DD248592A5 - Verfahren zur herstellung der [3s(z)]-2-[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoaethyliden]-aminooxyessigsaeure und ihrer salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung der [3s(z)]-2-[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoaethyliden]-aminooxyessigsaeure und ihrer salze Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen (3S(Z) )-2-(1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-((2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl)-amino)-2-oxoaethyliden)-aminooxyessigsaeure und ihrer Salze. Die Verbindungen sind Antibiotika.
Description
A'-NH
in der A' eine Aminoschutzgruppe und Y' eine Benzyl- oder Pivaloylgruppe ist. Die Hydroxylgruppe dieses Zwischenprodukts wird in eine Abgangsgruppe umgewandelt, wobei z. B. ein klassisches Reagenz, wie Methansulfonylchlorid, verwendet wird. Das vollständig geschützte Zwischenprodukt hat die allgemeine Formel
A'-NH OL1 . \ R'
XCH C
NH-O-Y'
(L' ist eine Abgangsgruppe), die durch Behandlung mit einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, zyklisiert wird. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rl _.
' A'-NE-CH C-R'3 . " ·..
C N-O-Y' . "
In der US-PS ist auch ein einstufiges Zyklisierungsverfahren beschrieben, bei dem ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
A'-NH
OE R'4 \
mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester behandelt wird.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer Arzneistoffe mit antibakterieller Wirkung bereitzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Arzneistoffe bereitzustellen, die sich zur Behandlung von durch Bakterien verursachten Erkrankungen eignen.
Zur Herstellung der neuen
[3S(Z)]-2-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden}-aminooxyessigsäure war es wünschenswert, das aus der US-PS 4 337 197 bekannte Verfahren zu verbessern.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der [3S(Z)]-2-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäure der Formel I
t _
»E-r f-=^ (I)
O Ο
Ι CZ7-COOE
und ihrer Salze und ihres inneren Salzes, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel X
(X)
N-O-SO-H
mit einer Carbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formel Xl
C-C 0OH
CH7-COOK
(xi:
in der R eine Carboxylschutzgruppe ist, acyliert, die Schutzgruppe anschließend abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer Base in ein Salz überführt.
Salze der Verbindung der Formel I umfassen die pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, ζ. B. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Dicyclohexylamin, Benzathin, Hydrabamin und N-Methyl-D-glucamin.
Die Verbindung der Formel I ist als freie Säure dargestellt. Sie kann jedoch auch als Zwitterion (internes oder inneres Salz) vorliegen, das unter der Bezeichnung pharmakologisch verträges Salz ebenfalls in den Bereich dieser Erfindung fällt.
Pharmakologisch verträgliche Salze der
[3S(Z)]-2-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]i-aminooxyessigsä'ure haben überraschenderweise im Vergleich zu anderen O-sulfatisierten ß-Lactamhydroxamsäuren eine wesentlich bessere antibakterielle Wirkung, insbesondere bei oraler Gabe aufgrund ihrer verbesserten Resorption sowie eine verbesserte Stabilität gegenüber ß-Lactamasen und eine verbesserte chemische Stabilität.
Die Verbindung der Formel I und ihre Salze können zur Bekämpfung von durch gram-negative Keime hervorgerufene Infektionen bei Tieren (z. B. Hunde, Katzen, Pferde) und Menschen verwendet werden. Die Salze sind besonders geeignet zur oralen Gabe, aber auch alle anderen Applikationsformen sind geeignet, wie sie bei ß-Lactam-Antibiotika bekannt sind.
Zur Bekämpfung einer bakteriellen Infektion in einem Säuger kann ein pharmakologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I in einer Menge von 1 mg/kg/Tag bis 350 mg/kg/Tag, vorzugsweise 10 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung kann ein pharmakologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I zu Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen in einem wäßrigen Medium konfektioniert werden.
Zur Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen Formel I wird die Verbindung tier Formel X
(x:
mit einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel Xl
(xi)
CH7-COOR
in der R eine Carboxylschutzgruppe ist, acyliert. Anschließend wird die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt. Die Acylierung erfolgt in an sich bekannter Weise mit der Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat, z. B. dem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid oder einem reaktionsfähigen Ester
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Ausführungsbeispiele
Dinatriumsalz der
[3 ± (Z)]-2-[1 -(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[ [2,2-dimethyl-4-oxo-1 -(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäure
[3 ± (Z)]-2-[1 -(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1 -(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäurediphenylmethylester
6;52 g (16 mMol) (Z)-(2-Amino-4-thiazolyl)-[(2-diphenyl-methoxy)-2-oxoäthoxy]-iminoessigsäure und 2,5 ml (18 mMol) Triäthylamin werden in 60 ml Dimethylformamid bei -300C unter Argon gelöst, mit 3,5 ml (17 mMol) Diphenylchlorphosphat tropfenweise versetzt und bei 1,5 Stunden bei -30°C gerührt.
Rohes (3 ±)-3-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinyl-sulfat, gelöst in 10 ml Dimethylformamid bei O0C, wird mit 6,6 ml Triäthylamin versetzt. Diese Lösung wird tropfenweise zum vorstehend beschriebenen gemischten Anhydrid bei -30°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei -300C bis -200C gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml 20% Aceton-0,5 m einbasischer Natriumphosphat-Pufferlösung (pH 7) aufgenommen und der pH-Wert mit 2N Natriumhydroxidlösung auf 6,0 eingestellt. Diese Lösung wird an 300 ml Dowex50 Na + -Form mit 20%iger Aceton/Wasserlösung chromatographiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Das Rohprodukt wird in 200 ml feuchtem Acetonitril aufgenommen und unlösliche anorganische Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 19,32 g der Titelverbindung, verunreinigt mit der sauren Ausgangssubstanz, erhalten.
[3255(Z)]-2-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amirio]-2-oxoäthyliden]- aminooxyessigsäure
19,3 g rohes Natriumsalz des
[3 ± (Z)]-2-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäurediphenylmethylesters werden unter Argon in 50 ml Dichlormethan und 6 ml Anisol bei -10 0C suspendiert, mit 90 ml Trifluoressigsäure versetzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand dreimal mit Diäthyläther digeriert. Das Rohprodukt wird in 40 ml einer 0,5 m einbasischen Natriumphosphat-Pufferlösung (pH 7,0) aufgenommen und der pH-Wert mit 2N Natriumhydroxidlösung auf 6,8 eingestellt. Diese Lösung wird an 900 ml HP-20 mit Wasser chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden in zwei Teile geteilt. Der weniger reine Teil wird ein weiteres Mal an 500 ml HP-20 chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden mit denen der ersten Chromatographie vereinigt und gefriergetrocknet. Man erhält 3,8 g der Titelverbindung vom F. 195 bis 2100C (Zers.). C12H13N5O9S1Na2 2,4 H2O; CHNS
ber.: 27,46 3,41 13,35 12,22
gef.: 27,46 3,48 13,06 12,04v
Dinatriumsalz der
[3S(Z) ]-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl -4-oxo- 1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-a mi no] -2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäure
[3S(Z)]-2-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäurediphenylmethylester
0,54 ml (3,09 mMol) Diisopropyläthylamin werden mit 1,152 g (2,81 mMol)
(Z)-(2-Amino-4-thiazolyl)-(2-diphenylmethoxy-2-oxoäthoxy)-iminoessigsäure in 9,4 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird auf -2O0C abgekühlt, mit 0,59 ml (2,81 mMol) Diphenylchlorphosphat versetzt und 1 Stunde gerührt. Man erhält das gemischte Anhydrid.
0,98 g (2,81 mMol) des Kaliumsalzes von (3S)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat werden in 7,5 ml Dichlormethan suspendiert, auf -10°C abgekühlt und mit 2,13 ml Anisol und anschließend mit 9,4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei -100C gerührt und dann mit 5 ml Toluol versetzt. Die flüchtigen Bestandteile werden abgedampft. Der Rückstand wird mit Hexan und wasserfreiem Diäthyläther digeriert und eingedampft, man erhält (3S)-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1 -azetidinylsulfat als weißes Pulver.
Der Rückstand wird auf -200C abgekühlt und in 9,4 ml Dimethylformamid aufgenommen. Die Lösung wird mit 1,47 ml (8,34 mMol) Diisopropyläthylamin und dann sofort mit dem gemischten Anhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei -200C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in 20% Aceton/Wasser bei 00C aufgenommen und der pH-Wert mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt.
Das erhaltene Gemisch wird an Dowex 50 x 2-400 Harz (Na+-Form) durch Säulenchromatographie mit 20% Aceton/Wasser gereinigt und an HP-20 (mit Wasser, 5% Aceton/Wasser, 10% Aceton/Wasser, 20% Aceton/Wasser, 30% Aceton/Wasser und 40% Aceton/Wasser eluiert), nochmals chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung.
[3S(Z)]-2-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäure
Das Natriumsalz von
[3S(Z)]-2-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäurediphenylmethylester wird in 11,2 ml Dichlormethan bei -10°C suspendiert, mit 1,12 ml Anisol und anschließend tropfenweise mit 18,7 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 40-Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend wird mit Toluol versetzt und die flüchtigen Bestandteile werden abdestilliert. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Diäthyläther digeriert und sodann eingedampft. Man erhält einen weißen Feststoff. Der Rückstand wird in Wasser (pH 2,75) aufgenommen und durch Chromatographie an HP-20 (eluiert mit
Wasser, 5% Aceton/Wasser, 10% Aceton/Wasser und 20% Aceton/Wasser) gereinigt. Man erhält nach Gefriertrocknung 640 mg des Zwitterions der Titelverbindung. Das Zwitterion wird in Wasser aufgenommen und mit 2 Äquiv. Natriumbicarbonat (244 mg, 2,9 mMol) versetzt (pH = 5,75). Die Chromatographie dieser Lösung an HP-20 (eluiert mit Wasser) liefert nach Gefriertrocknung des Eluats 572 mg der Titelverbindung vom F. 140 bis 145°C (Zers.). C12H13N5O9S2Na2-1,56 H2O; CHN.
ber.: 28,31 3,10 13,64
gel: 28,31 3,19 13,76
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:Verfahren zur Herstellung der[3S(Z)]-2-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäure der Formel Iund ihrer Salze und ihres inneren Salzes, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel XNE-"CH-X)-Ν-0-30_mit einer Carbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formel XlC-COOHCH9-COOK ;in der R eine Carboxylschutzgruppe ist, acyliert, die Schutzgruppe anschließend abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer Base in ein Salz überführt.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung von durch Bakterien verursachten Erkrankungen.Charakteristik der bekannten technischen LösungenAus der US-PS 4 337 197 sind O-sulfatisierte ß-Lactamhydroxamsäuren mit antibakterieller Wirkung bekannt. Die bevorzugten Verbindungen in der US-PS haben die allgemeine Formel5*4Τι I-N-O-Sin der R', ein Acylrest ist, R'3 und R'4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, und M® ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist.Es sind aus dieser US-PS auch verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bekannt, z. B. ein Verfahren, ausgehend von einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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