MC1240A1

MC1240A1 - Composes tetrahydro-isoquinoleiniques myorelaxants(agents de blocage de la plaque neuro-musculaire)et preparation de ces substances

Info

Publication number: MC1240A1
Application number: MC791358A
Authority: MC
Inventors: J Savarese; S Ginsburg; R Kitz
Original assignee: Massachusetts Gen Hospital
Priority date: 1978-07-21
Filing date: 1979-01-26
Publication date: 1979-10-26
Also published as: IE790108L; JPS5517367A; PL213098A1; ES477257A1; EP0010119A1; IT7919694A0; DK34979A; DD142547A5; IT1202871B; PL121468B1; CA1125287A; IL56487A; AU4368879A; FI790214A7; IL56487A0; ZA79253B; AU522421B2

Description

ï

h

On emploie souvent dans les anesthésies des agents qui bloquent la plaque neuromusculaire, agents qui sont appelés aussi myorelaxants, pour provoquer une dëcontraction des muscles striés au cours d'opérations chirurgicales ou d'un 5 tubage de la trachée.

d'agents myorelaxants, les non-dépolarisants et les dépolarisants.

d-tubocurarine, le pancuronium, la gallamine, la diallytoxifërine 10 et la toxiférine, tandis que les agents dépolarisants comprennent la succinylcholine et le décaméthonium. Tous les agents non-dépolarisants usuels employés pour produire une décontraction des muscles striés en chirurgie ont une longue durée d'action, par exemple.de 1 à 3 heures chez l'homme. 15 Les agents dépolarisants provoquent une dëcon traction musculaire, aux doses qui sont normalement appliquées en chirurgie, dont la durée est inférieure à la durée d'action des agents non-dépolarisants.

Par exemple, la succinylcholine a une courte 20 durée d'action de l'ordre de 5 à 15 minutes, alors que le décaméthonium donne une dur^e de décontraction musculaire d'environ 20 à 40 minutes.

A la connaissance de la présente Demanderesse, il n'existe pas actuellement d'agents non-dépolarisants couram-25 ment disponibles pour un emploi clinique admis, qui aient une durée d'action intermédiaire.

Dans le présent mémoire descriptif, on entend par durée d'action intermédiaire une durée d'environ 15 à 30 minutes chez le chat et le singe.

30 La longue durée d'action des agents non-dépola risants n'est pas acceptable pour de nombreuses opérations chirurgicales qui durent moins d'une heure car le malage se trouve encore en général en partie sous leurs effets, par exemple il peut être incapable de respirer normalement de lui-même. 35 Chaque agent non-dépolarisant a ses effets secondaires propres. Par exemple, la gallamine et le pancuronium peuvent être la cause de tachycardie et la d-tubocurarine et la diallyltoxiférine la cause d'hypotension.

D'une manière générale il existe deux sortes

Les agents non-dépolarisants comprennent la

f

5

Si ces médicaments peuvent être antagonisés pharmacologiquement par des agents anticholinestérase, cela nécessite naturellement l'administration d'un second médicament qui peut avoir lui-même ses effets secondaires propres, par 5 exemple bradycardie, spasmes intestinaux ou bronchorrhée, et pour remédier aux effets secondaires des agents anticholinestérase, il faut donner aussi un troisième médicament, c'est-à-dire un médicament anticholinergique, tel que par exemple l'atropine.

10 Demanderesse, les agents dépolarisants n'ont pas d'antagonistes pharmacologiques, et si dans la plupart des cas il n'est pas besoin d'inverser leurs effets, chez certains patients les effets sont beaucoup plus prolongés par suite du métabolisme anormal de 1'agent chez le malade. 15 Les agents dépolarisants, en vertu de ce mode d'action qui entraîne au début la contraction des muscles striés et une stimulation des muscles lisses, sont connus aussi pour avoir dans certains cas les effets secondaires suivants : tension intraoculaire et intragastrique accrue, arythmie cardia-20 que, libération de potassium et douleurs musculaires.

sants n'étant pas causés par les agents non-dépolarisants, il est clair que le besoin se fait sentir d'un nouvel agent de blocage neuromusculaire (agent myorelaxant) associant les effets 25 secondaires relativement peu nombreux et la réversibilité des agents non-dépolarisants à une durée d'action beaucoup plus courte, c'est-à-dire une durée d'action intermédiaire. Un tel médicament n'est pas actuellement d'un usage clinique.

30 non-dépolarisants ont en général peu d'effets secondaires, la gallamine et le pancuronium peuvent cependant être la cause de tachycardie, et la d-tubocurarine et la diallytoxiférine la cause d'hypotension.

35 selon la présente invention apparaissent aussi être dépourvues de ces actions secondaires aux doses admises en clinique dans les essais qui ont été effectués jusqu'ici.

Mais, à la connaissance de la présente

Ces effets secondaires dus aux agents dépolari-

II faut toutefois souligner que si les agents

Or, d'une manière surprenante, les substances

if

On peut consulter l'ouvrage "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 5ème Edition, éditions Louis S. Goodman and Alfred Gilman, publié par McMillian Co., copyright 1975, Chapter 28, auteur George B. Koelle, pour une plus ample descrip-5 tion d'agents myorelaxants, et l'on peut aussi se référer aux articles suivants :

"Neuromuscular Blocking Activity of a New Sériés of Quaternary N-Substituted Choline Esters", British Journal of Pharmacology, September, 1971, vol. 43, N°l, page 107 ; 10 "The Pharmacology of New Short Acting

Nondepolarizing Ester Neuromuscular Blocking Agents : Clinical Implications", publié dans Anesthesia and Analgesia... Current Researches, Vol. 52, N° 6, page 982, Novembre-Décembre 1973 ;

" Potential Clinical Uses of Short-Acting 15 Nondepolarizing Neuromuscular-Blocking Agents as Predicted from Animal Experiments", publié dans Anesthesia and Analgesia... Current Researches, Vol. 54, N° 5, page 669, Septembre-Octobre 1974 ;

Brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3.491.099, 20 également pour de plus amples informations sur les agents myorelaxants, et

"Does Clinical Anesthesia Need New Neuromuscular Blocking Agents ?" - publié dans "Anesthesiology", Vol. 42, N° 3, Mars 1975, p.236.

25 La présente invention a en effet pour objet de nouveaux et meilleurs agents myorelaxants, c'est-à-dire des substances bloquant la plaque neuro-musculaire, qui associent un mode d'action non-dépolarisant à la durée d'action intermédiaire et à la réversibilité qui sont nécessaires pour de 30 meilleures conditions cliniques au cours d'opérations chirurgicales.

Ces agents de blocage neuromusculaire réversibles à durée d'action intermédiaire sont caractérisés par la formule I ci-dessous :

35

B - V (I)

2 X"

St

dans laquelle B et C sont de préférence en position para l'un par rapport à l'autre mais peuvent être aussi en position méta, et sont chacun un radical :

- W - C

10

dans lequel W est un groupe -CH,

ou -CH=CH-

Ri , ,

R„ et R*, qui peuvent être identiques ou différents,

15

1' "2' "3 "4'

sont chacun l'hydrogène ou un alcoxy inférieur en à C^,

de préférence un méthoxy, Y est un alkyle inférieur en de préférence un méthyle, Z est l'hydrogène, un alkyle inférieur en C. à Ci, un cyclopentyle, un cyclohexyle, un benzyle ou un radical

20

0-ALKYLE

0-ALKYLE ou H

25

30

35

0-ALKYLE ou H

où les ALKYLES ont de 1 à 4 atomes de carbone et les groupes 0-ALKYLES occupent les positions 2, 3, 4 ou 5, par exemple un radical 4-méthoxy-benzyle et de préférence un radical 3, 4-dimëthoxy-benzyle ou 3, 4, 5-triméthoxybenzyle,

n = 2, 3 ou 4, de préférence 2 ou 3, avec la condition que parmi R^ à R^ l'un au moins soit un alcoxy inférieur, et de préférence que R^ et R^ soient chacun l'hydrogène et R2 et R^ chacun un groupe méthoxy, et X~est un anion pharmaceutiquement

9

acceptable.

Les alkyles en à comprennent des alkyles ramifiés ou linéaires, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, etc, et les alcoxy en à comprennent les groupes méthoxy, ëthoxy, propoxy et butoxy.

Parmi ces composés, on donne la préférence à ceux de formule II :

6

(m

5 dans lesquels B et C ont les significations ci-dessus,

W est un groupe -CH2~ ou -CH=CH-,

n = 3, Y est un méthyle et Z un radical 3,4-diméthoxy-benzyle ou 3,4,5-triméthoxy-benzyle, et R^ sont chacun l'hydrogène et R2 et R3 chacun un groupe méthoxy.

10 Parmi les composés selon cette invention qui sont particulièrement intéressants on peut mentionner les suivants, avec les substitutions indiquées conformes à la définitions de la formule I et qui sont identifiés ainsi :

- le (KK-100) dans lequel n = 3, Y est un 15 méthyle, W un -CH2-, R1 et R^ sont l'hydrogène, R2 et R3 des groupes méthoxy et Z un groupe 3,4-diméthoxy-benzyle ;

- le (LL-46) dans lequel n = 3, Y est un méthyle, W un groupe CH2, R1 et R^ sont l'hydrogène, R2 et R^ des groupes méthoxy et Z un radical 3,4,5-triméthoxy-benzyle ;

20 - le (HH-109) dans lequel n = 3, Y est un méthyle, W un groupe -CH-CH-, R^ et R^ sont l'hydrogène, R2 et R^ des groupes méthoxy et Z un radical 3,4,5-triméthoxybenzyle, B et C étant en position para l'un par rapport à l'autre ;

- le (LL-39) dans lequel les substituants 25 sont les mêmes que dans le (HH-109) et B est en position méta par rapport à C; et

- le (GG-195) dans lequel n = 3, Y est un méthyle, W un groupe -CH-CH-, et R^ sont l'hydrogène, R2 et

^es groupes méthoxy et Z un radical 3,4-diméthoxybenzyle. 30 Les composés que l'on vient de mentionner spécifiquement sont préférés comme produits à durée d'action intermédiaire du fait que leurs vitesses d'hydrolyse.sont relativement faibles mais encore mesurables, ce qui les distingue des agents de blocage neuromusculaire à courte durée d'action. 35 Les composés dans lesquels W est un groupe -CH=€H- sont particulièrement préférables en raison à la fois de leur activité et de leur peu d'effets sècondaires, les produits (HH-109) et

*

(LL-39) étant de loin les meilleurs actuellement trouvés car ils ont le moins d'effets secondaires et une très forte aqtion.

Parmi les anions que l'on peut choisir, on peut indiquer en particulier les anions iodure, mésylate,

naphtalêne-sulfonate, chlorure, sulfate, phosphate, hydrogèno-phosphate, acétate et propionate, avec une préférence pour les anions mésylate et chlorure en raison de 1'hydrosolubilité des sels correspondants. Mais comme l'activité du composé réside 10 dans son cation, la nature de l'anion est sans importance du moment qu'il s'agit d'un anion pharmaceutiquement acceptable.

comme agents myorelaxants en chirurgie ou pour les tubages de la trachée par administration parentérale usuelle, par exemple 15 intramusculaire ou intraveineuse, en solution, et ils sont donnés à des patients tels que le singe, l'homme et autres mammifères pour bloquer la plaque neuromusculaire. Les doses varient pour chaque type de malade avec les particularités de l'espèce, mais des doses appropriées pour la voie intraveineuse 20 peuvent être dans le cas du singe de 0,05 à 0,8 mg/kg de poids corporel, et pour l'homme de 0,05 à 0,8 mg/kg mais de préférence de 0,1 à 0,5 mg/kg , doses qui sont calculées en cation puisque c'est celui-ci qui constitue la partie active du sel.

25 toutes les 15 à 30 minutes après la première administration ou bien ils sont donnés en perfusions (administrations lentes et continues), suivant la durée d'action voulue par 1'anesthésiste et le chirurgien. Ces composés sont réversibles avec les agents anticholinestérase ordinaires comme la néostigmine et 30 1'édrophonium, et ils permettent d'éviter les effets secondaires qui sont liés aux agents dépolarisants.

très intéressants pour provoquer un blocage neuromusculaire de durée intermédiaire chez des mammifères tels que l'homme et 35 le singe, par injection intraveineuse d'une dose de 0,05 à 0,8 mg/kg.

5 tosylate, bromure, benzène-suifonate, nitrobenzène-sulfonate

Les composés de formule I ou II sont utilisés

Les présents composés sont normalement redonnés

Les composés de formule I ou II sont ainsi

I

Ils peuvent être présentés en formules pharmaceutiques pour 1 .'administration parentérale, formules qui peuvent être des solutions ou des émulsions aqueuses ou non-aqueuses dans un liquide ou un mélange de liquides pour usages 5 pharmaceutiques, et qui peuvent contenir des agents bactério-statiques, des antioxydants, des tampons, des épaississants, des agents de mise en suspension ou autres additifs galéniques. Ces formules sont normalement présentées sous forme d'unités de prise (doses unitaires) telles que ampoules ou systèmes d'injec-10 tion à rejeter après usage, ou bien sous des formes à plusieurs doses, par exemple des fioles dont on peut prélever la dose voulue. Toutes ces formules doivent être rendues stériles.

Les composés selon l'invention peuvent aussi être présentés à l'état pulvérulent, par exemple sous la forme 15 d'une unité de prise dans une fiole scellée à laquelle on peut ajouter au moment de l'emploi, au moyen d'une aiguille et d'une seringue, de l'eau stérile ou tout autre liquide stérile pour usages pharmaceutiques.

Une dose unitaire appropriée pour obtenir le 20 blocage neuro-musculaire voulu chez les mammifères, par exemple ' chez l'homme ou le singe, est de l'ordre de 1 à 100 mg et mieux de 3 à 50 mg.

Ainsi, une préparation pharmaceutique appropriée pour la voie parentérale comprendra de préférence, en 25 solution, 20 à 100 mg des composés selon l'invention de formule I ou II, une formule pharmaceutique pouvant en contenir avantageusement 5 à 400 mg, de préférence 10 à 400 mg et mieux encore 5 à 200 mg. Une formule simple et préférée est une solution aqueuse du corps actif, que l'on peut préparer par simple disso-30 lution dans de l'eau pure stérilisée, c'est-à-dire de l'eau apyrogène, dans des conditions aseptiques, puis stérilisation de la solution.

»

Les présents composés peuvent être aussi administrés par perfusion dans une solution de dextrose ou un soluté 35 physiologique normal, par exemple dans une solution physiologique de Ringer.

«

9

Les composés de formule I ou II selon l'invention peuvent être préparés par les méthodes suivantes.

Méthode 1

Les tétrahydro-isoquinoléines ayant les substi-5 tuants voulus sont préparées de la manière habituelle à partir de phényléthylamines et d'acides phénylacétiques ayant les substituants appropriés par la réaction de Bischler-Napieralski, puis la tétrahydro-isoquinolëine tertiaire formée est quaternisée avec un alpha-bromo- ^ -chloro-alcane , un d, -iodo-tJ-chloro-10 alcane ou un -iodo- vO-bromo-alcane approprié. On fait ensuite bouillir dans de l'eau l'halogénure de N-j»otnyl, N-(W-halogéno-alkyl)-tétrahydro-isoquinoléinium avec le sel d'argejitpde l'acide dicarboxylique correspondant, ce qui donne du^i^muro d'argent et le sel de benzyl-isoquinoléinium de l'acide choisi, 15 sel qui se transpose en ester correspondant par chauffage. Par exemple, la réaction générale est illustrée ci-après dans le cas de 1' c(~bromo-u) -chloro-alcane.

+ 2

C1(CH9) -N

Z Ti j

Y

COO~Ag +

R.

transposition > par chauffage

3T

W

I -

coo

Cl(CH-)^ I 2. n y

. B.

2 Ag+Br+

COO(CH0)

2 n

W

. 2 Cl

W

COO (CH.,) £ n

15

44

Dans ce schéma réactionnel W représente le groupe -CH2- ou -CH=CH-, et n, Y, Z et à R^ ont les significations précédemment données. On peut préparer d'autres sels en faisant réagir de la manière habituelle le dichlorure, par 5 une réaction d'échange d'ions, avec un sel approprié de l'anion voulu, par exemple le mésylate d'argent, le tosylate d'argent, etc.

Méthode 2

On prépare le dichlorure d'acide d'un acide 10 phénylène dicarboxylique approprié de la manière usuelle en traitant l'acide avec le chlorure de thionyle, puis le chlorure d'acide est estérifié avec 11 <^-hydroxy- ^-iodoalcane voulu, ce qui donne l'ester bis- OJ-iodoalkylique correspondant :

C00(CH2)n I

20 ' ' + 2 HO (CH2)nI ^ + 2 H Cl

W

C0C1

25 C00(CH2)n I

^e diiodoester est ensuite chauffé au reflux avec un excès, par oKomplo" deux moles, d'une tétrahydro-isoqui-

30 noléine qui a été préparée de la manière ordinaire par la réaction de Bischler-Napieralski de la manière décrite à propos de la méthode 1, ce qui donne le diiodure de. bis-tétrahydro-isoquinoléinium cherché :

VP

H CM

CN «

u o o

O'

P4—<

(N

ta u o o -u

N

CN +

H

CM

ta u o o o •

H

(N

ta u

O

o -o

«

n

W représentant le groupe -CH^- ou CH=CH- et n, Y, Z et Rj à R^ ayant les significations précédemment données. Les sels voulus sont ensuite préparés par une réaction d'échange d'ions habituelle telle que décrite pour la méthode 1. 5 Les exemples suivants., dans lesquels les températures sont données en degrés Celsium, illustrent la présente invention.

Exemple 1

Préparation du dichlorure d'isoquinoléinium 10 du p-phénylêne-3,3'-diacrylate de bis-3-/~N-mëthyl-l-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinolé-inium7-propyle (HH-109).

1 - Préparation du p-phénylëne-diacrylate d'argent

15 Acide p-phénylène diacrylique 4,4g = 40 mëq

H20 60 ml

KOH IN 40 ml

On chauffe ce mélange à l'ébullition et si 20 cela est nécessaire on ajuste le pH à 7 avec le même acide. On ajoute à la solution chaude jaune 6,8 g de AgN03 (40 mM)

ce qui forme aussitôt un précipité lourd. On refroidit le mélange et on filtre, on lave le produit filtré à l'eau et on le resépare par filtration puis on le sèche. Le rendement est 25 quantitatif et le produit obtenu est une poudre amorphe légèrement colorée que l'on pulvérise pour l'employer dans l'opération suivante.

2 - Préparation de la 5'-méthoxylaudanosine 30 OHjO

CHjO

35

OH^O | 0CH5

&

>o

On chauffe dans un ballon, entre 165 et 190* de la 3,4-diméthoxyphényléthylamine avec l'acide 3,4,5-triméthoxy-phénylacétique jusqu'à ce que le dégagement de bulles de vapeur d'eau se soit calmé. Le produit ainsi formé, c'est-à-5 dire la N-(3,4,5—triméthoxyphénylacétyl) homovératryl-amine, est recristallisé dans du méthanol. Le rendement est de 80 %. P.F. 94°.

On chauffe au reflux dans 15 ml de toluène 3,9 g (10 mM) de ce produit avec 5 ml de P0C13 pendant 2 heures. 10 On sépare avec soin la matière semi-solide qui se dépose

(excès de POCl^), on forme la base libre en ajoutant un excès de NaOH et on extrait au benzène. Le produit ainsi obtenu, c'est-à-dire la 6,7-diméthoxy-l-(3',4',5'-triméthoxy-benzyl)-3,4-dihydro-isoquinoléine, est chauffé au reflux dans de l'acétone 15 ou du benzène avec un excès d'iodure de méthyle, et le sel quaternaire formé, c'est-à-dire 1'iodure de 6,7-diméthoxy-l-(3',4',5'-triméthoxybenzyl)-2-méthyl-3,4-dihydro-isoquinoléinium, précipite. P.F. 224°.

On dissout5^1 g (10 mM) de cet iodure dans

20 80 ml d'eau additionnée de 16 ml d'HCl concentré et on ajoute 1,1 g de poudre de zinc par petites portions à la solution agitée bouillante, la coloration jaune disparaissant et la durée de réaction étant de 15 à 20 minutes. On filtre le mélange chaud pour en séparer un peu de zinc n'ayant pas réagi et on l'alcani-25 lise avec NaOH concentré. Comme il est impossible de séparer par filtration l'hydroxyde de zinc qui a partiellement précipité, pour éviter la formation d'une émulsion on secoue bien tout le mélange avec du chloroforme. On redissout ensuite dans de l'éther la matière restante de la solution chloroformique et on sépare 30 par filtration la matière insoluble dans l'éther. Le résidu de l'éther ne cristallise pas au repos. Cette aminé est une substance gommeuse qui durcit au repos et on utilise 1'aminé brute dans l'opération suivante.

3 - Préparation du bromure de N-(3-chloro-35 propyl)-5'-méthoxy-laudanosinium

On dissout 1,4 g (4 mM) de 5'-méthoxy-laudano-sine dans 8 ml de diméthylformamide en chauffant légèrement, on ajoute 1,2 g (soit un excès d'environ 100 %) de l-bromo-3-

l

chloropropane et on abandonne le mélange à la température ordinaire pendant 5 jours. (Une partie de la 51-méthoxy-laudanosine n'ayant pas réagi cristallise parfois, mais on peut la redissoudre) .

grande quantité d'éther, on sépare par décantation le sel quaternaire gommeux qui précipite et on le remet en suspension dans de l'éther frais. Après un repos d'une journée dans l'éther on obtient 1,6 g d'une substance solide à bas point de fusion, soit un rendement d'environ 80 %.

A la solution orangé rougeâtre on ajoute une

4 - Préparation du p-phênylène-diacrylate de N-propyl-5'-méthoxy-laudanosine (HH-109) (Horenstein - Pahlicke Ester Formation)

,ch3o ch3o ch3o o

ii

;n_(ch^-3oc-ch=c

"ch3

ch=ch och-

och

HH-109

- ( ch 2)jn

'3 ch2

ch3o

t bromure de N-(3-chloropropyl)5'-méthoxy-

laudanosinium 2,1g (4 mM)

p-phénylêne diacrylate d'argent 0,85 g (4 -»ït)

H2O environ 150 ml

5 On chauffe ce mélangé à l'ébullition dans un bêcher ouvert pendant environ 10 à 15 minutes, en agitant à la main de temps en temps. A la température d'ébullition le sel d'argent est légèrement soluble et il réagit avec le bromure quaternaire. Le mélange est ensuite refroidi à la température 10 ordinaire, directement filtré et la solution aqueuse est évaporée à siccité au bain-marie dans une grande capsule plate. En continuant à chauffer là matière sèche pendant environ 2 heures, on rend totale la-transposition•en ester.

On fait bouillir la substance amorphe ainsi 15 obtenue dans de 1'isopropanol (environ 40 ml) puis on filtre à chaud pour séparer quelques traces d'impuretés. A la température, ordinaire il précipite du filtrat une matière gommeuse, précipitation que l'on rend totale en refroidissent pendant une nuit aux environ de -3°. On décante le liquide surnageant et on remet la 20 matière en suspension à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle, la gomme devenant alors semi-solide et pouvant être séparée par filtration. Après un bon séchage à 75° la matière gommeuse est devenue solide mais à ce stade il est probable qu'elle retient encore de l'eau en quantités variables. Le rendement est d'envi-25 ron 40 %, soit 1 g, l^^rendements pouvant varier d'une opération à l'autre. P.F. QO 100°" avec décomposition.

Exemple 2

Préparation du dichlorure d'isoquinoléinium du p-phénylène-3,3'-diacétate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4,5-30 triméthoxybenzyl)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquino-léinium_7-propyle (composé LL-46).

1 - Préparation du p-phénylène-diacétate d'argent.

35 Acide p-phénylène-diacëtique 4,4 g (40 méq)

(provenance d'Aldrich) H20 60 ml

KOH IN 40 ml

<r

*8

On chauffe ce mélange à 11ébullition et si cela est nécessaire on ajuste le pH à 7 avec le même acide. On ajoute ensuite 6,8 g (40 mM) de AgNO^ à la solution jaune chaude, ce qui forme aussitôt un précipité lourd. On refroidit 5 le mélange et on le filtre, on lave le produit séparé à l'eau, on le resépare par filtration et on le sèche. Le rendement est quantitatif et le produit obtenu est une poudre amorphe légèrement colorée que l'on pulvérise pour l'employer dans l'opération suivante.

10 ' 2 - Préparation de la 5'-méthoxy-laudanosine

On chauffe dans un ballon, entre 165 et 190°, de la 3,4-diméthoxyphényléthylamine avec l'acide 3,4,5-tri-25 méthoxyphénylacétique jusqu'à ce que le dégagement de bulles de vapeur d'eau se soit calmé. Le produit formé, c'est-à-dire la N-(3,4,5-triméthoxyphénylacétyl)homovératrylamine, est recristallisë dans du méthanol. Rendement 80 %. P.F. 94°.

On chauffe au reflux pendant 2 heures dans 30 15 ml de toluène 3,9 g (10 mM) de ce produit avec 5 ml de POCl^, on sépare ensuite soigneusement la matière semi-solide qui s'est déposée (excès de P0C1-) et on forme la base libre en ajoutant un excès de NaOH puis on extrait avec du benzène. Le produit ainsi obtenu, c'est-à-dire la 6,7-diméthoxy-l-(3',4',5'-tri-35 méthoxybenzyl)2-méthyl-3,4-dihydro-isoquinoléine, est chauffé au reflux dans de l'acétone ou dans du benzène avec un excès d'iodure de méthyle, et le sel quaternaire formé, c'est-à-dire

«

*1

10

15

20

25

1'iodure de 6,7-diméthoxy-l-(3',41,51-triméthoxybenzyl)2-méthyl-3,4-dihydro-isoquinoléinium, précipite. P.F. 224°.

On dissout5Jl g (10 mM) de cet iodure dans 80 ml d'eau additionnés de 16 ml d'HCl concentré et on ajoute 1,1 g de poudre de zinc en petites portions à la solution agitée bouillante, la coloration jaune disparaissant et la durée de réaction étant de 15 à 20 minutes. Le mélange est filtré chaud pour en séparer un peu de zinc n'ayant pas réagi et il est alcanalisé avec NaOH concentré. Comme il est impossible de séparer par filtration l'hydroxyde de zinc qui a partiellement précipité, pour éviter la formation d'une émulsion, on secoue bien tout le mélange avec du chloroforme, puis on redissout la matière restante de la solution chloroformique dans de l'éther et on sépare par filtration la matière insoluble dans l'éther. Le résidu de l'éther ne cristallise pas au repos.

Cette aminé est une matière gommeuse qui durcit au repos et 1'aminé brute est employée dans l'opération suivante.

3 - Préparation du bromure de N-(3-chloro-propyl)-5'-méthoxy-laudanosinium

/CH3

^ch2ch2ch 2cl och-

och3

• Br"

30

On dissout 1,4 g (4mM) de 5'-méthoxy-laudanosine dans 8 ml de diméthylformamide en chauffant légèrement, puis on ajoute 1,2 g (soit un excès d'environ 100 %) de l-bromo-3-chloropropane et on abandonne le mélange pendant 5 jours à la 35 température ordinaire. (Il arrive parfois qu'une partie de la laudanosine n'ayant pas réagi cristallise, mais on peut la redissoudre).

w.

A la solution orangé rougeâtre on ajoute une grande quantité d'éther, on sépare par décantation le sel' quaternaire goiraneux qui a précipité et on le remet en suspension dans de l'éther frais. Après une journée de repos dans l'éther 5 on obtient 1,6 g, soit un rendement d'environ 80 %, d'une substance solide à bas point de fusion.

(voir page suivante)

4 - Préparation du p-phénylène-diacétate de la N-propyl-5'-méthoxy-laudanosine (composé LL-46)

(Horenstein - Pahlicke Ester Formation)

o ii

1^n-(ch2)3-oc-ch2

ch2ch3

ch3° oc h o.ch3

(LL-4 6)

o chjo (ch2) 3—n

/

och'

2&J

bromure de N-(3-chloropropyl)51-méthoxy laudanosinium p-phénylêne-diacétate d'argent

0,85 g (4

2,1 g (4 mM)

h2o environ 150 ml

5

On chauffe ce mélange à l'êbullition dans un bêcher ouvert pendant environ 10 à 15 minutes, tout en agitant à la main de temps en temps. A la température d'ébullition le sel d'argent est légèrement soluble et il réagit avec le bromure quaternaire. Le mélange est ensuite refroidi à la tempé-10 rature ordinaire, il est directement filtré et la solution aqueuse est évaporée à siccité au bain-marie dans une grande capsule plate. En poursuivant le chauffage de la matière sèche pendant environ 2 heures, on rend totale la transposition en ester.

15 On fait bouillir dans 40 ml environ d'isopro-

panol la substance amorphe obtenue puis on filtre à chaud pour séparer quelques traces d'impuretés. A la température ordinaire il précipite du filtrat une matière gommeuse, précipitation que l'on rend totale en refroidissant pendant une nuit aux environs 20 de -3°. On décante ensuite le liquide surnageant et on remet la matière en suspension à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle. la gomme devient alors semi-solide et elle peut être séparée par filtration. Après un bon séchage à 75° la matière gommeuse est devenue solide mais à ce stade il est probable qu'elle 25 retient encore de l'eau en quantités variables. Le rendement est de 40 % soit 1 g environ, le rendement est de 40 % soit 1 g environ, les rendements variant d'une opération à l'autre. P.F. 80-90° avec décomposition.

du p-phênylène-3,3'-diacrylate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4-diméthoxybenzyl)6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléinium/ propyle (composé GG-195).

30

Exemple 3

Préparation du dichlorure d'isoquinoléinium

1 - Préparation du p-phénylène-diacrylate

35

d'argent acide p-phénylène-diacryldque

4,4 g (40 méq)

(provenance Aldrich)

h2°

koh in

60 ml 40 ml

H

10

15

On chauffe ce mélange à l'ébullition et si cela est nécessaire on ajuste le pH à 7 avec le même acide. On ajoute ensuite à la solution jaune chaude 6,8 g (40 mM) de AgNO^, ce qui forme aussitôt un précipité lourd. Le mélange est alors refroidi et filtré, le produit séparé est lavé à l'eau puis il est reséparé par filtration et séché. Le rendement est quantitatif et le produit obtenu est une poudre amorphe légèrement colorée, que l'on pulvérise pour l'employer dans l'opération ultérieure.

2 - Préparation du bromure de N-(3-chloro-propyl)-laudanosinium :

20

.B r

On dissout 1,4 g (4 mM) de laudanosine (Aldrich) dans 8 ml de dimêthylformamide en chauffant légèrement, 25 puis on ajoute 1,2 g (soit un excès de 100 % environ) de l-bromo-3-chloropropane et on abandonne le mélange à la température ordinaire pendant 5 jours. (Il arrive parfois qu'une partie de la laudanosine n'ayant pas réagi cristallise, mais on peut la redissoudre).

30 A la solution orangé rougeâtre on ajoute alors une grande quantité d'éthér, puis on sépare par décantation le sel quaternaire gommeux qui a précipité et on le remet en

0

suspension dans de l'éther frais. Après une journée de repos dans l'éther on obtient 1,6 g, soit un rendement d'environ 80 %, 35 d'une substance solide à bas point de fusion.

3 - Préparation du p-phénylëne-diacrylate de la N-propyl-laudanosine (GG-195)

(Horenstein - Pahlicke Ester Formation)

O

n— (ch^ooch-c CHo h2

och-

och3

O ^YT°CHs ch=ch-co (ch2) j- ny"v^och3

ch3 ch2

(GG-195)

och.

. 2C1

• 4H20

£

bromure de N-(3-chloropropyl)-laudanosinium p-phénylène-diacrylate d'argent

0,85 g (4 21$

2,1 g (4 mM)

h2°

environ

150 ml

On fait bouillir ce mélange dans un bêcher

5 ouvert pendant environ 10 à 15 minutes, tout en agitant à la main de temps en temps. A la température d'ébullition le sel d'argent est légèrement soluble et il réagit avec le bromure quaternaire. On refroidit ensuite le mélange à la température ordinaire, on le filtre directement et on évapore la solution 10 aqueuse à siccité au bain-marie dans une grande capsule plate. En continuant à chauffer la matière sèche pendant environ 2 heures, on rend totale la transposition en ester.

d'isopropanol la substance amorphe ainsi obtenue puis on filtre 15 à chaud pour séparer quelques traces d'impuretés. A la température ordinaire il précipite du filtrat une matière gommeuse, précipitation que l'on rend totale en refroidissant pendant une nuit aux environs de -3°. On décante ensuite le liquide surnageant et on remet la matière en suspension à deux reprises dans 20 de l'acétate d'éthyle, la gomme devenant alors semi-solide et pouvant être séparée par filtration. Après un bon séchage à 75° la matière gommeuse est devenue solide mais à ce stade il est probable qu'elle retient encore de l'eau en quantités variables.

On obtient 1 g de produit, soit un rendement d'environ 40 %,

À5A 0C»

25 les rendements variant d'une opération à l'autre. P.F. 90 il0° avec décomposition.

Exemple 4

Préparation du dichlorure d'isoquinoléinium du p-phénylène-3,3'-diacétate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4-diméthoxy-30 benzyl)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-têtrahydro-isoquinoléinium_/-propyle. (composé KK-100)

On fait ensuite bouillir dans 40 ml environ

1 - Préparation du p-phénylène-diacétate d'argent acide p-phénylène-diacétique

(provenance d'Aldrich)

H2°

4,4 g (40 méq)

35

KOH IN

60 ml 40 ml

i£

10

15

On chauffe ce mélange à l'ébullition et si cela est nécessaire on ajuste le pH à 7 avec le même acide. On ajoute ensuite à la solution jaune chaude 6,8 g (40 mM) de AgNO^, ce qui forme aussitôt un lourd précipité. On refroidit le mélange et on filtre, on lave le produit séparé à l'eau, on refiltre et on sèche. Le rendement est quantitatif et le produit obtenu est une poudre amorphe légèrement colorée que l'on pulvérise pour l'employer dans l'opération ultérieure.

2. Préparation du bromure de N-(3-chloropropyl) laudano-

CH3^1"YSJV'+l .CH2CH2CH2CL

• Br

OCH,

20 On dissout 1,4 g (4 mM) de laudanosine

(Aldrich) dans 8 ml de dimêthylformamide en chauffant légèrement puis on ajoute 1,2 g (soit un excès d'environ 100 %) de l-bromo-3-chloropropane et on abandonne le mélange pendant 5 jours à la température ordinaire. (Il arrive parfois qu'une partie de la 25 laudanosine n'ayant pas réagi cristallise, mais on peut la redissoudre).

A la solution orangé rougeâtre on ajoute une grande quantité d'éther, on sépare par décantation le sel quaternaire gommeux qui a ainsi précipité et on le remet en 30 suspension dans de l'éther frais. Après une journée de repos dans l'éther, on obtient 1,6 g, soit un rendement d'environ 80 %, d'une matière solide à bas point de fusion.

o

35 (voir page suivante)

C(

3 - Préparation du p-phénylène-rdiacétate de la N-propyl-laudanosine (KK—100)

(Horenstein - Pahlicke Ester Formation)

ch3o

£GV

o II

CH3Ô'a^xy'V ~ CH2*

' CH^

CHo och3

och:

. O

-ch2-co(ch2)j-n+

ch,

OC H 3 och3

ch

(KK-100)

OC H

3

OCH-

,2cr

.4 H 2O

■32

n bromure de N-(3-chloropropyl)-laudanosinium p-phénylène-diacétate d'argent

2,1 g (4 mM)

0,85 g (4 Haï??

environ

150 ml

On fait bouillir ce mélange dans un bêcher

5 ouvert pendant environ 10 à 15 minutes, tout en agitant à la main de temps en temps. A la température d'ébullition le sel d'argent est légèrement soluble et il réagit avec le bromure quaternaire. On refroidit le mélange à la température ordinaire et on le filtre directement puis on évapore la solution aqueuse 10 à siccité au bain-marie dans une grande capsule plate. En conti nuant à chauffer la matière sèche pendant environ 2 heures, on rend totale la transposition en ester.

d'isopropanol la matière amorphe ainsi obtenue puis on filtre 15 à chaud pour séparer quelques traces d'impuretés. A la température ordinaire il précipite du filtrat une matière gommeuse, précipitation que l'on rend totale en refroidissant pendant , une nuit aux environs de -3°. On décante ensuite le liquide surnageant et on remet la matière en suspension à deux reprises 20 dans de l'acétate d'éthyle, la gomme devenant alors semi-solide et pouvant être séparée par filtration. Après un bon séchage à 75° la matière gommeuse est devenue solide mais à ce stade,

il est probable qu'elle retient encore de l'eau en quantités variables. On obtient ainsi 1 g de produit, soit un rendement 25 d'environ 40 %, les rendements variant d'une opération à l'autre. P.F. 80-90°C avec décomposition.

30 pour injection à la concentration de 5 mg/ml, puis on verse la solution dans des flacons de 10 ml qui sont ensuite.scellés.

du produit HH-109 dans des flacons de 20 ml que l'on ferme 35 hermétiquement avec des bouchons de caoutchouc, puis on ajoute 10 ml d'eau stérile pour injection de manière à former une

On fait ensuite bouillir dans 40 ml environ

Exemple 5

Formule pharmaceutique.

On dissout le produit HH-109 dans de l'eau

Exemple 6

On met aseptiquement 50 mg de poudre stérile solution à 0,5 % (5 mg/ml) du produit HH-109.

Exemple 7

Les composés HH-109, GG-195, KK-100 et LL-4 6

sont dissous chacun, séparément dans un soluté physiologique normal à 0,9 %, à la concentration de 2 mg/ml._

ftWésws»

5 On anesthesie des singes ■Cynomolgua avec de l'halothane, de l'oxyde nitreux et de l'oxygène, la concentration d'entretien en halothane étant de 1 %, puis on place des cathéters artériels et veineux dans les vaisseaux fémoraux des animaux pour leur administrer les médicaments et on enregistre 10 la pression artérielle, en effectuant une ventilation réglée au moyen d'un tube endotrachéen. On provoque indirectement par le nerf sciatique des contractions et convulsions tétaniques du muscle tibial antérieur, et on enregistre simultanément la pression artérielle, 1'électrocardiogramme (dérivation I), le 15 rythme cardiaque et la fonction musculaire.

Comme l'indique le tableau I ci-après, on donne chaque composé actif à quatre animaux (singe Cynomolgus),

tandis que 4 autres animaux reçoivent comme témoins du chlorure de succinyl-choline ou du chlorure de d-tubocurarine. Le 20 tableau indique les doses nécessaires pour provoquer un blocage de 95 % de la réaction convulsive du muscle tibial antérieur dans les conditions d'anesthésie qui sont indiquées ci-dessus, pour chaque série d'animaux recevant chaque médicament, ainsi que les durées d'action de chacun des composés pour chaque série 25 d'animaux, la durée d'action étant le temps qui s'écoule entre le moment de l'injection du médicament et le recommencement total de la réaction convulsive du muscle tibial antérieur.

La durée d'action de ces composés chez le singe est plus indicative de leur durée d'action possible chez 30 l'homme que dans le cas d'autres espèces telles que le chat et le chien, et ceci pour la raison suivante : on pense que les composés sont dégradés par hydrolyse par une enzyme (plasma cholinestérase) qui se trouve chez l'homme, le singe, le chat et le chien, et que la vitesse de dégradation par cette enzyme est 35 la cause principale qui détermine la durée d'action. Or l'activité de la plasma cholinestérase du singe est connue pour être la plus semblable à celle de*l'homme (c.f. Hobbiger and Peck,

British Journal of Pharmacology 37 : 258-271, 1969).

5©

TABLEAU I

Pouvoir myorelaxant (blocage de la plaque neuromusculaire.ou décontraction musculaire) de composés choisis chez le singe Cynomolgus. fthesoô

Composé

Nombre d1 animaux testés

DE95*

(mg/kg du cation)

Durée d'action (en minutes depuis le moment de l'injection jusqu'à la pleine reprise de la réaction musculaire )

HH-109

4

■

0,1

à 0,4

20 à 30

GG-195

4

0,2

à 0,6

15 à 30

KK-100

4

1/0

à 3,0

10 à 20

LL-46

4

0,6

à 2,0

15 à 25

Succinylcholine

4

1/0

à 2,0

4 à 6

d-Tubo-curarine

4

0,2

à 0,4

30 à 50

* La DEg5

est la dose nécessaire pour produire un blocage de 95 % de la réponse convulsive du muscle tibial

antérieur stimulée indirectement à 0,15 Hz par

11 intermédiaire du nerf sciatique.

G

Exemple 8

On prépare le dimésylate d'isoquinoléinium du p-phénylène-3,3'-diacrylate de bis-3~/~N-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-benzyl)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquino-5 léinium_/-propyle par une réaction d'échange d'ions entre le produit HH-109 et le mésylate d'argent.

On dissout le dichlorure HH-109 et le mésylate d'argent dans de l'eau, on agite le mélange puis on filtre sur papier pour séparer le précipité de chlorure d'argent 10 formé, ce qui laisse en solution le mésylate cherché, et on évapore ensuite l'eau.

Exemple 9

On prépare le ditosylate du p-phénylène-3,3'-diacrylate de bis-3-/ N-méthyl-1-(1,4,5-triméthoxybenzyl)-15 6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléinium_7-propyle par une réaction d'échange d'ions entre le composé HH-109 et le tosylate d'argent.

On dissout dans de l'eau le dichlorure HH-109 et le tosylate d'argent on agite le mélange puis on filtre sur 20 papier pour séparer le précipité de chlorure d'argent formé, ce qui laisse le tosylate cherché en solution, et on évapore ensuite l'eau.

Exemple 10

Préparation du dichlorure d'isoquinoléinium 25 du m-phénylêne-3,3'-diacrylate de bis-3/ N-méthyl-1-(3,4-

diméthoxybenzyl)5,6,7-triméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquino-léinium_7-propyle.

1'- Préparation du m-phénylëne-diacrylate d'argent.

30 acide m-phénylêne-diacrylique 4,4 g (40 méq)

H20 60 ml

KOH IN 40 ml t*

On chauffe ce mélange à l'ébullition et si cela est nécessaire on ajuste le pH à 7 avec le même acide. On 35 ajoute ensuite à la solution jaune chaude 6,8 g (40 mM) de

AgNOg qui forme aussitôt un précipité lourd. On refroidit alors le mélange, on filtre, on*lave le produit à l'eau et on le a

S'

1%

resépare par filtration puis on le sèche. Le rendement est quantitatif et le produit obtenu est une poudre amorphe légèrement colorée/ que l'on pulvérise pour l'utiliser dans l'opération ultérieure.

2 - Préparation de la 5'-méthoxylaudanosine

10

15

0CH3

On chauffe dans un ballon, entre 165 et 190°, 20 la 3,4-diméthoxyphényléthylamine avec l'acide 3,4,5-triméthoxy-ph-énylacétique jusqu'à ce que le dégagement de bulles de vapeur •H# d'eau se soit calmé. .Le produit formé, c'est-à-dire la Ni —

5-triméthoxy^on^yl—acétylj^) homovératrylamine, est recristallisé dans du méthanol. Rendement 80 %. P.F. 94°. 25 On chauffe au reflux pendant 2 heures dans

15 ml de toluène 3,9g (10 mM) de ce produit avec 5 ml de POCl^, on sépare ensuite soigneusement la matière semi-solide qui s'est déposée (excès de POCl^) et on forme la base libre en ajoutant un excès de NaOH puis on extrait avec du benzène. 30 Le produit ainsi obtenu, c'est-à-dire la 6,7-diméthoxy-l-

(3',4',5'-triméthoxybenzyl)2-méthyl-3,4-dihydro-isoquinoléine, est chauffé au reflux dans de l'acétone ou dans du benzène avec un excès d'iodure de méthyle, et le sel quaternaire formé, c'est-à-dire 1'iodure de 6,7-diméthoxy-l-(3',4',5'-trimëthoxy-35 benzyl)2-méthyl-3,4-dihydro-isoquinoléinium, précipite. P.F. 224°.

On dissQUt5Jl g (10 mM) de cet iodure dans 80 ml d'eau additionnés de 16 ml d'HCl concentré et on ajoute 1,1 g de poudre de zinc en petites portions à la solution

«

h agitée bouillante/ la coloration jaune disparaissant et la durée de réaction étant de 15 à 20 minutes. Le mélange est filtré chaud pour en séparer un peu de zinc n'ayant pas réagi et il est alcanalisé avec NaOH concentré. Comme il est impossible 5 de séparer par filtration l'hydroxyde de zinc qui a partiellement précipité, pour éviter la formation d'une émulsion, on secoue bien tout le mélange avec du chloroforme, puis on redissout la matière restante de la solution chloroformique dans de l'éther et on sépare par filtration, la matière insoluble 10 dans l'éther. Le résidu de l'éther ne cristallise pas au repos. Cette aminé est une matière gommeuse qui durcit au repos et 1'aminé brute est employée dans l'opération suivante.

nosine dans 8 ml de dimêthylformamide en chauffant légèrement, puis on ajoute 1,2 g (soit un excès d'environ 100 %) de l-bromo-3-chloropropane et on abandonne le mélange pendant 5 jours à la température ordinaire. (Il arrive parfois qu'une 20 partie de la laudanosine n'ayant pas réagi cristallise, mais on peut la redissoudre).

grande quantité d'éther, on sépare par décantation le sel quaternaire gommeux qui a précipité et on le remet en suspension 25 dans de l'éther frais. Après une journée de repos dans l'éther

15

3 - Préparation du bromure de N-(3-chloropropyl) -5'-méthoxy-laudanosinium On dissout 1,4 g (4 mM) de 5'-méthoxy-lauda-

A la solution orangé rougeâtre on ajoute une on obtient 1,6 g, soit un rendement d'environ 80 %, d'une substance solide à bas point de fusion.

(voir page suivante)

w

«

4 - Préparation du m-phénylène-diacrylate de la

N-propyl-5'-méthoxylaudanosine (composé LL-39)

(Horenstein - Pahlicke Ester Formation)

O

II

,N-(CH2VOC-CH=C

NcHo

CHO T och3 3 0CH3

O II

rT><VOCH3

H-CH CO

CHq ÇH2

va •«-

LL-39

3?

%<

bromure de N-(3-chloropropyl)5'-méthoxy laudanosinium

2,1 g (4 mM)

m-phénylène-diacryla te d'argent h2°

0,85 g (4

environ 150 ml

5

On chauffe ce mélange à l'ébullition dans un bêcher ouvert pendant environ 10 à 15 minutes, tout en agitant à la main de temps en temps . A la température d'ébullition le sel d'argent est légèrement soluble et il directement filtré et la solution aqueuse est évaporée à siccité au bain-marie dans 10 une grande capsule plate. En poursuivant le chauffage de la matière sèche pendant environ 2 heures, on rend totale la transposition en ester:

3*

£>Cf Ag

COO"Ag+

/O-^O^Ch^CL

ch3-

* Br och;

Cl CH2CH2CH2xr^Y^/oCH3

çocf kA^Aoch3

ch3 çh2

2Ag Br +■

:h choo och.

och coo'

nrw cl ch2ch2ch2

och.

Transposition en ester,

LL-39

U

On fait bouillir dans 40 ml environ d'iso-propanol la substance amorphe obtenue puis on filtre à chaud pour séparer quelques traces d'impuretés. A la température ordinaire il précipite du filtrat une matière gommeuse, préci-5 pitation que l'on rend totale en refroidissant pendant une nuit aux environs de -3°. On décante ensuite le liquide surnageant et on remet la matière en suspension à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle. La gomme devient alors semi-solide et elle peut être séparée par filtration. Après un bon séchage à 75° 10 la matière gommeuse est devenue solide mais à ce stade il est probable qu'elle retient encore de l'eau en quantités variables. Le rendement est de 40 % soit 1 g environ, les rendements variant d'une opération à l'autre. P.F. 80-90° avec décomposition.

On prépare comme dans l'exemple 5 ou 6 une 15 composition pharmaceutique de ce composé LL-39 .

Exemple 11

On transforme le composé LL-39 de l'exemple 10 précédent en dimésylate par une réaction d'échange d'ions entre le composé LL-39 et le mésylate d'argent. On dissout le 20 dichlorure LL-39 et le mésylate d'argent dans de l'eau, on agite le mélange puis on filtre sur papier pour séparer le chlorure d'argent formé précipité, ce qui laisse en solution le dimésylate du m-phënylène-3,3'-diacrylate de bis-3-/_ N-méthyl-1- (3,4,5-triméthoxybenzyl) -6,7-diméthoxy-l, 2,3,4-25 tétrahydro-isoquinoléinium_/-propyle, et on évapore ensuite l'eau.

Exemple 12

On transforme le composé LL-39 de l'exemple

10 précédent en ditosylate par une réaction d'échange d'ions entre le composé LL-39 et le tosylate d'argent. On dissout le

30 dichlorure LL-39 et le tosylate d'argent dans de l'eau, on agite le mélange puis on filtre sur papier pour séparer le chlorure d'argent précipité, ce qui laisse en solution le ditosylate du m-phénylêne-3,3'-diacrylate de bis-3-/"N-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)6,7-diméthoxy-l,2,3,4-35 tétrahydro-isoquinoléiniuin_/-propyle, et on évapore ensuite

11 eau.

«

n

Exemple 13

En suivant les procédés qui ont été décrits dans les exemples précédents on a préparé les composés suivants à l'état de dichlorures

N°

pf£)*

Méthode-

t*

Positions de B et C

w y

z

R1

r2

R3

R4

GG-32

AQ\>t

3

para ch=ch ch3

h h

och3

h

GG-45

n

3

para

II

ch3

II

GG-46

A* 3

2

para

11

GG-122

91

3

méta

II

GG-179

A&A

2

para

II

HH-79

W

3

para

II

MM-168

>8o

3

para

II

H

II

ocilj

KK-186

3

méta

II

3,4-

H

11

II

H

dimé-

thoxy

ben-

zyle

LL-39

93

3

méta

II

3,4,5-

H

II

h

trimé-

thoxy

benzyle

NN-106

en

3

méta

CH0

II

3,4-di-

H

11

II

H

métho-

xy ben

zyle

00-155

ySo

3

méta

CH2

II

3,4,5-

H

II

H

trimé-

thoxy

benzyle

3?

Claims

REVENDICATIONS 1 - Les composés de formule général I

ci-dessous :

B

-a

C . 2 X

I)

dans laquelle B et c sont en position para ou méta l'un par 10 rapport à l'autre et représentent chacun un radical

0

II

- W - C - 0 -

15

(CH2>n dans lequel W est un groupe -CH=CH-,

20 R^, R2/ R3 et R^, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène ou un alcoxy en C^ à C^,

Y est un alkyle en C^ à C

Z est l'hydrogène, un alkyle en C^ à C^, un cyclopentyle, un cyclohexyle, un benzyle ou un radical

25

30

CH.

■-GL

0-ALKYLE

0-ALKYLE ou H

0-ALKYLE ou H

où les alkyles ont de 1 à 4 atomes de carbone ,

n = 2, 3 ou 4, avec la condition que parmi R^ à R^, l'un au 35 moins soit un alcoxy inférieur, et X désigne un anion pharma-ceutiquement acceptable.

w

•*

*

2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel Z est un radical benzyle éventuellement substitué aux positions 1, 2 ou 3 par des groupes alcoxy en C.^ à C^ .

3 - Composé selon la revendication 1 ou 2, 5 dans lequel Y est un méthyle.

4 - Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel Z est un benzyle substitué par des méthoxy aux positions 3 et 4.

5 - Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, 10 dans lequel Z est un benzyle substitué par des groupes méthoxy aux positions 3, 4 et 5.

<5 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel n = 3.

7 - Composé selon l'une quelconque des reven-15 dications 1 à 6 dans lequel B est en position para par rapport

à C.

8 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel B est en position méta par rapport à C.

20 9 - Composé selon l'une quelconque des reven dication 1 à 8, dans lequel X est l'anion iodure, mésylate, tosylate, bromure, chlorure, sulfate, phosphate, hydrogéno-phosphate, acétate ou propionate.

10 - Composé selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 9, dans lequel et R^ sont l'hydrogène et R2 et R^ des groupes méthoxy.

11 - Le dimésylate du m-phénylène-3,3'-diacrylate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinium_/-propyle.

30 12 - Le dimésylate du p-phénylène-3,31 -

diacrylate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléinium_/-propyle.

13 - Le dichlorure du m-phénylène-3,3'-diacrylate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)6,7-

35 diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinium_/-propyle.

14 - Le dichlorure du p-phénylène-3,3'-diacrylate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléinium_/-propyle.

Çf

15 - Le ditosylate du m-phénylène-3,31-diacrylate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoguinoléinium_/-propyle.

16 - Le ditosylate du p-phénylène-3,31-

5 diacrylate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinium_/-propyle.

17 - Procédé de préparation des composés de formule générale I ci-dessoùs

10

\ / (I)

15

dans laquelle B et C peuvent être identiques ou différents, sont en position para ou méta l'un par rapport à l'autre et représentent chacun un radical

20

fi

W c -o- (ch ) /

^ y

25

30

dans lequel W est un groupe -CH=CH-,

n = 2, 3 ou 4,

les substituants R^ à R^, qui peuvent être identiques ou diffé-35 rents, sont chacun l'hydrogène ou un alcoxy en C^ à C^,

Y est un alkyle en C1 à C^, et

X représente un équivalent d'anion pharmaceutiquement acceptable,

9t

avec la condition que parmi à R^ 11 un d 'entre eux au moins soit un alcoxy et que parmi R^ à R^ l'un d'entre eux au moins soit aussi un alcoxy, procédé caractérisé en ce que :

a) on fait réagir un composé de formule :

«<CH2>n\ +

R,

avec un composé de formule :

Q' W

w Q1

Q et Q' étant des atomes ou des groupes fonctionnels qui réagissent entre eux en formant un ester ; ou bien b) on quaternise un composé de formule :

(f

avec un composé de formule :

dans la'quelle J représente un halogène et n a la même signification que dans la formule I ; ou bien c) on alkyle la base ditertiaire correspondante de formule :

ou la base monotertiaire correspondante dans laquelle un groupe Y tel que défini pour la formule I est lié à l'un des atomes d'azote d'isoquinoléinium, avec un agent alkylant approprié pour fixer un ou deux groupes Y.

H

w

18 - Procédé selon la revendication 17 (a) dans lequel on transpose un sel de formule :

00C. W

w .coo

2-

Q(CH2>n\

r,

dans laquelle Q représente un atome d'halogène.

19 - Procédé selon la revendication 18, dans

5 lequel Q est un atome de chlore, de brome ou d'iode.

20 - Procédé selon la revendication 18 ou 19 dans lequel Q est un atome de chlore.

21 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 20, dans lequel le sel est chauffé.

10 22 - Procédé selon la revendication 21, dans lequel le sel est chauffé entre 90 et 140°C.

23 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 22, dans lequel le sel est préparé par réaction du sel d'argent de l'anion avec un halogénure du cation.

15 24 - Procédé selon la revendication 23, dans lequel 1'halogénure est le bromure.

25 - Procédé selon la revendication 17 (a)

dans lequel Q est un groupe hydroxy et Q' un groupe carboxyle ou un dérivé réactif de ce groupe.

W

*

26 - Procédé selon la revendication 25, dans lequel le dérivé réactif est un halogénure d'acide.

27 - Procédé selon la revendication 25 ou 26, dans lequel le dérivé réactif est le chlorure d'acide.

5 28 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 27, dans lequel la.réaction est effectuée dans un solvant inerte.

29 - Procédé selon la revendication 17 (b) dans lequel J est l'iode.

10 30 - Procédé selon la revendication 29, dans lequel on opère dans un solvant inerte.

31 - Procédé selon la revendication 17 (b), 28 ou 29, dans lequel les réactifs sont chauffés jusqu'à la température de reflux du milieu réactionnel.

15 32 - Procédé selon la revendication 17 (c)

dans lequel l'agent d'alkylation est un ester réactif d'un alcool YOH.

33 - Procédé selon la revendication 32, dans l'agent d'alkylation est un halogénure d'alkyle.

20 34 - Procédé selon la revendication 32 ou 33,

dans lequel l'agent d'alkylation est un bromure, un chlorure ou un iodure d'alkyle.

35 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 (c). et 32 à 34, dans lequel on opère au sein

25 d'un solvant inerte.

36 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 (c) et 32 à 35, dans lequel les réactifs sont chauffés jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel.

37 - Procédé selon l'une quelconque des

30 revendications 17 à 36, dans lequel, dans le composé de formule I, C est en position para par rapport à B.

.38 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 36, dans lequel, dans le composé de formule I, C est en position méta par rapport à B.

35 39 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 38, dans lequel, dans le composé de formule I, X est l'anion iodure, mésylate, tosylate, bromure, chlorure, sulfate, phosphate, hydrogéno-phosphate, acétate ou propionate.

Çi i

1*

40 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 39, dans lequel, dans le composé de formule I, n = 3, Y est un méthyle, et R4 sont l'hydrogène, R2 et sont des méthoxy, et R^, Rg et R^ sont des méthoxy aux positions

5 3, 4 et 5 du cycle phénylique.

41 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 39, dans lequel, dans le composé de formule I, n = 3, Y est un méthyle, R^ et R^ sont l'hydrogène, R2 et R^ des méthoxy, R^ l'hydrogène et R^ et Rg sont des méthoxy aux

10 positions 3 et 4 du cycle phénylique.

42 - Les composés de formule générale I

ci-dessous :

15 C .
2 X (I)

20

dans laquelle B et C sont en position para ou méta l'un par rapport à l'autre et représentent chacun un radical

0

ii

- W - C - 0 - (CH2)n

25

R/

dans lequel W est un groupe -CH2~,

R^, R2, R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun l'hydrogène ou un alcoxy en à , Y est un alkyle en à ,

30 Z est l'hydrogène, un alkyle en à C^, un cyclopentyle, un cyclohexyle, un benzyle ou un radical

0-ALKYLE

35

0-ALKYLE ou H

0-ALKYLE ou H

ft

w

*

où les alkyles ont de 1 à 4 atomes de carbone,

n est le nombre 2, 3 ou 4,

avec la condition que parmi les substituants à l'un d'entre eux au moins soit un alcoxy inférieur, et X représente un 5 anion pharmaceutiquement acceptable.

43 - Composé selon la revendication 42, dans lequel Z est un benzyle pouvant être substitué aux positions 1, 2 ou.3 par des alcoxy en C^ à C^.

44 - Composé selon la revendication 42 ou 43, 10 dans lequel Y est un méthyle.

45 - Composé selon l'une quelconque des revendications 42 à 44 dans lequel Z est un benzyle substitué par des méthoxy aux positions 3 et 4.

46 - Composé selon l'une quelconque des

15 revendications 42 à 44, dans lequel Z est un benzyle substitué par des méthoxy aux positions 3, 4 et 5.

47 - Composé selon l'une quelconque des revendications 42 à 46, dans lequel n = 3.

48 - Composé selon l'une quelconque des reven-20 dications 42 à 47, dans lequel B est en position para par rapport

à C.

49 - Composé selon l'une quelconque des revendications 42 à' 47, dans lequel B est en position méta par rapport à C.

25 50 - Composé selon l'une quelconque des revendications 42 à 49, dans lequel X est l'anion iodure, mésylate, tosylate, bromure, chlorure, sulfate, phosphate, hydrogëno-phosphate, acétate ou propionate.

51 - Composé selon l'une quelconque des reven-30 dications 42 à 50, dans lequel et R^ sont l'hydrogène et

R2 et R^ des groupes méthoxy.

52 - Le p-phénylène-3,3'-diacrylate de bis-3-/ N-méthyl-1-(3,4-diméthoxybenzyl)-6, 7-diméthoxy-l,2,3,4-

35 tétrahydro-isoquinoléinium_/-propyle. 2X~ , X étant l'anion chlorure, mésylate, ou tosylate.

Il

53 - Procédé de préparation des composés de formule générale I ci-dessous :

B

C

2X~ (ï)

dans laquelle B et C peuvent être identiques ou différents, sont en position para ou méta l'un par rapport à l'autre et reprë-5 sentent chacun un radical :

O

CH2 C °~(CH2)n

10

R6

dans lequel n = 2, 3 ou 4,

les substituants à R^, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène ou un alcoxy en à ,

Y est un alkyle en à C^, et

X représente un équivalent d'anion pharmaceutiquement acceptable avec la condition que parmi R^ à R^ l'un d'entre eux au moins soit un alcoxy et que parmi R^ à R-, l'un d'entre eux au moins soit aussi un alcoxy, procédé caractérisé en ce que :

VI

*1

a) on fait réagir un composé de formule ll

Q (CH0)

2 n '

avec un compose :

Q' (ch2)

(ch2) q'

dans lesquelles Q et Q1 sont des atomes ou des groupes fonctionnels qui réagissent entre eux en formant un ester, ou bien b) on quaternise un composé de formule :

R,

CH2 R,

avec un compose

J(CH2)nOOC(CH2)

(ch9)coo(ch2)nJ

59

dans lequel J représente un atome d'halogène et n a la même signification que dans la formule I ;

ou bien c) on alkyle la base ditertiaire correspondante de formule :

R.

R

(ch ) coo (ch ) 2 2 n

R6

ou la base monotertiaire correspondante dans laquelle un groupe y tel que défini pour la formule I est lié à l'un des atomes d'azote d'isoquinoléinium, avec un agent alkylant approprié pour fixer un ou deux groupes Y.

54 - Procédé selon la revendication 53 (a)

dans lequel on transpose un sel de formule :

Jf

OOC. (CH2

(CH2) .coo

Q(CH ) 2 n

R,

+

dans laquelle le symbole Q représente un atome d'halogène.

55 - Procédé selon la revendication 54, dans lequel Q est un atome de chlore, de brome ou d'iode.

56 - Procédé selon la revendication 54 ou 55, 5 dans lequel Q est un atome de chlore.

57 - Procédé selon l'une quelconque des revendication 54 à 56, dans lequel le sel est chauffé.

58 - Procédé selon la revendication 57, dans lequel le sel est chauffé entre 90 et 140°C.

10 59 - Procédé selon l'une quelconque des revendication 54 à 58, dans lequel le sel est préparé par réaction du sel d'argent de l'anion avec un halogénure du cation.

60 - Procédé selon la revendication 59, dans lequel 1'halogénure est le bromure.

15 61 - Procédé selon la revendication 53 (a)

dans lequel Q est un groupe hydroxy et Q1 un groupe carboxyle ou un dérivé réactif de ce groupe.

62 - Procédé selon la revendication 61, dans lequel le dérivé réactif est un halogénure d'acide.

20 63 - Procédé selon la revendication 61 ou 62

dans lequel le dérivé réactif est le chlorure d'acide.

rf

64 - Procédé selon l'une quelconque des reven dications 61 à 63, dans lequel on opère dans un solvant inerte.

65 - Procédé selon la revendication 53 (b) dans lequel le symbole J représente un atome d'iode.

lequel on opère au sein d'un solvant inerte.

67 - Procédé selon la revendication 53 (b)^ 63 ou 64, dans lequel les réactifs sont chauffés jusqu'à la température de reflux du milieu réactionnel.

dans lequel l'agent d'alkylation est un ester réactif d'un alcool YOH.

69 - Procédé selon la revendication 68, dans lequel l'agent d'alkylation est un halogénure d'alkyle.

dans lequel l'agent d'alkylation est un bromure, un chlorure ou un iodure d'alkyle.

71 - Procédé selon l'une quelconque des reven dications 53 (c) et 68 à 70, dans lequel on opère au sein d'un

20 solvant inerte.

72 - Procédé selon l'une quelconque des reven dications 53 (c) et 68 à 71, dans lequel les réactifs sont chauffés jusqu'à la température de reflux du milieu réactionnel

73 - Procédé selon l'une quelconque des reven 25 dications 53 à 72, dans lequel, dans le composé de formule I,

C est en position para par rapport à B.

74 - Procédé selon l'une quelconque des reven dications 53 à 72, dans lequel, dans le composé de formule I,

C est en position méta par rapport à B. 30 75 - Procédé selon l'une quelconque des reven dications 53 à 74, dans lequel, dans le composé de formule I, X" est l'anion iodure, mésylate, tosylate, bromure, chlorure, sulfate, phosphate, hydrogéno-phosphate, acétate ou propionate.

76 - Procédé selon l'une quelconque des reven 35 dications 53 à 75, dans lequel, dans le composé de formule I, n = 3, Y est un méthyle, R^ et R2 sont l'hydrogène, R2 et R3 des groupes méthoxy, R^ est l'hydrogène et R^ et Rg sont des méthoxy aux positions 3 et 4 du cycle phénylique.

5

66 - Procédé selon la revendication 65, dans

10

68 - Procédé selon la revendication 53 (c)

15

70 - Procédé selon la revendication 68 ou 69

H

77 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 53 à 75, dans lequel, dans le composé de formule I, n = 3, Y est un méthyle, et R^ sont l'hydrogène, R2 et R^

des groupes méthoxy, et R^, Rg et Ry sont des méthoxy aux positions 3, 4 et 5 du cycle phénylique.

78 - Les sels de formule générale :

doc(ch2)

2—

Q(cH2)n

R,

dans laquelle les divers symboles ont les mêmes significations que dans la formule I de la revendication 53 et Q représente un atome d'halogène.

79 - Les acides de formule hooc(ch2)

(CH2) COOH

et leurs halogénures de la fonction acide.

<k

80 - Les sels de formule générale :

OOC-W

W - COO

Q(CH) 2 n

E6 _

dans laquelle les divers symboles ont les mêmes significations que dans la formule I de la revendication 17 et Q représente un atome d'halogène.

81 - Les acides de formule :

HOOC -W,

W - COOH

dans laquelle W représente un groupe -CH=CH-,ainsi que leurs halogënures de la fonction acide.

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