DD145059A5 - Verfahren zur herstellung einer antibakteriellen zusammensetzung - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer antibakteriellen zusammensetzung Download PDF

Info

Publication number
DD145059A5
DD145059A5 DD79214580A DD21458079A DD145059A5 DD 145059 A5 DD145059 A5 DD 145059A5 DD 79214580 A DD79214580 A DD 79214580A DD 21458079 A DD21458079 A DD 21458079A DD 145059 A5 DD145059 A5 DD 145059A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
acid
item
thienamycin
inhibitor
compound
Prior art date
Application number
DD79214580A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick M Kahan
Helmut Kropp
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26728043&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DD145059(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DD145059A5 publication Critical patent/DD145059A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue* antibakterielle Arzneimitteizusammensetzung, die als eine Komponente ein mit einem Ring kondensiertes-ß-Lactam, wie Thienamycin und seine halbsynthetischen

Description

-4- 10.1.1980
55 968 18
Verfahren zur Herstellung einer antibakteriellen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Kombination von Antibiotika vom Thienamycintyp mit Dipeptidase-lnhibitoren.
9h^yj^.^r^.B^^. ^er bekannten technischen Lösungen
In neuerer Zeit ist eine neue Antibiotika-Klasse mit kondensiertem Ring-ß~Lactara-Kern beschrieben worden, zu der Thienamycin und seine halbsynthetischen Derivate, Epithienamycine und Olivansäuren gehören. Diese Verbindungen, die weiter unten genauer definiert werden, werden hierin als "Verbindungen der Thienamycinklasse" bezeichnet* Diese Verbindungen haben eine hohe antibakterielle Aktivität, sind aber bei Säugetieren erheblichem Stoffwechsel unterworfen«
Es hat sich gezeigt, daß die Niere die primäre Stelle des Stoffwechsels ist» Aus Nierenextrakten ist ein Enzym isoliert worden, das die Inaktivierung von Thienamycin durch Hydrolyse des ß-Lactams katalysiert» Durch solche Kriterien, wie die cytologische Lokalisierung* die Substratspezifxzitä'fc und die Empfindlichkeit gegenüber Enzyminhibitoren, ist dieses Enzym der weit untersuchten Merendipeptida.se (E.C.3.4.13* 11) sehr ähnlich, wenn nicht damit identisch. Letztere wird in der Literatur als "Dehydropeptidase-I" beschrieben. Die ß-Lactamase-Aktivität wird jedoch nur gegenüber der Thienamycinklasse von Verbindungen gezeigt» Tatsächlich liegt noch kein Beispiel für den Säugetierstoffwechsel auf dem Wege über
10.1.1980 55 968 18
eine ß-Lactamspaltung irgendeiner repräsentativen Substanz der klassischen ß-Lactarn-Antibiotika, der Penicilline und der Cephalosporine vor·
Die Bezeichnung "Verbindungen der Thienamycinklasse" wird dazu verwendet, um eine Anzahl von natürlich vorkommenden, halbsynthetischen oder synthetischen Derivaten oder analogen Verbindungen mit einem kondensierten Ring-ß-Lactamkern zu identifizieren* Diese Verbindungen können gattungsmäßig als 6- und (gegebenenfalls) 2-subst. -Pen-2-em-3-carbonsauren und 1~Carbadethia-pen-2-em-3-carbonsäuren oder 1~Aza~bicyclo/3s»2»o7hept~2-en-7-on~2~ carbonsäuren bezeichnet werden«
Spezielle Verbindungen die fur die Erfindung besonders gut geeignet sind, werden ihrer Struktur nach durch die folgende Formel I
Ro
COOH
16 174Y
in der X für CH0 oder S stehen kann, R für Wasserstoff, -S-CH2CH2NKR , wobei Rr die Bedeutung Wasserstoff, Acetyl, Formimidoyl, Acetimidoyl hat, -S(O)-CH=CHNHCOCHj oder
-S-CH=CHNHCOCh,, stehen kann und R für -CHCH^ steht, wobei -> t P
R7
R' die.Bedeutung Wasserstoff, Hydroxy oder Sulfonyloxy hat, oder R für H steht, % angegeben. Alle möglichen stereoiso- seren Formen sollen unter die obige Strukturdsfinition ballen.
Alle diese. Verbindungen der Formel I sind bereits in der Literatur beschrieben. Wenn X für CH0 und R für SCH0CH0- und R für CH(OH)CH^ steht, dann ist die Verbindung
als Thienamycin bekannt, das ein Antibiotikum ist, welches durch Fermentation von S. cattleya (hinterlegt als NRRL 8057 bei Northern Regional Research Laboratories US-Department of Agriculture, Preoria, Illinois, USA, am 18. November 1974) hergestellt wird, wie es in der .US-PS 3 950 357 beschrieben wird. Die N-substituierten Derivate von Thienamycinj d.he Verbindungen der Formel I, bei denen R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden in" schwebenden US-Anmeldungen und ihren entsprechenden Auslandsanmeldungen beschriebe;- Das Fermentationsprodukt N-Acetylthienamycin [R6 = CH(OH^H,; und R3 = Acetyl]. · das auch als 924A bezeichnet wird, ist in der BE-FS 848 346 beschrieben. Die N-Imidoylderivate werden in der BE-PS 848 545 beschrieben. Die Verbindung, die die ungesättigte Seitenkette enthält und die auch als N-Acetyldehydrothienamycin oder 924A^ 'bezeichnet wird, ist ein Fermentationsprodukt von S. cattleya (NRRL 8057), beschrieben in der US-PA SN 788 491 (DE-OS ' ) vom 18. April 1977 und auch in der BE-PS 866 035. Epimere Formen von N-Acetylthienamycin, die auch als 890A und 890A7 bezeichnet v/erden, sowie Desacetyl~890A und Des-
16 174Y
acetyl-890Arwerden in der FR-OS 763 887 und in der BE-PS 848 349 beschrieben. Epimere Formen des ungesättigten Thienamycins, auch als 890A2 und 890Ac bezeichnet, werden
in der FR-OS beschrieben. Die eine 6-Sul-
fonyloxygruppe enthaltenden N-Acety!verbindungen, auch als 890Aq oder 890A10 bezeichnet, werden in den FR-OSen 7 734 456 und 7 734 457 beschrieben. Desacetyl-Analoge von 890Ag und 890A10 werden in der US-PS SN 767 723 vom -1. Februar 1977 (DE-OS 28 05 701 ) und ihrer Cip-Anmeldung SN 860 665 vom 15. Dezember 1977 (DE-OS
) und auch in der US-PA SN 767 920 vom 11. Februar 1977 (DE-OS 28 05 721 ) und ihrer Cip-Anmeldung US-SN 006 959 vom 25.Januar 1979 (DE-OS ) und auch in der FR-PA
7 803 667 beschrieben. Einige der letzteren Verbindungen in der 890Ao- und 890A1Q-ReHIe sind auch als Derivate von Olivansäure bekannt (vergl. Corbett et al, J.Chem.Soc.
Chem.Commun. 1977, Nr. 24, Seiten 953-54). Verbindungen
ρ der obigen Formel I9 bei denen R für Wasserstoff steht, die auch als Descysteamlnyl«-thienamycine bezeichnet werden, sind in der US-PA SN 668 898 vom 22. März 1976 (DE-OS ·
) und ihrer Cip-US-Anmeldung
SN 847 297 vorn 31. Oktober '--977 (DE-OS 28 20 055 ) sowie in der BE-PS 867 227 beschrieben. .
\Ienn R für Wasserstoff und X für CH2steht, dann sind diese Verbindungen in der US-PA SN 843 171 vom 1« Januar 1977 (DE-OS 2 751 624.1) beschrieben.
Als Antibiotikum vom Thienamycintyp, bei dem R für
-SCH2CH2NrIAc und R6 für C3H5 steht, ist schon die Substanz PS-5 beschrieben worden, die von K. Okaimura et al in J.Antibiotics 21, S.480 (1978), beschrieben worden ist; vergl. auch BE-PS 865 578.
16 174Y
Die. Verbindungen, bei denen X für S steht und die auch als "Penem-Verbindungen" bezeichnet werden, v/erden von R.B«, Woodward in "Recent Advances in the Chemistry of ß~Lactam Antibiotics"', J. Elks (Ed.)'» The Chemical Society, London, 1977S S« 167; R.B.Woodward, Abstracts of Uppsala University 500 Years Symposium on Current Topics in Drug Research, Uppsala, Schweden, Oktober 1921, 1977; Acta. Pharm.Suecica, Band 14, Supplement, S. 23; sowie in der US-PS 4 070 477 beschrieben.
Besonders bevorzugte Glieder in der Thienamycinklasse von Verbindungen sind die N-Formimidoyl- und N-Acetainidoylderivate von Thienamycin. Die kristalline Form von N-Formimidoylthienamycin, die vor kurzem beschrieben worden ist, ist ebenfalls für die Durchführung dieser Erfindung geeignet. Ein bevorzugter Weg zur Herstellung dieser Verbindung wird in dem folgenden Beispiel beschrieben.
Beispiel
Ein 3 1 Dreihalsk'olben, der mit einem Zugabetrichter, einem Kopfrührer und einem Rückflußkühler versehen war, wurde mit einen Gemisch aus Benzylalkohol (125 g, 1,15 Hol)f Formamid (51 g, 1,12 Mol) und wasserfreiem Äther (1200 ml) beschickt. Das Gemisch wurde heftig bei Raumtemperatur (20 'bis 250C) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt,und Benzoylchlorid (157 g, 1,12 Mol) in 50 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise unter Verwendung des Zugabetrichters zugesetzt. Die Zugabe erforderte etwa 50 min.
Das Reaktionsgemisch wurde weitere 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Äther wurde durch Dekantieren entfernt und 300 ml Essigsäureanhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumterapsra
16 174Y
tür gerührt. Der Niederschlag wurde absetzen gelassen und das Äther-Essigsäureanhydrid-Gemisch wurde erneut durch Dekantieren entfernt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 500 ml Äther gewaschen und im Vakuum über KOH bei 250C während 2 h getrocknet, wodurch 130 g (6790) Benzylformiinidat-hydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurden.
Das Produkt wurde durch NMR <£ (DMSO) 5f7 (S, 2H, 0CK?). 7,5 (Ss 5H, 0), 9,0 (S, 1H1 HC=N) analysiert. Das Produkt ist thermisch instabil. Es zersetzt sich in Formamid und Benzylchlorid bei O0C und darüber.. Jedoch wurde bei zweimonatiger Lagerung bei -200C keine nennenswerte Zersetzung festgestellt.
Stufe__B; Derivatisierung von Thienamycin
Thienamycin (in Form eines Konzentrats von 6 1 einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 von der Fermentationsbrühe, enthaltend 28 g Thienamycin) wurde in ein großes Becherglas (12 l) gegeben und auf O0C abgekühlt. Das Becherglas war mit einem. pH-Meter und einem wirksamen Kochgeschwindigkeitsrührer ausgerüstet. Der pH-Wert wurde auf 8,5 durch sorgfältige Zugabe von 3N KOH erhöht (das KOH wurde tropfenweise mittels einer Spritze in die geröhrt© Lösung eingegeben). Die Lösung-wurde mit 6 Äquiv· von festem Benzylformimidat-hydrochlorid ( 'viOO g) in Portionen behandelt, während der pH-Wert bei 8,5 + 0,3 durch Zugabe von 3N KOH (200 ml) unter Verwendung einer Spritze gehalten wurde. Die Zugabe erforderte 3 bis 5 min. Das Reaktionsgemisch wurde 6.min bei O0C gerührt und sodann durch Flüssigkeitschromatographie untersucht, um die Vervollständigung der Reaktion zu gewährleisten. Die Lösung wurde mit 1N HCl auf einen pH von 7 eingestellt. Das Volumen des Reaktionsgemische wurde gemessen, und die Lösung wurde durch UV analysiert. Das neutralisierte Reaktionsgemisch
-$ -
16 '174Y
wurde in einer Umkehro smo seeinh-eit bei < 100G auf 15 g/l konzentriert. Das Volumen des Konzentrats wurde gemessen und der pH-Wert wurde erforderlichenfalls auf 7»2 bis 7»4 eingestellt. Das Konzentrat wurde durch einen Sinterglas-, trichter mittlerer Porosität filtriert, um irgendwelche Feststoffe, die nach der Konzentration noch vorhanden waren, zu entfernen.
Iläs Konzentrat (750 bis 100 ml, 15 bis 20 g) wurde bei O0C auf eine vorgekühlte 18 1 Säule von Dowex 5OW χ 2 is Kaliuinzyklus (Harz mit 200 bis 400 Mesh) aufgegeben, und die Säule wurde bei 0 bis 5 C mit destilliertem, entionisiertem Wasser mit einer Fließgeschwindigkeit von 90 inl/min und einem Kopfdruck von 0 bis 3»16 atü (45 psig) eluiert»
Vorfraktionen von 4 1, 2 1 und 1 1 wurden gesammelt. Dann wurden 18 Fraktionen mit jeweils 450 ml und eine Endfraktion mit 2 1 gesammelt, -Jede Fraktion wurde durch UV-Licht analysiert (1/100 Verdünnung, NH^OH-Extinlition wurde weggelassen) . Die Gesamtmenge an NFT in jeder Fraktion wurde errechnet. Die Anfangs- und Endfraktionen wurden auf die Fiüssig-.Chromatographiereinhtit untersucht, und die ge- "•'ünschten, reichen Schnittfraktienen wurden kombiniert. Der pH-Wert der kombinierten, reichen Schnittfrakticneh wurde sowohl mit einem pH-Meter als auch mit Bromthymolblau-Indikationslösungen bestimmt, und er wurde erforderlichenfalls auf pH 7,2 bis 7,4 eingestellt. Die kombinierten, reichen Schnittfraktionen* (3 bis 4 l) wurden sodann durch UV-Licht analysiert, und der gesamte Formamidingehalt wurde bestimmt; 15 bis 16 g, 75% Ausbeute von der Säule. Die reichen Schnittfraktionen wurden in der Umkehrosmoseeinheit bei < 10°C so weit wie möglich konzentriert, und sodann vurde die Konzentrierung auf 33 g/l auf einem
Drehverdampfer1 bei weniger als 280C vervollständig. Ein
16 174Y
Drehverc
Gesamtvolumen von etwa 500 ml Konzentrat wurde erhalten.
von N-Formimidqyltnienajnycin
Das Konzentrat der -vorhergegangenen Stufe wurde erforderlichenfalls auf 7,3 eingestellt und der N-Formimidoylthienamycingehalt, bestimmt durch UV-Analyse, betrug etwa 85 "bis 90%. Das Konzentrat wurde durch einen Sinterglastrichter (mittlere Porosität) in einen großen Erlenmeyerkolbsn filtriert. Fünf Volumina (^ 2200 ml) 3A Äthanol wurden in das Konzentrat eingefiltert und die Lösung v/urde bei Raumtemperatur 10 min und bei O0C 12 bis 24 h gerührt.
Die Kristalle wurden abgesaugt und mit 0,1 Volumen
( ^v 250!ml) O0C 80% 3A Äthanol, gefolgt von 1/25 Volumen
(100 ml) 3A Äthanol von Raumtemperatur gewaschen. Die Kristalle wurden im Vakuum 12 bis 24 h getrocknet, wodurch ungefähr eine Gesamtausbeute von 40% an N-Formimidoyl~ thienamycin (10 bis 12 g) erhalten wurde.
Die Analysenergebnis3θ eines 50 g Gemisches von N-Formimidoylthienamycin, hergestellt wie oben beschrieben} sind wie folgts
gefunden 45,82%
" 5,72%
11 13,10"
11 10,14%.
Verbrennungsrückstand, vorhergesagt 0,5, gefunden 0,47%; [cc]*5 = 89,4°; T.G. = 6,8%; UV Afflax 300 MM, E% = 328.
C Theorie 45,42%
H Il 6,03%
N ti 13,24%
S Il 10,10%
8 -
10.1.1980 55 968 18
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von chemischen Substanzen, die selektiv den Stoffwechsel der Dipeptidase (E.Ce3*4·13*11 ) hemmen und die als auch "Dipeptidaseinhibitoren" bezeichnet sind» Diese Verbindungen schließen ehemische Verbindungen ein, die Z-2-Acylamino-3-monosubst«- propenoate der allgemeinen Formel
(II)
^ ^COOR1
? 3
sind, in der R" und R für Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 10 bzw« 1 bis 15 Kohlenstoffatomen stehen. Bei jedem
2 3 dieser Kohlenwasserstoffreste R und R^ können bis zu β Wasserstoffatorae durch Halogene ersetzt sein oder eine nioht-endständige Methylengruppe kann durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein, mit Einschluß von oxidierten Formen des letzteren»
jfiin endständiges Wasserstoffatom in R kann auch durch eine Hydroxyl- oder Thiolgruppe, die aeyliert, z. B* mit einer Alkanoy!säure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder carbamoyliert mit Einschluß von Alkyl- und Dialkylcarbamatderivaten sein kann, ersetzt sein oder das Wasserstoffatom kann durch eine Aminogruppe, die derivatisiert sein kann, wie z. B. eine Acylamino-, Ureido-, Amidino-, Guanidino- oder Alkyl-, oder substituierte Alkylaminogruppe mit Einschluß von quaternären Stickstoffgruppierungen, ersetzt sein oder alternativ kann ein Ersatz durch Säuregruppen, wie Carbonsäure», Phosphonsäuren oder Sulfonsäuregruppen oder Ester oder Airdde davon, sowie Cyanogruppen oder Kombi-
£ 1 4 ^&W - 10 :-
- 10.1.1980
55 968 18
nationen davon, wie eine endständige Aminosäuregruppierung, erfolgt sein.
R steht vorzugsweise für einen verzweigten Alkyl- oder Cycloalkylrest (Ο,,λ)., mit der Einschränkung, daß das Kohlenstoffatom, das an die Carbonylgruppe angrenzt,
1 nicht tertiär sein kann. R steht für Wasserstoff, niedrig-Alkyl (C1-6) oder Dialky!aminoalkyl β, B. -CHgCHg]U(CgH5 )g, -CHgCH(CH3)U(CH3)g7.
Einige Verbindungen der Formel II haben asymmetrische Formen. Racemische Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropan-carboxamido)-2-=octensäure ist gespalten worden» Die' Aktivität liegt in dem rechtsdrehenden Isomeren, das S-Konfiguration hate
In die Definition von R sind die folgenden Untergruppen eingeschlossen:
- R4 (IIA)
worin R für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, der, wie oben im Zusammenhang mit der Defi-
ό nition von R angegeben, substituiert sein kannι
- R5R6 -"(1IB)
wobei R für einen Cycloalky3.rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und R entweder für einen oder zwei Alkylsubstituenten steht, die miteinander unter Bildung eines weiteren Rings auf der Cycloalkylgruppe verbunden sein können-, oder V? und R , wie oben im Zusammenhang mit R' angegeben, substituiert sein können;
Τβα
- AA-
10*1.1980 55 968 18
(HC)
wobei R für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff·
atomen steht und R für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen-
2 stoffatomen steht, das, wie oben im Zusammenhang mit R und R -angegeben, substituiert sein kann*
In diese Untergruppen fallen die folgenden Einzelverbindungen:
IIA: Z-2~Isovaleramido-2-pentensäure; Methyl-Z-2-isovaleramido-2-butenoat} Z~2-Isovaleramldo-2-butensäure; Z-2-Benzamido-2-butensäure; Z-2-(3,5,5-Trimethylhexanamido)-2-butensäure; Z-2-Cyclobutancarboxamido-2-butensäure: Z-2-CyclopropanGarboxamido-2-butensäure; Z-2-Cyclopropancarboxamido-2-pentensäure; Z-2-(3-Methylvaleramido)-2-buten-3äure; Z-2-Cycloheptancarboxainido~2-butensäure; Z-2~Norian~ aaiido-2-butensäure; Z~2-Cyclohexancarboxamido-2-but5n~ säure; Z-2-(4-Methylvalerainido)-2-butensäure; Z-2-t-Butylacetaraido-2-butensäure; Z-2-Octanamido-2-butensäure; Z-2-Butyramido-2-butensäure; Z-2-Vaieramido-2-butensäure; Z-2-Valeramido-2-pentensäure; Z-2-Cyclopentancarboxamido-2-butensäure; Z-2-(6-Methylheptanamido)-2-butensäure" Z-2-Hexanamido-2-butensäure; Z-2-(3,7~Dimethyloctanamido)-2-butensäure; Z-2-(3,7-Dimethyl-6-octenamido)-2-butensäure; Z-2-(5-Chlorvaleramido)-2-butensäure; Z-2-(3-Chlorbenzoyla.mido)-2-butensäure; Z-2-.(2-Chlorbenzamido)-2-butensäure; Z-2-Nonanamido~2-butensäure; Z-2-(6-Bromhexanamido)-2-butensäure; Z-2-(3 1 3-DimethyIpropan» amido)-2-butensäure; Z-2·-Benzamido-2-zimtsäure; Z-2-Benzamido-2-pentensäure; Z-2-Ben,;;!r:.mido-5-niethoxy-2-pentensäure; Z-2-Benzamido-2-hexendise -re; Z-2-Isovalerara5.dc>r 2-octensäure; Z-2-Isovaleramido-2~zimtsäure; Z-2-Isovaleramido-2-hexendiPäure; Z-2-Cycloprcpancarboxamido-2- · zimtsäure; Z-2-Cyclopropancarboxamido-2-hexendisäure; Z-2-(5-Methoxy-3-methylvaleramido)-2-butensäure; Z-2-Äthylthioacetamido-2-butensäui*e; Z-2-(2,2-Dichlorcyclopropancarboxamido)-2-butensäure; Z-2-(2-Äthylhexananiido)-• 2-butensäure; Z-2-Di-n-propylacetamido™2-butensäure;
TLB'. Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butensäure; (+)-Z-2=-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butensäure; Z-2-(2,^-Dimethylcyclopropancarboxami-
ti m% tag ν«·' Siä
16 174Υ
do)~2--pentensäurej Z-2-(2,2-Dijnethylcyclopropancarbox-· atnldo)~2-o ctensäure; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-2-hexensäure; Z™2~(2,2-DimethylcyclopropancarboxaEido)~2-zimtsäurs; Z-2-(2,2~Dimethylcyclopropancarb·- oxamido)-5-methoxy-2~pentensäure; Z-2-(2,2-Dimethyicyclopropancarboxamido)-4,4,4-trifluor-2-butensäure; Z-2~(2,2-Dimsthylcyclopropancarboxamido)~3~(2-.chlorphenyl)-propensäurej Z-2-(2,2~Dimethylcyclopropancarboxainido)-2-hex8n- <f.isäure; Z-2— (2-Äthylcyclopropancarboxamido) -2~butsr_- " äure; Z-2-(2,2-Diäthylcyclopropancarboxamido)-2-butensäure j Z-2-(2,2-Diäthylcyclopropancarboxamido)-2-pentensäure; Z-2-(2~Isopropyl-2-methylcyclopropancarboxainido)-2-butejisäure; Z-2-(2-Methylcyclohexancarboxamido)-2-butensäure; Z-5-Cyano-2-(2,2-dimethylcyclopropancarbox.-amido)~2.-pentensäure; Z-5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-(2,2-dimethylcyc.lopropancarboxainido) -2-pentensäure; Z-2- (2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-5-methansulfonyl-2-pentensäure; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)~5-äthoxycarbonyl-2-pentensäure; Z~2-(2-Methylcyclopropancerboxamido)-2"butensäure; Methyl-Z-2-(2t2-dimethylcyclopropancarboxamiclo)»2-butenoat; Äthyl-Z-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-'butenoat; 2-Dimethylaminoäth}rlester von Z-2-(2,2-Dimethylc7^1opropancarboxamido)-2-butensäure; 3-Diäthylaminppropyi^-iter von Z-2~(2,2-Dimethylcyolopropancarboxamido)-2-pentensäure; Z-2-(2.3~ Dimethylcyclopropancarboxamido)~2-butensäui^ej Z-2-(3,3-Dimefhylcyclobutancarboxamido)-2-butensäure; Z-2-(2-Spirocyclopentancarboxamido)-2-butensäure; Z-2-(2-t-Butyl-3 j 3-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butensäure; Z-2»(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-4-methyl-2-pen- tensäure; Z-2-(2-t-Butylcyclopropancarboxamido)-2-butensäure j Z-2-(2-Phenylcyclopropancarboxamido)-2-butensäure; Z-3-Cyclohsxyl-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-• propensäure ?, Z-5-Carboxy~5- (2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-4-pentenamidin; Z-5-Dimethylamino-2-(2,2-dimethyl-
16 174Υ
cyclopropancarboxamido)-2-pentensäure; Z-3-Cyclopropyl-Z-(212-diroethylcyclopropancarboxamido)-propensäure; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-2,5-hexadiensäure; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-4~phenyl-2~butensäure; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-6-mercapto-2-hexensäure; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)»5-methylthio-2-pentensäure; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-5-phosphono-2-pentensäure; Z-2-(2,2~Dimethylcyclopropancarboxanido)~2-heptensäure; Σ-2-(2,^-Dimethylcyclopropancarboxamido)-5-phenyl-2-penten~ säure; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancärboxaiüido)-2-nonensätire; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxainido)-2-decensäiore; Z-2-(2„2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-2-tridecensäure; Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-6-methoxy|-2-hexensäure (und -5-methoxy-2-p.entensäure); Z-2-(2,2-Diiaethylcyclopropancarboxamido)-6-methyl-2-hepte'nsäure; Z-4-Cyclohexyl-2-(2 1 2-dimethylcyclopropancarboxamido) -2-butensäure j.
!IC: Z-2-Cyclobutylacetamido-2-butensäure; Z-2-Cyclopentylacetam.ido-2-butensäure; Z-2-Cyclohexylacetamido-2-butensäure; Z-2-(4-Cyclohexylbutyramido)-2-butensäure; Z-2-Cyclopropylaco---amido-2-butensäure; Z-2-Cyclopropylacetamido-2-pentensäurc·; Z"2-(3-Cyclopen1;ylp:rop:Lonamido)-2-butensäure; Z~2-(3~Cycl»"iexyIpropionamido)--2-outensäure:. Z-2-[4»(2-Thienyl)-butyraniido j-2-butensaur<5; Z-2-(4-Phenylbutyramido)-2-butensäure-(D,L-a-lipoamido)-2-pentensäure; Z-2-(D,L-a-Lipoamido)-2-zimtsäure; Z-2~[3-(2-Tetrahydrofuryl)-propionamido]-2~butensäure .
Besonders bevorzugte Substituenten innerhalb der Defini-
ρ .
tion von R" sind z.B. 2,2-Dimethylcyclopropyl- und 2,2-Dichlorcyclopropylgruppene
Innerhalb der Definition von R- sind besonders bevorzugte Gruppen beispielsweise eine N-Alkylgruppe (1 bis 9 Kohlenstoff atome) und eine N-Methylgruppe (1 bis 9 Kohlenstoff atome) mit einem Endständigen Substituenten, der ein quaternärer Stickstoff, ein Aminderivat oder eine von einer Aminosäure abgeleitete Gruppe ist.
Unter der Bezeichnung "quaternärer Stickstoff soll ein tetrasubstituiertes oder heteroaroniatisob.es Stickstoffatom verstanden werden, das positiv geladen ist. Eine Ammoniumgruppierung, die mit Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, ist bedeutungsvoll.
Unter der Bezeichnung "Aminoderivat" soll eine Gruppe, wie z.B. Amino, Acylamino, Ureido, Amidino, Guanidino oder ein 'Alkylderivat davon, verstanden werden.
Unter der Bezeichnung "von einer Aminosäure abgeleitete Gruppe" soll eine Gruppierung, wie Cysteinyl [-SCH2CH(NH2)" COOH] oder Sarcosyl [-N(CH3)CH2COOH], bei der ein Wasserstoff atom, das an 0,· H oder S von bekannten Aminosäuren gebunden ist, ersetzt ist, verstanden werden.
Besonders bevorzugte Verbindungen der am meisten bevorzugten Gruppe von R"" und R-^ sind solche, bei denen R für 2f2-Dimethylcyclopropyl oder 2,2-Dichlorcyclopropyl steht und R für eine Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ohne einen endständigen Substituenten oder mit einem endständigen Substituenten, der Trimethylammonium, Amidino, Guanidino, 2-Amino-2-carboxyäthylthio oder Ureido ist, steht. Spezifische Beispiele sind die folgenden Verbindungen;
16 174Y
Z~2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)~8-triiae1±ylammoniumhydroxid-2-octensäure-inneres salz;
•Z-2-(2,2-Dichlorcyclopropancarboxamido)-8-triaethylammoniumhydroxid-2-octensäure-inneres salz;
Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8-amidino-2-octensäure;
Z-2-(2,2-Diinethylcyclopropancarboxamido)-8-guaniö.ino-2-octensäure;
Z-2-(2 ^-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8—jireido~ ^-octensäure;
Z-8-(l-2"Amino-2-carboxyäthylthio)-2-(2,2-dimethyl· cyolopropancarboxamido) "2-octensä.ure;
Z-2-(2f2-Dimethylcycloprcpancarboxamidö)~2-oct3n~ säure (racemische und rechtsdrehende Formen); und
Z-2-(2,2-Dichlorcyclopropancarboxamido)-2-octensäure.
Die Z-Konfiguration [j.E.Blaclcwood. et al, J.Am.Chem.Scc.,« ^Q1, S. 509 (1968)] wird den obigen Verbindungen aufgrund ihrer NMR-Spektren analog den Arbeiten von A.Srinavasan et al [Tetrahedron Lett. t 891 (1976)] zugeschrieben.
Obgleich diese Verbindungen ;>r Formel II, wenn R für K steht, als freie Säuren beschriften und benannt werden, ".irird für den Fachmann ersichtlich, daß verschiedene pharmazeutisch annehmbare Derivate, z.B. die Alkali- und Erd- · alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalze oder dergl., als Äquivalente hierzu verwendet werden können. Salze, wie die Natrium-, Kalium-, Calciunr- oder Tetramethylammoniurasalze, sind geeignet.
Einige der Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen, die in der parallelen Anmeldung US-PA SN 927 212 (DE-OS ) vom 24. Juli 1978 und
%J \& ITS . — 'I Γ
55 968 18
die gleichseitig mit der vorliegenden Anmeldung eingereicht wird, beschrieben werden.
Wie bereits ausgeführt, wird die Verbindung von Thienamycintyp in Kombination mit dem Dipeptidase-Inhibitor verwendet.
Wie bereits ausgeführt, haben Dispositionsuntersuchungen mit Thienamycin, seinen natürlichen Analogen und seinen halbsynthetischen Derivaten bei den verschiedenen untersuchten Arten (Mausy Eatte, Hund, Schimpanse, Rhesusaffe) ergeben, daß die Entfernung dieser Verbindung zum größeren Teil durch metabolisohen Abbau erfolgte Das Ausmaß dieses metabolischen Abbaus spiegelt sich in einer niedrigen Rückgewinnung aus dem Urin und kurzen Plasmahalbwertzeiten wider. Die Natur dieses Abbaus als lactamspaltung durch renale Dipeptidase (leC.3.4. 13*10 wurde erstmals beschrieben von M. Bergmann und H. Sohleich, Z. Physiol· Chem*? £05, 65 (1932), gezeigt; vergl. auch JcP. Greenste-in, Advances in Enzymologie, Band VIII, Y/iley-Interscience (1948), Uew York, und BeJ. Campbell, YoCo lin, SCV. Dgvis und E.'Bailew, "The Purification and Properties of Particulate Renal Dipeptidase", Biochem. Biophyse Aota, H8, 371 (1966).
10.1.1980 55 968 18
Um die Fähigkeit der Verbindungen der Formel H9die Wirkung des renalen Dipeptidaseensyms zu unterdrücken, zu zeigen, wurde eine in vitro Screen-Methode angewendet. Bei dieser wurde die Fähigkeit der Verbindungen gemessen, die Hydrolyse von Glycyldehydrophenylalanin (GDP) durch eine solubilisierte Präparation von Dipeptidase, isoliert aus Schweinenieren, zu hemmen» Es wird wie folgt verfahren: Zu einem 1 ml System, enthaltend 50 ml "MOPS" /3-(N-Morpho~ lino)-propansulfonsäure/-Puffer, pH 7,1, werden 5 ug lyophilisiertes Enzym und die Testverbindung mit einer Endkonzentration von 0,1 mM gegeben. Nach einer 5minütigen Inkubationszeit bei 37 0C wird GDP zu einer Endkonzentration von 0,05 mM zugesetzt. Die Inkubation wird 10 min bei 37 0C weitergeführt, und die Hydrolyse von GDP wird durch Veränderung der optischen Dichte mit der Zeit bei 275 mn gemessen. Die Inhibierung des Enzyms wird durch Vergleich mit einein Standard versuch ohne Inhibitor gemessen und als Inhibitor-Bindekonstante5 K,? ausgedrückt. Dies ist die Konzentration des Inhibitors, die eine 50&Lge Inhibierung des Enzyms bewirkt.
Das Substrat GDP wird bei diesem Screenversuch gegenüber Thienamycin bevorzugt angewendet, da es eine höhere maximale Hydrolysegeschwindigkeit durch die renale Dipeptidase hat, wodurch die Menge des erforderlichen Enzyms vermindert wird. Sowohl GDP als auch Thienamycin haben eine ähnliche Affinität fur renale Dipeptidaee. Dazu kommt noch, daß die K.-Werte der getesteten Inhibitoren für die zwei Substrate identisch sind*
Zusätzlich zu dieser in vitro Screen-Methode wurde eine in vivo Screen-Methode durchgeführt, um die Fähigkeit der
1 . 10.1.1980
55 968 18
Testverbindung zu messen, den Stoffwechsel, ausgedrückt als Erhöhung der Rückgewinnung von Thienamycin aus dem Urin der Maus, zu inhibieren. Hierbei erfolgte eine gemeinsame intravenöse oder subkutane Verabreichung von 10 bis 100 -mg/leg der Testverbindung und 10 mg/kg Thienamycin. Die Thienamycinrückgewirmung aus dem Urin über einen Zeitraum von 4 h wird sodann mit der Gewinnung in einer Kontrollgruppe ohne Verabreichung der Testverbindung verglichen«
Die Rückgewinnung von Thienamycin aus dem Urin wurde in allen Fällen mit einer Zylinder- oder Scheiben-Diffusionsanalyse gemessen, welche gemäß der US-PS 3 950 357 vorgenommen wurde. Dieser Bioassay, bai dem Staphylococcus aureus ATCG 6538
16 174Y
als Testorganismus verwendet wird, hat einen verwertbaren Beantwortungsbereich von 0,04 bis 3>0/Ug/mle
Die Kombination" der neuen chemischen Inhibitoren gemäß der Erfindung und der Verbindung der Thienamycinklasse kann in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die zv/ei Verbindungen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, verabreicht werden. Die zwei Substanzen können in solchen Mengen verwendet werden, daß das Gewichtsverhältnis von Verbindung der Thienamycinklasse zu Inhibitor 1:3 bis 30:1 und vorzugsweise 1:1 bis 5ϊ1 beträgt.
Die Komponenten können auch gesondert verabreicht werden. So kann z.B. die Verbindung der Thienamycinklasse intramuskulär oder intravenös in Mengen von. 1 bis 100 mg/kg/Tag,-vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg/Tag, oder 1 bis 5 mg/kg/Tag in aufgeteilten Dosierungsformen, z.B. drei- oder viermal täglich, verabreicht werden. Der Inhibitor kann gesondert oral, intramuskulär oder iv. in Mengen von 1 bis 100 mg/ kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg/Tag, oder 1 bis 5 mg/ kg/Tag verabreicht werden. Die Mengen der zwei Komponenten, die während eines Tages verabreicht werden, liegen idealerweise ' innerhalb der oben angeg'.-,>snen Grenzen.
Die am meisten bevorzugte Dosierung, die derzeit bekannt " ist, ist die Dosierung in einer einzigen Dosis der zwei kristallinen Verbindungen, wobei die eine N-Formiinidoylthienamycin und die andere (+)-Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octensäure ist und wobei die Verabreichung in einer sterilen, wäßrigen iv.-Injektionsform (Natriumsalz) mit einem Gehalt von 150 mg Thienamycin und entweder 75 oder 150 mg Octensäure erfolgt. Diese Dosis wird Menschen (angenommen jeweils ein Körpergewicht von etwa 80 kg) ein- bis viermal.täglich verabreicht. Es
- te·-
können auch 2 bis 8 mg/kg/Tag Verbindung der Thienamycin» klasse und 1 bis 8 mg/kg/Tag Inhibitor verabreicht werden.
Die Komponenten, ungeachtet ob, si© gesondert oder miteinander verabreicht werden, werden in pharmazeutisch annehmbaren Trägern verwendet, z.B. herkömmlichen Trägern für die orale Verabreichung, wie Kapseln, Tabletten oder flüssige Lösungen oder Suspensionen. Die Komponenten können gesondert oder zusammen auch in einem Träger aufgelöst v/erden, der für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist. Geeignete Zubereitungen für die orale Verabreichung können Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Konservierungsmittel, Bindemittel, Aromatisierungsmittel und Beschichtungsmittel enthalten. Ein Beispiel für eine Zusammensetzung für die orale Verabreichung ist eine Kombination der Wirkstoffe oder der Säurekomponente allein, vermischt im trockenen, pulverförniigen Zustand mit Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat und Alginsäure und verpreßt zu einer Tablette.
Wie oben ausgeführtr ist die derzeit bevorzugte Methode die parenterale Verabreich'-*:?'?; der Verbindung der Thienamycin« klasse und entweder eine cc-parenterale Verabreichung oder sine orale Verabreichung der liMbitorverbindung-
Die Erfindung wird in den Ausführungsbeispielen erläutert..
Ein 1 ml System von 50 mM "MOPS"-Puffer, pH 7,1, wird verwendet. Hierzu werden 5 /Ug Schweinerenalenzym und eine Menge der Testverbindung, daß die Endkonzentration auf 0,1 mM gebracht wird, gegeben. Nach 5minütiger Inkubation bei 370C wird eine Menge an GDP zugesetzt, um die Endkon-
-JLl-
16 174Y
zentration auf 0,05 mM zu bringen. Das System wird erneut 10 min bei 370C inkubiert. Die Hydrolyse von GDP wird durch Veränderung der optischen Dichte mit der Zeit bei 275 nm gemessen.' Die Hemmung des Enzyms wird durch Vergleich mit einem Standardversuch ohne Inhibitor gemessen und als prozentuale Hemmung ausgedrückt. Der K.-Wert ist eine Konstante, die diejenige Konzentration des Inhibitors darstellt, die erforderlich ist, um eine 50%ige Hemmung des .?.nzyms zu bewirken. Sie ist ein errechneter Wert, erhalten -iurch mehrfache Durchführung der in vitro-Analysen, wie oben beschrieben, bei Konzentrationen, die zu einer Inhibierung unterhalb und oberhalb des 50%igen Hemmungspunktes resultieren. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
174Y
f ^ m en
Tabelle I
Verbindung
H C
COOH
C - mCOR2
Dipeptidase- R3 Inhibitor n % Hemmung bei 10~V
98
»θ
0.1Β
0.39
2β"
ab"
CH,
CH,100
•92
0.12
19.8
1.7
CH2CH3 CH2-CK
3.2
CH,
CH,
-CK2CT-CH2 CH,81
83
4.4
«.6
Die Verbindungen 2, 2a und .2b sind die racemischenf rechtsdrehen bzw, linksdrehenden Formen
St -IH
174Y
Tabelle I (Fortsetzung)
!Dipeptidase-Inhibitor
% Hemmung bei 10" Ή
as,
CH,
CH,
CH,
-CH7-Cd
CH,
-O
-CH,
»1BO
97
C.
S.6
CH,
. XO
16 174Y
Tabelle I (Fortsetzung)
Dipeptidase» R3 R2 % Hemmung Inhibitor ^
Λ - ex
12 ( iK
13 - (CH2) 5H+(CH3) 3 „Δ<"
•15 »(CH2)5-iffl-C««KH
16 -(CHj)5-NH-C-M* (CH3) 17 -(CH2J-S-CH2-C-COO
NH
" r a: X.U 0.21
174Y
Tabelle I (Fortsetzimg)
Dipeptidäse- R3 Inhibitor n % Hemmung K^ bei 10"4I-I (yuK)
IC
is
CH3
CH3
-CH2C(CH3S3
-(CH2) ,.CS,
20 26
20
22
CH3
CH3
30 30
22
16 17
JL (Fortsetzung)
Dipeptidase- Inhibitor Td «y 2
23 CH3 (CH2J3CH3
24 Dt3
25 ^3 -(CH2I4CH(CB3J2
26 CH3 -CH2CH2 -Q
27 CH3
28 CH3 -Ch,-(CH,),CH-
% Hemmung K. bei 10"4M (/UM)
β« 32 59 30
57
54
54 · 3S
16 174Y
Tabelle I (Fortsetzung)
Dipeptidase- R3 n2 % Hemmung K. Inhibitor R R bel 10-4M
2» öl3 -ICH2J5CH3 Λ9
30 CH3 -CH(CH2CH3)CH2CH2Ch2CH3 33
31 CH3 -CH(CH2CH2CH3J2 13
32 CH3 -CH(CH3J2 3X
16 174Y Tabelle I (Fortsetzung) HCX)-CH2CH2 R2 % Hermnung bei 10""4M Ki
DiOer>tidase- P3 Inhibitor CH3 90 / S
33 - «3 -CH2-CH-CH2CH2OCS3 k ' 88 5
3< CH3 CB2CH2CH2CH2CH2Br 70 1» <
35 CH3 CH2CH2CH2CH2Cl £4 20
35 CH3 CH2CH2CH2 -C S 72 11 ,
37 90 . -* 6.5
38
if -3o-
174Y
Tabelle I (Fortsetzung)
Dipeptida'se- Ώ3 Inhibitor n
Rc
% Hemmung K^ bei 10"4M ( /Ui
3»
«0
CH2-CH(CH3)
CK2CH3
85 100
2.6
0.43
(CHjjjCH
«2 CH1
43 CH,
CH3
CHjCH3
CHjCH3
CHjCH3
58
98
-'
0.54
0.
i.6
4!
β -M-
174Y
(Fortsetzung)
Dipeptidase- „ Inhibitor
% Hemmung IL bei 10"4M (/üM)
45
47
4S
CH3
CH3CH2
Vh
CH(CH3J2
CH3
CH3
CK3
CH3
CH
CHCH3
CK3
»s
98
100
97
100
0.X8
0.62
0.11
0.23
0.11
174Y TabelJe_I (Fortsetzung)
Dipeptidase- R3 Inhibitor K % Hemmung K^ bei 10ra4M (/UM)
so
CH,
Sl BOOCCH2CH2 "<3 ,
52
S3
54
SS
CH,
1-
ca,
CU,
CH,
0.1?
98
100
S9
0.145
0.15
0.33
0.12
O. S
«8» ^s iSiv vj λ
16 174Y Tabelle I (Fortsetzung)
Dipeptidase- P3 Inhibitor K • 57 CK3ICH2) 6 I 3 I2' % Hermnung bei 10"4M .(/UM)
56 CH3(CHj)5 SS CB3(CHj)9 CH3 98 0.149
59 PhCH2 CT, CH3
<L ί <L CT, 99 0.C92
4o CH3O (CH2) 3 CH3 CH3 . se 0.14
CH3 98 0.44
CH3 0.28
16 174Y
Tabelle I (Fortsetzung)
Dipeptidase- Inhibitor Ζ, W R2 «3 '% Hersjnung bei 10"4M Ki
ex cn 3OCH2CH2 <q_ 58 0.32
CH3 CH3
62 te H3)3CCH2 CH3 0.34
63 (Cl CH3 96 .0.15
64 H2I ac(CE2)3' 9S 0.048
CH3
es
"Eine in vivo-Untersuchung "oex der Maus wurd'e wie folgt durchgeführte V/eibliche Charles River CD-Mäuse mit 20 g erhielten durch subkutane Injektion die ausgewählte Dosis des chemischen Inhibitors. Etwa 2 min später wurde intravenös die Dosis von Thienamycin verabreicht. Eine Kontrolle von Thienamycin wie oben wurde gleichfalls durchgeführt. Der Gehalt an Thienamycin im Urin, ausgedrückt als Prozent der Dosis, wurde nach einer Bioassaytechnik gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Die Nummern der zwei Testverbindungen sind diejenigen der Tabelle I* Die Verbindung 7 ist 2-Isovaleramido-2-butensäur-3 und die Verbindung 10 ist Z-2-Cyclopropylcarboxamido-2-butensäure.
16 174Y
50 Tabelle II -· % Urin-Wiedergewinnung von Thienamycin
10 Dosis, mg/kg Thienamycin 53
Verbin- Dosis, mg/kg dung .' Verbindung 50 10 53
7 - 10 56
7 10 25-30
10 10
Vergleich
Beispiel 3
Die Verbindungen 2-Isovaleramido~2-butensäure, Verbindung 7, und Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)~2-butensäure wurden genauer in vivo in Kombination mit Thienamycin (TM) bei der Maus untersucht. Die allgemeine Testmethode war ähnlich viäe in Beispiel 2. Die Ergebnisse sind in den Tabellen IiI und IV zusammengestellt,
: Tabelle, III
Effekt der gemeinsamen Verabreichung von 2-Isovaleramidobutensäure (Verbindung 7) auf die Urin-Wiedergewinnung von Thienamycin b^\
-,,_,„ mg/kg^Dosis ' Urin-Wiederge-
Verbindung 7 IiM Verbindung* 7 'THM winnung v.THM,?<
iv odosc - 10 30+5
se se 0,3 10 33
se iv 2 10 42'
se se 2 10 47
se iv 10 · 10 53
se se 50 10 54
se iv 50 10 53
se se 80 10 ' 59
se se 100 10 , 81
(a) weibliche Charles River CD1-MaUSe mit 20 g
(b) gemeinsame Verabreichung
16 174Y
•TabelleIV
Effekt der gemeinsamen Verabreichung von Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-butensäure (Verbindung 2) auf die Urin-¥iedergewinnun.gvpn Thienamycin bei der
Weg (b) • ms/kg; Dosis 10 Urin-Wiedergewin
Verbind. 2 TM Verbind. 2 1XHIi 0,1 .10 nung v. THIVI, %
— SC 0,3 10 30+5
SC SC 1 10 35
SC SC . 10 10 40
SC SC 30 10 46
SC SC Charles River CD1 60
SC SC gemeinsame Verabreichung 73
(a) weibliche -Mäuse mit 20 g
(b)
4
BeJüspjLei
Bei einer weiteren Untersuchung bei der Maus wurde die systemische antibakterielle Aktivität von Thienamycin ungefähr dreifach vsrstärkt, indem 2-Isovaleramido-2~butensäure gemeinsam damit verabreicht wurde; vergl.Tabelle V.
Tabelle__V
Effekt der gemeinsamen Verabreichung von 2-Isovaleramido 2-buter.eäure auf die systemische Wirksamkeit von Thienamycin bei der Behandlung von Infektionen mit Staphylococcusaureus.^
mg/kg
allein + 100 mg/kg Inhibitor
0,2 0,06
Ein männlicher kleiner Spürhund wurde bei einer Untersuchung des Effekts von Dipeptidase-Inhibitoren auf die Urin-
16 174Y
Wiedergewinnung von N-Forminildoyl-· thienamycin verwendet. Bei der Kontrolluntersuchung erhielt der Hund 5 mg/kg iv von N-Formimidoyl-thienamycin ohne Inhibitor. Bei einem zweiten Versuch wurde die gleiche Menge von N-Forinimidoylthienamycin verwendet, jedoch wurde auch Z-2-Isovaleramido~ 2-butensäure in drei Dosen, die jeweils 20 mg/kg der Verbindung ergaben, verabreicht. Die erste Dosis wurde gerade nach der Injektion von N-Formimidoyl-thienamycin verabreicht; die zweite erfolgte nach 40 min und die dritte nach 60 min. Bei der dritten Untersuchung wurde eine einzige Dosis (2 mg/kg) von Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-2-butensäure verwendet, welche gerade vor der Injektion von N-Formimidoyl-thienamycin verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestellt.
Tabelle VI
Urin^Wiedergewlnnung 3 h nach der Verabreichung von N-Formimidoyl-thienamycin (5 mg/kg iv) an männliche kleine Spürhunde
ffi„ Urin-Wiedergewinnung; N-Formimidoyl-thienamycin 7»8
plus Z~2-Isovaleramirlo-2-butensäure 46 plus Z-2-(2,2-Dimethyleyclopropan-
carboxamido) -? 2-butensäure 53
Die Irüiibitorverbindungen sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß man direkt die entsprechende 2-Ketosäure und das Amid
0 _ 0
R3CH2CCO2H + " R2CNH2 ', II
III IV
kondensiert, wobei R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die allgemeinen Reaktionsbedingungen sehen ein Vermischen von ungefähr 1 bis 4σ1 Teilen Säure zu Amid in
- 55 - ·
16 174Y
Effekt der gemeinsamen Verabreichung von Z-2-(2,2-Diisethyl cyclopropancarboxamido)-butensäure (Verbindung 2) auf die Urin-Wiedergewirmungvon Thienamycin bei der Maus
b) THM' ^__mg2lss Dosis 10 Urin-Wiedergewin
Verbind« 2 SC TeF&ind. ,10 nung ν.TKM, %
- SC cm 10 30+5
SC SC 0,1 10 35
SC SC 0,3 10 40
SC SC 1 10 46
SC SC 10 60
SC 30 73
(a)-weibliche Charles River CD1-Mäuse mit 20 g (b) gemeinsame Verabreichung
Bei einer weiteren Untersuchung bei der Maus wurde die systemische antibakterielle Aktivität von Thienamycin ungefähr dreifach verstärkt, indem 2-Isovaleramido-2~butensäure gemeinsam damit verabreicht wurde; vergl.Tabelle. V.
Sffekt der gemeinsamen Verabreichung von 2-Isovaleramido 2-buter.fäure auf die systemische Wirksamkeit von Thienamycin bei der Behandlung von Infektionen mit Staphylo-
mg/kg
THM allein . 0,2
+ 100 mg/kg Inhibitor ; 0,06
Ein männlicher kleiner Spürhund wurde bei einer Untersuchung des Effekts von Dipeptidase-Inhibitoren auf die Urin-
ma β ®s> «ρ ^ Ii-? -^
16 174Y
OCH3
'· R3CH0CHCO0C(CH,), R3CH0CCO0C(CH,),
' - NHCiT NHCR^
I! II
0 0
VII VIII
10 R3CH=CCO0C(CH-) ι **> ->
NHCR
Il
Einig© Verbindungen, bei denen Rr einen -endständigen Substituenten aufweist, nämlich ein Amino-, quaternäres Stickstoff», Thiol- oder Carboxylderivat, können am zweck mäßigsten aus einem Zwischenprodukt mit einem Bromsubstituenten anstelle des gewünschten endständigen Substituenten und sjaschlieöende Kondensation mit dem gewünschten Thiole Affiin, Säure cder dergl. hergestellt werden.
Nähere Einzelheiten über die Herstellung finden sich in den folgenden Beispielen.
Eine Lösung von 1,07 g (10,5 mMol) von 2-Ketobuttersäure und 0,71 g (7,0 mMol) Isovaleramid in 15 ml· Toluol wurde am Rückfluß gerührt, wobei H2O in einer kleinen Dean-Stark-Falle gesammelt wrde, Nach 5 h v/urde die Lösung abgekühlt, wodurch eine ziemlich heftige Kristallisation resultierte. Nach dem Stehengelassen wurde der Feststoff auf einem Filter gesammelt und mit Toluol und sodann mit CHpCl2 gewä-
.16 174Y sehen. Ausbeute an weißen Kristallen = 0,47 g, Fp. 172 bis 1740C (geringe vorlaufige Erweichung). Das Material wurde aus Diisopropylketon umkristallisiert. Die TLC (4:1 Toluol-AcOH) zeigte nur eine schwache Spur des anderen Isomeren. Ausbeute an weißen Kristallen = 0,32 g (250C),Pp. 1750C (geringe vorläufige Erweichung). Das NMR zeigte im Yfesentlichen ausschließlich das Z-Isoinere. Analyse (C9H15NO3)
errechnet: C 58,36% H 8,16% N 7,56% gefunden : 58,59 8,55 7,43.
Beispiel 7
Z~2"(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)°2-pentensäure
Eine Lösung von 1*74 g (15 mMol) 2-Ketovaleriansäure und 1»13 g (10 mMol) 2,2-Dimethylcyclopropancarboxamid in 20 ml Toluol wurde unter Rühren am Rückfluß gekocht, wobei HpO in einer kleinen Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Nach 20 h wurde die Lösung abgekühlt und mit einem mäßigen Stickstoffstrom behandelt. Vor dem Verdampfen eines erheblichen Teils des Lösungsmittels wurde die Kristallisation durch Kratzen eingeleitet. Nach dem Stehenlassen wurde der Feststoff auf einem Filter gesammelt und mit Toluol und etwas EtpO gewaschen. Ausbeute an weißen Kristallen = 0.63-g-i3O5i), Fp. 154,5 bis 155,5°C (geringe vorläufige Erweichung). Die TLC (4j1 Toluol-AcOH) zeigte nur eine extrem schwache Spur des anderen Isomeren. Das NMR stand mit der Z-Konfiguration im Einklang. . .
Analyse (C11H17NO3) ' ·
berechnet! C 62,53% H 8,11% N.6,63% gefunden : 62,86 8,27 6,75.
16 174Υ
Ζ-2- (^--Cyclopentylproplonamido ) -2~butensäure Eine Lösung von 1,41 g (10 mMol) S-Cyclopentylproplonamid und 1,53 g (15 mMoi) 2-Ketobuttersäure wurde unter einer kleinen Dean-Stark-Falle gerührt und am Rückfluß erhitzt. Nach 8 h wurde die Lösung abgekühlt, wodurch eine heftige Kristallisation erfolgte. Der Feststoffe wurde auf einem Filter gesammelt und mit Toluol und CH?C1P gewaschen. Aus-";rate an weißen Kristallen = 1,44 g, Fp. 180,5 bis 182 C (vorläufige Erweichung). Das Material wurde aus Methylethylketon umkristallisiert. Ausbeute an weißen Nadeln = 0,63 g (2896), Fp. 184 bis 185°C (geringe vorläufige Erweichung). Die TLC (4:1 Toluol-AcOH) zeigte nun einen einzigen Flecken. Das WiR zeigte im wesentlichen reines Z~Isomeres. . ."'
Analyse (C12H19NO3)
berechnet ι C 63f97/o Ή 8950% N 6,22% gefunden σ 63,99 8567 6,27.
Z-2-(2-Äthylhexanaraido)-*2-butensäure
§ li»i ii lnii η H ι Ti im ι r ι ι'ττ-1Ί τι 11 11 im ι H ' r ιι ι ιιι ι 11 "I ir ι 4 "YVVicaaiSm^SiateiesrDM^KisijuxWBKBDUKiuC»
10 g 2-Äthylhexanoylchlorid v*n.irde.n tropfenweise unter Rühren zu 25 ml kalter konzentrierter NH^0H~Lösung gegeben t wodurch eine sofortige Ausfällung stattfand. Das Gemisch wurd,e 2 h gerührt und sodann filtriert und an der Luft getrocknetj wodurch 6,5 g des Amids erhalten wurden«, 1,4 g (10 mMol) der obigen Verbindung und 1,5 g Ketobuttersäure (15 mMol) wurden in 25 ml Toluol 15 h unter Entfernung von Wasser am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und teilweise mit einem Stron von N2 eingedampft= Die Kristallisation des Produkts erfolgte nach 3stündigem Stehenlassen. Die Kristalle wurden gesammelt, dreimal mit Toluol .gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden .
- 59 -.
16 174Y
1,13 g (50%) Produkt, Fp* 160 bis 162°C, isoliert. Das NMR stand im Einklang mit der zugeschriebenen Struktur und zeigte < 5% Ε-Isomeres an. TLC (4:1 Toluol-AcOK) zeigte einen einzigen Flecken
Analyse (C12H21NCU)
berechnet: C 63,40% H 9,30% N 6,16% gefunden ι 63,63 9,43 5,88.
.Beispiel 10
Z-2- (2,2-DimethyJjcy^
1*53 g (15 mMol) 2~Ketobuttersäure, 1,13 g (10 mMol) 2,2-Dimethylcyclopropancarboxamid und 20 ml Toluol wurden 10 h am Rückfluß erhitzt. Nach dein Abkühlen wurde der auskristallisierte Feststoff abfiltriert und mit Toluol (3 x 10 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch 1,06 g" Produkt, Fp. 140 bis 141°C, erhalten wurden. TLC (4:1, Toluol-AcOH) zeigte im wesentlichen einen Flecken, und das NMR-Spektrum stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
Die Umkristallisation aus EtOAc lieferte nach dem Trocknen 0,533 g des Produktes, Fp. 142 bis 143,5°C Die TLC-Analyse zeigte, daß dieses homogen war. Analyse (C10H15NO3)
berechnet: C 60.f90% H 7,67% N 7,10% gefunden : 60,92 7,71 7,38.
Beispiel 11
ζ£3^^
Ein Gemisch aus 1,0 g 2,2-Dimethylcyclopropancarboxamid, ' 2,4 g 2-Ketoadipinsäure und 25 ml Methylisovalerat wurde 4 h am Rückfluß erhitzt, wobei H2O durch eine modifizierte Dean-Stark-Falle entfernt wurde, die Molekularsiebe (4A) enthielt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht
ggs iä 6® *# '«* W
16 174Y
wurde der kristalline Niederschlag filtriert, mit Äther gewaschen und aus Äthylacetat uinkristallisiert, wodurch 0,23 g Produkt, Fp. 163 Ms 165°C, erhalten wurden.' Das 2514R-Spektrum stand mit der gewünschten Struktur im Einklang, Analyse (C12H17NOc)
berechnet? C 56,46% H 6,71% N 5,49% gefunden ι 56,20 6,83 5*32.
Ein Gemisch aus 2,3 g 2-Ketobuttersäure, 2,0 g 2?2-Diäthylcyclopropancarboxamid und 25 ml Toluol wurde 16 h am Rückfluß erhitzt, wobei H2O mit einer modifizierten Dean-Stark-Falle entfernt wurde, die Molekularsiebe (4A) enthielt* Nach dem Abkühlen fiel kein Produkt aus." Äther (25 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit gesättigter Nal-ICO-,-· Lösung (dreimal) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit konz. HCl angesäuert. Der guimniartige Niederschlag kristallisierte beim Verrühren mit Wasser. Die Umkristallisation aus Äthylacetat lieferte 0,31 g Produkt, Fp. 129 bis 130°C. Das .NMR-Spektrum stand mit der gewünschten Struktur im Einklang
Analyse (C12H1QNO3)
berechnet: C 63,9S^ H 8,50% N 6,22?5 gefunden ί 64,01 8,62 6,21.
Beispiel 13
Stufe A; DL-Norleucin-t-butylester
Allgemeine Verfahrensweise von R»Roeske, J.Org.Chem. 2S9 1251 (1963). .
16 174Y
Zu einer Suspension von 9?82 g (75 mMol) DL-Norleucin in 80 ml Dioxan in einer 500 ml Druckflasche, die in einem Eisbad gekühlt war, wurden langsam (unter Umschwenken) S sil konz'. HpSO. gegeben. Das resultierende Gemisch wurde in einem Trockeneisbad gekühlt, und 80 ml flüssiges Isobutylen wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und unter autogenem Druck etwa 23 h geschüttelt. Nachdem der größte Teil des Isobutylens abgelassen worden war., wurde die leicht trübe Lösung in Eis abgekühlt und hierauf zu einem kalten Gemisch von 400 ml 1N NaOH und 500 ml Et2O gegeben. Nach Schütteln in einem Scheidetrichter wurden die Schichten voneinander getrennt und die wäßrige Fraktion wurde mit weiteren 100 ml Et2O gewaschen. Die EtgO-Lösung wurde mit 150 ml 0,5N HCl geschüttelt. Die saure, wäßrige Fraktion.wurde mit 2,5N NaOH behandelt, bis sie stark basisch war, und sodann mit 250 ml Et2O geschüttelt. Die Et20-Lösung wurde getrocknet (MgSO^), filtriert und auf einem Drehverdampfer konzentriert. Nach verlängertem Pumpen im Hochvakuum über einem Dampfbad betrug die Endausbeute an einem klaren, farblosen, zurückbleibenden Öl 9,04 g (65%). Das I1JIiR zeigte nur eine Spur von Dioxan. TLC (9:1 t CHCl^-MeOH) zeigte einen einzigen Flecken.
Stufe B; N-(2,2-Dimethylcyclopropiuncarbonyl)-DL'-norIeucin·" t-butylester
Zu einer Lösung von 8,98 g (48mMoi) DL-Norleucin-t-butylester und 5,05 g (50 mMol) Triethylamin in 100 ml CH2Cl2, die in einem Eisbad unter einem Trockenrohr,gerührt wurde, wurde tropfenweise (im Verlauf von 75 min) eine Lösung von β,39 g (48 mMol) 2f2-Dimethylcyclopropancarbonylchlorid (GB-PS 1 260 847) in 50 ml CH2Cl2 zugegeben. Die Ausfällung von Et^N.HCl erfolgt während der Zugabe und insbesondere in Richtung auf das Ende. Beim allmählichen Schmel-
16 174Y .
zen des Eises wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 16 h wurde das Gemisch mit 200 ml 0,5N HCl geschüttelt. Die CHpClp-Kraktion wurde mit weiteren 200 ml 0,5N HCl, hierauf mit 2 χ 200 mi 0,5N NaOH und schließlich mit 200 ml Wasser gewaschen. Die C^C^-Fraktion wurde mit MgSO^ getrocknet, mit Holzkohle behandelt und durch Gelite filtriert. Das Fiitrat wurde auf einem Drehverdampfer (am Schluß unter Hochvakuum) konzentriert. Ausbeute an hellorangem, zurückbleibendem Öl = 11.93 g (88%). Das TLC (2:1 Hexan-EtOAc) zeigte einen einzigen Flecken. Das NMR- und das IR-Spektrum standen mit der zugeschriebenen Struktur im Einklang. Mach mehrtägigem Stehen» lassen kristallisierte der nichtverwendete Teil dieses Materials, Fp. 52 bis >65°C
StufejC: t~Butyl~2~(2,2-dlmethylcyclopropancarboxamido)~2-
me.thoxyhexanoat ," :-, · ;., „ ·, :
Nach der Verfahrensweise von H. Poisel und V. Schmidt, Chem. Ber., 108, 2547 (1975).
Zu einer Lösung von.6,27 g (22,5 mMol) N-(2,2-Dimethylcyclopropancarbonyl)-DL-norleu@.ln-t-butylester in 35 ml Bt2O, gerührt bei Raumtemperatur unter N0 im Dunkeln, wurden 2,69 ml (2,45 g. 22,5 mMol) t-Buivlhypochlor.it gegeben. Nach 15 min wurde eine Lösung von Natriummethoxid, hergestellt durch Auflösen von 0,52 g (22,6 mMol) Natrium in 35 hü. MeOH, zugesetzt. Unter Np wurde im Dunkeln bei Umgebungstemperatur weitergerührt. Nach 16,5 h wurde das ausgefällte NaCl abfiltriert. Das Fiitrat wurde mit Et2O verdünnt und nacheinander mit 3 χ 50 ml 0,5N HCl, 50 ml gesättigter Na2CO,-Lösung und 2 χ 50 ml Wasser gewaschen. Die Et20-Phase wurde über MgSO^ getrocknet und filtriert. Das Fiitrat wurde auf einem Drehverdampfer konzentriert. Das helle, goldgelbe, zurückbleibende Öl (6,45 g) wurde einer präparativen Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
^f Ό
16 174Y ·
unterworfen, wodurch 273 mg und 496 mg der zwei Diastereomeren von t-Butyl-2-(2,2~diiiiethylcyclopropancar'boxaniido)~ 2-methoxyhexanoat (jeweilige Fp-Punkte 114 bis 118° -and 124 bis 125,5°) sowie 1,97 g eines einzigen Isomeren (offenbar Z) von t-Butyl-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-hexenoat (farbloses Öl) erhalten wurden.
.Stufe_D: 2-(2 ?2~Dimethylcyclppjopancarboxamldo)~2~hexensäure
iine Lösung von 0,84 g (3*0 mMol) t-Butyl-2-(2,2-aixusthylcyclopropancarboxamido)-2~hexenoat in 10 ml EtpO, gesättigt mit wasserfreiem HCi, wurde bei Raumtemperatur unter einem Trockenrohr stehengelassen. Nach 17 h wurde die Lösung eingedampft, und das zurückgebliebene Gummi wurde in 10 ml gesättigter NaHCO,~Lösung aufgelöst. Diese Losund wurde mit weiteren 15 ml 0,5N HCl gewaschen, sodann getrocknet (MgSO^), filtriert und konzentriert, wodurch ein viskoses Öl erhalten'wurde. Das Öl wurde aus Toluol kristallisiert. Ausbeute an weißen Kristallen = 0,32 g (47#), Fp. 119 bis 1220C. Das TLC (4:1 Toluol-AcOH) zeigte einen einzigen Flecken. Das NMR zeigte im wesentlichen reines Z-Isomeres an. [Bemerkung: Die Behandlung des Methano!adduktes, t-Butyl--&~(2,2-dimethylcyclopropancarb~ oxamido)-2-methoxyhexenoat, mit wasserfreiem HCl in EtpO unter ähnlichen Bedingungen lieferte das gleiche Produkt.]
(+)-Z-2-(2,2-Diraethylcyclopropancarbonylamido)-2"Octen
säure, Natriumsalz
Die Reagentien, (-i-)-2,2-Dimethylcyclopropancarboxamidi 7,0 g; 2-Keto-octansäure-äthylester, 14,7 g; 50 mg p-Toluolsulfonsäure; und 100 ml Toluol, wurden in einen 250 ml Dreihalskolben unter einer Dean-Stark-Falle eingebracht} der mehrere Molekularsiebpellts enthielt. Das Gemisch wurde 27 h heftig am Rückfluß erhitzt. Die resultierende.
-XT
16 174Y
hellgelbe Lösung wurde abgekühlt und in Vakuum bei einer Wasserbadtemperatur von 45°C und in Gegenwart von Wasser, um die Entfernung von Toluol zu unterstützen, konzentriert. Der guminiartige Rückstand wurde in 230 ml 2N NaOK suspendiert und 3 h bei 3O0C gerührt. Sodann wurde die Temperatur weitere 2,5 h auf 350C erhöht, bis sich eine klare Lösung bildete. Die Lösung wurde sodann abgekühlt, mit 85 ml 'Methylenchlorid versetzt und der pH-Wert wurde mit 4N KCl •jnter Rühren auf 8,5 eingestellt. Die organische Schicht •irurde abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht (366 ml) wurde durch Flüssigkeitschromatographie analysiert; wobei festgestellt wurde, daß sie 37,2 mg/ml, B7% Z~Xsoineres enthielt. Ein weiterer 85 ml-Teil des 'CH2Cl*, wurde sodann zugesetzt und der pH-Wert wurde unter Rühren auf 4«, 5 eingestellt. Die organische Schicht -wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml CH2CIp re-extrahiert, wobei der pH-Wert erneut auf 4,5 eingestellt wurde. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO^ getrocknet, filtriert und zu einem Gummi konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 150 ml Isopropanol und 15 ml Wasser aufgelöst und der pK-Vert wurde mit 2N NaOH auf 8,2 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde zu einem öligen Rückstand konzentriert, der mit Isopropanol gespült wurde. bis er sich zu einem kristallinen Feststoff umwandelter was anzeigte, daß der größte Teil des Wassers entfernt worden war. Das Produkt wurde aus 120 ml Isopropanol (in Eis während 1h gekühlt) kristallisiert, filtriert und mit 50 ml kaltem Isopropanol gewaschen und sodann mit reichlichen Mengen von Aceton/ Das Produkt wurde bei 60°C/0,1 mm/2h getrocknet, wodurch 10,74 g (63,2#) kristallines Material erhalten wurden, das bei der Flüssigkeitschromatographie im wesentlichen einen einzigen Peak zeigte, Fp. 241 bis 2430C. .
16 174Y-
Das Ausgangsmaterial, (+)~2,2»Dimethylcyclopropancarboxamid, wird am zweckmäßigsten durch Auflösung der D, L-Säure und anschließende Umsetzung mit Oxalylchlorid und hierauf mit Ammoniak, wodurch das aufgelöste Amid erhalten wurde, hergestellt.
Ein Herstellungsweg des Ausgangsmaterials ist wie folgt: 23,1 g D,L-2,2-Dimethylcyclopropancar"bonsäure wurden in 33 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert wurde unter verwendung von etwa 10 ml 50?oiger NaOH auf 8,0 eingestellt. Hierzu wurde eine Lösung von 38,4 g Chinin in einem Gemisch aus 60 ml Methanol und 30. ml Wasser gegeben, zu dem etwa 8 ml konz. HCl in weiteren 30 ml Wasser unter Erhalt eines pH-Wertes von 7,1 gegeben worden waren; (dies stellte tatsächlich eine Lösung von Chininhydrochlorid dar)
Diese Lösungen wurden auf ein Mal unter Rühren zugesetzt. Das gummiartige, kristalline Material, das sich gebildet hatte, wurde erhitzt, wodurch zwei klare Schichten erhalten wurden, und erneut heftig unter Abkühlen gerührt, wodurch ein kristallines Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurde sodann filtriert, mit 2 χ 10 ml Wasser und 2 χ 10 ml 50%igem Methanol gewaschen und unter Saugen an der Luft getrocknet. Die· Ausbeute an rohem Chininsalz betrug '4-4,8 g (48,7% Ausbeute) Monohydrat, Fp. 113 bis 116°C, mit [oc]D° = -94,3°, C = 1,0; CHCl,. Dieses Material wurde aus Aceton umkristallisiert, wodurch 24,35 g, Fp. 127 bis 1300C, erhalten wurden. Dieses gereinigte Chininsalz wurde in die Säure durch Umsetzung mit wäßriger Base und Chloroform und anschließende Behandlung mit Säure umgewandelt. Es wurden 3,9 g (96#) Produkt mit [a]jj*° = +146,0° erhalten.
16 174Υ
Diese Säure wurde wie folgt in das Amid umgewandelt: Eine Charge von 30,5 g (+)-Säure wurde im Verlauf von 5 bis 10 min durch einen Tropftrichter zu gekühltem (10°C) Oxalylchlbrid, 5^ ml, das 1 Tropfen Dimethylformamid enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde eine klare 1x5sung erhalten, die zu 100 ml Methylenchlorid zur Verdünnung gegeben wurde. Überschüssiges Oxalylchlori'd wurde durch Konzentrieren entfernt, und das Gemisch wurde zweimal mit Methylenchlorid gespült. " .
Die resultierende Lösimg wurde mit einem gleichen Volumen an Methylenchlorid verdünnt und kontinuierlich durch einen Tropftrichter zu etwa 100 ml wasserfreiem, flüssigem Ammoniak gegeben, das mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt war. Ein Trockeneis-Aceton-Kühlbad wurde während der Zugabe verwendet. Nachdem alles zugegeben worden war, wurde das Kühlbad weggenommen und das Gemisch wurde etwa 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, um ausgefälltes Ammoniumchlorid zu entfernen, und zur Trockene konzentriert. Das Rohgewicht betrug 26,6 g (88%). Das Produkt wurde in überschüssigem, heißem Äthylacetat wieder aufgelöst und durch einen vorerhitzen Sinterglastrichter filtriert, um Spuren von NH^Cl abzutrennen, überschüssiges Äthylacetat wurde unter Atmosphärendruck abdestilliert. Als das halbe Volumen zurückgeblieben war, wurden 130 ml Heptan zugesetzt und das Äthylacetat wurde weiter abdestilliert t bis der Siedepunkt anzusteigen begann (auf nahezu 80 C, wobei βαη großer Teil des Produkts sich bereits auskristallisiert hatte). Das Erhitzen wurde . unterbrochen, und das Gemisch wurde allmählich auf etwa 300C abkühlen gelassen und sodann in einem Eisbad auf 0 bis 50C während etwa 1/2 h gekühlt. Das Produkt wurde in Form von hübschen, silberweißen Kristallflocken erhalten. Es wurde mit 3 χ Äthylacetat/Hexan-Gemisch, 1/1,5, gewä-
16 174Y
sehen und an der Luft zum konstanten Gewicht getrocknet* Das Gewicht betrug 23,3 g (77,1% Gesamtausbeute, 87,6% Ausbeute aus dein Rohprodukt), Fp, 135 bis 1380C (variiert entsprechend der Erhitzungsgeschwindigkeit). Der Drehwinkel wurde bestimmt, indem 0,0543 g in 10 ml Chloroform aufgelöst wurden; [α]^0 = +100,9°.
Z~2- (2,2"Dichlorcycloj3ropa_ncarboxamido) -2-butensäurg Stufe^A: 2,2-Dichlorcyclo propane arboxainid
Eine 7,1 g-Probe von 2,2-Dichlorcyclopropancarbonylchlorid (US-PS 3 301 896) wurde tropfenweise zu 75 ml konz.Aminoniumhydroxidlösung unter heftigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur, des Reaktionsgemische3 wurde in einem Eisbad bei unterhalb 1O0C gehalten. Das Gemisch wurde 30 min in einem. Eisbad und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das wäßri- ge Ammoniak wurde bei vermindertem Druck abgedampft (Badtemperatur etwa 5O0C). Der feste Rückstand wurde mit heißem Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden auf 40 ml eingeengt und mit 20 ml Hexan versetzt. Nach dem Abkühlen in Eis wurde der Feststoff abfiltriert, mit Äthylacetat-Hexan (1:1) gewaschen und getrocknet, wodurch 2,7 g 2,2-Dichlorcyclopropancarboxamid; Fp. 144 bis 1460C. erhalten wurden. Das NMR-Spektrum stand mit der gewünschten Struktur in?. Einklang
Analyse (C12H5Cl2NO)
berechnet: C 31,20% H 3,27% N 9,10% Cl 46,04% gefunden ι 31,26 3,31 - 9,11 45,79.
Weitere 1,3 g Amid, Fp. 143 bis 1450C, könnten aus der Mutterlauge erhalten werden.
16 174Y .
Stufe^Bs Ζ-2-(2,2-Dichlorcyclopropancarboxamido)-2-
butensäure ^ία^^ „^..._._,
Ein Gemisch von 1,53 g (15 mMol) 2-Ketobuttersäure, 1.54 g (10 mMol)' 2,2-Dichlorcyclopropancarboxamid und 10 ml Toluol wurde 12 h am Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser in einer modifizierten Dean-Stark-Falle entfernt wurde, die. Molekularsiebe (4A) enthielt. Weitere 0,7 g 2-Ketobuttersäure wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde Weitere 12 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 20 ml Toluol verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung .('3 x 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Äther gewaschen und auf einen pH von 3 (pH-Meter) mit konz. Salzsäure angesäuert. Ein Gummi fiel aus, das sich bald verfestigte. Das Produkt wurde .filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Nitro» methan umkristallisiert, wodurch 423 mg Z-2-(2,2-Dichlorcyclopropancarboxamido)-2-butensäure, Fp. 188 bis 189?50C, erhalten wurden. Das NMR-Spektrum stand mit der gewünschten Struktur im Einklang
Analyse (C8H9Cl2NO2)
berechnet.: C 40f3o% H 3·.81# N 5,88% Cl 29,78% gefunden : 40,48 3,80 5,91 29,53.
Beispiel .IjS Z-2-(2«2-Dichlorcyclcpropancarboxamido)-2-octensäure
Ein Gemisch von 1,19 g (7,5 mMol) 2-Ketooctansäures 0,77 g (5,0 mI4ol) 2,2-Dichlorcyclopropancarboxamid und 5 ml Toluol wurde wie im vorstehenden Beispiel umgesetzt. Das Rohprodukt (537 g) wurde durch Umwandlung in den Methylester (BF^/CH^OH)', präparative TLC (Silikagel G, 4:1 Hexan-EtOAc) und Verseifung des reinen Z-Methylesters (0,3 M LiOH/CH^OH) gereinigt, wodurch 88 mg Z-2-(2,-2-Dichlorcyclopropancarboxamido)-2-octensäure als teilweise kristallines Guiami erhalten wurden« NMR-Spektrum (DMSO-dg):
Sfe Si toy tzDi ^ ^ ο«-
16 174Y -
^9,68 (S, 1H, NH), 6,50 <^(T, 1K, ='H), 2,83 £ (T, 1H,
-<ΓΙ · '·)» 1.97 i(D, 2H -<T ), 0,87ci(T,.3H, CH3)
er" ci: ci^ ci
Beispiel· 17
Z~8-Brom-2-(2,Z-dimethylcyclopropancarboxamido)·^-
octensäure .
Zu einer Suspension aus 14.4 g (0,3 Mol) einer fiaH-Dispersion in 360 ml Toluol, gekühlt in einein Eisbad und in einer Np-Atmosphäre, wurde im Verlauf von 45 min eine Lösung aus 146 g (0,6 Mol) 1,6-Dibromhexan und 57,6 g (0,3 Mol) Äthyl-1,3-dithian-2-carboxylat in 120 ml DMF gegeben. Das Kühlbad wurde weggenommen, und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (3 x 120 ml) gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 179,5 g eines gelben Öls erhalten wurden, das das gewünschte, anhydratisierte Dithian, 1,6-Dibromhexan und Mineralöl enthielt. Dieses Rohmaterial wurde in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet.
Zu einer Suspension von 426 g (2,4 Mol) N-Bromsuccinamid in 800 ml Acetonitril und 200 ml Wasser wurde im Verkauf von 45 ifiin eine Lösung des rohen Dithians in 100 ml Acetonitril gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde unterhalb 250C mit einem Eisbad gehalten. Nach 10minütigem Rühren bei 200C wurde das dunkelrote Reaktionsge- . misch in 2 1 Hexan-CI^C^ (1:10 gegossen. Die Lösung-wurde mit gesättigter NaHSO-,-Lösung (2 χ 400 ml) und Wasser (1 χ 500 ml) geschüttelt. Sodann wurden 400 ml gesättigte NapCO^-Lcsung in kleinen Portionen zugesetzt (heftige COp-Lösung). Nach Aufhören des Schäumens wurde der Trichter geschüttelt und die wäßrige Phase wurde abgetrennt. Die
J8^ B ζέ& ^i? -tas» W
16 174Υ
organische Schicht wurde mit"gesättigter (400 ml) und Wasser (500 ml) extrahiert und über MgSO^ getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem1 Druck lieferte 133,8 g rohen Bromketoester f enthaltend 1,6 Dibromhexan und Mineralöl. Dieses Rohmaterial wurde in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet.
Ein Gemisch aus 133,8 g rohem Bromketoester, 133 ml 50%iger Bromwasserstoffsäure und 267 ml Essigsäure wurde auf 900C (Innentemperatur)-während. 75 min erhitzt. Die dunkle Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, bis der größte Teil der Essigsäure entfernt worden war. Der Rückstand wurde in 500 ml Äther aufgelöst, mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und mit gesättigter NaHCO,-Lösung (3 x 200 ml) Extrahiert. Die kombinierten NaHCO,-Extrakte wurden mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert und mit konz. HCl angesäuert. Das ausgefällte Öl wurde mit Äther (3 χ 200 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser (1 χ 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Die Entfernung des Äthers bei vermindertem Druck lieferte 46,2 g reine Bromketosäure. Homogen durch TLC (Silikagel. 4:1 Toluol-Essigsäure). Das NMR-Spektrum stand mit dem gewünschten Produkt im Einklang.
Sin Gern:", s ch von 46,1 g (0,194 Mol) Bromke to säure, 17 „β g (Ο.Ί56 Mol) 2,2-Dimethylcyclopropancarboxamid und 450 ml Toluol wurde 13 h am Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser in einer kleinen Dean-Stark-Falie gesammelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das klare Reakisionsgemisch mit gesättigter NaHCO,-Lösung (4 χ 100 ml) extrahiert« Die kombinierten Extrakte wurden mit Äther (2 χ 100 ml).· gewaschen und sodann wurde der pH-Wert auf 3 $5 (pH-Meter) durch Zugabe von konz. HCl eingestellt. Es fiel ein Öl aus, das bald kristallisierte. Der Feststoff wurde filtriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation
«ϊ*
16 174Y.
aus Acetonitril ergab 22,5 g Z-S-Brom-2»(2f2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-cctensäure, Fp. 151 bis 1530C Homogen durch TLC (4:1 Tolüol-Essigsäure). Das NMR-Spek trum stand mit der gewünschten Struktur im Einklang. Analyse (C1^H22BrNO3)
berechnet: C 50»61% H 6,67% N 4,22% Br 24,05% gefunden : 50,66 6,96 4,45 23,95.
der gleichen Verfahrensweise wurden die folgenden Cv>~ Bromverbindungen hergestellt:
Z-6-Brom-2~(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-hexensäure;
Z-7-Brom-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-heptensäure;
Z-9-Brom-2«=(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-nonensäure;
Z"1O-Brom-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-decensäure;
Z-8~Broia~2~(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-octensäure.
Beispiel 18 . Z~8-Dimethylamino-2- (2,2-dimetZ.'"lcyclopropancarboxamido ) 2j-_o_ctep säure _.,^U^^_J_^J_· . t w^
Eine Lösung von 664 mg (2 mMol) Z-8-Brom-2-(2,2-dimethylcy'clopropancarboxamido)-2-octensäure in 10 ml 40%iger wäßriger Dimethylamino-Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde auf eine 3»5 x 20 cm Säule von Dowex 50W-x8 (100 bis 200 Mesh, H+ mit einem Ionen-. austauscherharz gegossen und die Säule wurde mit Wasser eluiert, bis der Ab strom nicht langer sauer war (^20O ml). Die Säule wurde sodann mit 300 ml 2N Ammoniumhydroxid eluiert. Der Abstrom wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch 600 mg eines farblosen Glases erhalten wur-
S β 4 H ö II. r
16 174Y
den. Dieses Material wurde in 3 ml Äthanol aufgelöst, filtriert und tropfenweise zu 200 ml rasch gerührtem Aceton gegeben. Es fiel ein gummiartiger Feststoff aus, der sich nach zwei'tägigem Rühren kristallisierte. Der Feststoff wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 445 mg Z-8-Dimethylamino~2-(2,2<-dimsthylcyclopropancarboxsmido)-2~octensäure als farblose, hygroskopische Kristalle, Fp. 101 bis 1120C, erhalten wurden. Homogen durch TLC (Silikagel, in BuOH, PIOAc, Η£0, 4:1:1). Das KMR-Spektrum stand mit der gewünschten Struktur im Einklang. Analyse (C15H28 N203'H20^ berechnet: C 6i,12°/o H 9,620^ N 8,91^ gefunden 61,03 9,28 8,67.
Die folgenden 8-Aminoderivate wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt. 11DCC" bedeutet 2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido).
Z-IO-Dimethylamino-DCC-2-decensäure; Z-8-Araino-DCC-2-octensäure;
Z»8~Dimethylamino»DCC-2-octensäure; .
Z~7-Dimethylamino-DCC-2-heptensäure; Z-DCC~7-(N~methy2p:lparazinyl)~2-heptensäure; Z-DCC-S-pyrrolidino-^-octensäure; Z-DCC-S-iN-methylpiperazinylJ-a-octensäure:
Z~8-Allylamino--DCC-2~octensäure;
Z-DCC-8-piperidino»2-octensäure . ' Z-DCC»8~propargylamino~2-octensäure:
Z-8-N-[1-Deoxy-(1-methylamino)-D-glucityl]~DCC-2-octensäure;
Z-8-(1-Adamantylamino)-DCC-2-o ctensäure; Z-8-Diallylamino-DCC-2-octensäure;
Z-8-DCC-8-(2-hydroxyäthylmethylamino)-2-octensäure;
Z-8-[(Carboxy!methyl)-methylamino J-2-(2,2-DCC)-2~octensäurej
-53 -
16 174Y ·
Z-2-(2,2-DCC)-S-diäthylamino-2-octensäure; ,. Z-2-(2,2«DCC)-8-[tris~(hydroxyme-thyl)-.methyl-
amino]-2-octensäure;
•lZ-2-(2,2-DCC)-1O-(N--methylpiperazinyl)-2-decsn-
säure;
Z-2- (2,2-DCC) -8- [1 - (phosphoric-) -äthylamino ]-2-
octensäure.
19
1 .Z-2-(2^-Dimethylcyclopropancarboxamido^e-methyl-thio-
2-0ctensäure
Ein Strom von CH,SH-Gas wurde durch eine Lösung von 162 mg (3 mMol) Natriummethoxid in 5 ml Methanol während 10 min unter KJiihlen in einem Eisbad perlengelassen. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit 332 mg (1 mMol) Z-8-Brom-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octensäure versetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluß 30 min in einer No-AtmoSphäre erhitzt. Der größte Teil des Methanols wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in 10 ml K2O aufgelöst und mit 2,5N HCi angesäuert. Das ausgefällte Öl wurde mit Äther (3x) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und \Jber MgSO^, getrocknet. Die Entfernung des Äthers bei vermindertem Druck liefer-';© ein farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte. Das Produkt wurde aus Äther-Hexan umkristallisiert,- wodurch 178 mg Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8-methyl~ thio-2-0ctensäure j, Fp. 82 bis 840C, erhalten wurden. Homogen durch TLC (Toluol-Essigsäure, 4:1). Das. NMR-Spektrum stand mit der gewünschten Struktur im Einklang. Analyse (C15H25NO^S)
berechnet:. C 60,1896 H 8,42^ N 4,68% S 10,69% gefunden 1 60,36 8,68 4,59 10,87.
isst
16 174Y
Die folgenden Verbindungen wurden nach ähnlichen Methoden hergestellt, "DCC" bedeutet 2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido).
'Z-DCC-8-äthoxythiocarbonylthio-2-octensäure; Z-DCC-8-(1-methyl-5-tetrazoIyIthio)-2-octensäure;
Z-DCC-7-/[ (methoxycarbonyl) ^-methyl ]-thio}--2-heptensäure;
Z~8-Acetylthio-DCC-2-octensäure;
Z-7-[(2-Amino-2-oxoäthyl)-thio]-DCC-2-heptensäurej
6-(L-2-Amino-2-carboxyäthylthio).-2-(2f2-DC0-2-hexsnsäure;
Z-8-(Carbomethoxymethylthio)-2-(2,2-DCC)-Z-octensäure;
Z-6-(Carbomethoxymethylthio)-2-t2,2-DCC)-2-hexensäure;
Z-2-(2,2-DCC)-6-(phosphonomethylthio)-2-hexensäure.
Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)~8-trimethyl~
Sine Lösung von 996 mg (3 ibMoI) Z^8-Brom~2-(2,2-dinethylcyclopropancarboxamido)-2-octensäure in 15 ml 25?^ig--s wäßr.igem Trimethylainin wurde 3 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine 2 χ 25 cm Säule von IRA-410 (50 bis 100 Mesh, OH") Ionenaustauscherharz gegossen und mit Wasser eJLuiert, bis der Abstron nicht langer basisch war. Der Abstrom wurde"dann bei vermindertem Druck verdampft, wodurch 800 mg eines farblosen Glases erhalten wurden. Dieses Material wurde in 20 ml Äthanol aufgelöst, filtriert und mit 600 ml Aceton verdünnt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurde der abgeschiedene, kristalline Fest-
16 174Y
stoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 720 mg Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8-trimethylammoniumhydroxid~2-octensäure-inneres salz in Form von hygroskopischen Kristallen, Fp. 220 Ms 2220Cj erhalten wurden. Homogen durch TLC (Silikagel, in BuOH, HOAc, H2O, 4:1:1). Das NMR-Spektrum stand mit der gewünschten Struktur im Einklang
Analyse (C17H30N2O3)
berechnet: C 65,77% H 9,74% N 9,02% gefunden : 65,78 9,98 8,92.
Andere quaternäre Derivate wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt. Es handelte sich ums
Z-2~(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8-trimethylammoniumhydroxid-2-octensäure-inneres salzj
Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8-pyridiniumhydroxid-2-octensäure;
Z-2-(2,2-Dimethyicyclopropancarboxamido)-8-(2-hydroxyäthyldimethylanmoniumhydroxid-2-octensäure-T inneres salz;
Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-10-trimethylammoniumhydroxid-2-decsnsäure-inneres salz;
Z-8- (Benzyldimethylaimnoniuinhydroxid) ~2- (2 f 2-di-3sethylcyclopropancarboxamido)-2~octensäure-inneres salz?
Z-10-(Benzyldimethylammoniumhydroxid)-2-(2?2~dinethylcyclopropancarDoxamido)-2-decensäure-inneres salz;
Z-2-(2,2~Dimethylcyclopropancarboxamido)-9-trimethylamrüoniumhydroxid-2-nonensäure-inneres salz;
Z-8-(2-Dimethylaminoäthyldimethylammonium-· hydroxid)-2-(2,2-dimethylcyclopropancarböxamido)-2-octensäure-inneres salz;
Z-2-(2,2-Dichlorcyclopropancarboxamido)-8-trimethylammoniumhydroxid-2-octensäure-inneres salz.
16 174Y
Z~2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)~8~formamidino-
2-octensau.re
»uι Ii iiinii i-niHinii« « iiii ι il— ιι IHi ii>i imi 11 'H ιτη in1 Ί iii nil iifiMMiamnni TTrin
Sine 350 mg-Probe von Z~8~Amino-2-~(2,2~dimethylcycloprcpancarboxamido)-2-octensäure wurde in 1.0 ml V/asser aufgelöst · und der pH-Wert wurde mit 2,5N NaOH auf 8,5 eingestellt. Insgesamt 947 mg Benzylformimidat-hydrochlorid wurden bei Raumtemperatur in kleinen Portionen im Verlauf von 20 min zugesetzt, während der pH-Wert bei 8 bis 9 durch Zugabe "on 2,5N NaOH gehalten wurde. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das trübe Reaktionsgemisch mit Äther (j5x) extrahiert und 'auf eine 2 χ 2,5 cm Säule von G50W-X4 (Na+, 200 bis 400 Mesh) Harz aufgegeben. Nach der Elution mit Wasser wurden die das Produkt enthaltenden Fraktionen gesammelt und bei vermindertem Druck eingedampft. Dieses Material wurde in Wasser aufgelöst und auf eine 2 χ 25 cm Säule aus G1X8 (HC(C, 200 bis 400 Mesh) Harz aufgebracht. Nach der Elution mit Wasser wurden die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen gesammelt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einigen wenigen ml Warmem Äthanol aufgelöst, filtriert und tropfenweise zu 200 ml Äther unter raschem Rühren gegeben. Das Filtrieren und Waschen mit Äther lieferte 243 mg Z-2-(2?2~Djl-ÄKethylcyclopropancarboxamido)-8"formamidino-2-octensäLire in Form eines amorpher«. Feststoffs» Homogen durch TLC (n-BuOH, HOAc, H2O, 4:1:1). Das NMR-Spektrum stand mit der gewünschten Struktur im Einklang. Analyse (C15H25N3O30I^H2O)
berechnet: C'59,6955 H 8,59% N 13,9.2% gefunden : 60,04 8,64 15,57.
Die folgenden Amidinoverbindungen wurden nach ähnlichen Verfahrensweisen hergestellt;
16 174Y
Z-8-Acetamidino~2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)~2-octensäure;
Z-8-Benzylamidino-2-(2,2~dimethylcyclopropancarb~ oxamido)-2~octensäure;
Z-2- (2,2~Dimethylcyclopropancarboxamido) -10-f οπε-amidino~2~decerisäure;
Z-2- (2 , 2-Dimethylcyclopropancarboxamido) -8- (2-Jtraidazoyl-2-yl-amino) -2-octensaure.
Beispiel.22
Z-2-2^-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8-guanidino-2-
octensäure m l m i i l .m ι '
Zu einer Lösiong von 2 mMol Guanidin (hergestellt aus 432 g Guanidinsulfat und 630 mg Bariumhydroxid-octahydrat) in 7 ml V/asser wurden 332 mg (1 mMol) 8-Brom-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-octensäure zugesetzt, und die Lö- sung wurde Ί h bei 700C in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine 2 χ 25 cm Säule von Dowex 50W-X8 (K+, 100 bis 200 Mesh) aufgebracht. Nach der Eluierung mit Wasser wurden die das Produkt enthaltenden Fraktionen gesammelt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in mehreren ml warmem Äthanol aufgelöst und tropfenweise zu 100 ral Äther unter raschem Rühren zugegeben. Das Filtrieren und Waschen mit Äther lieferte 107 mg Z-2~(2,2'-Dimethylcyclopropancarboxamido)~S-£uanidino-2-octensäure in Form eines amorphen, elektrostatischen Pulvers. Homogen durch TLC (li-BuOH, HOAc, H9O, 4:1 :1).
H NMR (D2O, NaOD): 6,48 £(T, ,1H, =""H), 3,10<^(M, 2H, CHN-), 2,10 6(M, 2H, =^Η2), 1,17 /(S, 3H, <L^ )'.
Die folgende Guanidineverbindung wurde nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt: ·
Z-2-(2 ^-Dimethylcyclopropancarboxamido)»8-(N. N-dimethylguanidino)-2-octensäure<! ·
Säs β
16 174Y
Beispiel 23
Z-2-(2 >2-DimethylcycloprOpancarboxainido)-8-
octenseaire :mnm..__._;. , , „
Zu einer Lösung von 2,4j mMol Natriuinmethoxid in 5 ml Methanol gab man 332 mg (-1 mMol) 8-Brom~2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido)-2-octensäure. Die Lösung wurde 1 h in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand vmrde in Wasser aufgelöst und mit 2,5N Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Öl wurde mit Äther (3x) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Entfernung des Äthers bei vermindertem Druck lieferte ein farbloses Öl, das nach dem Stehenlassen kristallisierte. Es wurde j aus Äther-Kexan umkristallisiert, wodurch 140 mg Z-*2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8-methoxy-2~octensäure, Fp. 71 bis 720C, erhalten wurden. Homogen durch TLC (Toluol-HOAc, .4:1.). Das NMR-Spektrum stand mit der gevünschten Struktur im Einklang
Analyse (C15K25NO4)
berechnet: C 65,58% K 8,89^ N 4,94$ gefunden % 63,54 9»12 5fi6.
Nach ähnlichen Verfahrensweisen wurden die folgender, Verbindungen hergestellt:
Z-8-Cyano~2~(2,2-dimethylcyclopropancarboxamido) -> 2-octensäure;
Z-7~Cyano-2-(2,2~dimei:hylcyclopropancarboxamido)-2-heptensäure;
Z~9-Cyano~2-(2s,2-dimethylcyclopropancarboxamido)~ nonensäure;
16 174Y-
2-2-(2,2-DimethylcycloprOpancarboxamido)-7-sulfο-2-heptensäure-natriumsalz;
Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8-sulfo» 2-octensäure-natriumsaIz;'
Z-2-(2,2-Dimethylcyclopropancarboxamido)-8-hydroxy-2-octensäure;
2-8-Acetoxy-2-(2,2-dimethyicyclopropancarbox- -2~octensäure.

Claims (11)

16 174Y Erfir^m
1
pierung, erfolgt sein kann; und R für Wasserstoff oder niedrig-Alkyl (C^^r) oder Dialkylaminoalkyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation steht, verwendet.
1. ..Verfahren zur Herstellung einer antibakteriellen Zusammensetzung, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Thienamycinklasss und eincnDipeptidase (E.C.3.4.13.1i)-Inhibitor im Verhältnis Thienaiaycinverbindung zu Dipeptidase-Jnhibitor von etwa 1:3 "bis etwa 30s 1 miteinander vermischt,»
£. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch... daß man auch einen pharmazeutischen Träger einmischt.
2 / \ .
R^CONH . COOR1
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurchs daß man den Träger zur Injizierung anpaßt.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Thienamycinverbindung Thienamycin verwendet,
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Thienasycinverbindimg N-Formimidoylthienamycin verwendet. ·
- 6,1 -
16 174Y
in der R und Ir für Kohlenwasserstoffreste mit 3 Ms 10 bzw. 1 bis 15 Kohlenstoffatomen stehen, wobei in Jeder dieser Kohlenwasserstoffketten R oder R^ 1 bis 6 Wasserstoff atome durch Halogen ersetzt sein können oder eine nicht-endständige Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel mit Einschluß von oxidierten Formen des letzteren ersetzt sein kann, wobei weiterhin ein endständiges ¥asserstoffatom in R^ auch durch eine Hydroxyl- oder Thiolgruppe, die acyliert oder carbamoyliert sein kannf ersetzt sein kann, oder wobei das Wasserstoffatom durch eine Aminogruppe, die derivatisiert sein kann, wie z. B. in einer Acylamino-, Ureido-, Amidino-, Guanidino- oder Alkyl- oder substituierten Aminogruppe mit Einschluß von quaternären Stickstoffgruppierungen ersetzt sein kann oder wobei alternativ ein Austausch durch Säuregruppen, wie Carbonsäure-, Phosphonsäure- oder Sulfonsäuregruppen, oder Ester oder.Amide davon sowie durch Cyanogruppen oder Kombinationen davon, wie eine endständige Aminosäuregrup-
6. Verfahren nach Punkt- 1a gekennzeichnet dadurch, daß man als Thienamycinverbindurig N-Acetimidcylthienamyc-in verwendet.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurchf daß man als Dipeptidase-Inhibitor eine Verbindung der folgenden Formel ' '.
". R3 H
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch. daß R die Bedeutung R , wobei R für einen verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht;
-R5R6, wobei R5 für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und R für einen oder zwei Alkyl- . substituenten steht, die miteinander unter Bildung eines weiteren Rings auf der Cycloalkylgruppe verbunden sein können, oder R" für einen oder zwei Chlorsubstituenten steht; oder ·
-R7R8, wobei R7 für Alkylen mit 1 bis 3 Kohlen«
Stoffatomen steht und R für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
&> e ίαφ «^ ^0 w --
16 174 Y
haben kann, oder R auch für eine geradkettige„ verzweigte oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen mit Einschluß von AlkylcycIoalkyl und Dialkylcycloalkyl stehen kann, mit der Maßgabe, daß das an die Carbonylgruppe angrenzende Kohlenstoffatom nicht tertiär sein kann.
9·.· Verfahren nach Punkt 7f gekennzeichnet dadurch, daß R für 2.2-Dimethylcyclopropyl steht.
10. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch-
4aß R für Z^-Dichlorcyciopropyl steht.
11» Verfahren nach Punkt 7 f gekennzeichnet dadurch
daß der Dipeptidase-Inhibitor Z-2-(2,2-Dimethylcyclopro panearboxaniido)~2-octensäure ist.
DD79214580A 1978-07-24 1979-07-24 Verfahren zur herstellung einer antibakteriellen zusammensetzung DD145059A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92721378A 1978-07-24 1978-07-24
US5023279A 1979-06-22 1979-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD145059A5 true DD145059A5 (de) 1980-11-19

Family

ID=26728043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD79214580A DD145059A5 (de) 1978-07-24 1979-07-24 Verfahren zur herstellung einer antibakteriellen zusammensetzung

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0007614B1 (de)
AR (1) AR244550A1 (de)
AU (1) AU529315B2 (de)
CA (1) CA1136549A (de)
CZ (1) CZ280583B6 (de)
DD (1) DD145059A5 (de)
DE (1) DE2964609D1 (de)
EG (1) EG14367A (de)
ES (1) ES482774A1 (de)
FI (1) FI792282A7 (de)
GR (1) GR69997B (de)
HK (1) HK23286A (de)
HU (1) HU182973B (de)
IE (1) IE51691B1 (de)
IL (1) IL57798A (de)
NZ (1) NZ190993A (de)
PH (1) PH16620A (de)
PT (1) PT69955B (de)
SK (1) SK278357B6 (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880793A (en) * 1978-07-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US5071843A (en) * 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
GR70784B (de) * 1979-11-02 1983-03-23 Merck & Co Inc
PT73640B (en) * 1980-09-17 1983-10-19 Merck & Co Inc Process for preparing chemical compounds selectively inhibit the metabolism of dipeptidase
DE48025T1 (de) * 1980-09-17 1983-03-17 Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. Z-omega-(substituierte) 2-(cyclopropan-carboxamido)-2-alkensaeuren, deren ester und salze und diese enthaltende antibakterielle zusammensetzungen und eine verbindung der thienamycin-gattung.
DE48301T1 (de) * 1980-09-24 1983-01-20 Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. 2-(cyclopropancarboxamido)-2-alkensaeuren, deren ester und salze und daraus bestehende bakterienhemmende zusammensetzungen mit einer verbindung des typs thienamycin.
NZ201471A (en) * 1981-08-10 1985-09-13 Merck & Co Inc Antibacterial compositions containing penems and dipeptidase inhibitors
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
CA1246450A (en) * 1984-04-30 1988-12-13 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with cipeptide inhibitors
IE851586L (en) * 1984-07-02 1986-01-02 Interchem Internat S A I methylcarbapenems having a 2-quaternary¹heteroarylalkylthio substituent
CA1273012A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Burton G. Christensen 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent
CA1273011A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Susan M. Schmitt Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
IE59395B1 (en) * 1984-10-15 1994-02-23 Sankyo Co Composition containing a penem or carbapenem antibiotic
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
US4739113A (en) * 1986-05-30 1988-04-19 Merck & Co., Inc. Bis(cyclopropanecarboxamido)alkadienedioic acids as renal dipeptidase inhibitors
EP0464900A3 (en) 1990-06-26 1992-07-22 Merck & Co. Inc. 2-biphenyl-carbapenems
CA2052730A1 (en) 1990-10-11 1992-04-12 Frank P. Dininno 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents
DE69233529T2 (de) * 1991-02-01 2005-11-24 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Orale antibakterielle Zusammensetzungen und Verfahren zur Verbesserung der Resorption von Penem-oder Carbapenem-Antibiotika im Magen-Darm-Trakt
US6297231B1 (en) 1996-10-28 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
US6255300B1 (en) 1997-09-09 2001-07-03 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6277843B1 (en) 1997-09-17 2001-08-21 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6271222B1 (en) 1998-05-28 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Penem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment
US6288054B1 (en) 1998-06-02 2001-09-11 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6310055B2 (en) 1998-06-02 2001-10-30 Merck & Co., Inc. Halophenoxy substituted carbapenem antibacterial compounds
US6284753B2 (en) 1998-06-02 2001-09-04 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP2002518498A (ja) 1998-06-25 2002-06-25 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ナフト［１，８−ｄｅ］チアジン−２−イルメチルカルバペネム抗菌物質
US6294528B1 (en) 1998-06-25 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and method of treatment
WO1999067241A1 (en) 1998-06-25 1999-12-29 Merck & Co., Inc. (heterocyclic) methyl substituted carbapenem antibacterials
WO1999067240A1 (en) 1998-06-25 1999-12-29 Merck & Co., Inc. (heterocyclic)methyl substituted carbapenem antibacterials
EP1089729A4 (de) 1998-06-25 2002-11-06 Merck & Co Inc Antibakterielle carbapenem verbindungen, zusammenstellungen die diese enthalten und behandlungsmethoden
US6316488B1 (en) 1999-06-17 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Antibiotic compound
US6221859B1 (en) 1999-08-27 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment
WO2012104793A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Indian Council Of Medical Research An antibacterial and antiviral compound
JP2014518267A (ja) 2011-06-27 2014-07-28 杏林製薬株式会社 細菌感染症の治療のための架橋二環式化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2272684A1 (en) * 1975-01-07 1975-12-26 Ito Shojiro Antibiotic-unsaturated acid compsns. - having a synergistic effect against gram positive and negative bacteria

Also Published As

Publication number Publication date
AU4893279A (en) 1980-01-31
IL57798A (en) 1986-11-30
DE2964609D1 (en) 1983-03-03
GR69997B (de) 1982-07-23
HK23286A (en) 1986-04-11
EP0007614A1 (de) 1980-02-06
CZ280583B6 (cs) 1996-02-14
AU529315B2 (en) 1983-06-02
SK513779A3 (en) 1997-01-08
AR244550A1 (es) 1993-11-30
IE51691B1 (en) 1987-02-18
EP0007614B1 (de) 1983-01-26
PH16620A (en) 1983-11-28
PT69955A (en) 1979-08-01
FI792282A7 (fi) 1981-01-01
IL57798A0 (en) 1979-11-30
NZ190993A (en) 1981-10-19
HU182973B (en) 1984-03-28
ES482774A1 (es) 1980-09-01
EG14367A (en) 1984-09-30
CA1136549A (en) 1982-11-30
PT69955B (pt) 1981-06-11
CZ513779A3 (en) 1995-10-18
SK278357B6 (en) 1997-01-08
IE791388L (en) 1980-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2332878C2 (de) Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen
CH646177A5 (de) Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid.
CH657853A5 (de) Carbapenemderivate, deren herstellung und solche verbindungen enthaltende praeparate.
CH646436A5 (de) Beta-lactamverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE2819479C2 (de)
EP0007614A1 (de) Eine antibakterielle Zusammensetzung einer Verbindung der Thienamycin-Gattung und einer dipeptidasehemmenden Verbindung
DE69612374T2 (de) Derivate des carbapenem-3-carbonsäureesters
DE2646003A1 (de) Amino-derivate der clavulansaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2154436A1 (de) Partricin-methylester
DE2817085A1 (de) Derivate der 9-amino-desoxy-clavulansaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate
DE69133273T2 (de) Antibakterielle Penem-Ester-Derivate
PL125506B1 (en) Process for preparing novel inhibitors of dipeptidase
DE2312041A1 (de) Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
CH629799A5 (de) Verfahren zur herstellung von amiden der pseudomonsaeure.
DE3317742C2 (de)
DE3789264T2 (de) Beta-lactam-antibiotika.
CH640236A5 (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2 -carboxylic acid and process for its preparation
DE2736482A1 (de) Salze von derivaten von 6-(1-sulfato-aethyl)-7-oxo-1-azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu hept-2-en-2-carbonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und diese salze enthaltende arzneipraeparate
DE3008257A1 (de) Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern sowie zwischenstufen zur durchfuehrung des verfahrens
DE2725203A1 (de) Neue clavamsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
DE69131774T2 (de) Antibakterielle penem-ester derivate
DE2657048A1 (de) Neue antibiotika
DE69909098T2 (de) C-2 s/o- und s/n-formaldehydacetal-derivate von carbapenem-3-carbonsäuren und deren verwendung als antibiotika und beta-lactamas-inhibitoren
DD145099A5 (de) Verfahren zur herstellung von z-2- cylamino-3-monosubst.-propionaten
DD248592A5 (de) Verfahren zur herstellung der [3s(z)]-2-[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoaethyliden]-aminooxyessigsaeure und ihrer salze