DD148051A5 - Verfahren zur herstellung neuer zwischenprodukte zur herstellung pharmazeutisch verwendbarer verbindungen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer wertvoller Zwischenprodukte fuer die Herstellung von 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkenamino-propane. Die Endprodukte stellen wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris und Herzarrhythmien dar. Auszerdem sind sie als Blutdrucksenker und Antidepressiva einsetzbar.

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch verwendbarer Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten zur Herstellung neuer pharmazeutisch verwendbarer Verbindungen·
Die Verfahren sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1-Aryloxy-»2~hydro2ry-»3-.alkylen-aminopropanen dar, die auf verschiedenen therapeuti- -sehen Gebieten wie z. B· zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße, zur Behandlung von hypertonen Kranicheitsbildern und zur Behandlung von Krankheiten des depressiven üOriaenkreises eingesetzt werden können«
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die neuen Zwischenprodukte sind bisher - wie auch die Endprodukte - noch nicht beschrieben worden. Die 1-Arylosy-2-> hydroxy^-alkylenaminopropane können vielseitig bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, wie es bisher von keiner anderen Verbindung bekannt war.
die Behandlung von Erkrankungen der Herzkranzgefäß© und zur Behandlung-von Herzarrhythmien, insbesondere Tachycardien, sind bisher Handelspräparate wie Propanolol oder Toliprolol eingesetzt worden«
Für die Behandlung von hypertonen Krankheitsbildern wurde bisher Phentolamin eingesetzt. Diese Verbindung ist ein o£-*Blockere
Berlin,α.15·11.1979 56 547 12
Nach DD-PS 110 625 sind Verbindungen bekannt geworden, die aber nur reine ß-Blocker sind·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Zwischenprodukten bei der Herstellung bisher noch nicht bekannter wertvoller Arzneimittel, die ohne schädliche Nebenwirkungen auf verschiedenen therapeutischen Gebieten eingesetzt werden können«
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII,
in der A = Wasserstoff» . .
Alkylen = eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1
bis 12 C-Atomen und
eine der heterocyclischen Gruppen
No
R,
Er =
oder
worin E^0 und R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine
gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carboxamidogruppe oder eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel -C-(CH2) -C- (y = 1 oder 2) mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung 'und "
Berlin,d.15.11.1979 56 5^7 12
einen zweiwertigen Rest der leilformel > ^ (ExJO - Wasserstoff, niederes Alkyl» Alkenyl, . Alkinyl, Cydoalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl) oder -OCHp- mit Bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring sowie -(CHp)P- bedeutet,
hergestellt, indem man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel
III,
in der R,
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralhylgruppe mit 7 bis 14- C-Atomen und . - . . die oben angegebenenBedeutung hat, mit Epichlorhydrin umsetzt.
Ausführ un ,«3 be ispie 1
Beispiel 1
OH» I-3
N-CH2-CHlTH2
Aus 69j6 g der Verbindung
H2C=C-CH3
Berlin,d.15.11.1979 56 547 12
und 35,6 g Chloraceton werden unter Zusatz von Pottasche und Kaliumiodid in Aceton und nach säurekatalysierter Hydrolyse
' ~ -CH2-CO-CHo
erhalten Fp : 182
C.
Für die reduktive Aminierung werden 19 g dieser Substanz in 300 ml Methanol mit 25 ml Ammoniak versetzt und mit Eaney— Nickel als Katalysator bei 40 - 60 0C und 5 atü hydriert. Isoliert werden 15,6 g der auf Seite 48 zuerst dargestellten Amino-Verbindung als Hydroehlorid (Fp : 267 - 270 0C),
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,42 Mol Natrium in 200 ml absoluten Alkohols werden 69»6 g
NH
Berlin,d.15.11.1979 56 54? 12
und anschließend 0,44 Mol 3-(Dibenzylamino)propylchlorid in 300 ml absoluten Alkohol gegeben· Das Eeaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abtrennen des angefallenen Natriumchlorids unter Eühren und Eühlen mit 45 ml konzentrierter H0SO,. versetzte Nach 3 Stunden werden 700 ml V/asser zugesetzt, der Alkohol abdestilliert und nach Zugabe von Ammoniak die Verbindung
isoliert (Fp. : 146 0C aus Acetonitril).
60 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 400 ml Methan und 200 ml Wasser in Gegenwart von 16 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 60 0C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 88 % der Theorie (Fp : 60 0C) isoliert. -
Beispiel 3
.N-CH2-CH2-NH2
- 6 - Berlin,d.15.11. 1979
56 547
Eine Lösung von 53 »4- S
in 420 ml Methanol und 80 ml Wasser wird in Gegenwart von 20 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 60 0C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert· Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 91 % als Hydrochlorid (Fp : 3150C) isoliert*
Beispiel 4
N-CH2-CH2-CH2-NH2
Zu einer Lösung von y\ ,1 g
NH
in 150 ml Hexametapol werden unter Stickstoff 10,1 g Natriumhydrid und 45 g N«(3~Chlorpropyl)-phthalimid gegeben und 5 Stunden bei 100 0C gerührt.
Berlin,d.15.11.1979 56 547 12
Das isolierte
wird als Rohprodukt in 1 1 Alkohol mit 13 g 85%igem Hydrasin · Hydrat 90 Minuten unter Rückfluß gekocht, mit 21 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser versetzt und wieder 20 Minuten erwärmt. Das ausgefallene Phthalsäurehydrazid wird abgesaugt und die obengenannte Verbindung als Hydrochlorid isoliert (Pp : 195 °C aus Alkohol).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 9,2 g
in 40 ml abs. Hexametapol werden unter Stickstoff 3»3 S Hatriumhydrid (55%ig) us-ü nach Abgabe der berechneten Menge Wasserstoff eine Lösung 3-Benzalaminopropylchlorid (K Λ ρ 140 0C) in 13 si Hexametapol gegeben. Nach 5s*ündigem Rühren bei 100 0C wird die Lösung auf Eis gegossen, die Verbindung
ί 7
«Μ» 8 "*
Berlin,d.15·11.1979 547 12
duroh Ausschütteln mit Äther isoliert und ohne Reinigung mit 2 N HCl hydrolysiert· Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 67 % als Hydrochlorid (Fp : 152 - 155 0C) isoliert·
Entsprechend den Beispielen 1 bis 5 wurden auch die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt·
Formel
Salzform
/-0
Base
Salz
N-CH2-CH2-C-NH2
175
Hydrochlo- 280 rid χ H2O
{ ,N-CH2-CH2-CH2-M2 0,
Hydro- I50 chlorid
Maleinat I57
Hydrochlorid
21Φ-216
56 54-7 12
Formel Fp PjT0Cj Salzforia ~^ν· Base Salz
Hydro- 277-279 chlorid
Hydrochlorid
Hydrochlorid
237-239
266-268
O.
H-CH2-CH2-C-NH2
CH-Hydrochlorid χ HpO
56 5^7 12
Formel
27 Salzform Fp-Z Base Salz
N-CH2-C-NH2
CH
ι H Hydro- 306 chlorid
H-(CH.) .0-
OH-
Cl
-CH0-CH0-C-NH,
2 2 I ' CHo
OCH-
CH3O-
.O.
/C0\
CH.
N-CH2-CH2-C-NH2 Hydrochlorid
p-Aminobenzoat
p-Aminobenzoat
253
245
225
,N
CH3
N-CH2-CH2-C-NH2 p-Amino benzoat
233
Formel
AA Berlin,d.15.11.1979
te - 56 547 12
- C 7 Salzform ^*C°ö]
Salz
Base ^Hydrochlo- 267-270
rid
OH.
H-OH-CH-M.
D.
CH3 Maleinat
CO
I I
U-CH0-CH0-C-NH0 2 2, 2 Hydrochlo rid
-N N-CH0-CH0-NH-CH.
Hydrochlo-» rid
Beispiel 6
CH,
N-CH0-C-NH0
CH,
Ah
- >K1 ~ Berlin,α.15.11·1979
56 5^7 12
Beispiel 7 H«*2~0hlorpropyl~benzimidazolon
13*2 g N-2«Hydroxypropylbenzimidazolon werden in 1fjO ml Dioxan gelöst und nach Zugabe, von 8 ml SGCl^ eine Stunde am Rückfluß erhitzt* Nach Einengen i.W ^ird der verbleibende Rückstand in Essigester gelöst, mit Bikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Na^SO^, getrocknet. Nach Abdestil·· lieren des Lösungsmittels werden 13,4- g N-2-Chlorpropyl«· benzimidazolon erhalten·

Claims (1)

  1. I /. V DO 56 5^7 12
    Erfindongsansprach
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    VIII,
    in der A = Wasserstoff, ·. .:.:...
    Alkylen = eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1
    bis 12 C-Atomen und
    Eq = eine der heterocyclischen Gruppen
    oder
    E1Q u· R^1 = ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4· C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carboxamidogruppe oder eine zweiwertige Gruppe mit der Teilforrnel -C-(CH2) -C- (y = 1 oder 2) mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung und
    B = einen zweiwertigen Rest der Teilformel > ^^2 (R12 = Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl) oder -OCH2- mit Bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring sowie -(CH2)2- bedeutet,
    gekennzeichnet dadurch, daß eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel
    III t
    7 956 -13·* Berlin,d. 15.11.1979
    56 547 12
    in der R2, ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 14 C-Atomen und
    Rc die obenangegebenen Bedeutung hat,
    mit Epichlorhydrin umgesetzt wird.
    Formelblatt
    Berlin,d.15.11.1979 56 54-7 12
    AO τ
    Kr- VIII
    - Alkylen - Ες III
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