DD142884A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyriiaidonderivaten der allgemeinen Formel I, in der die Reste Het, Y, Z, A und Het"! die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe. Sie wirken insbesondere als Histamin H2~Antagonisten, beispielsweise als Hemmstoffe der Magensäuresekretion, als entzündungshemmende Mittel und als Mittel zur Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ebenso wie als Histamin H-j-Antagonisten, beispielsweise als Hemmstoffe der durch Histamin hervorgerufenen Ileumkontraktur.

Description

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Titel der Erfindung

¹¹ Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten "

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt im Bereich der Arzneimittel, insbesondere auf dem Gebiet der Histamin Hp-Antagonisten, die beispielsweise als Hemmstoffe der Magensäuresekretion, als entzündungshemmende Mittel und als Mittel zur Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck Verwendung finden, und auf dem Gebiet der Histamin H^· Antagonisten, die als Hemmstoffe der durch Histamin hervorgerufenen Ileumkontraktur Verwendung finden.

Ziel der Erfindung;:

Ziel der Erfindung ist es, einen neuen Weg zur Herstellung von Pyrimidonderivaten mit Histamin H„- und H^-antagonistischer Wirkung bereitzustellen.

^Γ .2-2Γ212.1

Darlegimg des Wesens der Erfindung:,

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Py rimldonderivaten der allgemeinen Formel I

.- . .v - . . - .

i ι

_{2 2 2}

in der

Het eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte 2- oder ¹J-ImIdazoly!gruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Amino» oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl· gruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-( 1,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5~Amino-l, 3,ⁱl-thiadiazolyl) ~gruppe,

Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Z ein Wässerstoffatom oder einen niederen Alkylrest, A einen C₁ ,--Alkylenrest und

Het eine durch eine Hydroxyl^ oder N-Oxogruppe und gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II

HjSt-CH₂-Y-(CH₂ )₂NH₂

mit einem Pyrimldon der allgemeinen Formel III

212121

(Ill)

in der

Q eine Nitroamino- oder Benzylthiogruppe, einen niederen Alkylthiorest, ein Chlor- oder Bromatom oder eine andere Gruppe, die durch eine primäre Aminogruppe ersetzt werden kann und

Het eine durch eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls eine Schutzgruppe trägt, oder eine N-Oxogrupps und gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet und Z und A die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppen an dem Hydroxylrest entfernt. Unter den Bezeichnungen "niedere Alkylreste" und "niedere Alkoxyreste" sind geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis H Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für bevorzugte niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, 1-Propyl- und 2-Propylgruppe. Beispiele für bevorzugte niedere Aikoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, 1-Propoxy- und 2-Prop~ oxygruppe.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2- oder ¹J-Imidazo« lylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, vorzugsweise eine Methylgruppe, die gleich oder verschieden sein können, eine Methoxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-Pyridylgruppe bedeutet und Z vorzugsweise eine Methylgruppe darstellt.

Besonders bevorzugte Reste Het sind die 5-Methyl-*1 -imidazo-IyI-, 5-Brom»4-imidazolyl-_s 2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl~, 3-Methoxy~2-pyridyl-j S-äthoxy-S-pyrldyi-, 3,²<-Dimethoxy-2-

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pyridyl-, ^-Fluor-^-pyridyl-, 3-Chlor-2~pyridyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Jod-2-pyridyl-, 3-Brom-4-methyl~2-pyridyl- oder 2«Thiazoiylgruppe.

Vorzugsweise bedeutet Z ein Wasserstoffatom,

Vorzugsweise bedeutet A einen geradkettigen cC,<3-Alkylenrest. Besonders bevorzugt ist die Methylengruppe.

Besonders bevorzugte Reste Het sind die 4-Hydroxy~2~pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-ⁱl~pyridyl-_l 4-Hydroxy-5-niethyl-2-pyridyl-, 6-Hydroxy-5~methyl-3-pyi^>idyi-, 2-Hydroxy-6-methy1-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-5-methoxy-3-pyridyl-, N-Oxo-3-pyridyl-, N~Oxo~6-methyl~3-pyridyl- und N-Oxo-4-

15 pyridylgruppe,

• A '

Bevorzugte Reste Het ~sind die gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Hydroxypyridylgruppe, insbesondere die ⁱi-Hydroxy-2-pyridyl-, 6-iiydroxy-3~pyridyl- und 2-Hydroxy-^-pyridylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vorstehend als ^-Pyrimidone beschrieben; sie liegen im Gleichgewicht mit dem entsprechenden 6-Pyrimidon-Tautomeren vor. Ferner kann der Pyridinring in folgenden tautomeren Formen vorliegen:

-Ν^Ν,/^Ο

Die 2-, 4- und β-Hydroxypyridylgruppen können als IH-Pyri don-Tautomare vorliegen, ebenso/αΐε Verbindungen mit bestimmten Het-Resten verschiedene Tautomere bilden,

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Die Umsetzung kann bei erhöhten Temperaturen in Abwesenheit eines Lösungsmittels beispielsweise bei 80 bis 170⁰C, vorzugsweise bei 120 bis l*i0^oC oder in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden» Die 'Wahl des Lösungsmittels wird durch die Löslichkeitseigenschaften der Reaktionsteilnehmer sowie die spezielle Bedeutung des Restes-Q beeinflußt. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin, Picolin, Picolingemische, niedere Alkanole, vorzugsweise Äthanol oder 1-Propanol, wäßrige Gemische von niederen Alkanolen, 1,2-Äthandiol, Ketone₉ z. B, Aceton oder 2-Butanon und polare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, Sulpholan, Acetonitril und Nitromethan. Besonders bevorzugt bedeutet der Rest Q eine Nitroaminogruppe und die Umsetzung erfolgt in den unter Rückfluß siedenden Lösungsmitteln Äthanol, 1-Propanol oder Pyridin, oder der Rest Q bedeutet eine Methylthiogruppe und die Umsetzung erfolgt in dem unter Rückfluß siedenden Lö~ sungsmittel Pyridin.

Vorzugsweise werden äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, wenngleich auch ein Überschuß, beispielsweise ein geringfügiger Überschuß von 1,1 bis 1,5 Moläquivalenten oder ein größerer Überschuß von 1,5 bis 4 Moläquivalenten_/von beiden Reaktionsteilnehmern verwendet v/erden kann. Wird ein Reaktionsteilnehmer im Überschuß eingesetzt, so liegt vorzugsweise ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel II vor. Ein Überschuß von einem der beiden Reaktionsteilnehmer kann etwa zu Beginn der Umsetzung vorliegen oder der Überschuß erfolgt durch Zusatz während des ReaktionsVerlaufs.

Beispiele von Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen sind die Methoxymethyl-, Methylthiomsthyl- und Tetrahydropyranylgruppe, der Arylmethylrest, insbesondere die Benzylgruppe,

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^Γ -6- 212121

der Niederalkylrest, insbesondere die Methylgruppe, und der Acylrest ^:, insbesondere die Formyl- und Acetylgruppe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Het¹ eine 2-, 4- oder 6-Hydroxylpyridylgruppe bedeutet, kann in geeigneter Weise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III

hergestellt v/erden, in der Het eine mit einem 2-, 4- oder 6-Niederalkoxy/substituierte Pyridylgruppe bedeutet, wobei man das Reaktionsprodukt der saueren Hydrolyse unterwirft.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Q eine Nitroaminogruppe bedeutet, lassen sich durch Behandlung eines ß-Oxoesters der allgemeinen Formel IV

CH-A-Het³' (IV)

ic

in der Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl™ rest, R einen niederen Alkylrest und Het eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Pyridylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine N-Oxogruppe, und gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituiert ist, mit Nitroguanidin herstellen. Wenn Het·³ eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl» oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet, kann der ß-Oxcester der allgemeinen Formel IV durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel au einem N-Oxopyridylderivat umgesetzt und gegebenenfalls die Hydroxylgruppen entfernt werden,

1 e

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Q einen niederen Alkylthiorest oder eine Benzylthiogruppe bedeutet, können durch Umsetzen eines ß-Oxoesters der allgemeinen Formel IV_t in der Het"⁵ eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridylgruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder

-τ- 212121

eine N-Oxogruppe bedeutet,/gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituiert, mit Thioharnstoff hergestellt werden, wobei das gebildete 2-Thiouracil alkyliert bzw. benzyliert wird und gegebenenfalls die

HydroxyIschutzgruppen entfernt werden» .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IH₉ in der Q ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, können durch Umsetzen eines ß-Oxoesters der allgemeinen Formel IV mit Guanidin und Diazotieren des erhaltenen Produkts in Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Kupfer(II)-Chlorid oder in Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Kupfer(II)-bromid erhalten werden, und falls Het·^ eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet, durch Oxidation des Reaktionsproduktes mit einem Oxidationsmittel zum N-Oxopyridylderivat, bei dem gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppen entfernt werden.

Vorzugsweise werden die Umsetzungen des ß-Oxoesters der allgemeinen Formel IV mit Nitroguanidine Thioharnstoff und Guanidin in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetall-nieder-Alkoholats, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder einem quarternären Ammoniumhydroxid, wie Benzyltrlmethylammoniumhydroxid, durchgeführt. Vorzugswelse wird die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, in einem wäßrigen Gemisch eines niederen Alkanols, einem Keton, wie 2-Butanon, oder einem polaren aprotisehen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Bedeutet der Rest Z ein Wasserstoffatom, so kann der ß-Oxoester der allgemeinen Formel IV in Form eines Halbacetals oder eines niederen Alkanols eingesetzt werden.

^Γ -β - 212121 ^π

Als Oxidationsmittel findet vorzugsweise eine Peroxycarbonsäuren wie 3~Chlorperoxybenzoesäure, Peroxybenzoesäure oder Peressigsäure, bei der Umwandlung der Pyridylgruppe in eine N-Oxopyridylgruppe Verwendung. Vorzugsweise wird die Oxidation in Essigsäure durchgeführt.

Die Amine der allgemeinen Formel II, in der Y ein Schwefelatom bedeutet, können durch Umsetzung von Cysteamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Het-CHpL, in der L einen Rest bedeutet, der durch eine Thiolgruppe ersetzt werden kann, wie eine Hydroxygruppe, einen Acyloxyrest, beispielsweise einen Acetoxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfcnoxygruppe, einen niederen Alkoxyrest, beispielsweise eine Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder einen Triarylphosphoniumrest, beispielsweise eine Tripheny!phosphoniumgruppejj^werSeil. . Vorzugsweise bedeutet L eine Hydroxy- oder Methoxygruppe,und die Umsetzung erfolgt unter sauren Bedingungen,beispielsweise in Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoff säure_e

Die Amine der allgemeinen Formel II, in der Y eine Methylengruppe und Het eine 2-Pyridylgruppe mit einem niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom in der 3-Stellung bedeutet, können durch Umsetzen eines 2-Halo-3-nitropyridins mit 2-(2-Cyanoäthyl)-malonsäurediäthylester hergestellt werden. Durch die anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung des erhaltenen Produktes, gefolgt durch Reduktion mit Palladium und Aktivkohle, führt zu einem 3-Amino-3-(3-cyanopropyl)-pyridin, das in 2M Schwefelsäure diacetiert und in Dimethylsulfoxid alkyliert werden kann. Dabei wird ein 3-Alkoxy-2-(3~cyanopropyl)-pyrldiri erhalten. Das 3-Amino-2-(3-cyanopropyD-pyrldin kann mit einem Lithiumaluminiumhydrid zum il-.(3-Amino~2-pyridyl)-butylamin reduziert werden, das durch

W" O ΪΊ Z r¹ ΪΊ "t" "*** "1 pi^j" ρτ*

DisBo tieren in" " Chlorwasserstoffsäure in der Gegen-

wart von Kupfer(II)-chlorid in das 3-Chloramin überführt wird, oder durch Diacetieren in konzentrierter Bromwasser-

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stoffsäure in Gegenwart von Kupfer(II)-bromid in ein 3-Brom~ amin überführt wird, oder durch Diacetieren in verdünnter Schwefelsäure, die Natriumjodid enthält, in das 3-Jodamin überführt werden. Die 3-Amino-2-(3-cyanopropyl)-pyridine können in Fluorborsäure diazotiert und mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem 4-(3-Fluor-2-pyridyl)-butylamin reduziert werden«

Die Amine der allgemeinen Formel II, in der Y eine Methylengruppe und Het eine 2-Thiazolylgruppe bedeuten, können durch Umsetzung eines Thioamins der Formel NH₂CS(CHp)₂₊Q, in der Q eine geschützte Aminogruppe bedeutet, mit einem Dialkylacetal des Bromacetaldehyds und anschließender Entfernung der Aminoschutzgruppen hergestellt werden»

Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden durch Alkylieren eines Malonsäuredialkylesters und anschließender Hydrolyse und Decarboxylierung oder durch Kondensation eines Aldehyds mit Malonsäure, Decarboxylierung, Veresterung und Reduzieren des erhaltenen Produkts»

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ wirken als Histamin Hp-Antagonisten sowie als Histamin H.-Antagonisten. Eine besondere Wirkung als Histamin Hp-Antagonisten haben die Verbindungen verglichen mit analogen Verbindungen, in denen Het eine andere Bedeutung aufweist als die eines mit einer Hydroxy- oder N-Oxogruppe substituierten Pyridylrings. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen auch eine geringe Lipophilie __t wie sie durch eine Oetanol-Wasser-Verteilung gemessen wurde.

Unter Histamin Hp-Rezeptoren werden Rezeptoren verstanden, wie sie durch Black et al. (Nature (1972), Bd. 236, S. 385) als solche Histamln-Rezeptcren beschrieben sind, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden» Als Histamin IL-Rezeptoren werden Rezeptoren verstanden, die

beteiligt sind an der durch Mepyramin bewirkten Histaminreaktion Verbindungen, die Histamin Hp-Rezeptoren blockieren, v/erden Histamin H₂~Antagonisten und Verbindungen, die Histamin ^-Rezeptoren blockieren_s werden Histamin IL-Anta-

S gonisten genannt.

Das Blockleren durch Histamin H₂-Rezeptoren ist wertvoll bei der Unterdrückung der biologischen Wirkung von Histaminen, die durch Histamin H.-Antagonisten nicht unterdrückt werden* Histamin Hp-Antagonisten wirken beispielsweise als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und als Mittel auf das cardiovaskuläre System, z. B. als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck.

Unter bestimmten physiologischen Bedingungen werden die biologischen Wirkungen des Histamlns sowohl durch Histamin H^- als auch H_?-Rezeptoren vermittelt. In diesen Fällen ist es nützlich, beide Rezeptoren zu blockieren. Dies gilt auch für durch Histamine hervorgerufene Entzündungen, beispielsweise der Haut, und für überempfindliche Reaktionen, beispielsweise Allergien, die aufgrund der Wirkung von Histamin H₁- und H₂-Rezeptoren verursacht werden.

Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Histamin Hp-Antagonisten kann bestimmt werden durch die Hemmung von durch Histamin stimulierter Säuresekretion in perfundierten Ragen von mit Urethan anästhesierten Ratten bei intravenösen Dosen von weniger als 16 ^uMoI pro kg. Das Verfahren ist beschrieben in Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. (1966), Bd. 27, S. 427. Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Histamin H₂~Antagonisten kann auch durch ihre Fähigkeit gezeigt werden, andere Histamin-Wirkungen zu unterdrücken, die nach der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild durch Histamin H^-Rezeptoren nicht verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den

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isolierten Rattenuterus» Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion. In einem üblichen Versuch, wie der Bestimmung des Blutdrucks in anästhesierten Katzen hemmen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bei intravenös verabreichten Dosen von 0,5 bis 256 yüMol pro kg die vasodilatorische Wirkung des Histamins. Die Wirkungsstärke der Verbindungen zeigt sich bei der effektiven Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der Magensäuresekretion in anästhesierten Ratten bewirkt und der Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Taehykardie im isolierten Kerzvorhof bei Meerschweinchen bewirkt: Sie ist weniger als 10"* M.

Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Histamin H^-Antagonisten kann bei der durch Histamin stimulierten Kontraktur des isolierten Ileum von Meerschweinchen aufgezeigt werden. Vorzugsweise verabreicht man eine Ver~ bindung mit Wirkung sowohl als Histamin H.- als auch H_?- Antagonist. Bei der Verabreichung verschiedener Verbindungen, die jeweils entweder als Histamin H -Antagonisten oder als Histamin H₂-Antagonisten wirken, ergeben sich Schwierigkeiten aus den unterschiedlichen Absorptionsgeschwindigkeiten und pharmakckinetischen Eigenschaften,

Zur therapeutischen Verwendung als Histamin H₂-Antagonist werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblichen Darre!chungsformen verabfolgt, die als V/irkstoff eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Beispiele für Säureadditionssalze schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser- · stoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure ein und werden in üblicher Weise mit den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise durch Behandlung mit einer

Säure in einem niederen Alkanol oder durch Verwendung eines lonenaustauscherharzes gebildet, wobei das Salz etweder direkt aus der basischen Verbindung oder aus einem anderen Säureadditionssalz gewonnen wird, 5

Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele' für feste Trägerstoffe sind Lactose, Mais, Stärke, Kartoffelstärke'oder modifizierte Stärke, Dicalciumphosphat, Terra alba, Sucrose, Cellulose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Acacia, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Alkohol, Propylenglykol, Polyäthylenglykol und Wasser.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu den ver» schiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden* Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver-oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers liegt im allgemeinen bei etwa 25 bis etwa 300 mg, Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann' das Präparat als Sirup, Emulsion, Mehrfachemulsion, Injektionspräparat, als wäßrige oder nichtwäßrige Suspension, verabreicht werden. Andere Zusätze, wie Konservierungsmittel, beispielsweise Antioxidantien oder-bakterizide und/oder Aroma- oder Farbstoffe können ebenso zugesetzt werden, Die effektive Menge des Wirkstoffes zum Blockieren des Histamin H2-Rezeptors beträgt vorzugsweise etwa 50 bis etwa 250 mg.

Der Wirkstoff wird vorzugsweise ein- bis sechsmal täglich verabfolgt. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise etwa 150 bis 1500 mg. Die Verabreichung erfolgt oral oder parenteral.

Die Beispiele erläutern die Erfindung, 35

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Au.sfUhrung.sbeispiele Beispiell

(a) Ein Gemisch von 61,26 g 2-Methoxy-5-cyanopyrldin, 76,4 g Semicarbazidhydrochlorid, 74,92 g Natriumacetat, 1300 ml Äthanol und 400 ml Wasser wird bei 344 kPa mit 1,0g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von 500 ml eingedampft, mit 100 ml Wasser versetzt und über Nacht bei O⁰C stehengelassen. Anschließend wird das Gemisch filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und in 1000 ml lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 450 ml einer Formaldehydlösung (36 % Gew./Vol.-) versetzt, 15 Minuten erwärmt, abkühlen gelassen und anschließend zu einer Lösung von 298,5 g Natriumacetat in 900 ml Wasser gegeben. Dieses Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Extrakte zuerst mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen werden 31»5 g 6-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd (50 %) vom F. 48 bis 49°C erhalten.

(b) 2,34 g 6-Methoxypyridin-3~carboxaldehyd, 4,51 g Malonsäuremonoäthylester, 12 ml Pyridin und 6 Tropfen Piperidin werden 5 Stunden unter Rückflußkochen erhitzt. Nach dem Verdampfen wird ein öl erhalten, das zwischen Diäthyläther und wäßrigem Ammoniak verteilt wird* Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das erhaltene öl kristallisiert beim Stehenlassen und ergibt 2,8 g (79 %) 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 49 bis 52°C.

(c) 32,33 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester in I60 ml Äthanol werden bei 344 kPa und 4o°C mit 0,2 g Palladium-auf-Aktivkohle (5 %) als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es werden 32,7 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-propion-

säureäthylester als öl erhalten

35

- Ill -

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(d) 32,74 g 3~(6~Methoxy-3-pyridyl)~propionsäureäthyl~ ester und 17,22 g Ameisensäureäthylester werden tropfenweise innerhalb 1 1/2 Stunden zu einer gerührten Suspension von 9,38 g (50 %) Natriumhydrid in öl in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Kühlen auf -2°C gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden-verworfen und die wäßrige Phase mit 2n Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 5 gebrachte Das sich absetzende öl kristallisiert beim Stehenlassen. Es werden 25,9 g (70 %) 2-Formyl~3-(6~methoxy-3-pyridyl)-propionsaureäthylester vom F, 91,5 bis 94⁰C erhalten. Eine aus wäßrigem Äthanol umkristallisierte Probe zeigte einen F. von 93 bis 9¹I⁰C,

(e) Eine Lösung aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriummethylat in 50 ml Methanol wird mit 4,7 g Nitroguanidin versetzt und das Gemisch 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Zugabe von 10,7 g 2~Formyl-3-(6-methoxy-3~pyi^tidyl)-propionsäureäthylester wird das Gemisch 34 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem vollständigen Verdampfen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Chloroform extrahiert, das anschließend verworfen wird. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und der ausgefallene Niederschlag ab filtriert. Es wird 2-Nitroamino~5-(6-methoxy-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon vom F, 183,5 bis 186⁰C erhalten.

(f) Ein äquimolares Gemisch von 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2-(5-Methyl~4-imidazolylm8thylthio)-äthylamin wird 18 Stunden in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Der durch Abkühlen ausgefällte Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird 2-Z^-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaminc7-5~(6-methoxy-3-pyrldylmethylJ-JJ-pyrimidon vom F. 197 bis I98,5°C in 63prozentiger Ausbeute erhalten.

-«- 212121

Cg) 0,55 S de** unter (f) erhaltenen Verbindung werden In 2n Chlorwasserstoffsäure in Äthanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von chlorwasser-

stoffhaltigem 2-Propanol/A'thanol umkristallisiert. Es

wird 2-Zr2-(5-Methyl-i»-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(6-hydroxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 205 bis 2O9°C in 71prozentiger Ausbeute erhalten.

Beispiel 2'.

(a) Sin Gemisch von äquimolaren Mengen von 2-Nitroamino-5~ (6-methoxy-3-pyridyliiiethyl)-4-pyrimidon und 2- (2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 Stunden in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert ein Niederschlag aus, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Es wird 2-£2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(6-methoxy-3 -pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom P. 95 bis 97°C in öOprozentiger Ausbeute erhalten. .

(b) Die vorstehend unter (a) erhaltene Verbindung wird in 2n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von chlorwasserstoffhaltigem 2-Propanol/Äthanolumkrlstallisiert. Es wird 2-£2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(6-hydroxy-3-pyridyl- methyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 200 bis 2O4°C erhalten,

Beispiel 3

(a) 20,8 g Natrium werden in 285 ml Methanol versetzt und mit einer Lösung von 115,53 g 2-Chlor-ⁱl-cyanopyridin In 850 ml Methanoldioxan (1 : 1) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abkühlen gelassen. Das Gemisch wird ab filtriert und das Volumen des Flltrats durch Eindampfen auf 200 ml reduziert. Anschließend wird mit 400 ml Wasser versetzt. Der ausgefällte

^Γ . -ie. 212

Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 57,2 g (51 %) 2-Methoxy-4-cyanopyridin vom P, 93 bis 95,5°C erhalten.

(b) Ein Gemisch von 57,2 g 2-Methoxy-4-cyanopyridin, 71,24 g Semicarbazidhydrochlorid, 69,86 g Natriumacetat, 1200 ml Äthanol und 370 ml Wasser wird bei 344 kPa unter Verwendung von 1,0 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Das Gemisch wird auf ein Volumen von 450 ml eingedampft, mit 900 ml Wasser versetzt und über Nacht bei 0⁰C stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und in 950 ml lOprozentiger Salzsäure aufgenommen, Nach Zugabe von 420 ml einer Formaldehydlösung (36 % Gew./Vol.) wird das Gemisch 30 Minuten erwärmt, abkühlen gelassen und mit einer Lösung von 280 g Natriumacetat in 840 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit 500 ml Diäthyläther extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Extrakte nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 20,53 g (35 %) 2-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd vom F. 33 bis 35°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther zeigt eine Probe einen F. von 33 bis 36⁰C.

(c) Bei Verwendung von 2-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd anstelle von 6~Methoxypyridin-3--carboxaldehyd im Verfahren gemäß Beispiel 1 (b, c, d) erhält man 2-Formyl-3-(2-methoxy-4~pyridyl.)-propionsäureäthylester als ein öl, das bei der Behandlung mit Nitroguanidin und Natriummethoxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 (e) zu 2-Nitroamino-5-(2-methoxy-H-pyridJr!methyl)-4-pyrimidon vom F. 194 bis 195,5°C (aus wäßriger Essigsäure) in 59prozentiger Ausbeute erhalten wird.

(d) Ein Gemisch von äquimolaren Mengen von 2-Nitroamino-5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2~(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 Stunden in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Der beim Kühlen auskristallisierte

L Jt

212121

Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Es wird 2- ^-(5-Methyl-¹i-imidazolylinethylthio)-äthylaininoJ-5-(2-methoxy-^-pyridylmethyD-^-pyrimidon vom F. 177 bis 178°C in 51prozentiger Ausbeute erhalten,

(e) Die vorstehend gemäß (d) erhaltene Verbindung wird 2k Stunden in einer 2n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol unter Rückfluß erhitzt,und anschließend wird das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von chlorwässerstoffhaltigem 2-Propanol/A'thanol umkristallisiert. Ss wird 2-Z2-(5-Methyl-4-imldazolylmethylthic)-äthylantino7-5-(2-hydroxy-4-pyridylmethyl)~4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 172 bis 176⁰C erhalten.

Beispiel 4 Ein Gemisch äquimolarer Mengen von 2-Nitroamino-5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2-( 2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 Stunden unter Rückfluß in Äthanol erhitzt. Der beim Abkühlen auskristallisierte Niederschlag wird an Kies el gel . chromatographisch gereinigt und aus einem Gemisch von 2-Propanol und Äthanol umkristallisiert. Es wird 2-£2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylaminoJ-5-(2-methoxy~4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 105,5 bis 1O6,5°C in JJlprozentiger Ausbeute erhalten. Die so erhaltene Verbindung wird 24 Stunden in einer 2n Chlorwasserstoff-Äthanol-Lösung unter Rückfluß erhitzt. Es wird 2-/2-C2-Thiazolylmethylthio)-äthylaminQ?-5-(2-hydroxy-¹l-pyridylmethyl)-i!- pyrimidon-monohydrochlorid vom F. I69 bis 173°C erhalten.

B e i s ρ i e 1 . 5 2-(3~Brom-2~pyridylmethylthio)-äthylamin wird mit 1,15 Moläquivalenten 2-Nitroamino-5-( 2-methoxy-ⁱl-pyridylmethyl) -4-pyrlmidon l8 Stunden in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene 2-Z2-(3-Brom-2~pyridylmethylthio)-äthylamino7-5-(2-mathoxy-4-pyridylmethyl)-ⁱ}-pyrimidon vom F* 70 bis 72°C wird unter Rückfluß in Chlorwasserstoff in Äthanol er»

^r. -ie-. 212 121

hitzt. Ea.wird 2-r2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-5-(2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 195 bis 198,5⁰C erhalten.

Beispiel' 6

(a) Bei Verwendung von *}~Methoxypyridin-2-cärboxaldehyd anstelle von 6-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd im Verfahren gemäß Beispiel 1 (b, c) wird 3-(ⁱt~Methoxy-2-pyridyl)-propionsäureäthyles.ter als öl erhalten, das mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan formyliert und mit Nitroguanidin und Natriumäthylat zum 2~Nitro~ amino-5-(ⁱ*-methoxy~2~pyridylmethyl)-ⁱJ-pyrimidon vom F.. 196 bis 198°C (Zers.) (aus Äthanol-Essigsäure) umgesetzt wird.

(b) Durch Umsetzung von 2-Nitroamino-5-(ⁱl-methoxy-2-pyrldylmethyl)-¹I-Pyrimidon mit 1,06 Moläquivalaitai 2-(5>-Methyl-4-imidazolylmethylthio)~äthylamin durch 24stündiges Erhitzen unter Rückfluß in Äthanol wird 2-Z2-(5-Methyl-ⁱl-imidazoly !methyl thio)-äthylamino_7 -5 -(^ -methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F, 128 bis 130⁰C (aus 2-Propanol) erhalten.

(c) 0,97 g der vorstehend unter (b) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml 48prozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt» Anschließend wird das Gemisch zur Trockene eingedampft ,und -der" Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol umkristallisiert* Es wird 2-Z2-(5-Methyl-i|-imidazolylmethylthio)-äthylaminoJ-5-(*J~hydroxy-2-pyridy!methyl) -iJ-pyrimidon-trihydrobromid vom F. I67 bis 169⁰C erhalten. Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und 2~Propanol ist der F, aufgrund des BromwasserstoffVerlustes niedriger.

Beispiele 7 und 8

(a) 1,15 g Natrium werden in 50 ml Methanol und ²J,7 g Nitroguanidin gelöst und unter Kühlen mit 4,7 g Nitroguanidin versetzt. Das Gemisch wird H5 Minuten unter Rückfluß erhitzt,

L ' ' J

-¹* - 21 2 121

mit 9,3 g 2-Formyl-3-(3-pyridyl)-propionsäureäthylester portionsweise versetzt und das Reaktionsgemisch 45 Stunden un ter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und der ausgefällte Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es wird 2-Nitroamino-5-(3-pyi^>idylmethyl)-²i-pyrimidon vom F. 214,5 bis

216⁰C in 38prozentiger Ausbeute erhalten. 10

(b) 12,35 g 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in 300 ml Essigsäure werden mit 10,35 g 3-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Anschließend wird das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag ab-, filtriert, in verdünnter Natronlauge gelöst und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Es wird 2~Nitroamino-5~(N-oxo-3-pyridylmethyi)-4-pyrimidon vom F, 271⁰C

(Zers.) erhalten

20

Cc) Die Umsetzung von 2-Nitroamino-5-(N-oxo-3"-pyridylmethyl)-4-pyrimidon mit einer äquimolaren Menge von (i) 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin und (ii) 4-(3-Chlor~2-pyridyl)-butylamin durch Erhitzen unter Rückfluß in Äthanol ergibt

7. 2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(N-oxo~3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 95 bis 97°C und

8. 2-Z?M3~Chlor-2~pyridyl)-butylamino7-5-(N-oxo-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 84 bis 86°C.

Beispiel9

(a) Ein Gemisch von 51,57 g 6-Methylpyridin-3-carboxaldehyd, 44,30 g Malonsäure, 6 ml Piperidin und 300 ml Pyrldin wird 3 Stunden bei 100⁰C gerührt und anschließend abkühlen gelassen. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand

L J

Γ . OiOiOi

- 20 - 6 I 4 ι & I

mit Wasser versetzt und abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure werden 4l,25 g 3-(6-Methyl-4~pyridyl)-acrylsäure vom F. 213,5 bis 215,5°C erhalten.

5. ' _: . : ·. · .·.'

(b) Ein Gemisch aus 50,7Og 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäure, 250 ml wasserfreiem Äthanol und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren l8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden ca. 250 ml Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird auf ein Gemisch von Eis und wäßrigem Ammoniak gegossen,und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und zu einem öl eingedampft, das beim Stehenlassen auskristallisiert. Es wird 3-(6-Methyl-3~pyridyl)-acrylsäureäthylester vom P. J>6 bis 37°C erhalten,

(c) 60,36 g der vorstehend unter (b) erhaltenen Verbindung werden in Äthanol bei 35°C und 355 kPa unter Verwendung von 1,0 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Es wird 3~(6-Methyl-2-pyridin)-propionsäureäthylester als öl erhalten.

(d) . 50 % Dispersion von 4,07 g Natriumhydrid in öl in 24 ml wasserfreiem 1,2*-Dimethoxyäthan wird unter Rühren bei O⁰C tropfenweise mit einem Gemisch aus 1,31 g 3-(6-Methyl-3~pyridyl)-propionsäureäthylester und 7,43 g Ameisensäureäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen, über Nacht gerührt und anschließend auf 300 g Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die wäßrige Phase mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5,4 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird ab filtriert. Es werden 10,5 g (70 %) 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester vom F_s 14 2 bis 14 4⁰C erhalten.

^Γ - ai - 21212t

(e) Eine Lösung von Natriummethylat aus 0,l6l g Natrium und 20 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 1»55 g 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)'-propionsäureäthylester in 20 ml Methanol versetzt, Nach Zugabe von 0,73 g wasserfreiem Nitroguanidin wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 gebracht. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäure umkristallisiert. Es werden 0,5 g (27 %) 2~Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-Jj-pyrimidon vom P, 215 bis 2i6°C (Zers.) erhalten.

(f) Die unter (e) erhaltene Verbindung wird mit 3-Chlorperoxybenzoesäure in Essigsäure umgesetzt, Es wird das 2» Nitroamino-5-(N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyl)~^-pyrimidon vom P. 232°C (Zers,) erhalten,

(g) Die vorstehend unter (f) erhaltene Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge ⁱl-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin unter Rückfluß in Äthanol erhitzt. Es wird das 2-/3i-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylaminoJ-5-(N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyD-^-pyrimidon erhalten,

.

Beispiel 10

Bei Verwendung von ⁱJ-(3-Methoxy-3~pyridyl)-butylamin anstelle von 2-(5-Methyl~4~imidazolylmethylthio)-äthylamin im Verfahren gemäß Beispiel 3 (d) wird 2-Z¹}-(3-Methoxy-2-pyridyl) -butylamino_7-5-(2-methoxy-¹l-pyridylmethyl) -¹J -pyrimidon vom P, 72 bis 7^⁰C (aus wäßrigem 2~Propanol) erhalten, das beim Erhitzen unter Rückfluß mit 2n Chlorwasserstoff in Äthanol 2-^-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino7-5-(2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-^-pyritnidon-trihydrochlorid vom

f. I68 bis 171°C ergibt.

L -J

212 121

Beispiele ' 11 bis ·1 3 Bei Verwendung von (i) 4-(2-Pyridyl)-butylamin, (ii) 4-(3-Chlor-3-pyridyl)-butylamin bzw. (üi) 4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamin anstelle von 2-(5-Methyl-¹J-imidazoly!methylthlo)-äthylamin im Verfahren gemäß Beispiel 3 (d) erhält man

11. 2-#^2~Pyridyl)-butylamino7~5-(2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-Jj-pyrimidon,

12. 2-Z?l-(3-Chlor-2-pyridyl)-buty_laminq7-5-(2-hydröxy-i}-pyridylmethyD-^-pyrimidon bzw.

13. 2-Z?}-(3-Brom-2-pyrldyl)-butylamino7-5-(2-hydroxy-4-pyridylmethyD-Jj-pyriniidon. ,

Beispiele 1^1 bis 17 Bei Verv;endung von

(i) 4-(2-Pyridyl)-butylamin, .

(ii) ii-(3~Methoxy-'2~pyridyl)-butylamin, (iii) 4~(3-Chlor~2~pyridyl)-butylainln bzw, (iv) 4-(3~Brom-2~pyridyl)-butylamin anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylth.io)-äthylamin erhält man

(a) im Verfahren gemäß Beispiel 1 (f, g)

(i) 2-^-(2-Pyridyl)~butylamino7-5"(6-hydroxy-3-

pyridylmethyD-^-pyrimidon, (ii) 2-Zi-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylaminQ7~5-(6-

hydroxy-3-pyridylmethyl)-²)~pyrlmidon_} (iil) 2"£i-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamino7-5-(6-

hydroxy-S-pyridylmethyD-^-pyrimidon, (iv) 2-Z?l-(3-Brom-2~pyridyl)-butylaminoJ-5~(6-

hydroxy-S-pyridylmethyD-JJ-pyrimidon

(b) im Verfahren gemäß Beispiel 6 (b, c)

14. 2-Z^Ii-(2.-Pyridyl)-butylamino7-5~(ⁱl-hydroxy-2->pyridylmethyl)«4-pyrimidon,

15. 2-/?l-(3-Methoxy-«2-pyridyl)~butylamino7-5-(²i"hydroxy-

-23- 212121

2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon_s

ΐβ» 2-Z^-(3-Chlor~2-pyridyl)~butylamino7-5-(ⁱf-hydroxy-2-pyridylmethyl)-*i-pyrimidon,

17· 2-£»-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamino7-5-(ⁱl-hydroxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon.

Beispiele 1 8 u η d 19

Bei Verwendung von 5»6*-Dimethoxypyridin-3-carboxaldehyd anstelle von 6-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd im Verfahren gemaß Beispiel 1 (b bis e) wird das 2-Jiitroamlno-5-(5,6-dimethoxy-3-pyridylmethyl)-ⁱ}-pyrimidon erhalten, das umgesetzt wird mit . 2-(5~Methyl-ⁱi-imidazolylmethylthio)-äthylamin oder ^-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin. .

'

Erhitzen des erhaltenen Produkts unter Rückfluß in 2n Chlorwasserstoff in Äthanol ergibt

18. 2-/2-(5-Methyl-^-imida2:olylmethylthio)-äthylamlno7-5-(6-hydroxy-5-m8thoxy-3-pyridylmethyl)-4~pyriinidon bzw, 19, 2-Z?-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamino7-5-(6-hydroxy-5-methoxy-3-pyridylmethyl)-^-pyrimidon.

L J

Claims (6)

1. - 24.-ErfindungsanspruGh

   1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I

   •Ä-Het¹ 2 2 2

   in der

   Het eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder HydroxymethyIgruppe substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3~Isothiazolylgruppe,eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-(l»2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-l,3>^-ⁱthiadiazolylgruppe)_i Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, A einen C₁ ^-Alkylenrest und

   Het eine durch eine Hydroxyl- oder N-Oxogruppe und gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Arnin der allgemeinen Formel II

   Het CH₂-Y-(CH₂)₂NH₂ (II)

   mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel III 35

   A-Het^

   2121

   (HD

   in der

   Q eine Nitroamino- oder Benzylthiogruppe, einen niederen Alkylthiorest, ein Chlor- oder Bromatom oder einen anderen Rest, der durch eine primäre Aminogruppe ersetzt werden kann und

   ρ
   Het eine durch eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls eine Schutzgruppe trägt, oder eine N-Oxcgruppe und gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet und Z und A die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die Hydroxylschutz-. gruppen entfernt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel III einsetzt, in der Q eine Nitroaminogruppe bedeutet, und die Umsetzung unter Rückfluß in siedendem Äthanol, 1-Propanol oder Pyridin durchführt.

   J5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel III einsetzt, in der Q eine Methylthiogruppe bedeutet, und die Umsetzung unter Rückfluß in siedendem Pyridin durchführt.
3. 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß

   man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel III einsetzt, in der

   Het eine durch einen 2-, 4- oder 6-niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet, und das durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel II erhaltene Produkt durch saure Hydrolyse in ein Pyrimidonderivat der allgemeinen Formel I überführt, in der Het eine 2-, 4- oder 6-Hydroxy-

   pyridylgruppe bedeutet.
   35
4. 5. Verfahren nach Punkt 1 bis k, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II einsetzt, in der

   L J

   r - 26 - '4 ι Z- ι £-ι

   Het eine S-Methyl-^-imidazolyl-, S-Brom^-imidazolyl-, 2-Pyridyl-, 3~Methyl-2-pyridyl~, 3-Methoxy-2-pyridyl-, 3-Kthoxy-2-pyridyl-, 3,4-Dimethoxy-2-pyridyl~, 3-Fluor-2-pyridyl-, 3-\' . :. . Chlor-2-pyridyl-, 3^-Brom-2-pyridyl-, 3-Jod-2-pyridyl-, 3-Brom-4»methyl-2-pyridyl- oder 2-Thiazolylgruppe bedeutet.
5. 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel III einsetzt, in der Z ein Wasserstoffatom bedeutet. 10

   7· Verfahren nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel III einsetzt, in der A eine Methylengruppe bedeutet. .
6. 8. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, 6 und J, gekennzeichnet dadurch,. daß man ein Pyrimidonderivat der allgemeinen Formel I erhält, in der Het eine 4-Hydroxy-2-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-5-methyl-2-pyridyl-, 6-Hydroxy-5-methyl-3-pyr*idyl-, 2-Hydroxy-6-methyl-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-5-methoxy-3~pyridyl-, N-Oxo-3-pyridyl-, N-Oxo-6~rnethyl-3-pyridyl- oder N-Oxo-4-pyridylgruppe bedeutet.

   L -J