DD142963A5 - Verfahren zur herstellung von kondensierten pyrimidin-derivaten - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von kondensierten Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Forrael I, die eine analgetische, antiarteriosklerotische und tranquilizer Wirkung besitzen, wie z.B. 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl~9- (N-phenyl-N* ,N*~dimethyl--formamidinium) -4 ΟXΟ-Ί ,6,7, 8-*tetrahydro~4H-pyridot 1 , 2-a] -pyrimidin-chlorid« Formel I

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Stickstoffhaltiger, kondensierter Verbindungen.

Charakteristik ,der bekannten technischen Lösungen;

Es ist bereits bekannt, daß 2-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrabjydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin~9~carbonsäure-Derivate durch die katalytisch^ Hydrierung der entsprechenden, ungesättigten' Verbindungen hergestellt werden können (JV Het· Ghem. 13, 797 /1976/).

Me neuen Verbindungen können durch die allgemeine Formel 1 definiert werden.

In der Pormel 1 steht: . .

- 2 - 21 Ί 4.4/

E für Wasserstoff oder C₁,,/ Alkyl,

R¹ für Wasserstoff oder C_1-4 Alkyl, R und R bilden gemeinsam eine Gruppe der Formel

-(CH=CH)₂- die an den beiden benachbarten Ring-Kohlenstoff at omen gebunden ist, und die gestrichelte Linie steht für einen Bindestrich,

R bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R³ bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxy oder dessen Alkalimetall-SaIs, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im

Alkylteil, Carbamoyl, Cyano, -₂^ CH₃ oder -(CH₂)_a-C00R¹⁴ - worin s = 1-3 und R¹⁴ steht für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen Und " — f~ -—·:-.-- - .~^~~Z-Zi?-:-.~-

n =0 oder 1,

a) wenn R¹⁴ Wasserstoff bedeutet und R¹² und R¹¹ und R⁹

und R zusammen einen Bindestrich bilden,

so steht Y für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff= oder Schwefelatom, und in diesem Falle bedeuten

γ . ο

R und R ein einsames Elektronenpaar oder

steht für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes

Stickstoffatom,

R bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substiuiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen,

R bedeutet ein einsames Eiektronenpaar oder 0·,* Alkyl und in dem letzten Falle bildet ein Halogenid Ion ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom,

X/R , R , R / bedeutet Halogen oder

X steht für ein seines äußeren Blektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom,

R^ bedeutet Wasserstoff oder C, . Alkyl, _._.

R und R bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder

X steht für ein seines äußeren Slektronenpaarea beraubtes Stickstoff at oin,

'C ! Z 4 4 /

ß bedeutet Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit &-10 Kohlenstoffatomen, oder ein ge-" gebenenfalls substituiertes Heteroaryl, R bedeutet Wasserstoff odor Alkyl und R steht für ein einsames Elektronenpaar oder

b) falls R¹² und R¹³ einen Bindestrich bilden und R¹¹ für

Q Tj Q

Wasserstoff steht und R^ und R zusammen einen Bindestrich bilden dann ist die Definition von R , R^, R R , R ,X und Υτψ4·^β im Punkt a) angegeben, und

c) falls R¹⁰ und R ^{und R12} und R^x3 gemeinsam je einen Bindestrich bilden, dann -

bedeutet Y ein seine_s äußeren Elektronenpaares beraubtes

Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls

7 8 9 " - -

R , R und R ein einsames Elektraneiipaar-bede^^of^^anEF¹^ bildet ein positives Kation ein Salz mit dem so gebildeten Anion, oder

R und R bedeuten ein einsames Elektronenpaar, R' bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatome» oder Y bedeutet ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes

Stickstoffatom, 7 R bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlen«* stoffatomen, . .

R⁸ steht für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

R bedeutet ein einsames Elektronenpaar,

X/R⁵,R⁶,R⁷/ steht für Halogen, oder

X steht, für ein seines äußeren Slektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls

Ri R und R ein einsames Elektronenpaar bedeuten, bildet ein positives Kation mit dem so gebildeten Anion ein Salz, oder

R^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit- 1-4,Kohlenstoff»._.

atomen, - · - - — ' ' —

5 δ

R und R stehen für ein einsames Elaktronenpaar -der

-4- α ι a *t *t /

steht für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom, und

IT" steht für Chloracetyly Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,

R bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, und

R steht für ein einsames Elektronenpaar, und.wenn X und X für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom stehen und R , R₁

7 8 9 R , R und R ein einsames Elektronenpaar bedeuten

Y und X für ein ihres äußeren Elektronenpaares beraubtes

Stickstoff stehen, und

6 9

R und R ein einsames Slektronenpaar-bedeu-ten-'.^d- """;—^-_:-.

R^ und R⁸ für Y/asserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dann bilden R und R gemeinsam ein gegebenenfalls substituiertes -(CH₀)_ worin s = 1, 2, 3 oder 4 bedeutet»

C. Q

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I in welchen η = 1, R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, besonders Methyl, R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Ί? Carboxy, Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl oder Oarbamoyl bedeutete

Darlegung des Wesens der Erfindung?

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I optisch aktiver Antipode und Salze derselben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

TOO

worin R, R , R*", R und η wie oben definiert sind, __ a-,) mit einem Dihalogen~methylen-ammonium-halogenia der

allgemeinen Formel III umsetzt,

worin HIg für Halogen steht,

R ^ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen steht,

R^x Alkyl rait 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder A ein Anion bedeutet,

und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R, R¹, R², B?, R¹^, R , A, η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind - erhält oder

a_o) mit einem Kohlendisulfid der Formel

CS₂

vorzugsweise in Gegenwart von Alkali-Ionen umsetzt und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib, -_-._. „.„^ worin R, R , R , R , n, HIg und die gestrichelte Linie die-"-obige Bedeutung haben und M ein Alkali-Ion bedeutet, enthält, oder

aO mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

R¹⁷ - JST = C = Y

umsetzt, worin R' für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeutet, und .. · _: . .

V für Sauerstoff oder Schwefelatom steht und dadurch Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erhält, worin R, R^x,

2 3 17

R , R-, R , ν, η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind -

und gewünschtenfalls die nach einer der obigen Methoden erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic oder I überführt und gewünschtenfalls in einer_ erhaltenen

2 3 Verbindung der allgemeinen Formel !__'ein Substituent R-, R",

R⁴, R⁵5 IC, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^X2, R¹³, X ode-. Y- in ein '

anderes R², R³, R⁴, R , R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, X oder Y in beliebiger Ordnung überführt und/oder in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt und/oder gewünschtenfalls ein Razemat der allgemeinen Formel I resolvierto

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Methylengruppe der Verbindung der allgemeinen Formel II die im Verhältnis zu den Stickstoffatomen in ß-Stellung ist, aktive Wasserstoffe enthält, die in electrophilen Substitutionsreaktionen teilnehmen können·

Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt wertvolle biologische Aktivität, ein anderer Teil kann als Ausgangsstoff zur Herstellung wertvöTler biolögibGÜ" aktiven"" Verbindungen dienen.· Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können in drei tautomeren Formen vorliegen (siehe Pig. 1 .)· Es hängt von den vorliegenden Substituenten ab, ob eine der tautomeren Formen überwiegend vorkommt, oder eventuell 2 tautomere Formen unter gegebenen Umständen in einer auch durch spektroscopische Methoden bewiesenen Menge ein Gleichgewichtsgemisch bilden« Untea? den einzelnen tautomeren Formen ist auch eine Z-S geometrische Isomerie möglich. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die möglichen geometrischen Isomere und die razemen oder optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Bei der Ausführung der Variante a-, wird die Verbindung der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst, zur Lösung des Dihalogen-methylenammonium-halogenids in einem inerten Lösungsmittel zugegeben und das Reaktionsgesmisch νύφ erhitzt, um die Reaktion quantitativ zu beenden» Bei der Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel la wird das Reaktionsgemisch bevorzugt bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird kristallisiert.

*. -sr -sr

Als inertes Lösungsmittel kommen bei Verfahrensvariante a-^ Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol usw. in Präge. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 - 108⁰C, besonders bei 10 '- 120⁰C durchgeführt.

Die gebildete Verbindung der Formel Ia kann auch ohne Isolierung z.B. mit einem Amin umgesetzt und in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden·

Die Verfahrensvariante ag wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man zur alkoholischen Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II und des Kohlendisulfids der Formel IV un~ ter mildem äußeren Kühlen eine alkoholischekalihydroxid zutropft und das Reaktionsgemisch vorzugsweise bei Raumtemperatur rührt. Die während der Reaktion gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können gewünschtenfalls durch die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck isoliert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können auch ohne Isolierung, z.B. unter Verwendung von Alkylierungsinitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden»

Als Alkohole können Methanol, Äthanol, n™ oder iso-Propanol oder n-Butanol verwendet werden« Als Alkalihydroxide kommen Matr-ium- oder Kaliumhydroxid in Frage* Die Reaktion kann vorzugsweise bei 0 - 120⁰C durchgeführt werden. Zu I Mol Verbindung,der allgemeinen Formel II kann 1-5 Mol Kohlendisulfid der Formel IV eingesetzt werden.

Bei Verfahrensvariante a, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Isocyanat der allgemeinen Formel-. V umgesetzt. Falls man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet., scheidet sich die gebildete Verbindung- v.ar allge·-. meinen Formel Ic aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch

Filtrieren entfernt werdaa· Palls sich die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Ic aus dem Gemisch nicht ausscheidet, dann wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Wenn man ohne Lösungsmittel arbeitet, so kann das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden. Die Reaktion wird bei 0 25O⁰C durchgeführt. Die Reaktionstemperatur hangt von den Ausgangsstoffen ab.

Man verwendet zu jedem Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II 1 - 3 Mol des Isocyanates der allgemeinen Formel

1 2

Bine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R , R ,

R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind,

R und R und R und R ^ zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten und R , R , R , R ,

8 9

R , R ein einsames Elektronenpaar bedeuten und ein Alkalimetall Kation mit dem bildenden Dianion ein Salz bildet, wird _

a) mit einem Alkylierungsmittei umgesetzt und eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I wird erhalten,

12 3 worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie

Q IQ TT Tp

oben angegeben sind, R^ und R und R und R zu-

13

sarnmen einen Bindestrich bilden, R" Wasserstoff bedeutet, X und Y ein Schwefelatom bedeuten, R » R , R , R ein einsames Elektronenpaar bedeuten, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt. Als Alkylierungsmittel können die üblichen Reagenzien verwendet werden*

Man kann z.B« Alkylhalogenide z.B. Methyljodid, Athylbromid uswj. j Aralky.lhalogenide z_sB_e, Benzylchlorid usw_o Dialkylsulfate ζ_βΒ, Dimethylsulfat, Diäthy!sulfat, Trialky!phosphate_? ζ »Be 2riäthy !phosphat, Bensolsulfonsäure und p~»Q?oluoisulfon~ säurej Alkylester_f 'Irialkyl-oxonium-fluoroborate und andere

üblichen Alkylierungsmittel verwenden«

— y —

9 - Z 1 Z .4 4 7

Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittel bei 0 - 16O°C durchgeführt werden· Als lösungsmittel werden die bei den Alkylierungs- und Aralkylierungsreaktionen üblichen Lösungsmittel verwendet· Zu 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet man vorzugsweise 0,3 - 2,0 Mol Alkylierungsmittel oder Aralkylierungsmittel· Das molare Verhältnis der Reagenzien kann gewünschie_nfalls auch in einem anderen Verhältnis verwendet werden,

b) mit einem Alkylendihalogenid umgesetzt, und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I,

2 3 in welchen R, E-, R , R , η und die gestrichelte

Linie wie oben angegeben sind, R und R¹** und R *" und

Ί 3 ^

R ^ zusammen einen Bindestrich j bedeuten, R , R , R , R ein einsames Elektronenpaar bedeuten und R und R zusammen -(CHp) vilden, worin ε s 1, 2, 3 oder 4 ist.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter den im Punkt a) angegebenen Umständen durchgeführt·

1 ? Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, v?orin R, R , R",

3 R , η und die gestrichelte Linie sind 'me oben angegeben,

O IQ i ip

, g

O IQ ii ip

B/ und R und R und R bilden zusammen einen Bindestrich und R ^ steht für Wasserstoff, X und Y bedeuten ein Schwe-

j- c. ¹J ο

felatom, Br, R , R', R bedeuten ein einsames Elektronenpaar, R'' bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen wird

a) mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines ßäurebindemittels umgesetzt und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I- worin R, R",

ρ 3 RV R , η und die gestrichelte Linie v/ie_Qben_angege»

±0 12 13

ben sind,-R und R und R und R~-^ zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom ' ©deuten» "

« 10 -

und R , R , R , r" ein einsamea Elektronenpaar darstellen und R^ und R gleich, oder verschieden sind und Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Als Alkylierungsmittel können die obenerwähnten Reagenzien verwendet werden· Als Säurebindemittel werden Alkalicarbonat, Alkali-Wasserstoffcarbonat, Alkalihydroxid, Trialkylamin, Alkalierdmetallcarbonat bevorzugt. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden«. Me Reaktionsumstände werden wie oben angegeben gewählt;

b) mit einem Säureanhydrid erhitzt und aus 2 Alky1-S-C=S Gruppen oder aus der Gruppe Aralkyl-S-C=S wird ein 1,3-Dithiäthan Ring gebildet und man erhält eine Ver

bindung der allgemeinen Formel Id, worin R, R¹, R², R³, η obige Bedeutung haben.

12 3 worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie die

Als Säureanhydride werden bevorzugt aliphatisch^ Säureanhydride, Z_eB. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid usw* verwendet»

Die Reaktion wird bevorzugt bei dem Siedepunkt des Säureanhydrids durchgeführt;

c) mit einem Diamin umgesetzt, und man erhält solche Ver—

1 2

bindungen der allgemeinen Formel I - worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R und R und R und R zusammen einen Bindestrich bilden, X und ϊ ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R und R

C g

ein einsames Elektronenpaar bedeutet, R und R ein

.. .WaB«erat.offatom oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen

bedeutet, R und R' gem und s « Ij 2, 3 odor 4.

bedeutet, R und R' gemeinsam ein -(^ILj's Gruppe bilden,

~ 11 -

-ii- 21 Z 44/

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin H, R , E²,

R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind*

R⁹ und R¹⁰ und R¹¹ und R¹² einen Bindestrich bilden, R¹³ Wasserstoff bedeutet, X/R^» R^, R / für Halogen steht,

Y ein seines äußeren Elektronenüaares beraubtes Stickstoff-

7 atom bedeutet, R für ein Alkyl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlen-

.O

stoffatomen darstellt, R Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet und ein Halogenid Ion bildet, ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom - wird

a) mit einem Alkohol in Gegenwart eines Alkali-Alkancats umgesetzt und man erhält eine solche Verbindung der

1 2 3 allgemeinen Formel I - worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, und

ο l Π 11 IP

Wasserstoff bedeutet, P? und R^xu und F. und R^x* einen Bindestrich bedeuten, Σ und Y ein seines äußeren Eiek-

5 tronenpaares beraubtes Sauerstoffatom darstellt, R , R ,

*7 Q A

R , R ein einsames Elektronenpaar bedeuten und R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellte

Als Alkohole sind aliphatisch^ und Aralkyl-Alkohole geeignet· Als Alkali-Alkanoate sind vorzugsweise Salzo von Alkali-Metallen mit alipthai3chen Carbonsäuren verwendet» Natrium-Acetat und Ealium-Acetat können auch als Alkali-Alkanoat dienen.

Die Reaktion kann bevorzugt bei 0 - 15O⁰G durchgeführt werden,

b) mit einem Wasser enthaltenden Alkohol umgesetzt und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I

12 3

- worin R, R , R , R₉ η und die gestrichelte Linie

"5 3 9 _

wie oben angegeben sind, R Wässerstof fäftom, R und

Br⁰ und R"¹¹ und R einen Bindestrich bilden, JC ein 'äußeren Elektronenpaares beraubtes Stickstoff-

- 12 ~

212 447

atom darstellt, Y ein seines einsamen Elektronen-

fs "7 Q

paares beraubtes Sauerstoffatom darstellt, R , R , R ein einsames Elektronenpaar bedeuten, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6 - 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Als Alkohole werden aliphatische Alkohole bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 - 150⁰C, vorzugsweise bei dem Kochpunkt des Alkohols durchgeführte

c) mit einem primären oder sekundären Amin vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen

12 3 Formel I - in welchen R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R-^ und R

11 12 13

und R und R einen Bindestrich bedeuten, R Yifasser-

stoff bedeutet, X und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeutet, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein

einsames Elektronenpaar darstellt, R AlleyI mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, bedeutet, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom bildet und gewünschtenfalls diese Base von dem erhaltenen Salz freigesetzt wird und dann solche Verbindungen der allge-

1 2

meinen Formel I erhalten werden$ in welchen R, R , R ,

3 R , η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R und R und R und R^ zusammen einen Bindestrich bilden und X und Y ein ihres Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R¹ Wasserstoffatom_s Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls

- 13 -

substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeuten, R Wasserstoffatom, oder Alkyl mit 1 - 4

Kohlenstoffatomen bedeutet, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes -

Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, E⁸ Alkyl

6 Q

mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R und Rr ein

einsames Elektronenpaar bedeuten.

Me Reaktion wird bei 0 - 16O°C, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten inerten Lösungsmittels durchgeführt, Als inertes lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B, Benzol» Toluol usw», halogenierte Kohlenwasserstoffe j z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol usw* verwendet werden.

Zu 1 Mol Ausgangsverbindung braucht man 1-5 Mol, vorzugsweise 1,9 - 2,9 Mol Ammoniak oder Amin.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann, durch Verwendung von einem Carbonat, Alkali-bicarbonat, Alkalihydroxid oder CDriaikyl-Amin freigesetzt werden^

d) mit einem Diamin, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt und dabei wird eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in weicher

R, R , R , R^-Vn und die gestrichelte Linie wie oben· angegeben sind, und R¹⁰ und R¹¹ und R¹² und R¹-⁵ einen Bindestrich bilden, X und Y ihres einsamen Elektronenpaares beraubteo Stickstoffatom darstellen, R und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R^ und R* gemeinsam eine substituierte Gruppe der Formel (CH₂)_a bilden, worin s - 2, 3 oder 4.

Die Reaktion wird unter den im.Punkt c) angegebenen Umständen durchgeführt.

- 14 -

-14- 212447

In der Beschreibung versteht man unter fAlkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen" eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe. Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen" steht für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Phenyl oder Haphtylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Hydroxyl, Carbonsäure, öarbonsäurederivat, litro oder Halogen stehen. Die Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen umfaßt gerade oder verzweigte Alkoxygruppen. "Unter der Carbonsäure-rDerivat-Gruppe versteht man Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Älkylteil,

Uitril, Aminocarbonyl, das gegebenenfalls-a"f- deis^?-^ :

Aminogruppe durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminomethylenamino mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Älkylteil substituiert sein kann oder Carbohydrazide

Der Ausdruck in der Beschreibung "gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl" umfaßt monocyclische oder bicyclische, gegebenenfalls durch Alkyl, Nitro, Alkoxy, Amino oder Halogen substituierte gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltende Verbindungen wie z.B, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, I*uryl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl usw.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel II lönnen durch die in den ungarischen Patentschriften Ur. 156 119» 158 089, 162 384, 162 373j 166 577 und in der holländischen Patentanmeldung 7 212 286 beschriebenen Methoden hergestellt werden, wogegen die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V und die zu deren Herstellung verwendeten Reagenten handelsübliche Produkte sind* ·

212 447

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf der Carboxylgruppe Alkalimetall-Salze, z.B. Natrium oder Kalium-Salze, Ammonium-Salze, Alkali Erdmetall-Salze z.3. ~~Kalcium oder Magnesium-Salze oder mit organischen Aminen (z.B. Triäthylamin) Salze bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können vor allem als pharmazeutische Zwischenprodukte verwendet werden. Die Verbindungen können mit Aryldiazoniumsalzen umgesetzt und in der 9-Stellung durch Hydrazono-Gruppe substituierte Py-rido/"*l,2~a7pyrimidin Derivate überführt werden, die eine Reihe von pharmazeutischen Wirkungen z.B. antiallergische Wirkung zeigende Bndprodukte sind.

.Einige Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel X sind selbst PG-Antagonisten, zeigen weiterhin analgetisches antiarteriosklerotische, tranquilizer oder andere „Wirkung»

Palis die Verbindungen der allgemeinen Formel I als pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden, kann von dem Aufwandgebiet abhängend eine Dosis 1 - 1500 mg pro Tag einmal täglich oder in geteilten Dosen den Patienten gegeben werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Dragees, Tabletten, Suspensionen, Injektionen, Kapseln, Pulver, Suppositorium oder in anderen Formen formuliert werden, wobei auch den Zerfall fördernde und andere Trägerstoffe zugegeben werden können.

Ausführunftsbeispiele:

V/eitere Einzelheiten der Erfindung können aus den Beispielen entnommen werfen, ohne die Erfindung.auf dia.Beispiele einzuschränken. ' _._... ... — _ _...„_ . _.

Beispiel 1 -

5,9 g 3-Ä^hoxycarbonyl-6~methyl~4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido^~"l,2-a7pyrimidin und 2,3 ml Kohlendisulfid werden in 35 ml Äthanol gelöst und in die Lösung wird eine Lösung von 2,8 g Kalium-hydroxid in 25 ml Äthanol bei 25 30⁰C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei . Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 9,8 g 3-A^hoxycarbonyl-6-methyl~9-/(bis-_ tiolat)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyrido/~l,2-a/ pyrimidin Dikalium-Salz.

—-- Beispiel- 2 —

Zu einer Lösung von 9,7 g 3~Äthoxyca"rbönyT-6-me"tr£yl—9-/(bis-tiolat)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido /~l,2-a7pyrimidin Dikalium-Salz, das nach Beispiel 1 hergestellt wurde, in 60 ml Äthanol, wird unter äußerem Kühlen 4,7 ml Dimethylsulfat getropft und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 40⁰C gerührt. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle vjerden filtriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,1 g /86 %/ 3-Äthoxycarboruyl-6-methyl-9- -(methylthio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido^""l,2-a7pyrimidin, das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 198 - 199°C

Analyse für die Pormel C₁₄H₁₈N₂OoS₂

berechnett	C	51	,51	H 5,	8,	58
gefunden:	C	51	,70	H 5:	8,	48
				»56 %i
	,78 %i
	Beispiel '
» ^
3

Zu einer Lösung von 9,7 g 3™Äthoxycarbonyl~6-methyl-9-/ (bis-tiolat )-methylen)-4-oxo-6-, 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido /f l,2-§7pyrimidin Dikalium-Salz, hergestellt nach Beispiel 1, in 60 ml Äthanol werden 4»7 g Äthylenbromid gegeben. Das

- 17

Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 40⁰C gerührt, und das ausgeschiedene Natriumbromid wird ilftriert. Die Mutterlauge iwrd auf die Hälfte eingedampft und die 'nach Kühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet, 3 g 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-(l,3-dithiolen-2~yiiden)" -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-37ρ<Ρ?ΐάο/"Ί _f 2~a7pyrimidin werden -erhalten, und das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Athnaol bei 205 - 207⁰C. Analyse C₁CH₁₈N₂O^S₂

berechnet: C 53,23%, H 5,36 ^, H 8,27%, gefunden: ~ 0 "53,17 %_t H 5,41 %, U 8,22%.

Beispiel 4

3,26 g.3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylthio-thiocarbonyl)-· -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7-pyrimidin werden in 20 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden gekocht» Each Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g /57,6 %/ 3-Äthoxyearbonyl~6-methyl-9-/4-(3-äthoxycarbonyl-6~:ra.ethyi~ -4-0X0-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin-9-"^yTiden)"-!,3-dithiäthan-2-yliden/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H~pyrido/~l,2-a7pyrimidin, welches aus Diinethjylformamid umkristallisiert wird und bei 315 - 318⁰C schmilzt. Analyse C₂₆H₂₈H₄O S₂

H 10,07 %, S 11,52 %₉ Έ 10,20 %₉ S 10,80 %.

berechnet:	C	56,	10	%, H 5	,07	56.
gefunden:	C	55,	89	%, H 4	,98	%,
._.				Beispiel	?

Zu einem Gemisch von 16,3 g Phosgen-2i,N-diiaethyliinmoniumchlorid in 50 ml Dichlormethan wird unter Rühren eine Lösung vjo»-' Z%b. g. .3-AΛhJ02ycarbonylri?-me.th^l-4rlOxq_rl6_?7J^,9-.. tetrah^_4ro-4H-pyrido/""l,2-a7pyridmidin in 30 ml -Dichl-or—— -I'iilsetropft und das Gemi3ch~~Wirct"~3~ Stünden "gerührte —.

18

Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird mit Äther kristallisiert, 35,2 g stark hygroskopisches 3-Äthoxy-carbonyl-6-methyl-9-/(chlor-N,IT-dimethylaimnonio)-methylen/-4-oxo-b,7_i8,9-tetrahydro-4H-pyrido ^"l,2-a7pyrimidinchlorid wird in Vakuum getrocknet. Analyse

berechnet: Cl_ionisch: 19,6 % gefunden: Cl_ionisoh* 19,4 %.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1,8 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-/(chlor-N,H-dimethyl-ammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin chlorid und 5 mMol Hatriumacetat in 5 ml wasserfreiem Äthanol wird 24 Stunden bei Raum+emperatur stehen gelassen und das ausgeschiß dene Natriumchlorid wird filtriert und das Piltrat eingeengt. Der Rückstand wird im Wasser gelöst und der pH der Lösung durch die Zugabe von Uatriumhydrocarbonat auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 0,92 g /60 %/ 3,9-diethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/™l,2-a7pyrimidin. wird erhalten, welches bei 138 - 140⁰C schmilzt.

Analyse

berechnet: C 58,43 %, H 6,54 %, N 9,09 %_t gefunden: C 58,65 %_y H 6_?53 %_f Έ 9,06 %,

Beispiel _m 7, #

Eine Lösung von 1,8 g 3-Äthoxycarbonyl~6-methyl-9-/(chlor«· N,lT-dimethyl-arümonio)-methylen/~4-oxo-6,7,8,9-~tetrahydro-4H~pyrido_i/"'l_i2-a7pyrimidinchlorid und 5 mMol Natriumacetat in 5 ml wasserfreiem Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und das ausgeschiedene Batriumchlo-.. rid wird filtriert und das Faltrat wird eingeengt. Der Rückstand wird im Wasser gelöst und der pH der Lösung wird mit

19 -

- 19 - 21 2 4 47

Natriumcarbonat auf 7 eingestellt· Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrockent. 0,96 g /65 %/ 3-Ä^horycarbonyl-6-methyl-9-iiiethosycarbonyl4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/~l, 2-a7p:yrimidin wird erhalten, welches bei 136 - 139⁰C schmilzt· Analyse ^Gi^

berechnet: C '57,14 %, H 6# %, H 9,52%, gefunden: C 57,00%, H 6,25#, --E 9,52%·

Beispiele 8-13

Zu der Lösung von 3,65 g 3-Äthoxycarbonyl~6-methyl-9-/(chlorli,lT-dimethylammonio)-methylen/-4-oso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidin-chlorid in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan gibt man 0,02 Mol Ämin und das Reaktionsgemisch "wird eine Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Amin-Hydrochlorid filtriert. Das Piltrat wird eingeengt. Der ölige, kristallisierende Rückstand wird mit Äther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Die erhaltenen Produkte und -ehfirrakteristischen Angaben sind aus der Tabelle 1. zu entnehmen.

-20

Tabelle

Beispiel Amin Ir.

Produkt

Aus- Schmp« beute ο»

Empirische Formel

Elementar-Analy se berechnet gefunden

Anilin 3-Athoxycarbonyl-6-methyl~ 74

-S-Ol-phenyi-Ii' ,U«-dimethy1-formamidinium)-4-oxo-l_A6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido/l,2~a7-pyrimidin-chlcrid

4-Chlor- 3~Äthoxycarbonil-6-methyl-9- 75 anilin -(Ip^-chlor-phenyl-N' ,N¹-

-dimethyl-formamidinium-4- -oxo-1,6_Α7,8-tetrahydro-4H- -pyrido/ l,2-a7pyrimidin-chlorid

4-Methyl- 3~Äthoxycarbonil-6-methyl-9-(U)- 81 anilin -4-methyl-«phen5rl~H^l,N'-dimethy 1-formamidinium-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin-chlorid

236 - 239 G_PHH₉₇I_AO^C1 Zersetzung ^{άο dI 4 J}

230 - '232 O₉, Hp₆JSN C Zersetzung ^{dL dK> 4}

225 - 226 Zersetzung

60,30	6,45	13, <
60,08	6,54	13,'
55,60	5,74	12,;
54,95	5,73	12,5

61,10 6,70 12,5 60,83 6,81 12,'

Fortsetzung der Tabelle I

Bei- ' spiel Amin

Produkt

Ausbeute

Schmp,

On npirische Formel

Elementar-Analyse berechnet gefunden

0%

IX- 4"Methoxy- 3-Athoxycarbonyl-6-anilin

2-MspIithylamin

-ai9 thoxy-phenyl-N', N¹ -diraethyl-forraamidini«

um~4--oxo-l ,6,7,8-tetraliydro-4H-pyrido- £~L,2-a7pyrimidin- -chlorid

3-Äthoxycarbonyl-ö- -methy1-9-(H)-2-

naphtyl-H¹ ,IT¹-dime t hyI-fοrmaraidinium-4-oxo-l,6,7,S-tetraid

68

2py / l,2-a7pyrimidinch.lori3

- 224 Go?H₅A0,Cl Zersetzung ^ ^^y ^ ^

- 235 O₂₅H₂₉IT₄O₃Cl

58,95 58,58

6,47 12,50

64,10 6,19 11,95 63,69 6,17 11,82

Portsetzung Tabelle I

Beispiel Amin

Produkt Aus- Schmp· Empirische beute o« Formel

Elementar-Analyse berechnet gefunden

2-Methoxycarbonylanilin

3-Äthoxycarbonil-6-methyl-9-(N)-2-methoxy- -carbonil-phenyl-K^s,3tf^f- -dinae t hy 1-f ο rmamidin ium- -4~oxo-l_!)6,7,8-tetrah7dro- -4H-pyrido/"I,2- ~ din-chloriS 63 210 - 211

Zersetzung

57,91 6,09 11,75 57,33 6,09 11,76

212447

Beispiel 14 Zu einer wäßrigen lösung von 4>2 g 3~Äthoxycarbonyl-6-

1,6,7,8-tetraliydro-4H-pyrido/""l,2-a7pyrimidin-chlorid wird eine 20 W/V % Kaliumcarbonat-Lösung gegeben· Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknete Man erhält 3,4 g /89 %/ 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9"(N-phenyl-H',H-dimethyl-formamidino)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahvdro-4H-pyrido/"l,2-a7pyrimidin, welches auch Umkristallisieren aus Äthanol bei 193 - 195⁰C schmilzt.

Analyse ^C21^H26^4^3

berechnet: C 65,98 %_s H 6,81'JS, Ή 14,65 %_f gefunden: G 65,89 %_s H 6,79 %, N 14,69 %.

Beispiel _ι 15,

Zu einem Gemisch von 22,1 g Phosgen-H-raethyl-N-phenyl-immonium-chlorid in 50 ml Dichlormethan wird eine Losung von 23j6 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methy1-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydrc-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin in 30 ml Dichlormethan getropft und das Reaktion3gemisch wird 3 Stunden gekocht. Nach Ab=- destillieren des Gemisches wird der Rückstand mit Äther kristallisiert. Man erhält 41,2 g stark hygroscopisches 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9/(chlor-Ii-Methyl-II-phenyl-ammonio)-methyien/-4-oxo-6,7,8.9-tetrahydro-4H~pyrido/"*l,2-a7pyrimidin-chlorid, welches im Vakuum getrocknet wird. Analyse

berechnet: Ol_ionisohi 8,36 % gefunden: Cl_ionisch: 8,45 %

Beispiel·.. 16

Zur Lösung von 3-Athoxycarbonyl-6-methyl~9~/(chlor-lT~inethyl- -N-pbenyl-a-imaonio )-methylen/-4~oxo~6 ß?', 8,9rtetrahydro-4H-

- 24 -

24- Z TZ 44 7

pyrido/~l,2~a7pyrimidin~chlorid in 20 ml wasserfreiem Diehlormethan wird 0,2 ml Anilin gegeben und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunden gekocht. Each Abkühlen wird das ausgeschiedene Anilin-Hydrochlorid filtriert. Die Dichlormethanenthaltende Mutterlauge wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, .mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 25,9 g /54 fo/ 3-Äthoxycarbonyl-b~methyl-9-(N^!,H-diphenyl-H-methyl-f ormamidinium)-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a7pyrimidin-chlorid, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zersetzung bei 186 - 188⁰C schmilzt« Analyse C₂₆H₂₉U₄O₃Cl

berechnet: C 64,95 %, H 6,04 %, M" 11,66 %_t gefunden; C 64,76 %_% H 6,09 %, H 11,26 %.

Beispiel 17,

Zur wäßrigen Lösung von 24 g 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-(iί,l·I^t-d2phenyl-]5Γ·-methyl-formamidinium)-4-oxo--l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/"l,2-a7pyridiniuia-chlorid wird eine 20 W/V % Kaliumcarbonat Lösung gegebene Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet« Man ^erhält 16,7 g /75 %/ 3-Äthosycarbonyl-6-methyl-9-(N_ilT^f-di~ phenyl-IT-methyl-formamidino)-4-oxo-l,b,7,8-tetrahydro-4K-pyrido/*"l,2-a7pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 199 - 202⁰C schmilzt, Analyse ^C26^Ii28^li4°3

berechnet: C 70,25 %, H 6,31 %_f IT 12,61 %_t gefunden: C 69,97 %, H 6,27 %, ^ 12,42 %*

Zur Lösung von 21 g 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-/(chlor-]J-•methyl-N-phenyI-ammonio)-meth5'len/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~ 4H~pyrido/""l,2-a7pyrimidin~chlorid in 20 ml wasserfreiem

Dichlormethan wird O₅2 Mol 4-Chloranilin gegeben und das Reaktionsgemisch wird, eine Stunde gekocht, ITach'Abkühlen wird das ausgeschiedene 4-Chloranilin-Hydrochlorid filtriert. Die Dichlormethan-enthaltende Mutterlauge wird eingeengt. Das erhaltene 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-/H-(4-chlor~phenyl)-l¹I^t-phenyl-iT^l-methyl-formamidinium/4-oxol,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/f"l,2-a7pyrimidin-chiorid wird im Wasser gelöst und zur Lösung gibt man eine 20 \7/V fo Ka-* liumcarbonat-Lösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 13>3 g /55,5 %/ 3->Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-/N-(4-chlor™ phenyl)-N^f-phenyl--N¹methylformamidino/-4-oxo-l,6,7,8-tetra' hydro-4H-pyrido/"l,2-a7pyrimidin. welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 194 - 196⁰C schmilzt,,

Analyse CpgHpyiT.O^Cl - ~; —~—. ~~-.-,- -„„-^rr-^s^:.

berechnet; C 65,15 %₉ H 5,65 %_f N 11,71#, gefunden: C 64,85 % H 5,83 %, H 11,66 %.

Beispiel 19,

Zur Lösung von 21 g 3-Ä'thoxycarbonyl-6-methy 1-9-/Cchlor-N-methyl-Ii-phenyl-ammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"*lj2~a7pyrimidin-chlorid in wasserfreiem Dichlormethan gibt man 0,2 Mol 4-Methy 1-anilin zu und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird. das ausgeschiedene 4-Methyl-anilin«Hydrochlorid filtriert«. Das Dichlormethan-Filtrat wird eingeengte Das erhaltene 3" Äthoxycarboi#l-6-methyl-9--Al-(4-metliyl'>-phenyl)-iT^f-phenyl-S"¹ -methyl-formamidinium/-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahyd„ro-4H-»pyrido-/"l,2-a7pyrimidin-chlD!ria wird in Wasser gelöst· Zur wäßrigen Lösung gibt man eine 20 W/V % Kaliuincarbonat-Lösung. DieBusgescheidenen Kristalle werden gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 14,7 g /64-%/ 3~ Ätho:cycarbcnyl-6-Kiethyl-9-/IT' ~ (4™methyl-phenyl)-ir^t -phenylil¹—methyl—formamidino/—4-oxo-l,6,7,8-tetrahydrö-4H~pyrido« 4H-/""l_>2-a7pyrimidin, das Produkt scrimilzt bei I61 - 163⁰C

- 2b - ZIZ 447

nach Umkristallisieren aua Äthanol, Analyse Ο^γΗοφΝ,Ο-

berechnet: C 70,75 %, H 6,56 %, Έ 12,21 %₉ gefunden: C 70,35 %, H 6,62 fo, JS 11,91 %»

33eiepiele 20 - 2,3

In die Lösung von 0,05 Mol Pyrido/""l,2~a7pyrimidin Ausgangsstoff in Dichlorinethan wird 0,055 Mol Isocyanat bei Raumtemperatur zugetropft· Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden gekocht und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen werden in Tabelle 2 aufgezählt.

27

Tabelle

Bei- :

apiel Ausgangsstoff

Kr ο :

Isocyanat

_: Produkt

Ausbeute

Schmp, ⁰C

Empirische Formel

Element ar-r Analyse berechnet gefunden

3~Athoxycarbonyl-6- phenyl- 3-A'thoxycarbonyl- 46 200-201

-me thy 1--4-OXO-6,7,8, iso-3~tetrahydro-4K-pycyanat

rido-cy anat/~*l, 2-§7

pyrimidin

3-Athoxycarbonyl- chlor-

-6-methyl-4-oxo- acetyl-

-6,7j8,9-tetra- iso-

h^dro-4K-pyrido cyanat / *1 j, 2-a7pyrimidin

3-Athoxycarbonyl-. tosyl- -b-methyl-4-oxo- iso- -6,7,8,9-tetrahydro- cyanat -4H-pyrido/~l,2-a7 pyrimidin

-phenyl-amino- -carbonyl)-4-oxo-1,6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/~1,2-a7pyrinidin

3-Athoxycarbonyl-

~6-methyl»9-chlor-

acetyl-aminc-car-

bonyl)-4-oxo-l,6-

7,8-tetrahydro-

-4H-pyrido/"l,2-a7

pyrimidin ""

3-Athoxycarbonyl- 80 182 -183 C -b-methyl-S-(to~ zylamino-carbony1)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyri-'~1,2-a7pyrimidin

64,21 63,95

5,95 5,81

11,83 11,65

- 160 O₁₅H₁₈H₃O₅Cl 50,63 5,06 11,80 ^χρ 51 02 S 02 ]1 63

II,0/-S ^{j b}

55,42 55,92

5,35 5,30

9,69 9,72

ForibSetzung Tabelle

Beispiel Ausgangsstoff

Isocyanat

Produkt Aus- Sohmp· Empirische

beute %

Formel

Elementar-Analyse .

berechnet

gefunden

G% W/o

3-2inino-oarbonyl-

6-methyl-4~oxo-6,7>8_s9-tetrad4Hid

tosyl- 3-/('.Tosylamino-carisobonyD-aminocarbo-

cyanat nil/-6-methyl-9~

-(tozylaminocarbonil)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/"l,2-a7pyrimidin

164

⁴»^{52 X1}»^fe 42,28 4,48 11,5

Zum 1 Mol Ausgangsstoff werden 2,1 Mol Isocyanat verwendet,

Beispiele 24 - 28

Ein Gemisch von 23, £> g 3-Äthox^carbonyl-b~methyl-4-oxo-4H-pyrido/"~l,2-a7pyrimidin und 0,1 Mol Isocyanat -wird Stunden bei 40 - 50 Stunden gerührt. Das gebildete dicke viscose Reaktionsgemisch wird in 200 ml Äthanol suspendiert, filtriert und mit Äthanol gewasehen. /Palls die Reaktion unter Verwendung von n-Butyl-i-socyanat durchgeführt wird, arbeitet man bei SO - 100⁰C₀/

Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 3 aufgezählt*

30

Tabelle

Beispiel Isocyanat

Produkt

Ausbeute Scfcmp,

Vo On

Empirische Formel

JElementar-Analyse berechnet gefunden

Wo

n-Butylisocyariat

Phenylisocyanat

4-Chlorphenylisocyanat

3-0hlorphenylisocyanat

3,4-Dichlorphenylisocyanat

3hy^y9 /(n-butylamino)-carb onyX/-4-oxo-lj_t6,7»8-tetrahyctro-4H-py rido/ l₉2-a7pyrimidin

3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9- 74 /(phenyI-amino/-carbonil/-4-oxyal,6,8,9-tetrahydro-4H-py rido-4H-/~l, 2-a7pyrimidin

3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9~ 82 /(4-chlor-phenyl-amino)-carbonyl/-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a/py rimidin

3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9- 78 /(3-chlor-phenyl-aniino)-carb-

onyl/-4-oxo-l,b,7,8-tetra-

hy dro-4H-pyrido/""l, 2-a7pyrimidin

3-Athoxycarbonyl-6-methy1-9-/(3,4- 79 dichlor-phenyl-amino)-carbonyl/-4-oxo-lj6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido /"1,2-a/pyrimidin

152-155

198-200

206-210

194-198

208-212

60,90 7,47 12,52 60,25 7,41 12,40

Keine Schmelzpunktdepression mit dem Produkt des Beispieles 20·

58,50 5,13 10,78 58,10 5,07 10,59

C₁₉H₂₀H₃O₄Cl 58,50 5,13 10,78 58,21 5,05 10,6l

C19H19H3	O4Ci2	53,	80	4,	48	9	,90
		53,	28	4,	40	9	,78

-31- 212 447

Beispiel 29

Eine lösung von 1,8 g^- N,IT-dimethylanraonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin-chlorid in 5 ml Äthanol wird 30 Minuten gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, Man erhält 1,08 g /63 %/ 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9~(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4K-pyrido/""l,2-a7pyrimidin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 166 - 168⁰C unter Zersetzung schmilzt. ' — _ ' ..:.

Analyse C₁₅H₂₂I^O

₅^

berechnet: C 52,40 %, H 6,45 %,''"K gefunden: 0 52,18 0, H 6,58 %, Έ 12,30%, Cl 10,45 %

Beisp iel 3Q

3,26 g 3~Äthoxycarbonyl-6-methyl-9~(methyltio-thiocarbonyl) -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro~4H~pyrido^~l,2-a7pyrimidin und 0,6 g Äthylendiamin werden in 50 ml Benzol 10 Stunden gekocht. .Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen gelben Kirstalle filtriert, mit Benzol bedeckt und getrocknet. Man erhält 1,9 g /62 %/ 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-!i2-imidazoli" den)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyrido/""l,2~a7pyrimidiri, welches nach Umkristallisieren aus DimethyIformamidin bei 252 - 254⁰C schmilzt

Analyse ^ci5^Hi8^li4°3

berechnet: C 59,15 %, H 5,90 %, Ή 18,40 %, gefunden: G 58,91 %, H 5,85 %, W 18,35 %·

Beispiel 31

Man löst 1,0 g 3-Äthoxycarbonyl~6-methyl-9~(2-iinidazoliclen)-4-0x0-6,7,8j9-tetrahydro-4H~pyrido^""l,2-a7pyrimidin in 10

- 32 «

.- 32 -

Beispiel 2?

Eine Lösung von 1,8 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-/(chlor-N, KT-dimethylammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2~a7pyriinidin-chlorid in 5 ml Äthanol wird 30 Minuten gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet* Man erhält 1,08 g /63 %/ 3-Ätho:cycarbonyl-6-me~ thyl-9"(li,H-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 166 - 168°Ö unter Zersetzung schmilzt

Analyse C₁J-H₂₂NoO Cl

berechnet: C 52,40 Jg, H 6,45 JS, N 12,22 JS, Cl 10,31 % gefunden: C 52,18 %, H 6,58 JS, N 12,30 %, Cl 10,45 %

Beispiel 3Q

3,26 g 3-Athoxycarbonyl--6»methyl-9-(methyltio-thiocarbonyl) -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/"*l,2-a7pyrimidin und O,6 g Äthylendiamin werden in 50 ml Benzol 10 Stunden gekocht. Nach Abkühöen werden die ausgeschiedenen gelben Kristalle filtriert, mit Benzol bedeckt und getrocknet« Man erhält 1,9 g /62 %/ 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl~9-(2-imidazo~ lieden)-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"*l,2-a7pyrimidin, welches nach. Umkristallisieren aus Demethylformamidin bei 252 - 254⁰C schmilzt

Analyse C₁₅H₁₈H₄O₃

berechnet: C 59,12%, H 5,90%, N 18,40%, gefunden: C 58,91 JS, H 5,85 %, N 18,35 %.

Mä£pJj3LJi

Man löst 1,0 g 3-Äthoxyearbonyl-6-methyl-9->(2-'imida.zoliden) -4-ΌΧΟ-6,7_?8_} S~tetrahydro-4H-.pyrido/~l, 2-a7pyrimidin in ml Äthanol« Sie Lösung wird mit Hydrogen chlorid-Gas ge-

33

- 33 - 212 4

sättigt und eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0*9 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyi-9-(2-imidazoliden)-4-oxo·- 6,7,8,9»tetrahydro~4H--pyrido/~i,2-a7pyrimidin bis-Hydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 190⁰C schmilzt·

Analyse Cj-H

berechnet: C 59,15 %, H 5,90 %, Ή 18,40 %, gefunden: C 58,91 %₉ K 5,85 %, Έ 18,35 %.

Beispiel 32

Man rührt 3,6 g 3~Äthoxycraborlyl-6-methyl-9~/(chlor-lϊ,iT~ dimethylammonio)-methylen/-4-oxo-6,7,8,9·-tetrahydro-4H-pyrido^~l,2-a7pyriinidin-chlorid und 1,2 g Äthylendiamin in 40 ml Dimethylformamid bei 40⁰C und die nach Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Man erhält 1,0 g 3~Äthoxycarbonyl~6-methyl-9-(2-imidazoliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a/pyrimidin, welches bei 252 - 254⁰C schmilzt.

Beispiel 33

Ein Gemisch von 2,0 3- Amino-carbonyl-S,b-dimethyl-4-oxo~ ^t>,7,8,9"tetrahydro-4H"pyrido^~'l,2-a7pyriinidin und 2,2 g Phenyl-isocyanat wird auf 8O⁰C erhitzt und die erhaltene Lösung wird bei 50 - 60⁰C gerührt« Das Reaktionsgemische wird nach Abkühlen mit 30 ml Äther behandelt, die ausgeschiedenen Kristalle werden in Äthanol gelöst, filtriert und man läßt das Piltrat im Kühlschrank kristallisieren und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen. Man erhält 1,4 g 3-Aminocarbonyl-y-(phenyl-aminocarbanyl)-2,6-dimethyl-4-oxo-l,^,7,8-tetrahydro~4H~pyrido/~l_s2-a7pyriraidin, Schmelzpunkt: 187 - 188⁰C, Analyse C₁^HgqU* O^

berechnet,* C 63,51 %, H 5,92 #, H 16,46 %₉ gefundeni C 63,49 /S, H 6,00 %, Έ 16,26 %„

» 34 ..

Beispiel M

Man löst 1,6 g Kalium-hydroxid in 20 ml Äthanol. Zur äthanolischen Lösung des Kaliumhydroxids wird eine äthanolische Lösung von 3».6 J-Ä'thoxycarbonyl-S-Cphenyl-aminocarbonyl)-6-methy1-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido /f" l,2-a7pyrimidin gegeben« Das Reaktionsgemische v;ird 30 Stunden gekocht und die nach dem. Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Chloroform gewaschen, getrocknet. Man erhält 3,1 g Kalium 9-(Phenylamino-carbonyl)-6->methyl-4-oxp-l,6,7,8-tetrahydro-4H~pyrido/~l,2-a7 pyrimidin-3-carboxylat, v/elches bei 276 - 280⁰C unter Zer setzung schmilzt» . ., ... Analyse C-jjH-^TT-jO^K berechnet: _{Q 55}

gefunden; C 56,02 SS, H 4,50 Jg, N 11,42 %.

Man löst 3,1 g Kalium 9-(phenylamino-carbonyl)-6-methyl-4~ oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin-3-carboxylat in 250 ml Wasser unter Erhitzen· Der pH der Lösung wird bei 40 - 5O⁰G mit 38 W/V % Salzsäure-Lösung auf 1 eingestellte Die aus dem Abgekühlten ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet* Man erhält 2,2 g Kristalle, die aus Acetonitril kristallisiert werden· Man erhält 9-^e(?henyl-amino-carbonyl)-3-carboxy-6-me thy 1-4-oxo-l, 6,7,8-tetraiiy dro-4H~pyrido/*"l,2-a7pyrimidin mit einer Ausbeute von 25 %· Analyse C-^H^N^C^

berechnet? C 62,37 ^, H 5,24 %, Έ 12,84 %, gefunden? C 62,18 ^, H 5,18 %_t Έ 12,45 %.

- 35 -

-35- 2

Beispiel 3&

Man setzt 2 g 6~Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido ^~"l,2-a7pyrimidin mit Phosgen-I\T,2'T-dimethyl-iiamoniumchlo~ rid auf die im Beispiel 5 angegebenen V/eise um. Man erhält so ein stark hygroscopisches 6-Methyl-9/(chlor-N,l!ldimethyl~ainmonio)-methylen/-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro«4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin-chlorid, welches im Vakuum getrocknet wird

Analyse C₁₂H₁₇If₅OCl₂

berechnet! Cl_i0JniB0h* 12,22 % gefunden: Cl_lflnisoh* 12,10

Beispiel ß7

Man erhitzt 6-Methyl-9-/(chlor-N,li-dimethyl-ammonio)-me-" thylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a7pyrimidin-chlorid in Äthanol 30 Minuten, Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und das erhaltene 6-Methyl-9-(IYjN-dimeth.ylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido^"°l, 2~a7-pyrimidin-Hydrochlorid wird üblicherweise in eine Base über JLiihrt. .Pie Base wird aus Petroläther kristallisiert« Man erhält 6-Methyl-S-/(S'»iI-dimethylamino)-carbonyl/-4-oxO-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/"l,2~a7pyrimidin« Analyse ^cx2^Hi7^I;r3⁰2

berechnet:	C	61,	26	E 7,28	?8	H	17,	86
gefunden:	C	61,	40	H 7,11	N	17,	69
				Beispiel

Man setzt 3-0yano-6-m8thyl-4-oxp-6,7,8,9-tetrahydro4H-pyrido/"l,2-a7pyrimidin - wie angegeben im Beispiel 5 - mit Phosgen-I^I'I-dimethyl-immonium-chlorid um. Man erhält stark hygroscopisches 3~öyano-6-metliyl-9-/(chlor-N,H-dimethylannnonio)-inethylen/»4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido

— 36 —

ν³⁶- 212447

Analyse C 13% 6¹V⁰^

berechnet* Cl_ioniflohl 10,70 % gefunden»Gl_ionisch, 10,52 %.

BeJa₁PJeI _m ffi'

Man behandelt 3-Cyano-6-methyl-9a/(chlor-N,N-dimethyl-ammonio)-metjylen/-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2~a/ pyrimidin-chlorid wie angegeben im Beispiel 29· Die äthanolische Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 3~Ciyano-6-methyl~9-(N,N~dimethylamino-carbonyl)~4-oxo-l,6,7»8-tetrahydro-4H-pyrido^~l,2-a7pyriinidin, Ausbeute: 6φ %_% Analyse ⁰χ3^Ηχ&^ϊί4°2

berechnet: C 59,98 %, H 6,20 %, Έ 21,51 %₉ gefunden: C 59,90 %, H 6,11 %, H 21,22 %.

Beispiel

Man löst 3»4 g 3-Ä"th.oxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido/_>~l,2-a7 pyrimidin-Hydrochlorid in 20 ml Wasser und die Lösung wird mit einer 5 W/V % Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Lösung wird auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert _f Man erhält 2,1 g 3-A*thoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,NAdimethylamino-c_arbonyl)-4-oxo-l,6 j 7,8~tetrahydro~4H-pyrido/~*l,2-a7pyrimidin«

Analyse ^cx5^Ii21^2T3^O4

berechnet? C 58,60 %, H 6,90 %_s N 13,66 %_% gefunden? C 58,25 %, H 6,94 %, N 13,56 %.

Man löst 3,07 g 3-Athoxycarbonyl->6-methyl-9^ra(I^vI_?I'i--dlmethylamino-carbony 1) -4~oxo-l _s 6 _? 7 ₉ 8-1 etrahy dro«4K-py rido/""l, 2»§7

- 37 -

pyrimidin in Äthanol« Zur erhaltenen Lösung gibt man eine 20 W/V % Lösung von .Ammoniak zu und das Reakticnsgemisch wird 3 £age in einem geschlossenen Gefäß stehen gelassen« Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen, Man erhält 1,18 g ^-Aminocarbonyl-b-inethyi-S-(li,N-diineth^lamino-carbonyl)-4-oxo-i,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/~l₅2-a7pyrimiain, Schmelzpunkt: 220°C«, Analyse C₁OH₁₈H^O ·

berechnets C 56,09 %, H 6,53 %, H 20,12 %_s gefunden: 0 55,89 %, H 6,52 %₉ N 20,33 %.

Beispiel 42

Man behandelt 3,6-diäthoxycarbonyl-6~methyl-4~oxo-l, 6+J^₁Srtetrahydro-4H-pyridin/"l,2-a7pyriinidin nach Beispiel 41 miot Ammoniak in Äthanol. Man erhält 1,51 g 3-Aminocarbon.yl-9-äthoxycarbony 1-6-methy 1-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahy dro~4H-py·» rido^~l,2-a7pyrimidin, welches bei 251⁰C schmilzt· Analyse ^σχ3^Ηΐ7^3^ΟΑ

berechnet: C 57,12 %. H 6,28 %, Έ 15,30 %₉ gefunden: C 56,98 %_% H 6,12 %_t N 15,50 %.

Beispiel 43

Man löst 0,416 g 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/f*l,2~a7pyrimidin in 4 ml Benzol und zur Lösung gibt man 0,24 g Phenylisocyanat. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehen -gelassen und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält 0,50 g /76,5 %/ 3-Äthoxycarbonyl~8~(N-phenylamino-carbonyl)-4-*oxo-l,4,6,7-tetrahydro-pyrrolo/"*l,2-a7~ pyrimidin, welches bei 240 - 241⁰C schmilzt. Analyse: G^E^l^O. . .,.„ „.

berechnet; G 62,38 ?S, H 5,23 %₉ IT 12,84 %₉, gefunden: C 62.51 %, H 5₃15 %, Ii 12,90,%.

38 -

Beispiel 44

Man tropft zur lösung von 0,8 g 3-Cyano-4~oxo-4,6,7,8~ tetrahydro~pyrrolo/"'l,2-a7pyrimidin und 0,6 ml Kohlen« disulfid in 10 ml Äthanol eine Lösung von 0,6 g Kaliumhydroxid in 10 ml Äthanol. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält eine Dikalium-Salz von 3-Cy anc~9-/(bis-tiolat)«methylen/-4-oxo-4,6,7_iS-tetrahydro~

Beispiel

BinDikalium~Salz des Cyano-9~/(bis-tholat)-methylen/-4-oxo~4»6,7,8~tetrahydro-pyrrolo/~l,2-a7pyrimidins - hergestellt wie im Beispiel 44. — wird in 20 ml Äthanol gelöst und man gibt 1,25 g Dimethylsulfat zur lösung und man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunden bei 40⁰C. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen« Man erhält 0,46 g (36,5 %) 3-Cyano-9~(methylthio~thiocarbonyl)-4-oxo~l,4$6,7-tetrahydro-pyrrolo/"*l,2-a7pyrimidin_s welches bei 202 - 203°C schmilzt.

Analyse C

berechnet: C 47,79 %₉ H 3,6l %, Ή 16,72 %₉ gefunden: C 48,01 %_% H 3,52 %₉ Έ 16,81 %*

AL·

0,66 g einer 80 %igen öligen üTatriumhydridsuspension werden z.u 50 ml Benzol zugefügt, dann wird eine Lösung von 4,72 g 3»Äthoxycarbonyl-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£~l,2~a7pyrimidin in 15 ml Benzol tropfanweise zugegeben« llacji 30 Minuten Rühren v/ird eine Lösung von 2,96 g Methylthioisocyanat in 10 ml Benzol in 10 Minuten bei einer Temperatur von 25 - 35°C zugefügt_β Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt, dann nach Zugabe von 80 ml

- 39 ~

-39- 212447

Ätherr scheidet sich das ITatriumsals des 3~Äthoxy car bony 1-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-twtrahydro-4H-pyrido^""l,2-a7pyriinidins in öliger Form aus· Man dekantiert das Lösungsmittel, reibt den Rückstand mit Äther durch und trocknet im Vakuumexcikkator. Auf diese Weise erhält man das 3~Athoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo~6,7sS,9~tetrahydro~4H-pyrido ^""l,2»a7pyridmidin in Form des Natriumsalzes.

Beispiel _{r r}4,7

Dem nach Beispiel 46 hergestellten ITatriumsalz des 3-Athoxycarbonyl~6-methy1-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-0X0-6,7-8,9-tetralxydro-4H-pyrido^~l₅2-a7pyrimidins werden 15 mlAceton, dann 130 ml Wasser zugefügt und der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird zwischen 3-4 mittels Essigsäure eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, es werden 3,2 g (52 %) 3-A"thoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylaniino-thiocarbonyl)-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^~l,2-a7pyrimidin erhalten, Schmelzpunkt: 199 - 200⁰G, Analyse ^σχ4^Ηΐ9^ϊί3^Ο3^δί

berechnet C 54,35 %, H 6,19 %, N 13,58 JS, gefunden: C 54,54 %, H 6,18 %_t Ή 13,72 %_t

0,66 g einer 80 ?oigen öligen iJatriumhydridsuspension werden zu 50 ml Benzol zugefügt, dann wird eine Lösung von 472 g 3-Athoxycarbonyl-6-metlxyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H~pyrido£ l,2-a7pyrimidin im 15 ml Benzol tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wird eine Lösung von 5,4 g Phenylthioisocyanat in 10 ml Benzol während 10 Minuten_? bei einer Temperatur von 25 - 35°G zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gorührt, nach Zugabe von 80 ml Äther scheidet sich das gebildete Uatriumsalz des 3-Athoxy-

- 40 -

- 40 - 212 4 4 7

carbonyl-b~met]iyl-9~)phenylajßiino-thiocarbonyl)-4-oxc--6,7, 8,9~tetrahydro-4Hvpyrido/~*l,2-a7pyriraidins in öliger Porm aus. Man dekantiert das Lösungsmittel, reibt den Rückstand mit Äther durch und trocknet im Vakuumexsikkator. Auf diese Weiae erhält man das.Uatriumsalz des 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9~(phenylamino-thiocarbonyl)~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H~pyrido_i/ l,2-a7pyrimidins· Ausbeute? 6,1 g (76 %),

Beispiel. 4?

Dem nach Beispiel 48 hergestellten Natriumsalz des 3-Ath~ oxycarbonyl~6-methyl~(phenylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidins werden 15 ml Aceton und 13O ml V/asser zugefügt und der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mittels' Essigsäure zwischen 3-4 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Y/asser gewaschen, getrocknet und das Acetonitril umkristallisiert. Es werden 3,2 g (52 %) des 3-Äthoxycarbo» ny1-6-methy1-9-(phenylamino-thiocarbony1)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/f"l,2-a7pyrimidins erhalten, Schmelze punkt/ 173 - 175⁰C -Analyse C₁₉H₂₁U₃O^S:

berechnet: C 61,44 %, H 5,70 ^, Ή 11,31 %_f gefunden: C 61,75 %, H 5,57 %₉ IT 11,40.

- 41 -

17· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 15 zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin η = 1, und

1 13

R, R - R , X und Y und die gestrichelte Linie wie oben

definiert sind, gekennzeichnet dadurch, daß'man"ax-s" Aus-" ."""

gangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet,

2 3 worin η = 1, und R, R , R , R und die gestrichelte Linie

wie oben definiert sind.

18. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 16 zur Herstellung von

Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R und R " Y/as~*

2 10

s.erstoff bedeuten und R - R , X und Y und η wie oben defir» niert sind, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet^ in

1 2 3

v/elchen R und R Y/asserstoff bedeutet und R , R' und η wie

oben definiert sind»

19. Verfahren nach einem der Punkte 1 bi3 17 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff oder

2 10 • Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R - R ' , X, Y und s wie oben definiert sind, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen, der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen

2 3

bedeutet und R _f R und s wie oben definiert sind.

ό Saiten Formeln

-si-

R'

11

.NJ

yv R ο

ΊΠ

HIg

15

V⁶

Ia

Ib

-«- 21

Fig, 1

17 V.W Λ') I ^^ H {' V ι. Ό ^:u

Claims (12)

Erfindungsanspruch.: Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, optisch aktiver Antipode und Salze derselben, worin R für Wasserstoff oder C1-. Alkyl steht, R für Wasserstoff oder O1-. Alkyl steht, R und R gemeinsam eine Gruppe der Formel -/0Η=0Η/ρ-bilden, die an den boden benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen gebunden ist, die gestrichelte Linie für einen Bindestrich steht, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxy oder dessen Alkalimetallsalz, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil, Carbamoyl, Cyano», -CO-NH-CO-NH1,- S02~C6H4""CH3 oder -/CH2Z3-COOR14 bedeutet, worin s = 1 - 3 und R14 für V/asserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlen- ' stoff atomen steht, und η =0 oder 1, a/ wenn R13 Wasserstoff bedeutet und R12 und R11

1 τ το

R und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y je in ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Sauerstoffatom darstellen, R , R , R , R ein einsames Elektronenpaar be-

- 49 -

deuten und R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

13« Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 -

12 3

worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man bei der Verfahrensvariante a-,/ Dihalogen-methylen~ammoniuin~haiogenid der allgemeinen Formel III - worin R , R , HIg und A wie oben definiert sind - mit einer Verbindung der

12 3

allgemeinen Formel II, worin R, R , R , R , η und die gestrichelte linie wie oben definiert sind - in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt,

3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verfahrensvariante a-,/ bei 0 - 180⁰C durchführt.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man bei der Verfahrensvariante s.^/ Kohlendisulfid der Formel CS₆ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II - worin

12 3

R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben definierte sind ~ in Gegenwart eines Alkali-Kations in einem niedrigen Alkohol umsetzt.

212447

- 4.4

212 4 4 7

-, worin s = 1, 2, 3 oder 4 ist,

gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allge-

12 3

meinen Formel II, worin R, R , R , R , 0 und η wie oben angegeben sind,

ai/ mit einem Dihalogen-methylen-ammonium-halogenid der allgemeinen Formel III,

worin HIg für Halogen steht, umsetzt,

R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen steht,

R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder

A ein Anion bedeutet, und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia,

worin R, R¹, R , R³, R¹⁵, R¹⁶, A, η und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind - erhält, oder

ap/ mit einem Kohlendisulfid der Formel

vorzugsweise in Gegenwart von Alkali-Ionen umsetzt und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib, worin

12 3

R, R , R , R , n, HIg und die gestrichelte Linie

wie oben definiert sind - und M eine Alkali-Ion bedeutet - erhält, oder
£o/ mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

R¹⁷ - H = C = V

umsetzt - worin R ' für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeutet, und
V für Sauerstoff oder Schwefelatom steht und

45 -

212 4 4 7

dadurch Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erhält,

τ ρ 3 17
worin R, R~, R , R , R , V, η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind - und gewünschtenfalls die nach einer der obigen Methoden erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic oder I überführt und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I ein Substituent R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, X oder Y in einen anderen Substituent R², R³, R⁴, R⁵, R^b, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ in beliebiger Ordnung überführt und/oder in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt und/oder gewünschtenfalls ein Razemat der allgemeinen Formel I resolviert,

4 5 6

R _tR und R ein einsames Elektronenpaar bedeutet, bildet

ein positives Katon mit dem so gebildeten Anion ein Salz, oder

R^ bedeutet Y/asserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R und R stehen für ein einsames Elektronenpaar oder

X steht für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom, und

R* steht für Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,

R^ bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

R steht für ein einsames Elektronenpaar,

und wenn Y und X für ein seines äußeren Elektronenpaares

beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom stehen,

und

5 8 einsames Slektronenpaar bedeuten, R und R Y/asserstoff oder Alkyl mit 1~4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R und

51

212447

R gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte -(CH₂) Gruppe bilden, worin m = 2, 3 oder 4 ist.

l6„ Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 15 zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin η =0

13
und R - R , X, Y und die gestrichelte Linie wie oben de-' finiert sind, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet worin η = 0, und R, R , j
wie oben definiert sind.

5 substituiertes Heteroaryl steht und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein einsames

5 6 7 8

Schwefelatom darstellen, R , R , R , R ein einsames Elektronenpaar bilden, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet - mit einem Diamin umsetzt und dabei solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, in welchen R, R ,

P 3 · . . R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, R und R und R und R "* zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein ihres Blektronenpaares beraubtes

5« Verfahren nach Punkt 4» gekennzeichnet dadurch, daß man die Verfahrensvariante a^/ bei O - 12O⁰C durchführt.

5 sames Elektronenpaar bedeuten und R und R

für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff at omen stehen, dann
bilden R und R gemeinsam ein gegebenenfalls substitui

5 6 7 8 9

R , R , R , R und R ein einsames Elektrcnenpaar bedeuten oder

Y und X für ein ihres äußeren Elektronenpaares beraub-

5 6 ^

R und.R bedeuten ein einsames Elektronenpaar oder

X steht für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,

B/ bedeutet Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlen- stoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituiertes Heterog,ryl,

R-V bedeutet Wasserstoff oder Alkyl und R., steht

für ein einsames Elektronenpaar oder

12 13
b/ falls R und R ^J einen Bindestrich bilden und

R¹¹ für Wasserstoff steht und R^ und „R¹⁰ gemeinsam einen Bindestrich bilden, dann ist die Definition von R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X und Y ——-— wie im Punkt a/ angegeben, und

c/ falls R¹⁰ und R¹¹ und R¹² und R¹³ gemeinsam je einen Bindestrich bilden, dann

bedeutet Y ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes

Sauerstoff- oder Schwefelatom, und falls

6 9 paares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R und R ein

6 9

Stickstoffatom bedeuten, R und R ein einsames Elektronen-

paar darstellen, R und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R und i

gebenanfalls substituierte -(GHp) -Gruppe bilden und s = 1,2,3 oder 4 ist.

12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I -

12 3

v/orin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, R⁹ und R¹⁰ und R¹¹ und R¹² einen Bindestrich bilden, R¹³ Wasserstoff bedeutet, X (R⁴,R⁵,R) Ha-"

logen bedeutet, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeutet, R⁷ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid-Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet - mit einem Alkohol, bevorzugt in Gegenwart eines Alkaii-Alkanoates umsetzt und eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in wel-

12 3
eher R, R , R , R^,η und die gestrichelte Linie wie oben

definiert sind, R ^ Wasserstoff bedeutet, R⁹ und R¹⁰ und

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man bei der Ausführung der Verfahrensvariante aJ ein Isocyanat der allgemeinen Formel

R¹⁷ - Έ = C = V

17
- worin R und V wie oben definiert sind - mit einer Ver-

12 3

bindung der allgemeinen Formel II - worin R₉ R ₉. R _t Br und η und die gestrichelte Linie wie oben definert sind in Gegenwart einer Lewis-Säure oder Base bei 0 - 250⁰C durchführt.

6 9 te3 Stickstoff stehen und R und R ein ein-

7
Elektronenpaar bedeutet, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ein Haiogenid-Ion mit"T±em positiverr stoffatom ein Salz bildet und aus welchen man gegebenenfalls die Base freisetzt,

15· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I -

12 3

worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, R und R und R und R einen Bindestrich bilden, R¹³ Wasserstoff bedeutet, X(R⁴, R⁵, R⁶)~Halogen darstellt,. Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeutet, R' Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10

Kohlenstoffatomen bedeutet, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid-Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet - mit einem Diarain umsetzt und dadurch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I

12 3

erhält, worin R, R , R , R₉ η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, R und R und R und R einen Bindestrich bilden, X und Y ein ihres einsamen Elektronen-

7
Stickstoffatom darstellt, R' Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoff-* atomen darstellt, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid-Ion bildet ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom - mit einem wasserenthaltenden Alkohol umsetzt und dabei eine Verbindung der. .allgemeinen ..Formel; I...._::-

12 3

erhält, worin R, R , R , R , n^und die gestrichelte Linie

wie oben definiert sind, und R Wasserstoff bedeutet, R und R und R und R zusammen einen Bindestrich bilden, und X für ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom steht, Y für ein seines einsamen Elektronen-

G> 7 P> paares beraubtes Sauerstoffatom steht und R , R , R ein einsames Elektronenpaar darstellen, R -Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

14* Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I -

12 3
worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, R , R und R und R einen Bindestrich bilden, R¹-* Wasserstoff bedeutet, X(R⁴, R⁵,R) ein Halogenatom bedeutet, Y ein seines einsamen Elektronenpaares

beraubtes Stickstoffatom darstellt, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R⁸ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid-Ion bildet ein SaIs

;o

212447

mit dem poaitiven Stickstoffatom - mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt und dabei solche Verbindungen der allgemeinen Pormeiler hält, in welchen R, R , R , R , η

und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, und R und R und R und R einen Bindestrich bälden, R^ Wasserstoff bedeutet und X und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeuten und R⁴ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls

7
und R Alk 1 mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Verfahren nach einem der Punkte 1 und 7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I -

T ? 3

worin R, R , R', R , η und die gestrichelte Linie wie oben

Q TA

definiert sind, R^ und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, R^ Y/asserstßff bedeutet, X und Y ein Schwefelatom bedeuten, R , R , R j R ein einsames Elektronenpaar bilden und R ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Säureanhydrid umsetzt und daß man eine solche Verbindung der allgemeinen Formel Id erhält, in welcher R, R , R², B?_s η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind,

- 48 -

Z I L 4

7 P<

Schwefelatom bedeutet, R und R ein einsames Blektronenpaar darsteilen - gegebenenfalls in Gegenwart eines Sä'urebindemitteis mit einem Allcylierungsmittel umsetzt und dabei solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in welchen R, R¹, R², R³, R^, R⁵, R^b, X, η und die gestrichlete Linie wie oben definiert sind, R und R und

12 13

R und R ·* zusammen einen Bindestrich bilden, Y Schwefel

7· Verfahren nach einem der Punkte 1 und 5»6, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung" de^^irgem'e'ineulPoTSneX'i

12 3
— worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie

oben definiert sind - und R¹⁰ und R¹¹, und R¹² und R¹³ . gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten, und R , R , R , R , R , R ein einsames Elektronenpaar bedeuten, und ein Alkali Kation mit dem bildenden Dianion ein Salz bildet - alkyliert und eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin..._..:....

12 3

R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben de-

Q IQ II TO

finiert sind, R-^ und R und R und R gemeinsam einen

Bindestrich bilden, R^ Wasserstoff, X und Y für ein

ς- C ry ο

Schwefelatom stehen, R . R , R₉ R ein einsames Elektronenpaar darstellen, R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet. .

7 8 9

R , R und R·^ ein einsames Blektronenpaar bedeuten, dann bildet ein positives Kation ein Salz mit dem so gebildeten Anion, oder

Q Q

R und R bedeuten ein einsames Blektronenpaar,

R¹ bedeutet Wasserstodf oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
Y bedeutet ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes

" ---- " "Stickstoffatom, - -

R¹ bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes

- 43 - ΙΛ Ζ 44 /

Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen,

stei

und

R⁸ steht für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen

R bedeutet ein einsames Elektronenpaar« R ,R / steht für Halogen, oder
X steht für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff oder Schwefelatom, und falls

8 9
bedeutet, R und R ein einsames Slektronenpaar darsteilen

8, Verfahren nach Punkt 1 und einem der Punkte 0,6, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen

12 3

Formel I - worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, R¹⁰ und R¹¹ und R¹² und R¹³ gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeutet und R , R , R , R^ -R und R° ein einsames Elektronenpaar darstellen und ein Alkalimetall-Kation mit dem

bildenden Dianion ein Salz bildet, mit einem Alkylen-dihalogenid umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen

12 3

Formel I zu erhalten, worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind und R und R

12 13

und R und R ^ gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten, und R , R , R und r" ein einsames Elektronenpaar bilden und R^" und R zusammen eine ~(CH₂)_s"Gruppe bilden, worin s = 1,2,3 oder 4 ist·

9

10 Il 12 definiert sind, R und R und R und R einen Bindestrich

bilden, R¹^ Wasserstoff bedeutet, X (R⁴,R⁵,R⁶) Halogen bedeutet, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes

9 10 11 12

- definiert sind, R und R und R und R zusammen einen

Bindestrich bilden, R Wasserstoff bedeutet, X und Y ein

9« Verfahren nach einem der Punkte 1 und 6,7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin E, R¹, B?, R⁴, 'B? _f R , X, η und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, r" und R und R und R einen Bindestrich bilden und R für Wasserstoff steht und Y ein

9 10

und R und R gemeinsam einen Bindestrich bilden, so steht Y für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom, und

IP'

in diesem Falle bedeuten R und R ein einsames E-letkronenpaar oder

Y steht für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,
γ

R bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 - 12 Kohlenstoffatomen,

- 42 -

R bedeutet ein einsames Elekftronenpaar oder C, . Alkyö und in dem letzten Pail bildet ein Halogenid-Ion ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom,

X/R⁴, R^, R⁶/ bedeutet Halogen oder

X steht für ein seines äußeren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom,

R^ bedeutet Wasserstoff oder C₁ , Alkyl,

11* Verfahren nach einem der Punkte 1 und 7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I,

12 3
worin R, R , R , R , η und die gestrichelte Linie wie oben

12 3

worin η = 0, und R, R , R , R und die gestrichelte Linie