DD146458A5 - Verfahren zur herstellung von 2-chlorsulfinylazetidin-4-onen - Google Patents
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Abstract
Ziel der Erfindung ist es, die Herstellung dieser Verbindungen durch Erzielung hoeherer Ausbeuten wirtschaftlicher zu gestalten. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden mit Penicillinsulfoxidestern ueber 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one zu verbessern. Erfindungsgemaesz wird in der ersten Verfahrensstufe ein schwach basisches, in organischen Loesungsmitteln unloesliches Polymerisat von beispielsweise mit Divinylbenzol vernetztem Polyvinylpyridin als Chlorwasserstoffakzeptor bei der Bildung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one verwendet. Wie ersichtlich, handelt es sich bei den erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen um guenstige Zwischenprodukte fuer die Herstellung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden, die ihrerseits wertvolle Ausgangsmaterialien fuer die Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosphorinverbindungen darstellen. Als Beispiel fuer eine erfindungsgemaesz hergestellte Verbindung sei p-Nitrobenzyl-7-(4-methyl-phenoxyacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid genannt.
Description
ι- 2162
onen
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onen aus Penicillinsulfoxidestern.
Darlegung des Wesens der Erfindung; Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onen der Formel
0 t H .S-Cl
OOR
R den Rest einer Carbonsäure und R1 eine Carbonsäureschutzgruppe
bedeuten, durch Umsetzung eines Penicillinsulfoxidesters der Formel
21620
O f Ii
R-C-NH-f—S \ ph
COOP
worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines vernetzten Polvinylpyridinpolymerisats mit etwa 1 bis 10 % Vernetzung durchgeführt wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein schwachbasiches, in organischen Lösungsmitteln unlösliches vernetztes Polyyvinylpyridinpolymerisat zur Herstellung eines 2-Chlorsulfinylazetidin-4-ons verwendet. Das Vinylpyridinpolymerisat bewirkt die rasche Entfernung von Chlorwasserstoff aus dem heterogenen Reaktionsmedium und verhindert dadurch die Bildung von Nebenprodukten. Außerdem läßt sich das vernetzte Vinylpyridinpolymerisat mit daran gebundener Säure einfach aus dem Reaktionsmedium entfernen, beispielsweise durch Abfiltrieren.
Die 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one sind wertvolle Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren nach US-PS 4 052 387 zur Herstellung von 3-EXomethylencepham-4-carbonsäure-estersulfoxiden. Das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren und die Cyclisierung der 2-Chlorsulfinylazetidinone sei durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht.
21620
O H Il I
R-C-N-t—1
, ·—N.
LH3
:00Ri
Nr-Chlorhalogertierungsmittel . : vernetztes Vinylpyridin-polymerisat
0 H Il I
R-C-N-
CHa Ha
COORi
SnCU
O +
OH ς
I. I /\
R-C-N-?— - -
Π I
A—iV L
216206
In dem obigen Reaktionsschema bedeutet
R einen organischen Rest, z. B. den Benzyl- oder Phenoxymethylrest und
R1 eine Carbonsäureschutzgruppe.
Das Sulfoxid des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillinsulfoxidesters kann die alpha- oder ß-Konfiguration aufweisen (R oder S) .
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Verbindungen und ähnliche Verbindungen sind bereits bekannt. In der US-PS 3 960 851 sind 3-imidosubstituierte 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one, wobei die Aminogruppe des Azetidinons mit einem Derivat einer Dicarbonsäure diacyliert ist, und die Umwandlung der 3-Imidoazetidinone in 3-Methyl-3-cephemverbindungen (Desacetoxycephalosporine) angegeben. In der US-PS 3 843 682 finden sich auch 3-Imido-2-chlorsulfinylazetidin-4-one. In der US-PS 4 081 440 sind 3-Amido-2-chlorsulfinylazetidin-4-on-Verbindungen angegeben, wobei die 3-Aminogruppe des Azetidinons monoacyliert ist. Auch ein Verfahren zur Herstellung der 3-Aminoazetidinone durch Behandlung eines Penicillinsulfoxidesters mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel ist beschrieben.
In US-PS 4 052 387 ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden durch Cyclisieren von 3-Amido-2-chlorsulfinylazetidin-4-onen mit.einem Friedel-Crafts-Katalysator oder einem Kationen bildenden Umlagerungsmittel mitgeteilt.
216206
Ferner findet sich in US-PS 4 075 203 ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer 3-Exomethylencephamverbindung unter Verwendung eines Alkylenoxids in Verbindung mit Calciumoxid in der Stufe der Herstellung des 3-Amido-2-chlorsulfinylazetidin-4-ons des Gesamtsverfahrens.
Durch die Erfindung wird eine weitere Verbesserung bei dem zweistufigen Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden mit Penicillinsulfoxidestern über 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one erzielt. Bei der erfindungsgemäßen Verbesserung wird in der ersten Verfahrensstufe ein schwach basisches, in organischen Lösungsmitteln unlösliches Polymerisat von beispielsweise mit Divinylbenzol vernetztem Polyvinylpyridin als Chlorwasserstoffakzeptor bei der Bildung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one verwendet.
Die 3-Exomethylencephamsulfoxide sind wertvolle Ausgangsmaterialien für die Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporinverbindungen. Beispielsweise können sie durch Ozonolyse der 3-Exomethylengruppe in 3-Hydroxy-3-cephemestersulfoxide übergeführt werden. Die letztgenannten Verbindungen können zu den entsprechenden 3-Halogen-3-cephemestern halogeniert werden, oder die als Zwischenprodukt gebildete 3-Hydroxyverbindung kann mit einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan, umgesetzt werden, wodurch das entsprechende 3-Methoxy-3-cephemestersulfoxid erhalten wird. Die SuIfoxidform dieser Verbindungen kann nach bekannten Verfahren, beispielsweise dem von US-PS 3 641 014 und inbesondere von US-PS 4 044 002, reduziert werden. Die Entfernung der Estergruppe aus den als Zwischenprodukt gebildeten 3-Halogen- oder 3-Methoxyestern führt zu den antibiotisch wirksamen Verbindungen. 3-Methoxysubstituierte Cephalosporinantibiotika finden sich in US-PS 3 917 587 und 3 917 588 und 3-halogensubstituierte Cephalosporinantibiotika in US-PS 4 064 343, 3 962 227 und 3 925 372.
216205
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-4-carbonsäureestersulfoxid der Formel
0 H Il 1
R-C-N-?
.CH3
COORi
den Rest einer Carbonsäure und
eine .Carbonsäureschutzgruppe bedeuten,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur von 75 bis 175 0C, insbesondere von 110 bis 155 0C, unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel in Gegenwart eines vernetzten Polyvinylpyridinpolymerisats umgesetzt, und das gebildete entsprechend substituierte 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on der Formel 2
"CH3
O0Ri
gewonnen.
216204
Das unlösliche Copolymerisat wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und das 2-Chlorsulfinylazetidinon wird isoliert, oder stattdessen wird das Filtrat mit einem Friedel- Crafts-Katalysator versetzt, wodurch Cyclisierung des 2-Chlorsulfinylazetidinons zum 3-Exomethylencepham bewirkt wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillinsulfoxid kann die alpha- oder die ß-Konfiguration haben (R oder S). Die Herstellung von Penicillinsulfoxiden ist allgemein bekannt, beispielsweise können die Penicillin-ß-sulfoxide durch Umsetzung des Penicillins mit organischen Persäuren, wie Perbenzoesäure, Peressigsäure oder vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure oder mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie Natriumperiodat, hergestellt werden. Penicillin-alphasulfoxide werden vorzugsweise durch Umsetzung des Penicillins mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel und anschließende Auftrennung der gebildeten Mischung aus alpha- und ß-Sulfoxid hergestellt. Die Herstellung von Penicillin-alpha-sulfoxiden mit Ozon ist in US-PS 3 691 188 beschrieben.
Wie bereits oben erwähnt, wird die Umsetzung eines Penicillinsulfoxidesters mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Bezeichnung "inertes organisches Lösungsmittel" bezieht sich auf ein aprotisches organisches Lösungsmittel, das unter den Bedingungen des hierin beschriebenen Verfahrens weder mit dem N-Chlorierungsmittel noch dem 2-Chlorsulfinylazetidinon in merklichem Ausmaße reagiert. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind solche mit einem Siedepunkt, der wenigstens so hoch ist wie die Reaktionstemperatur, und hierzu gehören die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Cumol, die Xylole und Tetrahydronaphthalin, die. halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, 1,1,2-Trichlorethan und Ethylendibromid und aromatische
21 6 20
Ether, wie Anisol, Phenetol und Diphenylether. Für das Verfahren bevorzugte organische Lösungsmittel sind Benzol, Toluol und die Xylole. Vorzugsweise werden reagenzreine Lösungsmittel verwendet, die zweckmäßigerweise getrocknet werden, beispielsweise durch binäre Destillation oder durch Behandlung mit einem Molekularsieb oder einem der üblicherweise verwendeten Trocknungsmittel, wie Calciumchlorid, Magnesiumsulfat und Natriumsulfat.
Die Temperatur, bei der das Verfahren durchgeführt wird, kann bei vorgegebenem Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, dadurch erhöht werden, daß das Verfahren bei erhöhtem Druck durchgeführt wird, z. B. bei einem Überdruck von etwa 0,7 bis 1,75 bar.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten N-Chlorhalogenierungsmittel entsprechen der Formel
R s
-Cl
R2 Wasserstoff, Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierte Phenylgruppe und
R3 die Gruppe R.-X-
bedeuten; in dieser Gruppe R.-X- bedeutet R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierte Phenylgruppe und X eine Gruppe der Formel
— Q _
21620
0 0
Cl
oder R2und R_ können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus der Formel
worin Y o-Phenylen oder -(CH2) - mit η gleich 2 oder 3 bedeutet, oder der Formel
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, bilden.
Unter die vorstehend angegebene Definition fallen mehrere Arten bevorzugter N-Chlorverbindungen, die zur Herstellung der Sulfinylchloride verwendet werden können. Zu diesen N-Chlorverbindungen gehören'(a) Harnstoffe, (b) Amide, (c) Urethane, (d) Sulfonamide, (e) SuIfimide und'(f) Imide.
Die bevorzugten N-Chlorharnstoffe, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, entsprechen der allgemeinen Formel
Ii
216 206
Wasserstoff, Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierte Phenylgruppe und
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierte Phenylgruppe
bedeuten.
Beispiele für diese Harnstoff sind
N,N1-Dichlor-N-methylharnstoff, N,N1-Dichlor-N-ethyl-N'-cyclohexylharnstoff, N,N1-Dichlor-N-phenylharnstoff, N,N1-Dichlor-N,N1-diphenylharnstoff, N,N*-Dichlor-N-(p-tolyl)harnstoff, N,N'-Dichlor-N-(m-chlorphenyl)-N1-methylharnstoff, N,N1-Dichlor-N,N1-dicyclohexylharnstoff, Ν,Ν'-Dichlor-N-isopropyl-N*-(p-tolyl)harnstoff, N,N'-Dichlor-N-phenyl-N'-propylharnstoff, N,N1-Dichlor-N-cyclohexyl-N1-(p-nitrophenyl)harnstoff, Ν,Ν,Ν'-Trichlor-N-methylharnstoff, N,N,N1-Trichlor-N-phenylharnstoff.
Die bevorzugten der bei dem erfindüngsgemäßen Verfahren verwendbaren N-Chloramide haben die allgemeine Formel
R -C-
Cl
21620
worin R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Beispiele für diese Amide sind N-Chloracetamid, N-Chlorpropionamid, N-Chlor-N-methylacetamid, Ν,Ν-Dichloracetamid, N-Chlor-N-cyclohexylacetamid, N-Chlor-N-ethylbenzamid, N-Chlor-p-chlorbenzamid, N-Chlor-p-toluamid, N-Chlor-N-phenylpropionamid, N-Chlor-N-(m-bromphenyl)butyramid, N-Ghlorhexahydrobenzamid und N,2,4-Trichloracetanilid.
Die bevorzugten der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Sufinylchloride verwendbaren N-Chlorurethane entsprechen der allgemeinen Formel
0 Il
R -0-C-4
worin R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Beispiele für diese Urethane sind Methyl-N/N-dichlorcarbamat, Ethyl-NjN-dichlorcarbamat, Phenyl-NjN-dichlorcarbamat, Cyclohexyl-NjN-dichlorcarbamat, Methyl-N-chlorcarbamat, Ethyl-N-chlorcarbamat, Ethyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat, Phenyl-N-chlorcarbamat, Phenyl-N-phenyl-N-chlorcarbamat, p-Toluyl-N-chlorcarbamat, m-Chlorphenyl-N-methyl-N-chlorcarbamat, Cyclohexyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat, Isopropyl-N-ptoluyl-N-chlorcarbamat, Phenyl-N-prop'yl-N-chlorcarbamat und Cyclohexyl-N-p-nitrophenyl-N-chlorcarbamat.
Bevorzugte N-Chlorsulfonamide, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der SuIfinylchloride verwendet werden können, entsprechen der Formel·
R Is
R -SO -N-Cl 4 2
21620έ
worin R2 und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Beispiele für die als Halogenierungsmittel verwendbaren Sulfonamide sind Ν,Ν-Dichlorbenzolsulfonamid, Ν,Ν-Dichlormethansulfonamid, NfN-Dichlorcyclohexansulfonamid, N,N-Dichlorp-toluolsulfonamid, N-Chlormethansulfonamid, N-Cyclohexyl-N-chlorbenzolsulfonamid, N-Cyclohexyl-N-chlorethansulfonamid, N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Phenyl-N-chlorbenzolsulfonamid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid, N-Ethyl-N-chlor-m-nitrobenzolsulfonamid, N-Methyl-N-chlor-m-chlorbenzolsulfonamid, . N-Methyl-N-chlor-p-toluolsulfonamid, N-Cyclohexyl-N-chlorcyclohexansulfonamid, N-p-Toluyl-N-chlorisopropansulfonamid, N-Propyl-N-chlorbenzolsulfonamid und N-p-Nitrophenyl-N-chlorcyclohexansulfonamid.
Eine weiter bevorzugte Art von N-Chlorhalogenierungsmitteln, die bei der Herstellung der Sulfinylchloride verwendet werden können, sind SuIfimide der Formel
worin Y o-Phenylen, -CH2-CH2- oder -CH2CH2-CH2- bedeutet. Beispiele für diese Verbindungen sind o-Sulfobenz-N-chlorimid, ß-Sulfopropion-N-chlorimid und y-^Sulfobutyr-N-chlorimid.
21620
Für die Verwendung als N-Chlorhalogenierungsmittel bei der erfindungsgemäßen Herstellung der SuIfinylchloride besonders bevorzugt sind N-Chlorimide der Formel
!—Cl
worin Y o-Phenylen, -CH9-CH9- oder -CH9-CH9-CH9- bedeutet. Zu diesen Verbindungen gehören N-Chlorphthalimid, N-Chlorsuccinimid und N-Chlorglutarimid.
Viele der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten N-Chlorhalogenierungsmittel sind im Handel erhältlich, und außerdem können sie nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispiele für Literaturstellen, worin die Herstellung der N-Chlorhalogenierungsmittel im einzelnen beschrieben ist, sind die folgenden: Bachand et al., J. Org. Chem. Bd. 39, (1974) S. 3136 - 3138; Theilacker et al., Liebigs Ann. Chem. Bd. 703, (1967) S. 34 - 36, und Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. V/3, S. 796 - 810.
N-Chlorhalogenierungsmittel, die zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt sind, sind N-Chlorimide, insbesondere N-Chlorsuccinimid oder N-Chlorphthalimid, das in der Regel am meisten bevorzugt ist.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten vernetzten Polyvinylpyridinpolymerisate sind schwach basische Harze, die in den inerten organischen Lösungsmitteln und insbesondere den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Reaktionsmedien unlöslich sind. Die Polymerisate weisen eine Vernetzung von etwa 1 bis 10 % auf.
216205
Die vernetzten Polyvinylpyridinpolymerisate werden durch Polymerisation von Vinylpyridinmonomeren in Gegenwart des Vernetzungsmittels hergestellt. Der Ausdruck "Vinylpyridin" wird hierin als Sammelbezeichnung für 4-Vinylpyridin, 3-Vinylpyridin, 2-Vinylpyridin und die methylierten Vinylpyridine, wie 2-Methyl-4-vinylpyridin und.3-Methyl-4-vinylpyridin, verwendet. 4-Vinylpyridin ist das bevorzugte Monomere. Zur Vernetzung der Polyvinylpyridine können die verschiedensten bekannten Vernetzungsmittel verwendet werden. Beispiele hierfür sind die difunktionellen Mittel, wie Vinylaromaten, ζ. B. Divinylbenzol, die Acrylamide, wie 0
Ν,Ν'-Methylenbisacrylamid /CH2(NH-C-CH=CH2)2_/und N,N1-Decamethylenbisacrylamid und N,N-Diallylacrylamid; die Acryl- und Methacrylsäureester, wie Ethylendiacrylat, Ethylendimethylacrylat und Triethylenglycoldxmethacrylat; die Allylester von aromatischen und aliphatischen Dicarbonsäuren, ζ. B. Diallylphthalat, Diallylmalonat und Diallylsuccinat, und andere difunktionelle Vinyl- und Allylverbindungen, wie Divinylsulfonat und N,N1-Diallylpiperazin, die trifunktionellen Vernetzungsmittel, z. B. 1,1,1-Trimethylolpropan-
trimethacrylat /CH-CH0-C(O-C-C(CH-)=CHO)_ /, 1,1,1-Trimethylolpropan-triacrylat, 1,1,1-Trimethylolethan-triacrylat, 1,1,1-Trimethylolethan-trimethacrylat, 1,3,5-Triacryloylhexahydros-triazin, 1,3,5-Trimethacryloylhexahydro-s-triazin, Trivinylcyclohexan und Triallylisocyanurat, sowie tetrafunktionelle Vernetzungsmittel, z. B. Pentaerythrit-tetrameth^ aP..rYlat/ Tetraallyloxyethan und Tetraallylpyromelithat.
Ein bevorzugtes Vernetzungsmittel ist Divinylbenzol. Weitere bevorzugte Mittel sind Methylenbisacrylamid und Methylenbismethacrylamid, denen die folgenden Formeln zukommen:
21620
O O
CH =CH-C-NH-CHO-NH-C-CH=CH,
ο ο
CH0=C-C-NH-CH0-NH-C-C=CH
Das Vinylpyridinmonomere kann auch mit einem Divinylpyridin oder einem methylierten Divinylpyridin, z.B. 2-Methyl-4,6-divinylpyridin, vernetzt werden. Es ist ohne weiteres ersichtlich, daß auch andere bekannte oder in bekannter Weise herstellbare Vernetzungsmittel zur Herstellung der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten vernetzten Polyvinylpyridinpolymerisate verwendet werden können.
Im Rahmen der Erfindung bevorzugte vernetzte Polymerisate sind Poly-(4-vinylpyridin)divinylbenzol (mit einem Vernetzungsgehalt von etwa 2 bis 5 %), Poly-(4-vinylpyridin) N,N1-methylenbisacrylamid und Poly-(4-vinylpyridin)-N,N1-methylenbismethacrylamid.
Die Polyvinylpyridinpolymerisate werden in zweckmäßiger Weise durch Erwärmen des Vinylpyridins in Gegenwart von Azobisisobutyronitril und des Vernetzungsmittels in einem wäßrigen Lösungsmittelsystem hergestellt. Ein verwendbares wäßriges Lösungsmittelsystem ist Kochsalzlösung und Diisobutylketon. Die Kochsalzlösung fördert die Polymerisation in der organischen Phase, wodurch eine vollständigere Polymerisation erzielt wird.
216 20
Die Polymerisation kann aber auch wie von Hallensieben und Wurm Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Bd. 15, S. 163 (1976) für Poly-(4-vinylpyridin)-divinylbenzol beschrieben durchgeführt werden.
Die vernetzten Polymerisate können aber auch in Wasser durch Emulsionspolymerisation mit oberflächenaktiven Mitteln, wie Polyvinylalkohol oder Polyethylenoxid hergestellt werden. Makroretikulare Körner der vernetzten Polymerisate können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. nach US-PS 3 816 355.
Die hierin beschriebenen Vernetzungsmittel sind im Handel erhältliche Verbindungen und können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die mit den verschiedenen Vernetzungsmitteln ausgebildeten Polymerisate sind zwar, wie ohne weiteres ersichtlich, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wirkungsmäßig Äquivalente, doch können einzelne vernetzte Polymerisate gegenüber anderen gewisse vorteilhafte Eigenschaften haben. Beispielsweise können manche dieser Polymerisate mehrmals regeneriert und wieder verwendet werden, wohingegen andere nur eine geringere Zahl von Regenerierungen und Wiederverwendungen aushalten.
Außerdem lassen sich einige der vernetzten Polymerisate leichter als andere nach ihrer Herstellung von Verunreinigungen frei waschen. Auch bezüglich des Herstellungsaufwands bestehen Unterschiede. In Verbindung mit bestimmten Ausgangsmaterialien können außerdem die erforderlichen Mengen an Polymerisat bei dem einen geringer sein als bei dem anderen.
21620
Der bevorzugte Vernetzungsgrad des Polymerisats liegt zwischen etwa 2 und 5 %. Der angestrebte Bereich der Vernetzung wird durch Verwendung der entsprechenden Menge an Vernetzungsmittel bei der Polymerisation des Vinylpyridins erhalten. Das Polyvinylpyridin mit der angestrebten Vernetzung absorbiert rasch den während der Umsetzung des Penicillinsulfoxids mit dem N-Chlorierungsmittel gebildeten Chlorwasserstoff. Da das Polymerisat in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, wird außerdem die Säure rasch und vollständig aus dem Reaktionssystem entfernt. Diese rasche Entfernung des Säurenebenprodukts verhindert seine Umsetzung mit noch nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und somit konkurrierende Reaktionen, die zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten führen können.
Das vernetzte Polyvinylpyridin kann in vielen verschiedenen Formen verwendet werden. Beispielweise kann es in Form eines feinen Pulvers oder kleiner Körner vorliegen oder in Form von makroporösen Körnern. Vorzugsweise weist die Form des Copolymerisats eine große Oberfläche auf, die ein Maß für die zur Verfügung stehenden basischen Stellen des Polymerisats für die Säure darstellt. Je geringer die durchschnittliche Teilchengröße des Polymerisats ist, desto größer ist die Oberfläche und damit die Anzahl der verfügbaren.basischen Gruppen. Das Copolymerisat in der Form von makroporösen Körnern hat gleichfalls eine große Oberfläche aufgrund der inneren Oberfläche bei damit einhergehender hohen Zugänglichkeit basischer Gruppen. Für Copolymerisate in der Form von relativ gleichmäßiger Gestalt, wie Körner und makroretikularen Körner, liegt die bevorzugte Größe zwischen 20 und 120 μκι Durchmesser. Für Copolymerisate von unregelmäßiger Teilchengestalt, wie sie durch Zerkleinern des Copolymerisatharzes in einer Hammermühle erhalten wird, wird die bevorzugte
216.206
Teilchengröße durch Sieben und Verwendung der Teilchen, die durch ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 0,12 mm durchgehen.
Copolymerisate mit einem Vernetzungsgehalt von etwa 1 bis 10 % zeigen eine charakteristische Quellung in dem bei dem Verfahren verwendeten organischen Lösungsmittel. Copolymerisate mit einem höheren Vernetzungsgehalt quellen in geringerem Umfang, und das Ausmaß des Quellens nimmt mit zunehmendem Vernetzungsgrad ab. Das durch das Quellen verursachte vergrößerte Volumen des Copolymerisats führt zu einem stark verbesserten Zutritt des Chlorwaserstoffs zu den basischen Stellen des Polymerisats. Copolymerisate, die zu über 10 % vernetzt sind, quellen viel weniger als solche, die bis zu unter 10 % vernetzt sind oder deren Vernetzung im bevorzugten Bereich liegt, und sind, obgleich in dem organischen Lösungsmittel unlöslich, keine wirksamen Bindemittel für HCl.
Die Verwendung der vernetzten Copolymerisate mit der bevorzugten Teilchengröße ermöglicht eine Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens bei höheren Konzentrationen als bei den bekannten Verfahren, wobei ein Alkylenoxid und Calciumoxid als säurebindendes Mittel (US-PS 4 075 203) verwendet werden. Beispielweise liegen bei drei- oder vierfach höheren Konzentrationen als der bei dem bekannten Verfahren zulässigen, die Produktausbeuten bei den gleichen oder höheren Werten als bei dem bekannten Verfahren. "
Bei der Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens kann das N-Chlorhalogenierungsmittel mit Bezug auf den Penicillinsulfoxidester in molarem Überschuß verwendet werden.
216205
Im allgemeinen wird jedoch eine zwischen 1 und 1,5 Mol des N-Chlorhalogenierungsmittels je Mol Penicillinsulf oxidester liegende Menge verwendet. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis des N-Chlorhalogenierungsmit- tels zwischen etwa 1,0 und 1,1 bis 1,5 Mol je Mol Penicillinsulfoxid.
Das Verhältnis der verwendeten Polymerisatmenge zu Penicillinsulfoxidestermenge liegt vorzugsweise zwischen etwa 1:1 und 1:5, insbesondere zwischen etwa 1:2 und 1:3, bezogen auf das Gewicht.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die höchsten Ausbeuten an 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on erhalten, wenn die Konzentration des Penicillinsulfoxidesters in dem inerten Lösungsmittel zwischen 20 und 45 mg/ml beträgt. Das Penicillinsulfoxid hat eine geringere Löslichkeit im inerten aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, aber ist in halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmitteln etwas stärker löslich. Das 2-Chlorsulfinylazetidinonprodukt ist dagegen in den bei dem Verfahren verwendeten inerten Lösungsmittel vollständig löslich.
Es ist ein Merkmal des verbesserten Verfahrens gemäß der Erfindung, daß die Verwendung des vernetzten Polymerisats mit der bevorzugten durchschnittlichen Teilchengröße die Durchführung des Verfahrens bei einer höheren Konzentration des Penicillinsulfoxids ermöglicht, als dies bisher möglich war. Durch Verwendung des vernetzten Polymerisats mit dem bevorzugten Teilchengrößenbereich führen Konzentrationen des Penicillinsulfoxidesters von 50 bis 85 mg/ml zu den gleichen Ausbeuten, wie das bei niederigeren Konzentrationen durchgeführte Verfahren.
-*>- 216 20#
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Penicillinsulfoxidester entsprechen der oben angegebenen Strukturformel 1, worin R den Rest einer organischen Carbonsäure und R^ eine Carbonsäureschutzgruppe bedeuten. Die Gruppe
Il
R-C-
der Formel 1 kann jede beliebige Acylgruppe einer Carsonsäure sein, die unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens beständig ist. Beispielsweise kann sie jede beliebige der allgemein bekannten N-Acylgruppen sein, die bei der in der Literatur beschriebenen Herstellung von Cephalosporinantibiotika verwendet werden und selbst durch das N-Chlorhalogenierungsmittel nicht chloriert werden oder einer Reaktion mit dem in der zweiten Stufe des Verfahrens zur Herstellung des 3-Exomethylencephamsulfoxids verwendeten Stannichlorids nicht unterliegen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Penicillinsulfoxidester.entsprechen der obigen Formel 1, worin R eine der folgenden Bedeutungen hat:
Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogen- oder Cyanomethylgruppe oder die Gruppe R1, wobei es sich um eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe handelt, die durch 1 oder 2 Substituenten der Gruppe'C1-C4-AIkYl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, geschütztes Hydroxyl, Nitro, Cyan und Trifluormethyl substituiert ist,
- 21 - 216 20έ
oder eine Gruppe der Formel
R1'-0- ,
worin R11 t-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl bedeutet,
oder eine Gruppe der Formel
worin R"1 die oben definierte Gruppe R1 , 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet und η den Wert
0 oder 1 hat, und Z für O oder S steht, wobei R"1 die Bedeutung von -R1 hat, wenn η den Wert
1 hat,
oder eine substituierte Aralkylgruppe der Formel
R1 "-CH- ,
worin R1 " die oben angegebene Bedeutung hat und Q eine geschützte Hydroxyl- oder geschützte Aminogruppe bedeuten
und worin R1 eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt.
Bei der obigen Definition der Penicillinsulfoxide bezieht sich C1-C-J-AlJCyI auf Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl, und "Halogenmethyl" bezieht sich auf Chlormethyl und Brommethyl.
Beispiele für die substituierten Phenylgruppen R1 in der obigen Formel sind 4-Methy!phenyl, 3-Ethylphenyl, 2,4-Dimethy!phenyl, 4-n-Propylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 4-Isobutyloxy-
phenyl,.4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 4-Trifluormethylphenyl und ähnliche mono- oder disubstitüierte Phenylgruppen, und die Phenylgruppen, die durch geschützte Hydroxylgruppen substituiert sind, werden durch Gruppen wie 3-Formyloxyphenyl, 4-Trityloxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 3-Nitrobenzyloxyphenyl und 4-Chloracetoxyphenyl veranschaulicht.
Beispiele für die Gruppen R-(Z) -CH0- in der obigen Be-Schreibung sind Phenoxymethyl, 4-Fluorphenoxymethyl, 3-Benzyloxyphenoxymethyl, 4-Benzhydrylöxyphenoxymethyl, 3-Trityloxyphenoxymethyl, 4-Nitrobenzyloxyphenoxymethyl, 4-Trimethylsilyloxyphenoxymethyl, 3-Nitrophenoxymethyl, 4-Cyanophenoxymethyl, 4-Trifluormethylphenoxymethyl, 4-n-Propylphenoxymethyl, 3-Methoxyphenoxymethyl, 4-Ethoxyphenoxymethyl, 3,4-Dimethylphenoxymethyl, 3,4-Dichlorphenoxymethyl, 2-Fluorphenoxymethyl, Phenylthiomethyl, 4-Trimethylsilyloxyphenylthiomethyl, 3-Nitrophenylthiomethyl, 4-Cyanophenylthiomethyl, 4-Trifluormethylphenylthiomethyl, 2-Chlorphenylthiomethyl, 3,4-Dichlorphenylthiomethyl, 4-Methylphenylthiomethyl, 3-Methoxyphenylthiomethyl, 2,4-Dimethylphenylthioxnethyl, 4-Benzhydryloxyphenylthioraethyl, 3-Trityloxyphenylthiomethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl und 3-Furylmethyl.
Beispiele für die substituierten Arylalkylgruppen der Formel R1'V-CH-(Q)-, die R in der obigen Formel bedeuten kann, sind alpha-(Benzhydryloxy)-thien-2-ylmethyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxy)-thien-2-ylmethyl, alpha-(t-Butyloxycarbamido)-thien-2-ylmethyl, alpha-Formyloxybenzyl, alpha-Benzyloxybenzyl, alpha-t-Butyloxycarbamidobenzyl, alpha-(2,2,2-Trichlorethoxycarbamido)-benzyl, alpha-(Trimethylsilyloxy)-4-brombenzyl, alpha(Benzhydryloxycarbamido)-3-chlorbenzyl, alpha-(Benzhydryloxy)-furan-2-
216 2
ylmethyl, alpha-(t-Butyloxycarbamido)-furan-2-ylmethyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxy)-2-cyanobenzyl, alpha-Formyloxy-4-methylbenzyl, alpha-(Benzyloxycarbamido)-4-methoxybenzyl und alpha-(Trimethylsilylainino)benzyl.
In der obigen Formel stellt R1 eine Carbonsäureschutzgruppe dar. Solche Gruppen sind die esterbildenden Gruppen, die auf dem Gebiet der Cephalosporinantibiotika allgemein zum Blockieren oder Schützen der C.-Carboxylgruppen eines Moleküls während der Durchführung einer Reaktion oder Reaktionsfolge an anderen Steiles des Moleküls verwendet werden. Diese Schutzgruppen lassen sich durch Spaltung unter den Bedingungen der sauren Hydrolyse oder einer Hydrogenolyse leicht entfernen. Beispiele für solche Carbonsäureschutzgruppen sind t-Butyl, die Halogenalkylestergruppen, wie die Trihalogenalkylgruppen, z. B. 2,2,2-Trichlorethyl und die Monohalogenalkylgruppen, wie 2-Iodethyl, die Benzylester bildenden Schutzgruppen, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl und 3,5-Dimethoxybenzyl, die Diarylalkylschutzgruppen, wie Diphenylmethyl und 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl und weitere allgemein bekannte Schutzgruppen, z. B. Phenacyl, p-Halogenphenacyl, wie p-Chlorphenacyl und die Succinimidomethylester bildende Gruppe. Bei dem verbesserten Verfahren gemäß der Erfindung wirken die Schutzgruppen R1 lediglich als Carbonsäureschutzgruppen und sind im übrigen für das Verfahren ohne entscheidende Bedeutung. Andere übliche Carbonsäureschutzgruppen können deshalb gleichfalls verwendet werden, z. B. die von E. Haslam in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Herausgeber, Plenum Press, N. Y., 1973, Kapitel 5, beschrieben. Bevorzugte Estergruppen R1 für das erfindungsgemäße Verfahren sind
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t-Butyl, Diphenylmethyl, p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl. Der p-Nitrobenzylester ist im Rahmen der Erfindung eine besonders bevorzugte Carbonsäureschutzgruppe.
Der Ausdruck "geschütztes Hydroxyl" in der obigen Formel bezieht sich auf die üblicherweise verwendeten Hydroxylschutζgruppen, die leicht entfernbar sind. Zu solchen Gruppen gehören unter anderem die Formyloxy-, Acetoxy-, Chloracetoxy-, Benzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy-, Trityloxy- und Trimethylsilyloxygruppe. Wie im Fall der oben beschriebenen Carbonsäureschutzgruppen wirken die Hydroxylschutzgruppen lediglich als blockierende Gruppen zur Verhinderung unnötiger Nebenreaktionen während des erfindungsgemäßen Verfahrens. Den genannten Gruppen kommt daher für das erfindungsgemäße Verfahren keine ausschlaggebende Bedeutung zu, und andere in Betracht kommende Gruppen sind allgemein bekannt, beispielsweise die von C. D. Reese in Protecting Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 3, beschriebenen. .
Der bei der obigen Definition der bevorzugten Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren angewandte Ausdruck "geschütztes Amino" bezieht sich auf eine substituierte Aminogruppe, deren Substituent einer der üblicherweise auf dem Gebiet der Cephalosporine und Penicilline verwendeten Aminoschutzgruppen ist. Die Aminoschutzgruppen sollen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter den Bedingungen der sauren oder basischen Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernen lassen. Zu Beispielen für solche Gruppen gehören die mit der Aminogruppe Urethane bildenden Gruppen, wie die t-Butyloxycarbonyl- und die Benzyloxycarbonylgruppen, die substituierten Benzyloxycarbonylgruppen, wie die p-Methoxybenzyloxycarbony!gruppe und die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, die Trihalogenalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, die Enamine bildenden Schutzgruppen, wie das mit
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Methyl- oder Ethylacetoacetat gebildete Enamin und verwandte allgemein bekannte Aminoschutzgruppen. Weitere Beispiele für üblicherweise verwendete Aminoschutzgruppen sind von J. W. Barton in Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 2, beschrieben.
Eine für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte Gruppe von Penicillinausgangsmaterialien entspricht der Formel 1, worin R Benzylphenoxymethyl oder 2-Thieny!methyl und R1 eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, zum Beispiel p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl, bedeutet.
Das vernetzte Polyvinylpyridinpolymerisat entfaltet bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine unvergleichlich gute Wirkung. Der Erfolg der Reaktion hängt zum Teil von der raschen Entfernung von Chlorwasserstoff im Maße seiner Bildung ab. Obgleich das Polymerisat in den verwendeten organischen Lösungsmitteln unlöslich ist, nimmt es den Chlorwasserstoff rasch auf, und aufgrund seiner Unlöslichkeit und Quelleigenschaften wird die Säure dem Reaktionsmedium mit hervorragender Wirkung entzogen. Außerdem ist das Copolymerisat schwach basisch und verursacht somit keine Zersetzung des gebildeten 2-Chlorsulfinylacetidinons, wie sie von stark basischen Chlorwasserstoffakzeptoren verursacht wird.
Die Unlöslichkeit des erfindungsgemäß verwendeten vernetzten Copolymerisats ist auch noch aus einem anderen Grund eines seiner bedeutsamen Merkmale. Andere üblicherweise als Säureakzeptoren verwendete schwach basische Verbindungen, die in dem Reaktionsmedium wenigstens teilweise löslich sind, sind bei dem erfindungsgemäßen Ver-
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fahren als Säureakzeptoren unwirksam. Beispielsweise wird kaum ein Produkt, wenn überhaupt, erhalten, wenn anstelle des Alkylenoxids oder der Alkylenoxid-Calciumoxidkombination des bekannten Verfahrens (US-PS 4 075 203) Pyridin oder Chinolin verwendet wird. Auch das lösliche Polyvinylpyridinpolymerisat, das nicht vernetzt ist, ist bei der Umsetzung unwirksam.
In der folgenden Tabelle I sind die Ausbeuten an 3-Exomethylencepham-4-carbonsäureestersulfoxid aufgeführt, die erhalten werden, wenn das 2-Chlorsulfinylazetidinon in Gegenwart von Poly-(4-vinylpyridin) mit verschiedenen Prozentsätzen der Vernetzung mit einem bevorzugten Vernetzungsmittel, Diviny!benzol, hergestellt wird.
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·- 27 -
Wirkung der Vernetzung auf die Ausbeute an 3-Exomethylencephamsulfoxid
| Vernetzung, | %2 | Polymerisat, Penicillin (Gewicht) | Ausbeute, % |
| 2 | 1/2 | 59,5 | |
| 2 | 2/5 | 43,4 | |
| 3 | 1/2 | 63,5 | |
| 4,5 | 1/2 | 63,3 | |
| 30 | 1/2 | O |
In jedem Fall werden 50 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxy-'acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1ß-oxid mit N-Chlorphthalimid in Gegenwart des Copolymerisate in dem angegebenen Gewichtsverhältnis in 1800 ml Toluol, das vorher durch azeotrope Destillation getrocknet worden war, umgesetzt. Das nicht isolierte 2-Chlorsulfinylazetidinon wird mit Stannichlorid in das 3-Exomethylencephamsulfoxid übergeführt. .
Mit Diviny!benzol vernetztes Poly(4-vinylpyridin).
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Aus Tabelle I ist zu ersehen, daß bei einem hohen Maß der Vernetzung, z. B. von 30 %, keine oder kaum eine Ausbeute an Produkt erhalten wird. Ein hoher Prozentsatz der Vernetzung vermindert das Ausmaß, bis zu welchem das Harz quillt, wodurch die basischen Stellen in dem Polymerisat für den Chlorwasserstoff weniger zugänglich werden.
Wie bereits erwähnt, ermöglicht die Verwendung des vernetzten Polyvinylpyridinpolymerisats die Herstellung von 2-Chlorsulfxnylazetxdxnonen bei höheren Konzentrationen als denjenigen, die unter optimalen Bedingungen bei den bekannten Verfahren erzielbar sind. Das vernetzte Polymerisat in Form von Körnern mit einer mittleren Teilchengröße von 20 bis 120 μπι im Durchmesser oder einer Teilchengröße, die einem Sieb mit lichten Maschenweiten von 125 bis 105 μΐη entsprechen, ist eine bevorzugte Polymerisatform, da es damit möglich ist, das Verfahren mit der 3- bis 4-fachen Menge an Penicillinsulf oxidester, bezogen auf das Lösungsmittelvolumen im Vergleich zu der^Menge, die bei dem bekannten Verfahren verwendet werden kann, durchzuführen. Die höheren Konzentrationen lassen somit einen größeren Durchsatz bei dem zweistufigen Verfahren zu dem 3-Exomethylencephamsuloxidester zu. Der erzielte hohe Durchsatz ist bei dem großtechnischen Herstellungsverfahren des 3-Exomethylencephamsulfoxidesters von nicht zu unterschätzendem Wert, da dadurch der erforderliche Aufwand beträchtlich vermindert wird.
Die verhetzten Polyvinylpyridinpolymerisate können mit Basen regeneriert und bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wieder verwendet werden. Wie bereits.erwähnt, wird nach
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vollendeter Durchführung des Verfahrens das unlösliche Polymerisat von dem 2-Chlorsulfinylazetidinon in Lösung abgetrennt. Das Polymerisat wird mit Aceton zum Sieden erwärmt, wodurch alle etwa vorhandenen, mitgefällten Nebenprodukte entfernt werden, insbesondere die unlöslichen Imide und Amide, die sich aus dem entsprechenden N-Chlorimid- oder N-Chloramid-Chlorierungsmittel gebildet haben, und dann abfiltriert. Danach wird das Polymerisat in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wird mit einer Base, z.B. 1n Natriumhydroxid, auf 8 bis 9,5 eingestellt. Sobald der pH-Wert beständig erhalten bleibt, wird das Polymerisat abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, beispielsweise im Vakuum. Vor der Wiederverwendung kann das regenerierte Polymerisat durch azeotrope Destillation in einem dafür geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, weiter getrocknet werden. .
Beispiele für die 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one der obigen Formel 2 sind die folgenden:
Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl)-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-butyramido-l-azetidinyl)-3-butenoat,
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t-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-benzamido-1-azetidinyl)--3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2 ' -thienylacetamido) -1 -azetidinylZ-S-butenoat,
p-Nitrobenzyl~3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-formamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, t
2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-thienylacetamido) -1-azetidiny]L/-3-butenoat,
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
Benzhydryl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-cyanacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-alphaformyloxyphenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alpha-t-butyloxycarbonylaminophenylacetamido)-1-azetidinyl/ - 3-butenoat ,
Benzhydryl-3-rnethyl-2-/2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (alphat-butyloxycarbonylamino-1^-cyclohexadxenylacetamido)-
t-Butyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-chlorphenylthioacetamido)-1-azetidinyV3-butenoat und
(3' -thienylacetamido) -1 -azetidinyiy-3-butenoat.
Die oben bezeichneten bevorzugten Penicillinsulfoxide führen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu den bevorzugten 2-Chlorsulfinylazetidinonen, in deren Formel 2 R Benzyl, Phenoxymethyl oder 2-Thienylmethyl und R1 Benzyl oder eine substituierte Benzylgruppe, insbesondere p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl, bedeuten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenanv-3-carboxylat-1-oxid in trockenem Toluol bei Rückflußtemperatur mit N-Chlorphthalimid in Gegenwart von auf etwa 2 bis 5 % vernetztem Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzol-copolymerisat, umgesetzt. Das heterogene Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde und 40 Minuten unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf eine Temperatur von 10 0C abgekühlt. Danach wird das gekühlte Gemisch von dem unlöslichen Copolymerisat abfiltriert, und das das 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on enthaltende Filtrat wird mit Stannichlorid versetzt, wodurch, wie weiter unten beschrieben, Cyclisierung zu dem 3-Exomethylencephamsulfoxidester bewirkt wird.
Bei der Durchführung der obigen Ausführungsform des Verfahrens unter erhöhtem Druck, d.h. bei einem überdruck von etwa 0,35 bis 1,4 bar, wird die Reaktionstemperatur auf etwa 135 0C erhöht und die Reaktionszeit auf etwa ein Drittel der Zeit abgekürzt, die bei der Rückflußtemperatur unter Atmosphärendruck erforderlich ist.
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Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid in trockenem Toluol bei der Rückflußtemperatur mit N-Chlorphthalimid in Gegenwart von bis zu etwa 10 % vernetztem PoIy-(4-vinyipyridin)methylenbisacrylamid umgesetzt. Das heterogene Reaktionsgemisch wird unter Rühren etwa 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf etwa 15 0C abgekühlt. Das Gemisch wird zur Entfernung von Polymerisat und Phthalimid abfiltriert, und das das Azetidinonsulfinylchlorid enthaltende Filtrat wird zur Bildung des 3-Exomethylencephamsulfoxidesters, wie weiter unten beschrieben, mit Stannichlorid versetzt. Diese Ausführungsforra des Verfahrens kann gleichfalls mit Vorteil unter erhöhten Drucken durchgeführt werden.
Wie oben beschrieben kann das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugte 2-Chlorsulfinylacetidinon ohne Isolierung nach dem Verfahren gemäß US-PS 4 052 387 in einen 3-Exomethylencephamsulfoxidester übergeführt werden. In der Anmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag mit dem internen Aktenzeichen X-514 6 ist ein verbessertes Verfahren für die Durchführung der Cyclisierung zu einem 3-Exomethylencephamsulfoxidester beschrieben. Das verbesserte Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt: ..
Nach der Umsetzung des Penicillinsulfoxidesters mit dem N-Chlorhalogenierungsmittel in Gegenwart des vernetzten Polyvinylpyridins unter Bildung des 2-Chlorsulfinylazetidinons wird das unlösliche Polymerisat von dem Reaktionsmedium abgetrennt, und ohne Isolierung des Zwischenprodukts wird das Reaktionsmedium zuerst mit einer, wie weiter unten definierten Oxo-Liganden bildenden
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Verbindung und dann mit Stannichlorid versetzt. Nach Zugabe des Stannichlorids in Gegenwart der Oxo-Liganden bildenden Verbindung bildet sich in dem Reaktionsgemisch eine feste Komplexverbindung aus. Nach dieser Verfahrensverbesserung wird die unlösliche Komplexverbindung, die, wie in US-PS 4 052 387 angegeben, mit dem Sulfinylchlorid und dem Stannichlorid gebildet wird, durch Oxo-Liganden stabilisiert, wenn sie in Gegenwart einer Oxo-Liganden bildenden Verbindung ausgebildet wird. Die stabilisierte Komplexverbindung wird etwa 3 bis 20 Stunden gerührt und dann vom Reaktionsmedium abgetrennt und mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel gewaschen. Die Komplexverbindung wird dann langsam zu einer hydroxylgruppenhaltxgen Verbindung, beispielsweise Methanol oder Ethanol, gegeben, wodurch sie gespalten und der 3-Exomethylencephamsulfoxidester erhalten wird.
Bei dem Verfahren verwendbare Oxo-Liganden bildende Verbindungen sind Alkyl- und Cycloalkylether, z.B. Dimethylether, Diethylether, Di-n-propylether und Di-n-butylether, Cycloalkylether, wie Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran, Ketone, die auch cyclisch sein können, wie Aceton, Diethylketon, Methylethylketon, Methyl-n-propylketon, Methylisopropylketon und Methylisobutylketon, cyclische Ketone, wie Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon und Cycloheptanon, alkylsubstituierte Cycloalkylketone, wie die methylsubstituierten Cyclohexanone und Cyclopentanone, Trialkyl- und Triarylphosphinoxide, wie Trimethylphosphinoxid, Triethylphosphinoxid, Tri-(n-propyl)phosphinoxid und Tri-(n-butyl)phosphinoxid, Tricycloalkylphosphinoxide, wie Tricyclohexylphosphinoxid, sowie Triarylphosphinoxide, z.B. Triphenylphosphinoxid·
Die bevorzugten Oxo-Liganden bildenden Verbindungen sind Diethylether, Aceton und Diethy!keton.
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Wie bereits erwähnt, wird die Oxo-Liganden bildende Verbindung zu der Lösung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onverbindung, vorzugsweise vor der Zugabe des Stannichlorids, gegeben. Die Oxo-Liganden bildende Verbindung kann stattdessen aber auch zusammen mit dem Stannichlorid zugesetzt werden.
In der Regel wird die Lösung des 2-Chlorsulfinylazetidinons vor der Zugabe der Oxo-Ligandenverbindung und des Stannichlorids auf eine Temperatur von etwa O bis 15 0C abgekühlt. Danach wird etwa 3 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, um so Vollständigkeit der Cyclisierung zu dem 3-Exomethylencephamsulfoxidester zu gewährleisten. Die 2-Chlorsulfinylazetidinon-Stannichlorid-Oxo-Liganden-Komplexverbindung wird dann von der Lösung, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren, abgetrennt und mit einem inerten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Pentan, Hexan oder Toluol, gewaschen. Die beständige Komplexverbindung kann für eine spätere Verwendung gelagert werden oder wird vorzugsweise auf folgende Weise abgebaut: Die feste Komplexverbindung wird langsam zu einem Überschuß einer Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung gegeben, wodurch der 3-Exomethylencephamsulf oxidester erhalten wird. Für den Abbau eignen sich die niederen Alkohole, wie Methanol und Ethanol, als hydroxylgruppenhaltige Verbindungen.
Die Struktur der 2-Chlorsulfinylazetidinon-Stannichlorid-Oxo-Liganden-Komplexverbindung ist bis jetzt noch nicht ermittelt worden. Alle Anzeichen lassen jedoch darauf schließen, daß ein Molekül der Oxo-Ligandenverbindung mit wenigstens einem zentralen Zinnatom der Komplexverbindung eine Koordinationsbindung bildet. Es sei darauf hingewiesen, daß Stannichlorid möglicherweise eine Koordinationsbindung mit dem SuIfinylsauerstoffatom sowie
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mit den Sauerstoffatomen der Amidgruppe in 3-Stellung des Azetidinons und möglicherweise auch mit dem Carbonylsauerstoff der Estergruppe bilden kann.
Die Oxo-Ligandenverbindung wird in einer Menge zugegeben, die etwa 1 bis 2 Mol je Mol 2-Chlorsulfinylazetidinon und vorzugsweise von 0,8 bis 1,2 Mol je Mol entspricht, während das Stannichlorid in einer Menge verwendet wird, die etwa 2 bis 3 Mol je Mol. 2-Chlorsulfinylacetidinon entspricht.
Die 2-Chlorsulfinylazetidinon-Stannichlorid-Oxo-Liganden-Komplexverbindung ist gewöhnlich stark gefärbt und kann in Abhängigkeit von dem jeweiligen bei dem Verfahren verwendeten SuIfinylchlorid von rot nach orangerot nach braun schwanken. . ·
Wie bereits erwähnt, ist der oxoligand-stabilsisierte Komplex beständiger als die 2-Chlorsulfinylazetidinon-Stannichlorid-Komplexverbindung des aus US-PS 4 052 387 bekannten Verfahrens. Infolge der Ausbildung der Koordinationsbindung erhöht der Sauerstoffligand die Stabilität der Komplexverbindung, wodurch eine Beeinträchtigung der Komplexverbindung vor Beendigung der Cyclisierungsreaktion unter Bildung des 3-Exomethylencephamsulfoxidesters verhindert wird. Deshalb werden mit der Sauerstoffligandenkomplexverbindung höhere Produktausbeuten erzielt. Außerdem wird die Komplexverbindung aufgrund ihres Sauerstoffligandenanteils im allgemeinen in fester Form erhalten, wohingegen ohne Beteiligung des Sauerstoffliganden häufig eine weniger reine Komplexverbindung erhalten wird, die dazu führt, daß die Komplexverbindung als schwer hantierbare Schmiere statt als Feststoff ausfällt.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bestimmte Penicillinsulfoxide als Ausgangs-
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materialien insofern bevorzugt, als die damit gebildeten S-Exomethylencephamsulfoxidesterprodukte bevorzugte Zwischenprodukte für die Herstellung antibiotisch wirksamer Verbindungen sind.
Beispiele für bevorzugte Ausgangsmaterialien sind p-Nitröbenzyl-6-phenoxyacetamide-^,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1 oxid, p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und p-Nitrobenzyl-6-(2-thienylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid.
Beispiele für bei dem Verfahren gebildete entsprechend substituierte 2-Chlorsulfinylazetidinone bei Verwendung der bevorzugten Penicillinsulfoxide sind die folgenden:
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat und
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-thienylacetamido)-1-azetidiny_l/-3-butenoat.
Beispiele für die bevorzugten 3-Exomethylencephamsulfoxidesterprodukte, die unter Verwendung der bevorzugten Penicillinsulf oxidester hergestellt werden, sind:
p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid,
p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid und
p-Nitrobenzyl-7-(2'-thienylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid.
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Wie bereits erwähnt, kann die SuIfoxidkonfiguration des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillxnsulfoxxdesters die alpha- oder ß-Konfiguration oder eine Mischung daraus sein. Die Konfiguration des Sulfoxids in dem 3-Exomethylencephamesterprodukt ist die ß-Konfiguration. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt, wonach p-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamido^,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid in praktisch trockenem Toluol mit N-Chlorphthalimid in Gegenwart von bis zu etwa 2 % mit Divinylbenzol vernetztem Poly(4-vinylpyridin) mit einer Teilchengröße von etwa 50 μΐη zu dem entsprechend substituierten 2-Chlorsulfinylazetidinonester umgesetzt wird. Das unlösliche Polymerisat und Phthalimid werden von dem Reaktionsmedium abgetrennt, und das Filtrat wird gekühlt. Nach Zugabe von etwa 1 Mol-Äquivalent Diethylether zu dem gekühlten Filtrat wird Stannichlorid zugesetzt, wobei sich eine organgerote Komplexverbindung, die den Etherliganden enthält, ausbildet. Nach etwa 10-stündigem Rühren der Komplexverbindung bei Zimmertemperatur, wird sie abfiltriert, mit Hexan gewaschen und zu einem großen Überschuß von Methylalkohol gegeben, wodurch eine Suspension von p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-1ß-oxid erhalten wird.
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·—O-CH2-CONH-
Οθα-CHa—«f
>-N03
:,Toiuoi
.N-Ghlorphthalimid Poly ('4-vinylpyridin) -2%-
Divinylbenzol
C00CH2-e/ N
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SnCU + CHaCH 2-O-CH2CH3
^Komplex
j ^ Methylalkohol
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COO-CH2— »ζ
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Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. Wenn nichts anderes angegeben ist, haben die Penicillinsulfoxide die ß-Konfiguration.
copolymerisat
In einen 2 1-Dreihalsrundkolben werden 1100 ml Wasser und 4,8 g Polyvinylalkohol gegeben, und die Lösung wird unter Stickstoff auf 80 0C erwärmt. Zu der erwärmten Lösung wird rasch unter Rühren eine Lösung von 50 g 4-Vinylpyridin und 3,0 g Divinylbenzol in 100"ml Toluol gegeben, und anschliessend werden 2 g Azobisxsobutyronitrxl zugesetzt. Die Bildung des Copolymerisats setzt sofort ein, und die Suspension wird 16 Stunden bei 80 0C kräftig gerührt.
Das Copolymerisat wird durch Filtrieren des Reaktionsgemisches durch Filtertuch gewonnen und gründlich mit Wasser, Aceton, Diethylether, Methylenchlorid und schließlich mit Methylalkohol gewaschen. Beim Waschen mit dem Diethylether und mit dem Methylenchlorid und Methylalkohol tritt Quellung ein. Das Copolymere wird dann im Vakuum getrocknet, wodurch 45,05 g getrocknetes Harz erhalten werden.
Anschließend wird das Harz gemahlen, und der Anteil, der durch ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 250 μπι hindurchgeht, wird gewonnen.
Durch Verbrennung wird der Stickstoffgehalt des Harzes mit 12,35 % ermittelt.
2 1 reagenzreines Toluol werden einer Binärdestillation unterworfen, wobei 200 ml Flüssigkeit durch eine Dean-Stark-Wasserfalle entfernt und verworfen werden. Die Wärmezufuhr wird abgebrochen, und dann werden 50 g 4-Vinylpyridin-Divinylbenzol-Copolymerisat (etwa 2 % Vernetzung) und an- . schließend 100,3 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-i-oxid und 38,4 g N-Chlorphthalimid zugegeben. Die Suspension wird 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf 10 0C abgekühlt und 10 Minuten gerührt. Der Reaktionsverlauf wird durch NMR-Spektren verfolgt, woraus sich ergibt, daß das SuIfinylchlorid in einer Ausbeute von etwa 90 % gebildet worden ist. Die Suspension wird abfiltriert, und.das das SuIfinylchlorid enthaltende Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt.
Das Vorliegen des SuIfinylchlorids p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-^-oxo-S-phenoxyacetamido-i-azetidinyl)-3-butenoat wird durch die NMR-Werte bestätigt.
NMR (CDCl3): 51,93 (s, 3H, Methyl von Vinyl) . '· . 64,33 (s, 2H, Phenoxymethyl)
6 5,03 - 5,13 (m, 3H, CH2=C-CH-) 0 5,30 (s, 2H, Ester-methylen) 55,57 (d, 1H, J=4,5 cps, C-2H
am ß-Lactam)
6 6,30 (q, 1H, J=4,5 cps und 9,0 cps, C-3H am ß-Lactam)
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£ 6,8 - 7,0 (m, 5H, Seitenketten aromatisch) £ 7,20 - 8,23 (2d, 4H, J=9,0 cps,
esteraromatisch) 6 7,82 (bs, 1H, NH)
Zu dem kalten Filtrat werden 18,28 ml Diethylether und danach 50 ml Stannichlorid gegeben. Die gebildete hellorange- rot gefärbte Komplexverbindung wird 30 Minuten bei Eisbadtemperatur und etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, abfiltriert und auf dem Filter mit 400 ml Hexan gewaschen. Die Komplexverbindung wird langsam unter Rühren zu 600 ml Methylalkohol gegeben. Die Suspension wird 4 Stunden bei einer Temperatur von 0 °C gerührt. Der weißliche Niederschlag des Produkts p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-i-oxid wird abfiltriert, mit 100 ml Methylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das in einer Ausbeute von 76,2 % erhaltene kristalline Produkt ist weißlich gefärbt und schmilzt bei 194,5 bis 195 0C.
Das vorstehende Beispiel veranschaulicht das mit einem Konzentrationsverhältnis von Penicillinsulfoxid zu Lösungsmittel von etwa 50 g/1800 ml durchgeführte Verfahren. Hierbei handelt es sich um die obere Grenze der Konzentration, bei welcher nach dem bekannten Verfahren die beste Ausbeute erhalten wird. Die folgenden Beispiele veranschaulichen in Tabellenform das erfindungsgemäße Verfahren, wenn es bei der dreifachen Konzentration der in Beispiel 2 angewandten mit Copolymerisat mit der bevorzugten durchschnittlxchen Teilchengröße durchgeführt wird.
- «.- 216 20
Bei- Penicillin (g) Teilchengrös-
spiel Toluol (ml) se (μίτι) Ausbeute, % Ausbeute, %
| 3 | 15/175 | 40 | 84 | 71,1 |
| 4 | 15/175 | 70 | 87 | 73,0 |
| 5 | 15/175 | 100 | 88 | 73,9 |
Poly(4-vinylpyridin)-Divinylbenzol in Kornform
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-
phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat
p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid.
p-Nitrobenzyl-7-(4-methylphenoxyacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1 -oxid
80 ml Toluol werden unter Entfernung von 8 ml Flüssigkeit durch eine Dean-Stark-Falle binär destilliert. Nach Abkühlen werden zu dem Toluol 0,67 g Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzylcopolymerisat (etwa 2 % Vernetzung),2g p-Nitrobenzyl-6-(4-methylphenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 0,77 g N-Chlorphthalimid gegeben. Die Mischung wird 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, in einem Eisbad abgekühlt und filtriert, wodurch das Copolymer isat und Phthalimid entfernt werden. Zu dem gelben FiI-trat, das p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-p-methylphenoxyacetamido-i-azetidinyl)-3-butenoat (NMR identisch mit dem nach Beispiel 2 bis 5 hergestellten SuI-finylchlorid, mit Ausnahme eines Signals (^ 2,28, s, 3H) infolge der Methylgruppe in der p-Stellung der Phenoxyacetamidoseitenkette) enthält, werden 0,36 ml Diethylether
-43- 21620S
und dann 1,0 ml Stannichlorid gegeben. Der gebildete bräunlich gefärbte Komplex wird 1 Stunde bei 0 0C und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Der dunkelbraune Komplex wird zu Methylalkohol gegeben. Dabei beginnt er sich zu zersetzen, und es bildet sich eine Aufschlämmung des unlöslichen Produkts. Diese Aufschlämmung wird 4 Stunden bei 0 0C gerührt, abfiltriert, mit Methylalkohol gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch 0,61 g p-Nitrobenzyl-7-(4-methylphenoxyacetamxdo)-3-exomethylencephem-4-carboxylat-1-oxid vom F. = 172 bis 174 0C erhalten werden. Das magnetische Kernresonanzspektrum des Produkts in DMSO-dg zeigt die folgenden Signale (delta): 2,23 (s, 3H, Methyl von 4-Methylbenzyl), 3,83 (q, 2H, J = 4,9 cps, C2H), 4,53 (s, 2H, Amidmethylen), 5,05 (d, 1H, J = 4,5 cps, CgH), 5,28 (s, 2H, p-Nitrobenzylmethylen), 5,37 (s, 1H, C4-H), 5,50 und 5,70 (2s, 2H, =CH2), 5,80 (q, 1H, J = 4,5, 10 cps, C7-H), 6,73 und 7,03 (2d, 4H, J = 9 cps, 4-Methylbenzyl-aromatischer H) und 7,40 und 8,17 (2d, 4H, J =9 cps, p-Nitrobenzyl-aromatischer H).
p-Nitrobenzyl^-phenylacetamido-S-exomethylencepham^-carboxylat-1-oxid
300 ml reagenzreines Toluol werden unter Entfernnung von 30 ml Flüssigkeit durch eine Dean-Stark-Wasserfalle binär destilliert. Nach Abbrechen des Erwärmens werden 2,50 g Vinylpyridin-Divinylbenzol-Copolymiersat (etwa 2 % Vernetzung) zugegeben. Die Polymerisatsuspension wird einige Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, wodurch
216 20έ
etwa noch vorhandenes Wasser entfernt wird. Das Erwärwärmen wird abgebrochen, und 7,28 g (0,015 mol) p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 2,88 g N-Chlorphthalimid werden zugegeben. Die Mischung wird 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf 10 0C abgekühlt und in einen in einem Eisbad gekühlten Dreihalsrundkolben filtriert. Das Produkt dieser Umsetzung, p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, wird in einer Ausbeute von 78 % erhalten. Die Identität des SuIfinylchlorids wird durch seine NMR-Werte festgestellt.
NMR (CDCl3): £1,80 (s, 3H, Vinylmethyl)
ß3,57 (s, 2H, Seitenketten-CH2)
£5,0 - 5,13 (m, 3H, CH2=C-CH-)
,55,20 (s, 2H, Ester-CH2)
<?5,43 (d, 1H, J=4,5 cps C-2H am
ß-Lactam 06,42 (q, 1H, J=4,5 und 9 cps
C-3H am ß-Lactam)
(57,13 (s, 5H, sextenkettenaromatxsch) 57,4 und 8,18 (2d, 4H, J=8 cps,
esteraromatisch)
1,37 ml (0,013 mol) Diethylether und 3,75 ml (0,032 mol) Stannichlorid werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wodurch eine braune unlösliche Komplexverbindung erhalten wird. Der Komplex wird 30 Minuten bei Eisbadtemperatur und dann etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der schokoladenbraune Komplex wird filtriert, mit 60 ml Hexan gewaschen und dann langsam zu 45 ml Methylalkohol gegeben,
216206
wodurch eine Suspension des Produkts p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid gebildet wird. Die Produktsuspension wird 4 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt und filtriert, und der Filterrückstand wird mit 15 ml Methylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 4,3g (59,3 %) Produkt erhalten werden, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 208 bis 208,5 0C schmilzt.
2,2,2-Trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4 -carboxy lat-1 -oxid
800 ml Toluol werden unter Entfernen von 80 ml Flüssigkeit in einer Dean-Stark-Wasserfalle binär destilliert. Nach Beendigung des Erwärmens werden 6,68 g Poly(4-vinylpyridin) diviylbenzol mit 2 % Vernetzung, 20 g 2,2,2-Trichlorethyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 7,74 g N-Chlorphthalimid zu dem warmen Toluol gegeben. Die Suspension wird 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann in einem Eisbad 20 Minuten gekühlt. Die kalte Suspension wird zur Entfernung des Copolymerisats und Phthalimids filtriert, und das Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt. Die NMR-Werte zeigen, daß das Sulfinylchlorid 2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat in einer Ausbeute von 83 % gebildet worden ist.
NMR (CDCl3): S 1/95 (s, 3H, Vinylmethyl)
S 4,52 (s, 2H, 0OCH2-) <£4,66 (d, 2H, J=2 cps, -
216206
S 5,07 - 5,33 (m, 3H, CH9=C-CH-)
0 5,53 (d, 1H, J=4,5 cps, C-2H am
ß-Lactain) 6 6,28 (q, 1H, J=4,5 und 10 cps,
C-3H am ß-Lactam) ^6,83 - 7,47 (m, 5H, CgH5-O-)
6 8,06 (1H, d, J=10 cps NH)
Zu dem kalten Filtrat werden 3,66 ml Diethylether und unter Rühren 10 ml Stannichlorid gegeben. Nach etwa 1-stündigem Rühren beginnt die Komplexverbindung auszufallen. Die Suspension des dunklen Komplexes wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert, und der Filterrückstand wird mit 80 ml Hexan gewaschen. Der erhaltene bräunliche sandartige Komplex wird zu 120 ml Methylalkohol gegeben, und die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt. Wenn nach 4-stündigem Rühren noch kein Produkt ausgefallen ist, wird das Volumen des Methylalkohols durch Eindampfen auf ein Drittel vermindert. Das Konzentrat wird in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird zweimal mit 5-prozentigem wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Trockne eingedampft, wodurch 15,62 g des Rohprodukts 2,2,2-Trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid als brauner Schaum erhalten werden.
Die Suspension des Produkts in 60 ml Methylalkohol wird auf etwa 50 0C erwärmt, wodurch eine Lösung erhalten wird. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur kristallisiert das Produkt aus. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch 1,9g des Produkts vom F. = 143,5 bis 144 0C erhalten werden. .
216206
NMR (CDCl3): 3,75 (q, 2H, J = 4 und 18 cps, C3H)
4,58 (s, 2H, Phenoxyacetylmethylen) 4,83 (d, 2H, J = 1,5 cps, Trichlorethyl-CH2)
4,95 (d, 1H, J =4,5 cps, CCH)
ο ·
6,06 (q, 1H, J = 4,5 und 11 cps,
C 7H)
5,53 (s, 1H, C4H) 5,42 und 5,87 (2s, =CH2) 8,16 (d, 1H, J= 11 cps, NH) und 6,83 - 7,50 (m, 5H, aromatischer H) delta
Das Folgende ist ein Beispiel für das Verfahren, bei dem ein Penicillin-alpha-sulfoxid als Ausgangsmaterial verwendet wird.
1 Liter reagenzreines Benzol wird unter Entfernung von 100 ml Flüssigkeit mit Hilfe einer Dean-Stark-Wasserfalle azeotrop getrocknet. Ohne Erwärmen wird das Benzol mit 16,7 g Poly(4-vinylpyridin)-Divinylbenzol-Copolymerisat (2 % Vernetzung), 19,2 g N-Chlorphthalimid und 50,12 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1alpha-oxid versetzt. Die Mischung wird 120 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die hellgelbe Suspension, wird auf 10 0C abgekühlt und 10 Minuten gerührt und dann zur Entfernung von unlöslichem Polymerisat und Phthalimid filtriert. Das SuIfinylchlorid wird in einer Ausbeute von 93 % erhalten und erweist sich aufgrund seines NMR-Spektrums als völlig identisch mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen SuIfinylchlorid.
21620
Zu dem hellgelben Filtrat werden 9,14 ml Diethylether und dann 25 ml Stannichlorid gegeben. Die nahezu farblose Komplexverbindung wird 30 Minuten bei O 0C und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dabei wird der körnige Korn-· plex hellorangefarben, und anschließend wird er filtriert, mit 200 ml Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch ein hellgefärbtes freifließendes Pulver erhalten wird. Der Komplex wird langsam zu 300 ml Methylalkohol gegeben, wobei sofort Bildung einer dicken Suspension des Produkts p-Nitrobenzyl-T-phenoxy-acetamido-S-exomethylencepahm-4-carboxylat-1ß-oxid eintritt. Die Suspension wird 4 Stunden bei 0 0C gerührt und filtriert, und der Filterrückstand wird mit 50 ml Methylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 39,9 g (Ausbeute 79,9 % ) Produkt als sehr feine Kristalle vom F. = 197 bis 198 0C erhalten werden.
Das Folgende ist ein Beispiel für das Verfahren, wobei Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzol mit etwa 4,5 % Vernetzung verwendet wird.
4 Liter reagenzreines Toluol werden durch 3-stündige binäre Destillation unter Entfernung von 400 ml Toluol und Wasser getrocknet, die in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen werden. Nach Beendigung der Destillation werden 50,0 g Copolymerisat (etwa 4,5 % Vernetzung), 100,3 g p-Nitroben~ zyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 45,68 g N-Chlorphthalimid zugegeben. Die Mischung wird 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf 0 bis 5 0C abgekühlt und in 35 ml kaltes Toluol mit einem Gehalt von 50 ml Stannichlorid filtriert. Der
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gebildete strahlend rotorange gefärbte Komplex wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, ohne daß eine Farbänderung eintritt. Der Komplex wird abfiltriert, mit Pentan gewaschen und dann zu 500 ml Methylalkohol gegeben. Die gebildete Produktaufschlämmung wird 6,5 Stunden bei 0 bis 5 0C gerührt. Die Aufschlämmung wird filtriert, und das Produkt p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat wird mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 63,2 g (63,3 % Ausbeute) erhalten werden.
Regenerierung von Poly(4-vinylpyridin)-Divinylbenzol-Poly-
merisat
Die Copolymerisat-Phthalimid-Mischung, die bei einer beispielhaften Umsetzung unter Verwendung von 35,1 g Copolymerisat gewonnen wird, wird in 500 ml Aceton aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird auf dem Dampfbad bis zum Siedepunkt erwärmt und in der Wärme filtriert. Das Phthalimid ist in dem warmen Aceton löslich und wird beim Filtrieren der Lösung von dem Copolymerisat getrennt. Dieses Copolymerisat wird dann in 200 ml Wasser aufgeschlämmt, und der pH-Wert der Aufschlämmung wird mit 1n Natriumhydroxid (etwa 42 ml) auf 9,5 eingestellt. Das Copolymerisat wird abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen. Zur Entfernung des Wassers wird das Copolymerisat mit Aceton gewaschen und dann im Vakuum bei 50 0C getrocknet. Das Gewicht des getrockneten regenerierten Copolymerisats beläuft sich auf 34,3 g, was einer Ausbeute von 97,7 % entspricht.
Das Folgende ist ein Beispiel für das Verfahren, wobei regeneriertes Copolymerisat verwendet wird, das bereits dreimal verwendet und wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben regeneriert worden war.
B e i s ρ i e 1 12
460 ml reagenzreines Toluol werden unter Entfernung von 30 ml Flüssigkeit in einer Dean-Stark-Falle binär destilliert. Ohne weiteres Erwärmen werden 12,0 g des regenerierten Copolymerisats zum Toluol gegeben. Die Suspension wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung von Wasser zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Zu der warmen Suspension werden ohne weiteres Erwärmen 36,0 g p-Nitrobenzyl-ö-phenoxyacetamido^^-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 13,8 g N-Chlorphthalimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die braune Suspension wird auf 10 0C abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt. Zu dem kalten Filtrat werden nacheinander 6,6 ml Diethylether und 18 ml Stannichlorid gegeben. Der gebildete dunkelorangefarbene Komplex wird 30 Minuten bei Eisbadtemperatur und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, abfiltriert und mit 150 ml Hexan gewaschen. Der gewaschene Komplex wird langsam zu 215 ml Methylalkohol gegeben, wodurch sich eine Aufschlämmung des Produkts, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, bildet. Die Aufschlämmung wird 4 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt und abfiltriert, und der Rückstand wird mit 50 ml Methylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 25,7 g weißliches Produkt vom F. = 195 0C erhalten werden.
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Beispiel 13
Herstellung von 4-Vinylpyridin-N,N'-methylen-bis-aGryl-
amid
In einen mit einem Heizmantel, Stickstoffeinführungsrohr, Rührer, Thermometer und Rückflußkühler ausgerüsteten 1 1-Dreihalskolben werden 200 ml entionisiertes Wasser und 75 g Natriumchlorid gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt und mit einer Lösung von 30,0 g 4-Vinylpyridin, 3,0 g N,N'-Methy-Len-bis-acrylamid und 0,2 g Azobisisobutyronitril in 90 ml Diisobutylketon versetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wird auf 65 bis 70 0C unter raschem Rühren (200 U/Min) erhöht. Nach etwa 30 Minuten bildet sich etwas Niederschlag.
Das Reaktionsgemisch wird unter Erwärmen etwa 18 Stunden gerührt, und das ausgefallene Polymerisat wird folgendermaßen gewonnen und gewaschen. Zuerst wird das Diisobutylketon durch azeotrope Destillation unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle abdestilliert, und nach dem Abkühlen der Mischung auf Zimmertemperatur werden 500 ml Methylalkohol zugegeben. Die Suspension wird 15 Minuten kräftig gerührt, um das Polymerisat zu dispergieren und etwa vorhandene größere Teilchen aufzubrechen. Die Suspension wird in 500 ml Wasser eingegossen, und der pH-Wert wird mit Salzsäure auf unter 2 eingestellt. Die angesäuerte Suspension wird etwa 30 Minuten gerührt und dann auf einem Büchner-Trichter durch Seihtuch filtriert. Das Polymerisat wird dreimal mit je 1 1 Wasser gewaschen und nach der ersten und zweiten Wäsche abdekantiert. Nach der dritten Wäsche wird der pH-Wert der Suspension mit Ammoniumhydroxid auf 8,0 bis 8,5 eingestellt, und das Polymerisat wird
abfiltriert. Es wird wiederum dreimal mit je 1 1 Wasser gewaschen, wobei die Waschflüssigkeiten abdekantiert werden. Schließlich wird das Polymerisat 15 Minuten mit 500 ml Methylalkohol gewaschen, abfiltriert und getrocknet.
Unter den gleichen Polymerisationsbedingungen und unter Verwendung der gleichen Mengen an 4-Vinylpyridin und Azobisisobutyronitril wie nach Beispiel 13 werden die folgenden vernetzten Poly(4-vinylpyridin)polymerisate (abgekürzt PVP) mit der jeweils angegebenen Menge des bezeichneten Vernetzungsmittels hergestellt.
13a: PVP-1,1,1-Trimethylolpropan-trimethacrylat mit 3,0 g 1,1,1-Trimethylolpropan-trimethacrylat.
13b: PVP-Ethylendiacrylat mit 1,5 g Ethylendiacrylat.
13c: PVP-Triethylenglykol-dimethacryiat mit 1,5 g Triethylenglycoldimethacrylat.
13 d: PVP-Diallylmalonat mit 1,5 g Diallylmalonat.
Die bei einem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten vernetzten Polymerisate, wie die in den Beispielen 13a bis 13d beschriebenen, werden vor ihrer Verwendung gründlich gewaschen, wozu die in Beispiel 13 beschriebene Arbeitsweise angewandt wird.
- 53 - 216 20ό
Beispiel 14
In einen 1 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, werden 25Ο ml Toluol und 6,3 g Poly-(4-vinylpyridin)-
Ν,Ν'-methylen-bis-acrylamid, CH2(NHC-CH=CH2)2,' (10 % Vernetzung) gegeben. Die Mischung wird zum Sieden unter Rückfluß erwärmt bis das gesamte Wasser in der Falle aufgefangen ist. Das Erwärmen wird abgebrochen, und die warme Mischung wird rasch mit 18,79 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 8,48 g N-Chlorphthalimid versetzt. Zum Einspülen des Esters und der Chlorverbindung werden 50 ml trocknes Toluol verwendet. Dann wird das Reaktionsgemisch 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und anschließend auf eine Temperatur zwischen 5 und 10 0C abgekühlt. Das das Chlorsulfinylazetidinon enthaltene kalte Reaktionsgemisch wird zur Abtrennung des Polymerisats und Phthalimids in einen trockenen Kolben filtriert, und der Filterrückstand wird mit trockenem Toluol gewaschen. Das die Chlorsulfinylverbindung enthaltende kalte Filtrat wird weiter bei 5 bis 10 0C gehalten und mit 3,43 ml Diethylether versetzt. Danach werden 9,38 ml Stannichlorid rasch zugesetzt, und die Mischung wird 30 Minuten in der Kälte und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die rötliche Komplexverbindung wird abfiltriert, auf dem Filter trocken gesaugt, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Der trockene feste Komplex wird zu 113 ml Methylalkohol gegeben, und die Suspension wird 4 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt, wodurch Kristallisation des Produkts erfolgt. Die Produktsuspension wird filtriert, und das Produkt wird mit Methylalkohol gewaschen und getrocknet. Man
216206
erhält 13,6 g des Produkts p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-l-oxid vom F. = 193 bis 195 0C (Ausbeute 72,5 %). Die durch Hochdruckflüssigchromatographie ermittelte Reinheit beträgt 92,5 %.
Verfahren mit Poly(4-vinylpyridin)-trimethylolpropan-. trimethylacrylät _^
Die im vorhergehenden Beispiel angegebenen Arbeitsweisen und Bedingungen werden unter Verwendung der gleichen Menge an Lösungsmittel, Ausgangsmaterial, Chlorierungsmittel, Stannichlorid und Diethylether wiederholt mit der Ausnahme, daß 6,3 g Poly-(4-vinylpyridin)-trimethylolpropan-
Il
trimethylacrylät, CH3CH2-C(O-C-C=CH2)3, (3 % Vernetzung)
CH3
anstelle des Poly-(4-vinylpyridin)-methylen-bis-acrylamids verwendet werden. Der Stannxchloridkomplex wird isoliert, und das Produkt wird, wie beschrieben, gewonnen. Man erhält 12,44 g (Ausbeute 63,3 %) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid.
'.,.. Beispiel 16 Verfahren mit Poly-(4-vinylpyridin)-methyl-divinylpyridin
Es werden wiederum die in Beispiel 14 beschriebenen Arbeitsweisen und Bedingungen angewandt und zunächst 500 ml Toluol und 12,5 g Poly-(4-vinylpyridin)-methyl-divinylpyridin (2 % Vernetzung) durch azeotrope Destillation getrocknet. 37,5 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetämido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 16,95 g N-Chlor-
216206
phthalimid werden zu der trockenen Mischung gegeben, und die Mischung wird 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, wodurch das Azetidinonsulfinylchlorid gebildet wird. Zur Entfernung von Polymerisat und Phthalimid wird das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wird mit 18,75 ml Stannichlorid und 6,85 ml Diethylether versetzt. Der gebildete Komplex wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und danach abfiltriert und getrocknet. Er wird in 225 ml Methylalkohol zersetzt, und man erhält 23,0 g (Ausbeute 61,33'%) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-'l-carboxylat-ioxid vom F. = 191,5 bis 193,5 0C.
Das in diesem Beispiel verwendete vernetzte Poly-(4-vinylpyridin)-methyl-divinylpyridinpolymerisat wird vor seiner Verwendung, wie in Beispiel 13 beschrieben, gewaschen. :
Die in den Beispielen 10, 12, 14, 15 und 16 beschriebenen Verfahren werden durch NMR-Spektroskopie verfolgt, wodurch in jedem Fall die in-situ-Bildung des"SuIfinylchlorids von Beispiel 2 bestätigt wird. Die in jedem Fall erhaltenen Aubeuten an Sulfinylchlorid sind die folgenden:
10 '76 12 85
14 86
15 '' 70
16 72
Claims (12)
- 216206Erfindungsanspruch1. Verfahren'zur Herstellung von 2-Chlorsulfinyl-azetidin-4-onen der Formel:00Riworxn ,. · .R den Rest einer Carbonsäure undR1 eine Carbonsäureschutzgruppebedeutet, durch Umsetzung eines Penicillinsulfoxidestersder Formel ·-— , ' ' "0
0 ' +R-C-NH-H-·—JO0Riworin R und R1 'die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen, dadurchgekennzeichnet , daß die Umsetzung in Gegenwart eines vernetzten Polyvinylpyridinpolymerisats mit etwa 1 bis 1O % Vernetzung durchgeführt wird.216206 - 2. Verfahren nach Punkt. 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 75 bis 175 0C durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß ein Gewichtsverhältnis von Polymerisat zu Penicillinsulfoxid von 1:1 bis .1:5 angewandt wird.
- 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als vernetztes Polyvinylpyridin vernetztes Poly(4-vinylpyridin) verwendet wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß mit Divinylbenzol, Methylen-bis-acrylamid oder Methylen-bis-methacrylamid vernetztes Poly(4-vinylpyridin) verwendet wird.
- 6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet , daß mit 2 bis 5 Gewichtsprozent Divinylbenzol vernetztes Polymerisat angewandt wird. ' '
- 7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen FormelR Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogen- oder Cyano-216 20*methylgruppe oder die Gruppe R1, wobei es sich um eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe handelt, die durch 1 oder 2 Substituenten der Gruppe C1-C4-AIlCyI, C1-C4-Alkoxy, Halogen, geschütztes Hydroxyl-, Nitro, Cyan und Trifluormethyl substituiert ist, oder eine Gruppe der FormelR1'-O- ,worin R1' t-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl bedeutet,oder eine Gruppe der FormelR1worin R1'' die oben definierte Gruppe R1, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl oder 1^ 4-Cyclohexadienyl bedeutet und η den Wert0 oder 1 hat, und Z für 0 oder S.steht, wobei R111 die Bedeutung von R' hat, wenn .η den Wert1 hat,oder eine substituierte Aralkylgruppe der FormelR11'-CH- , Qworin R1'' die oben angegebene Bedeutung hat und Q eine geschützte Hydroxyl- oder geschützte Aminogruppe bedeuten.216206
- 8. Verfahren nach PunTct η t dadurch gekennzeichnet , daß als.Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, in deren Formel R der Formelworin R1'' eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, entspricht. .
- 9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als n-Chlorhalogenierungsmittel eine Verbindung der FormelR3R2 Wasserstoff, Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierte Phenylgruppe undR_ die Gruppe R.-X-, worin R. für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierte Phenylgruppe und X für eine Gruppe der Formel0 0 0Il Il Il-N-C, -C, -0-C-.°äer-S0a-; . " Γ.steht, Cl
bedeuten-so- 216206oder worin R9 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus der Formelworin Y für o-Phenylen oder -(CH9) - steht mit η gleich 2 oder 3 oder der Formelworin Y die oben angegebene Bedeutung hat, bilden, verwendet wird. - 10. Verfahren nach Punkt 9, dadurch gekennzeichnet, daß als N-Chlorhalogenierungsmittel N-Chlorphthalimid verwendet wird.
- 11. Verfahren nach einem der vorherigen Pun&te , dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol verwendet wird.2162
- 12. Verfahren nach einem der vorherigen Punkte ,dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinsulfoxid der FormelO0Riworin R1 t-Butyl, Diphenylmethyl, p-Methoxybenzyl oder p-Nitrobenzyl bedeutet, mit N-Chlorphthalimid in Toluol in Gegenwart von 1 bis 1,5 Mol vernetztem Polyvinylpyridin je Mol Penicillinsulfoxidester bei einer Temperatur zwischen 110 und 155 0C umgesetzt wird.
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