DD244553A5

DD244553A5 - Verfahren zur herstellung von 5,6-difluor-naphthyridinen und 5,6,8-trifluorchinolinen

Info

Publication number: DD244553A5
Application number: DD86289148A
Authority: DD
Inventors: Thomas F Mich; Jeffrey B Nichols; John M Domagala
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1985-04-18
Filing date: 1986-04-15
Publication date: 1987-04-08
Also published as: NO166080C; EP0202763B1; KR860008164A; DK172786D0; AU587811B2; PT82414A; FI861574A7; IL78528A; HUT41020A; NZ215868A; JPS61243077A; ES8800160A1; PT82414B; CN1012064B; NO166080B; DE3666820D1; GR860998B; AR240458A1; EP0202763A1; KR890005199B1

Abstract

In 7-Stellung durch eine cyclische Aminogruppe substituierte 5,6-Difluorhaphthyridin-carbonsäure und 5,6,8-Trifluorchinolin-carbonsäure-Verbindung können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, bei der sich in 7-Stellung eine austretende Gruppe befindet mit dem den gewünschten Substituenten liefernden Amin. Die so erhaltenen Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Mittel.

Description

ist,

(CH₂)

η = 1,2,3oder4; n'= 1,2,3 oder 4, wobei η + n'= 2,3,4 oder 5 ist; n" = 0,1 oder 2 und n'" = 0,1 oder 2, n^iv = 1 bis 5 bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyigruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Kation, R₂ eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Vinyl-, Halogenalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Trifluorethyl- oder R₇CO-Gruppe bedeutet, wobei R₇ eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R₅ Wasserstoff oder eine Alkyigruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, R₆ Wasserstoff oder eine Alkyigruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

in der R₁, R₂ und X die oben angegebene Bedeutung haben und L eine austretende Gruppe bezeichnet, umsetzt mit einem der Gruppe Z entsprechenden Amin entsprechend der Formel

Va

(CH₂)_n.

(CH₂) _n··

NH oder

'(CH-) · (CH-) iv Vb

bei denen n, n', n", n'", n^iv, R₃, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebene Bedeutung haben.

2. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung der Formel IV ausgeht, in der Lein Fluoroder Chloratom ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung durch eine cyclische Aminogruppe substituierte B^-Difluor-naphthyridin-carbonsäure-oderB^S-Trifluorchinolin-carbonsäure-Verbindungen. Die so erhaltenen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Basensalze sind geeignet als antibakterielle Mittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der EP-A 106489sind6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurenund6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuren beschrieben. Diese Verbindungen sollen als antibakterielle Mittel geeignet sein. Ihre Herstellung erforderte jedoch einen relativ hohen Aufwand.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Verbindungen zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

in der X = CF oder N ist; Z =

^(CVn

oder

ist,

η = 1,2,3 oder 4;

η' = 1,2,3 oder 4, wobei η + η' = 2,3,4 oder 5 ist;

η" = 0,1 oder 2 und

η'" = 0,1 oder 2; n^iv = 1 bis 5 bedeutet,

Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 is 6 C-Atomen oder ein Kation, R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Vinyl-, Halogenalkyl- oder Hydroxyalkyl gruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen,

R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Trifluorethyl- oder R₇CO-Gruppe bedeutet, wobei R₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis C-Atomen ist,

R₅ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen,

R₆ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet.

Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind solche, bei denen R₁ Wasserstoff ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz wie ein Metall- oder Aminsalz. Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R₂ Ethyl, Vinyl, 2-Fluorethyl oder Cyclopropyl ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R₃ Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl und R₄, R₅ und R₆ jeweils Wasserstoff sind.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen X = CF ist und Z

-O-

(CH_) "-NHR, oder 2 η 3

bedeutet, η" = 0 oder 1; Ri Wasserstoff, R₂' Ethyl, Vinyl, 2-Fluorethyl oder Cyclopropyl und R₃ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1 - oder 2-Propyl bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Basensalz davon.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind:

T-IS-fAminomethyD-i-pyrrolidinylJ-i-ethyl-Bjö-difluor-i^-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure; 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-5,6,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; y-fS-IAminomethyll-i-pyrrolidinyll-B^^-trifluor-i-ethenyl-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure; i-Ethyl-T-IS-Kethylaminotmethyll-i-pyrrolidinyll-B^-difluor-IAdihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure; i-Ethyl-T-IS-KethylaminoJmethyll-i-pyrrolidinyn-ö^jS-trifluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure; 7-[3-nethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-5,6,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; i-Ethenyl-T-IS-KethylaminoJmethyll-i-pyrrolidinyll-B.e.S-trifluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure; i-Ethyl-S^-difluor-i^-dihydro-T-tS-IKI-methylethylJ-aminolmethyll-i-pyrrolidinylJ^-oxo-ijS-naphthyridin-S-carbonsäure; i-Ethyl-T-IS-IKI-methylethyOaminolmethylJ-i-pyrrolidinyll-BjG^-trifluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure; 1-Ethyl-5,6-difluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7-diazaspiro-[4,4]non-2-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure; 1-Ethyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(7-ethyl-2,7-diazaspiro-[4,4]non-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 1-Ethyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7-diazaspiro-[4,4]non-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 1-Cyclopropyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 1-Cyclopropyl-7-[3-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 1-Cyclopropyl-7-[3-(ethylamino)-1-pyrrolidinyl]-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-[3-[[(1-methyl-ethyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-5,6-difluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure; i-Cyclopropyl^-IS-KethylaminolmethylJ-i-pyrrolidinyll-IAdihydro-B^-difluor^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure; 7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-5,6-difluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure; und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder Basensalze.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel

CO₂R₁

III

in der R₁, R₂, X und Z die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Strukturformel

IV

mit einem Amin, entsprechend der Gruppe Z, in der Z eine Verbindung der Strukturforme!

R₄R₃N-(CR₅Rg)_n"-/ NH oder H-N

Va

ist, wobei alle Symbole die in Formel I angegebene Bedeutung haben und L eine austretende Gruppe bedeutet, vorzugsweise ein Fluor-oder Chloratom.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in Form von Arzneimitteln angewandt werden, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I und von deren pharmakologisch annehmbaren Salzen in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.

Mit Hilfe der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen oder der Mittel, können bakterielle Infektionen bei Säugetieren behandelt werden durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung oder eines solchen Mittels.

Die Verbindungen der Strukturformel III können leicht hergestellt werden durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Strukturformel IV mit dem gewünschten cyclischen Amin Va oder V b. Für diese Reaktion kann der Alkylaminsubstituent der Verbindung Va oder Vb, wenn dies erwünscht wird, durch eine Gruppe geschützt werden, die ihn gegenüber den Reaktionsbedingungen im wesentlichen inert macht. Zum Beispiel können Schutzgruppen wie die folgenden angewandt werden:

Acylgruppen von Carbonsäuren wie Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl;

Alkoxycarbonylgruppen wie Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, ß, ß, jß-Trichlor ethoxycarbony I, /3-lodethoxycarbonyl; Aryloxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl; Silylgruppen wie Trimethylsilyl und Gruppen wie Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinyl, p-Toluolsulfonyl und Benzyl. Die Schutzgruppe kann nach der Umsetzung zwischen der Verbindung IV mit der Verbindung Va oder Vb, wenn dies erwünscht wird, durch an sich bekannte Verfahren entfernt werden. Zum Beispiel kann die Ethoxycarbonylgruppe entfernt werden durch saure oder basische Hydrolyse und die Tritylgruppe kann entfernt werden durch Hydrogenolyse.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Strukturformel IV und einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel Va und Vb kann durchgeführt werden mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, eine ausreichende Zeit, so daß die Reaktion im wesentlichen vollständig ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -bicarbonats, eines tertiären Amins wie Triethylamin, Pyridin oder Picolin durchgeführt. Wahlweise kann auch ein Überschuß der Verbindung der Formel V als Säureakzeptor angewandt werden.

Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktionen sind nicht reaktionsfähige Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, Picolin, Wasser und ähnliches. Lösungsmittelgemische können ebenfalls angewandt werden.

Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis etwa 15O⁰C, wobei höhere Temperaturen im allgemeinen kürzere Reaktionszeiten erfordern.

Die Entfernung der Schutzgruppe R₄ kann entweder vor oder nach der Isolierung des Produktes IM durchgeführt werden. Die Schutzgruppe R₄ muß auch nicht entfernt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind bekannt oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien nach Standardverfahren oder Variationen davon hergestellt werden.

Zum Beispiel können Verbindungen der Formel IV, bei denen R₂ keine Cycloalkylgruppe ist, hergestellt werden aus Tetrafluorbenzol einer handelsüblichen Substanz. Tetrafluorbenzol wird zunächst nitriert und die Nitrogruppe zu der Aminogruppe reduziert und ohne das Zwischenprodukt zu isolieren mit Diethylethoxymethylenmalonat umgesetzt unter Bildung von Diethyl-2,3,4,5-tetrafluoranilinmethylenmalonat, das unter Erhitzen zum Ringschluß gebracht wird unter Bildung von o^^S-TetrafluoMAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsaureethylester. Die Alkylierung dieses Esters und gegebenenfalls Hydrolyse führt zu dem entsprechenden Zwischenprodukt der Formel IV. Eine derartige Reaktionsfolge wird in den Beispielen erläutert.

Wahlweise können Verbindungen der Formel IV, besonders wenn R₂ Cycloalkyl ist, aus der im Handel erhältlichen Pentafluorbenzoesäure hergestellt werden. Die Säure wird über das Säurechlorid in den Benzoylessigsäureethylester umgewandelt. Das Zwischenprodukt (2) wird mit Essigsäureanhydrid und Triethylorthoformiat und anschließend dem entsprechenden Cycloalkylamin, z. B. Cyclopropylamin, umgesetzt unter Bildung von (3), das mit einer Base unter Erhitzen zum Ringschluß gebracht wird. Gegebenenfalls ergibt die Hydrolyse diefreie Säure der Formel IV. Dieses Verfahren wird spezieller in den Beispielen erläutert und durch das folgende Reaktionsschema illustriert.

Die Verbindungen der Formel Va oder Vb sind bekannte Verbindungen und können hergestellt werden wie in derEP-A 106489 angegeben.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen antibakterielle Aktivität, wenn sie nach dem Mikrotitrations-Verdünnungs-Verfahrenuntersuchtwerden,s. Heifetz, etal.in Antimicr. Agents &Chemoth., 6,124 (1974), worauf ausdrücklich verwiesen wird.

Bei Anwendung dieses Verfahrens wurden die folgenden Werte für die minimale Hemmkonzentration (MlC-Werte in μg/ml) für repräsentative Verbindungen nach der Erfindung erhalten.

Antibakterielle Aktivität in Vitro Minimale Hemmkonzentration

MICfag/ml)

Organismus	Verbindung	Verbindung	Verbindung	Verbindung	Verbindung
	nach Beispiel	nach Beispiel	nach Beispiel	nach Beispiel	nach Beispiel
	1A	1B	1C	1D	2 A
Enterobacter cloacae MA 2646	0,8	0,8	1,6	0,4	0,4
Escherichia coli Vogel	0,8	0,8	0,4	0,4	0,2
Klebsiella pneumoniae MGH-2	0,8	1,6	0,8	0,8	0,4 -
ProteusrettgeriM1771	3,1	6,3	6,3	0,8	1,6
Pseudomonasaeruginosa UI-18	3,1	6,3	3,1	6,3	3,1
Staphylococcus aureus H 228	1,6	0,8	0,8	0,4	0,2
Staphylococcus aureus UC-76	0,8	0,2	0,05	0,013	0,025
Streptococcus faecalis MGH-2	0,8	1,6	0,8	0,2	0,2
Streptococcus pneumoniae SV-1	<0,1	0,8	0,4	0,2	0,2
Streptococcus pyogenes C-203	<0,1	1,6	0,2	0,2	0,1

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze und/oder Basensalze bilden. Basensalze werden gebildet mit Metallionen oder Aminen wie Alkali- oder Erdalkalimetallen oder organischen Aminen. Beispiele für als Kationen geeignete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und ähnliches. Beispiele für geeignete Amine sind Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain.

- 6 - ^tt ΌΟύ

Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze werden gebildet mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure (Apfelsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure) Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäureund ähnliches. Die Salze werden hergestellt durch Zusammenbringen der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter Bildung entweder eines Mono- oder Di- usw. Salzes auf übliche Weise. Die freien Basen können wieder erhalten werden durch Behandlung des Salzes mit einer Base. Zum Beispiel können verdünnte Lösungen einer wäßrigen Baseangewandtwerden. Verdünnte wäßrige Lösungen von Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat sind für diesen Zweck geeignet. Die freien Basen unterscheiden sich von den jeweiligen Salzen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Salze sind sonst den entsprechenden freien Basen für die erfindungsgemäß vorgesehenen Zwecke äquivalent. Die Anwendung eines Überschusses an einer Base, wenn R' ein Wasserstoff atom ist, führt zu dem entsprechenden Basensalz. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in nichtsolvatisierter sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich den hydratisierten Formen den nichtsolvatisierten Formen äquivalent

Die in Frage kommenden Alkylgruppen umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppert mit 1 bis etwa

3 Kohlenstoffatomen, wenn nicht speziell längere Ketten angegeben sind. Beispiele für derartige Gruppen sind die Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und ähnliche Gruppen.

Die Cycloalkylgruppen umfassen solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.

Die Alkoxygruppen umfassen sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Gruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders angegeben. Beispiele für solche Gruppen sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, i-Propoxy-, tert.-Butoxy- und ähnliche Gruppen.

Der Ausdruck Halogenalkyl umfaßt Halogen substituierte gerad- und verzweigtkettige Kohlenstoff ketten von 2 bis

4 Kohlenstoffatomen. Der Fachmann erkennt, daß der Halogensubstituent nicht an dem α-Kohlenstoffatom der Kette vorhanden sein muß. Beispiele für solche Gruppen sind die /3-Fluorethyl-, /3-Chlorethyl-, ß, /3-Dichlorethyl-, ß-Chlorpropyl-, /ß-Chlor-2-propyl-γ-Jodbutyl-Gruppe und ähnliche.

Der Ausdruck Halogen ist so zu verstehen, daß er Fluor, Chlor, Brom und Iod umfaßt, soweit nicht anders angegeben.

Bestimmte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen können in optisch aktiven Formen vorliegen. Das reine D-Isomer, das reine L-Isomer sowie deren Gemische einschließlich der razemischen Gemische fallen ebenfalls unter die Erfindung. Weitere asymmetrische Kohlenstoff atome können in einem Substituenten wie einer Alkylgruppe vorhanden sein. All diese Isomeren sowie deren Gemische fallen unter die Erfindung.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können zu einer Vielzahl von oral oder parenteral verabreichbaren Dosierungsformen verarbeitet werden. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die folgenden Dosierungsformen als Wirkstoff entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmakologisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I enthalten können.

Zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln aus den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können flüssige oder feste inerte pharmazeutisch geeignete Träger verwendet werden. Derartige Mittel umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Dragees und Suppositorien. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Zerfallsmittel für Tabletten dienen können, er kann auch ein Verkapselungsmaterial sein.

Bei Pulvern ist der Träger ein feinteiliger Feststoff, der im Gemisch mitdemfeinteiligen Wirkstoff vorliegt. Bei Tabletten ist der Wirkstoff in den entsprechenden Mengenverhältnissen mit dem Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften besitzt, vermischt und zu der gewünschten Form und Größe komprimiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutterund ähnliches. Der Ausdruck „Mittel" ist so zu verstehen, daß er auch eine Zubereitung des Wirkstoffes mit einem Verkapselungsmaterial als Träger unter Bildung einer Kapsel umfaßt, in der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Träger) von einer Hülle umgeben ist. Ähnlich können auch Kachets hergestellt werden. Tabletten, Pulver, Kachets und Kapseln können als feste Dosierungsform zur oralen Verabreichung verwendet werden.

Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungenzurparenteralen Injektion erwähnt werden. Solche Lösungen werden so hergestellt, daß sie für biologische Systeme verträglich sind (Isotonizität, pH-Wert usw.). Flüssige Zubereitungen können auch in Lösung in einer wäßrigen Polyethylenglykollösung hergestellt werden. Wäßrige Lösungen, die zur oralen Anwendung geeignet sind, können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und Zusatz geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel je nach Wunsch. Wäßrige Suspensionen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können hergestellt werden durch Dispergieren des feinteiligen Wirkstoffs in Wasser mit verschiedenen viskosen Substanzen z. B. natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln.

Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel in Form einer Einheitsdosis vor. In einer solchen Form ist das Mittel aufgeteilt in einzelne Dosen, enthaltend entsprechende Mengen an Wirkstoff. Die Einheitsdosis kann ein abgepacktes Mittel sein, wobei die Packung diskrete Mengen des Mittels enthält, z. B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Einheitsdosis kann auch eine Kapsel, ein Kachet oder eine Tablette selbst sein oder sie kann aus einer entsprechenden Anzahl einer dieser Packungsformen bestehen.

Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosis eines Mittels kann variieren und 1 mg bis 100 mg betragende nach der speziellen Anwendung und der Stärke des Wirkstoffes.

Bei der therapeutischen Anwendung als Mittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen werden die Amzeimittel in einer Anfangsdosis von etwa 3 bis etwa 40 mg pro kg täglich verabreicht. Eine Dosis im Bereich von etwa 6 mg bis etwa 14mg pro kg ist bevorzugt. Die Dosen können jedoch variiert werden in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der angewandten Verbindung.

Die Bestimmung der entsprechenden Dosis für eine spezielle Situation liegt innerhalb des fachmännischen Könnens. Allgemein wird die Behandlung mit kleineren Dosen begonnen, die weniger als die optimale Dosis der Verbindung betragen. Anschließend wird die Dosis durch kleine zusätzliche Mengen erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Aus Gründen der Bequemlichkeit kann die tägliche Dosis aufgeteilt und in einzelnen Teilen während des Tages verabreicht werden, wenn dies erwünscht ist

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

7-[3-(Aminomethyl)-1 -pyrrolidinyl]-1 -ethyl-5,6,8-trif luor-1 ^-dihydro-^oxo-S-chinolincarbonsäure (A) Zu 1,0g (3,5mmol) i-Ethyl-ö^J^-tetrafluor-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure in 20ml Acetonitril wurden 1,05g (6,9mmol) i.e-DiazobicyclotoAOlundec^-en und 0,35g (3,5mmol) 3-Pyrrolidinmethanamin zugegeben und das Gemisch 18 Stunden bei 45⁰C gerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 50ml Diehtylether verdünnt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ethanol und dann mit Diethylether gewaschen. Man erhielt 1,04g (82%) der Titelverbindung.

Fp>170°C(Zers.)

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(B) 1-Ethyl-5,6,8-trif luor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 253-255°C;

(C) i-Ethyl-S.e^-trifluor-i^-dihydro-T-ISKmethylaminol-methyU-i-pyrrolidinyll^-oxo-S-chinolincarbonsäure, Fp 225-227⁰C; und

(D) i-Ethyl^-IS-llethylaminolmethyll-i-pyrrolidinyn-ö.e^-trifluor-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure, Fp 224-227X.

Beispiel 2 i-Cyclopropyl^-tS-llethylaminolmethyll-i-pyrrolidinyll-BAS-trifluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäurelA) Zu 1,0g (3,32mmol) i-Cyclopropyl-ö^^-tetrafluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure in 9ml Acetonitril wurden 0,5g (1 Äqu.) !,S-DiazabicyclotöAOlundec^-en und 0,42g N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin in 3ml weiterem Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 6O⁰C erhitzt und 18 Stunden bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die Feststoffe mit Diethylether gewaschen. Man erhielt 1,12 g der Titelverbindung, Fp 247-248X. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(B) 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-[3-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; und

(C) 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.

Beispiel 3 7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.

Zu 2,0g (6,64mmol) der i-Cyclopropyl-ö.e^^-tetrafluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure in 10ml Acetonitril wurden 1,5g (8,3mmol)3tert.-Butoxycarbonylaminopyrrolidin und 1,01g (6,64mmol) !,S-DiazabicyclotöAOlundec^-en gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen. Sie wurden mit 5ml Trifluoressigsäure behandelt und 1,5 Stunden bei 25⁰C gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde entfernt und das Gemisch in Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wurde auf 7,0 eingestellt und die Feststoffe abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 2,0g der Titelverbindung, Fp 290-292⁰C

Herstellung der Ausgangsmaterialien

Beispiel A 2,3,4,5-Tetrafluor-1-nitrobenzol

Zu 11 konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 5°C 100ml 1,2,3,4-Tetrafluorbenzol gegeben. Dann wurde ein Gemisch aus 100 ml 70%iger Salpetersäure mit 200 ml konzentrierter Schwefelsäure bei O⁰C vorgemischt und langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0⁰C und dann 1 Stunde bei 25⁰C gerührt. Das Gemisch wurde in Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt.

Man erhielt 120 g eines dicken (viskosen) Rückstandes, der bei der Dünnschichtchromatographie einen Fleck ergab. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

Beispiel B Diethyl-2,3,4,5-Tetrafluoranilinmethylenmalonat

Zu 48,6g (0,25mol) 2,3,4,5-Tetrafluor-1-nitrobenzol in 500ml 2-Propanol wurden 3,0g Raney-Nickel gegeben und 1,4bar (20psi) Wasserstoff aufgepreßt. Nach 19 Stunden wurde der Druck abgelassen und das Gemisch direkt in ein Gemisch aus 58ml Diehtylethoxymethylenmalonat und 500 ml Toluol filtriert. Das Toluol wurde während 3 Stunden abdestilliert und der Rückstand mit Pentan behandelt. Die Feststoffe wurden abfiltriert. Man erhielt 62,5g der Titelverbindung, Fp 115-116⁰C.

Beispiel C ö^J^-Tetrafluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäureethylester

Zu 700ml unter Rückfluß siedendem Wärmeübertragungsmittel (Dowtherm) wurden 62,5g (187mmol) Diethyl-2,3,4,5-tetrafluoranilinmethylenmalonat in drei Anteilen zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch abgekühlt, mit Diehtylether verdünnt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit Diehtylether gewaschen. Man erhielt 40,0g (74%) der Titelverbindung, Fp' 282-283°C.

Beispiel D i-Ethyl-S.e^e-tetrafluor-i^-dihydro^-oxo-chinolincarbonsäure-ethylester

Zu 38,5g (134mmol) ö^^S-Tetrafluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester in 700ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 37,15g (2Äqu.) Kaliumcarbonat und 50ml (5Äqu.) Ethyliodid gegeben. Das Gemisch wurde auf 50⁰C gebracht und über Nacht heftig gerührt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Das Dichlormethan wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Man erhielt 30,5 g eines Produktes, das aus Ethanol umkristallisiert wurde. Beim Filtrieren erhielt man 23,5g der Titelverbindung, Fp 217-22O⁰C.

Beispiel E i-Ethyl-S.ej.S-tetrafluor-i^-dihydro-^oxo-S-chinolincarbonsäure

Zu 20,0g (63mmol) des i-Ethyl-ö^J^-tetrafluor-i^-dihydro-^oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylesters wurden 200ml Essigsäure und 150 ml 6 η Salzsäure in 70ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 100⁰C gehalten. Es wurde abgekühlt, filtriert und mit Diethylether gewaschen. Man erhielt 17 g der Titelverbindung, Fp 229-230⁰C.

Beispiel F Pentafluorbenzoylessigsäure-ethylester

Zu 20,0g (0,094mmol) Pentafluorbenzoesäure in 175 ml Dichlormethan wurden 9,0 ml (1,1 Äqu.) Oxalylchlorid und drei Tropfen Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen und eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

Zu 26g (2Äqu.)Malonsäure-ethylhalbester in 600 ml Tetrahydrofuran wurden bei-10 bis O⁰C 179ml (4Äqu.) 2,2 η n-Butyllithium gegeben. Nach vollständiger Bildung des Dianions wurde das Gemisch auf -78⁰C gekühlt und das wie oben hergestellte Säurechlorid langsam zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch auf -35⁰C gekühlt und 1 Stunde gerührt. Es wurde über 94ml 2 η Salzsäure und 200 g Eis ausgegossen. Das gesamte Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und diese Lösung dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Das Dichlormethan wurde getrocknet und eingeengt. Es wurden 14,3g der Titelverbindung als hellgelbes Öl nach Säulenchromatographie (Toluol:Hexan:Ether 6:3:1) isoliert.

Beispiel G 2-(Pentafluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsäure-ethylester

Zu 14,0g (49,6 mmol) Pentafluorbenzoylessigsäure-ethylester wurden 12,1 g Essigsäureanhydrid und 10,9g Triethylorthoformiat gegeben. Das Gemisch wurde 2,2 Stunden bei 15O⁰C unter Rückfluß erhitzt. Es wurde auf 80⁰C gekühlt und 1,5 Stunden eingeengt. Das Gemisch wurde dann auf 45°C gekühlt und mit 2,83g Cyclopropylamin in 100ml 2-Propanol umgesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan behandelt und die Feststoffe abfiltriert. Man erhielt 11,36g der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver, Fp 85-86⁰C.

Beispiel H i-Cyclopropyl-S^J^-tetrafluor-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure

Zu 11,43g (32,75mmol) 2-(Pentafluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminosäure-ethylester in 250ml Dioxan wurden 4,99g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en bei 85°C zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und zwischen Wasser und Dichlormethan aufgetrennt. Das Dichlormethan wurde mit 1 η Salzsäure gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Gemisch wurde filtriert, eingeengt und durch Säulenchromatographie (Chloroform :Hexan:2-Propanol 6:3:1 !gereinigt. Man erhielt 2,75 g eines Produktes, das in 40 ml Essigsäure und 8 ml 2 η Salzsäure gelöst wurde. Nach 2 Stunden bei 100⁰C wurden 20 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde gekühlt und die Feststoffe abfiltriert. Man erhielt 2,5 g der Titelverbindung, Fp 179-180⁰C. •

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung durch eine cyclische Aminogruppe substituierte 5,6-Difluomaphthyridincarbonsäure- oder 5,6,8-Trifluorchinolin-carbonsäure-Verbindungen der Formel I

in der X = CF oder N ist; Z =

^(CVn

oder