CH641773A5 - Derives de 6-methoxy-2-acetylnaphtalene oxime, procede de leur preparation et medicament comportant de ces derives. - Google Patents
Derives de 6-methoxy-2-acetylnaphtalene oxime, procede de leur preparation et medicament comportant de ces derives. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-méth-oxy-2-acétylnaphtalène-oxime, leur préparation et les médicaments comportant de ces dérivés.
Les nouveaux dérivés objets de la présente invention répondent à s la formule générale I:
-CH2-CH2-NX
/ri
(I)
dans laquelle Rt et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique saturé.
15 La présente invention se rapporte également aux sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, tels que les halogénohydrates et en particulier les chlorhydrates des dérivés de formule I.
Les dérivés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, analgésiques, 20 antipyrétiques et anti-inflammatoires. La présente invention se rapporte donc également aux médicaments contenant les dérivés à titre de principe actif.
Les dérivés préférés de l'invention sont ceux de formule I dans laquelle R! et R2 représentent chacun un radical alkyle en Ct à C4 et 25 en particulier dans laquelle R et R2 sont identiques et représentent un radical méthyle ou éthyle, de préférence un radical éthyle, ou bien dans laquelle Rt et R2 forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pyrrolidino ou pipéridino, de préférence pyrrolidino.
30 La présente invention se rapporte également à un procédé de préparation des dérivés de formule générale I. Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir l'oxime du 2-acétyl-6-méthoxy-naphtalène de formule II :
(II)
OH
(II)
avec une halogénoéthylamine substituée de formule générale III:
45
(III)
<
Ri
R2
(III)
dans laquelle:
X représente un atome d'halogène, et 50 Rt et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique saturé.
De préférence, on utilise une halogénoéthylamine substituée de formule III, dans laquelle X représente un atome de chlore et Rt et 55 R2 représentent chacun un radical alkyle en Ct à C4.
On décrira ci-après plus en détail, à titre d'exemple non limitatif, la préparation de 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-diméthyl-aminoéthyl)oxime sous forme de base libre, et sous forme d'halogé-nohydrate.
60 Exemple 1
6-Mëthoxy-2-acêtylnaphtalène-0-(2-dimêthylaminoéthyl)oxime On ajoute, dans un erlenmeyer de 500 ml pourvu d'un dispositif d'agitation, d'un réfrigérant et d'un tube de chlorure de calcium, 65 21,5 g (0,1 mol) d'oxime de 2-acétyl-6-méthoxynaphtalène, 2,5 g (0,1 mol) d'hydrure de sodium et 200 ml de dioxanne anhydre.
On maintient la température à 70° C pendant 3 h et on ajoute ensuite 0,11 mol de chloroéthylamine diméthylée.
3
641 773
On maintient la température à 70° C pendant 12 h, on laisse refroidir, et on verse le contenu sur 21 d'eau. Il se forme un précipité que l'on filtre, puis on lave avec de l'eau distillée.
On obtient par recristallisation, par exemple dans le méthanol, la 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-dimêthylaminoéthyl)oxime sous la forme de la base libre (P.F. 93-96° C).
Pour obtenir l'halogénohydrate correspondant, par exemple le chlorhydrate, on fait réagir la base libre avec de l'éthanol saturé d'acide halogénohydrique, par exemple d'acide chlorhydrique, puis on évapore sous vide. On procède ensuite à une recristallisation, par exemple dans l'acétonitrile.
Le chlorhydrate ainsi obtenu présente un point de fusion de 238 à 240° C.
Exemples 2 à 4
5 En opérant de façon identique à celle indiquée à l'exemple 1, on obtient, en utilisant la chloroéthylamine substituée adéquate, les dérivés diéthylé, pyrrolidino et pipéridino.
Le tableau I regroupe un certain nombre de constantes physicochimiques relatives à ces dérivés, en particulier les solvants de cris-îo tallisation, les points de fusion et les pics caractéristiques de spectres RMN.
Tableau I
-N-0-CH2-CH2-R
Exemple
R
Point de fusion base (°C)
Solvant cristallisation
Point de fusion HCl (°C)
Solvant cristallisation
Rendement
HCl
(%)
RMN*
1
^,ch3
-N
ch3
93-96
MeOH
238 - 40
CH3CN
67
De 8,28 à 7,28 (6H,m); 5,82 (2H,t) 4,28 (3H,s); 3,42 (2H,t); 3,78 (9H,S)
2
^,ch2-CH3
-N
ch2—ch3
54-55
Et0H/H20
191-3
ch3cn
47
De 8,2 à 7,2 (6H,m); 5,85 • (2H,t) 4,25 (3H,s); 4,68 (8H,m); 3,8 (3H,s); 1,0 (3H,t)
3
88-91
Et0H/H20
225-7
ch3cn ou EtOH
53
De 8,2 à 7,25 (6H,m); 5,8 (2H,t) 4,25 (3H,s); 3,3 (2H,t); 3,53 (4H,m); 3,88 (3H,s); 2,3 (4H,m)
4
-0
82-83
MeOH/HzO
220-1
CH3CN
61
De 8,2 à 7,2 (6H,m); 5,8 (2H,t) 4,25 (3H,s); 3,82 (2H,t); 3,65 (4H,m); 3,8 (3H,s); 2,55 (6H,m)
* Solvant, CI4.C, référence interne, TMS, déplacement en 8; m = multiplet, s = singlet, t = triplet.
Tableau I (suite)
Exemple
R
Analyse % (base)
No
C
H
N
_,CH
3
Calculé
78,97
8,15
5,14
1
-<
VCH
3
Trouvé
79,17
8,26
4,98
.CH
2-CH3
Calculé
76,00
8,73
4,66
2
SCH
2-CH3
Trouvé
75,89
8,63
4,58
Calculé
74,46
8,10
4,69
3
-N
v
Trouvé
76,31
7,8?
4,60
f
Calculé
76,87
8,39
4,48
4
-N'
-J
)
Trouvé
76,74
8,41
4,50
641 773
Activité analgésique
L'activité analgésique des dérivés de formule générale I a été déterminée chez la souris mâle d'un poids compris entre 20 et 25 g. Le produit à tester s'administre en suspension dans la gomme arabique à 5% par voie orale au moyen d'une sonde œsophagique. Le volume de la solution administrée est de 25 ml/kg et l'on change la concentration du produit essayé selon la dose administrée.
On provoque la douleur chez les animaux moyennant une injection intrapéritonéale de 0,2 ml/20 g de solution de bromure d'acétyl-choline d'une concentration de 0,32 mg/ml. 5 min avant l'administration du produit testé, on injecte l'acétylcholine à un lot de 5 souris. On administre ensuite le produit à tester, on effectue à nouveau l'injection d'acétylcholine après 20, 40, 80, 120 et 160 min. On compte toujours le nombre de contorsions par injection d'acétylcholine pendant 5 min.
On calcule l'activité analgésique au moyen de la formule suivante:
It = 100—(Nt/No)-100 = 100 (1 —Nt/No)
où It = Inhibition de la douleur après t min
No = Nombre de contorsions avant l'administration du produit
Nt = Nombre de contorsions après t min de l'administration du produit
On administre plusieurs doses de chaque produit pour pouvoir déterminer la dose analgésique 50% (DA50).
Avec chacune de ces doses, on calcule It aux temps 20, 40, 80, 120 et 160 min. On prend comme effet analgésique la moyenne de ces cinq valeurs de It pour chaque dose. On représente graphiquement les effets analgésiques en fonction du logarithme de la dose correspondante.
A partir de cette courbe, on obtient la dose analgésique cinquante, c'est-à-dire la dose qui produit un effet analgésique 50%.
A titre d'exemple, on a indiqué dans le tableau II les résultats obtenus pour les dérivés des exemples 1 à 4.
Toxicité aiguë
On détermine la toxicité aiguë par voie orale chez des souris de 20 à 25 g de poids, en employant des lots de 6 animaux. On administre plusieurs doses en progression géométrique. Le temps d'observation est de 72 h. La dose létale 50% (DL50) se calcule graphiquement au moyen de papier logarithmique-probalistique.
A titre d'exemple, on a indiqué dans le tableau II les résultats obtenus pour les dérivés des exemples 1 à 4.
Tableau II
Exemple
Dérivé
Doses (mg/kg)
No da50
dl50
1
6-Méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-diméthylaminoéthyl)oxime, chlorhydrate
40
336
2
6-Méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-diéthylaminoéthyl)oxime, chlorhydrate
17,5
490
3
6-Méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-pyrrolidinoéthyl)oxime, chlorhydrate
35
1394
4
6-Méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-pipéridinoéthyl)oxime, chlorhydrate
22
254
Activité anti-inflammatoire
On détermine l'activité anti-inflammatoire chez le rat mâle de souche Sprague-Dawley. On provoque un œdème dans la patte par
4
injection subplantaire d'une solution de carragénine à 1%. On mesure le volume de la patte avant l'administration du produit par voie orale, après 2 et 5 h, avec un pléthysmomètre. L'activité antiinflammatoire est calculée par rapport à un lot témoin. A titre
5 d'exemple, on indique dans le tableau III les résultats obtenus pour le dérivé de l'exemple 3.
Tableau III
10
Exemple No -
Dérivé
Dose (mg/kg)
Activité antiinflammatoire
2 h
5 h
15
3
6-Méthoxy-2-acétylnaphta-
lène-0-(2-pyrrolidinoé-
thyl)-
oxime, chlorhydrate
175
38%
39%
Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmacodynamiques, les dérivés de formule générale I sont donc susceptibles d'être utilisés en médecine humaine et/òu vétérinaire, en tant qu'agents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires.
Les compositions pharmaceutiques qui contiennent selon l'invention, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ont un champ d'application thérapeutique très vaste et peuvent être utilisés notamment en traumatologie, chirurgie, rhumatologie, odontostomatologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie, cardiologie, gynécologie et urologie. Ces compositions pharmaceutiques seront, par exemple, utilisées pour le traitement de diverses manifestations douloureuses, de céphalées, de migraines, de rages de dents, de névralgies, de douleurs menstruelles, de rhumatismes inflammatoires, de douleurs arthrosiques, d'états fébriles, de rhumes, de grippes et d'infections saisonnières.
En thérapeutique humaine, la dose proposée des dérivés de la présente invention est environ comprise entre 100 et 500 mg/d, par exemple administrée sous la forme de comprimés, de gélules ou de suppositoires.
On indique ci-après, à titre d'exemples, trois formes galéniques particulières des dérivés objets de la présente invention.
Exemple de formule par comprimé
45 6-Méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-pyrrolidino-
éthyl)oxime, chlorhydrate 100 mg
Amidon 50 mg
Primogel 10 mg
Lactose 53 mg
50 Polyvinylpyrrolidone 10 mg
Stéarate de magnésium 2 mg
Poids du comprimé 225 mg
Exemple de formule par gélule
55
6-Méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-pyrrolidino-
éthyl)oxime, chlorhydrate 100 mg
Avicel ph 102 76 mg
Aérosil-200 1,5 mg
„ Stéarate de magnésium 2,5 mg
Poids de la gélule 180 mg
Exemple de formule par suppositoire
6-Méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-pyrrolidino-
65 éthyl)oxime, chlorhydrate 0,2 g
Monolène 1,8 g
2,0 g
25
30
35
R
Claims (11)
1. Dérivés de 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-oxime répondant à
la formule générale (I):
N-O-ch2-CH2-N^
dans laquelle et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur, ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique saturé,
ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
2. Dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisés par le fait que Rj et R2 représentent chacun un radical alkyle en Cj à C4.
2
REVENDICATIONS
3. Dérivés de formule générale (I) selon la revendication 2, caractérisés par le fait que R, et R2 représentent tous deux un radical méthyle ou éthyle.
4. Dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisés par le fait que Ra et R2 forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pyrrolidino ou pipéridino.
5. Dérivés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme d'ha-logénohydrates, en particulier de chlorhydrates.
6. Chlorhydrate de 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-diéthyI-aminoéthyl)oxime, selon la revendication 5.
7. Chlorhydrate de 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-0-(2-pyrrol-idinoéthyl)oxime, selon la revendication 5.
8. Procédé de préparation de dérivés de 6-méthoxy-2-acétyl-naphtalène-oxime de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'oxime du 2-acétyl-6-méthoxynaphtalène de formule (II):
OH
avec une halogénoéthylamine substituée de formule générale (III) :
,Ri
X-CH2-CH,-N
/ \
r2
dans laquelle:
X représente un atome d'halogène, et
Rx et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique saturé.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'on utilise une halogénoéthylamine substituée de formule générale (III), dans laquelle X représente un atome de chlore et Rt et R2 représentent chacun un radical alkyle en Ct à C4.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'on prépare les halogénohydrates des dérivés de formule (I) sous la forme d'une base libre avec de l'éthanol saturé d'acide halogénohy-drique.
11. Médicament comportant, seul ou en mélange avec un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de 6-méthoxy-2-acétylnaphtalène-oxime de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 7.
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