NO793272L - Fremgangsmaate til fremstilling av 2-klorsulfinylazetidinoner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av 2-klorsulfinylazetidin-4-oner fra penicillinsulfoksydestere.

Ifolge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 2-klorsulfinyl-azetidin-4-on med formelen

hvor R er en rest av en karboksylsyre og R-i er en karboksylsyrebeskyttelsesgruppe,karakterisert vedat man i et inert organisk opplosningsmiddel under stort sett vannfrie betingelser om-setter en penicillinsulfoksydester med formelen hvor R og R-^ er som definert ovenfor med et N-klorhalogenerings-raiddel,karakterisert vedat reaksjonen utfores i nærvær av eh kryss-fornettet polyvinylpyridinpolymer og nevnte polymer inneholder mellom 1 og ca. 10 % kryss-fornetning. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omfatter bruken av en svakt basisk, 3aryss-f ornett ed polyvinylpyridinpolymer som er uopploselig i organisk opplosningsmiddel, for å tilveiebringe 2-klorsulfinylazetidin-4-on. Vinyl-pyridinkopolymeren bevirker rask fjerning av hydrogenklorid fra det. heterogene reaksjonsmedium, og hindrer således utviklingen av sideproduktet. Videre fjernes vinylpyridin kryss-f ornett polymer med bundet syre re-lativt lett fra reaksjonsmediet ved filtrering eller på annen passende måte. 2-klorsulfinylazetidin-4-oner er nyttige mellomstoffer i fremgangsmåten beskrevet av Kukolja (U.S. patent no.v 4*052-387) for fremstilling av 3-eksometylencefam-4-karboksylsyre-estersulfoksyder. Den forbedrede fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen og cykleringen av 2-klorsulfinylazetidinoner kan i] lustreres ved folø-ende reaks i on sak i ema :

I det forangående reaksjonsskjerna er Riet organisk radikal, f.eks. benzyl eller fenoksymetyl og R^

er en karboksylsyrebeskyttelsesgruppe. Sulfoksyd av penicillinsulf oksydester som benyttes som utgangsmateriale kan enten ha a eller (3 konfigurasjon (R eller S) .

De 2-klorsulfinylazetidin-4-on forbindelser som frembringes ved den forbedrede fremgangsmåte i oppfinnelsen og likeledes lignende forbindelser er beskrevet tidligere. I U.S. patent nr. 3*960.851 av 1 juni 1976 beskriver Kukolja et at. 3-imidosubstituert 2-klorsulfinylazetidin-4-oner, hvor aminogruppen i azetidinonet er diacylert med et derivat av dikarboksylsyre og omdanning av 3-imido azetidinoner til 3-metyl-3-cefem (desacetoksycefalosporiner). I U.S. patent

nr. 3.843.682 av 22. oktober 1974, beskriver Kukolja et al. også 3-imido-2-klorsulfinylazetidin-4-oner. Dessuten beskriver Kukolja i U.S. patent nr. 4.O81.44O av 28. mars 1978, 3-amido-2-klorsulfinylazetidin-4-onforbindelser hvor 3-aminogruppen■i

azetidinon er monoacylert. Der beskrives også en fremgangsmåte for fremstilling av 3-amidoazetidinoner via behandling av en pemicillinsulfoksydester med et N-klor-halogeneringsmiddel.

I U.S. patent nr. 4.052.387, av 4.oktober 1977, beskriver Kukolja en fremgangsmåte for fremstilling av 3-eksometylencefamsulfoksyder ved cyklering av 3-amido-2-klorsulfinylazetidin-4-oner med en Friedel-Craft katalysator eller et metathetisk kationdannende middel.

Videre beskriver Ta-Sen Chou i U.S. patent nr. 4*075«203, av 21. februar 1978 en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en 3_eksometylencefamforbindelse som omfatter bruk av et alkylenoksyd sammen med kalsiumoksyd i det trinnet som danner 3-amido-2-klorsulfinylazetidin-4-on i den generelle fremgangsmåte.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ytterligere forbedring i to-trinnsprosessen for fremstilling av 3-eksometylencefamsulfoksyder med penicillinsulfoksydestere via mellomstoffene 2-klorsulfinylazetidin-4-oner. Forbedringen ifolge oppfinnelsen omfatter bruk av en svakt basisk polymer av polyvinylpyridin kryss-fornettet med f.eks. divinylbenzen og som er uopploselig i organisk åpp-losningsmiddel i det forste trinn i fremgangsmåten som en akseptor for hydrogenklorid ved dannelsen av mellomstoffet 2- klorsulfinylazetidin-4-on.

3-eksometylencefamsulfoksyder er verdifulle mellomstoffer for cefalosporinantibiotiske forbindelser. F.eksempel kan de ved ozonolyse av 3_eksometylengruppen omdannes til 3-hydroksy-3-cefemestersulfoksyder. De sistnevnte kan halogeneres og gi de korresponderende 3~halo-3-cefem-estere eller mellomstoffet 3-hydroksyforbindelsen kan omsettes med diazoalkan, f.eks. diazometan, og gi det korresponderende 3- metoksy-3-cefemestersulfoksyd. Sulfoksydformen i disse forbindelser kan reduseres ved kjente fremgangsmåter, f.eks. den fremgangsmåten som er beskrevet av Murphy et al. i U.S. patent nr. 3•641«014, av 8. februar 1972, men spesielt den som er beskrevet av Hatfield i U.S. patent nr. 4.044-002, av 23. august 1977» Deestrifisering av mellomstoffet 3-halo eller ,3-metoksyesterene gir antibiotiske forbindelser. F.eks. er

3-metoksysubstituert cefalosporinantibiotika beskrevet av Chauvette i U.S. patent nr. 3.917.587 og 3.917-588, mens Chauvette også beskriver 3-halogensubstituert cefalosporinantibiotika i U.S. patent nr. 4.O64.343, 3.962.227 og 3.925.372.

Etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omsettes en 6-acylamido-2,2-dimetylfenam-4-karboksylsyreester-sulfoksyd ved den generelle formel 1

hvor R er resten av en karboksylsyre og R-^er en karboksylsyrebeskyttelsesgruppe, i et inert organisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur på mellom 75°C"til c« 175°C og nærmere bestemt mellom 110°C og ca. 155°C under stort sett vannfrie betingelser med et N-klorhalogeneringsmiddel i nærvær av en kryssforhettet polyvinylpyridinpolymer for å fremstille det korresponderende substituerte 2-klorsulfinylazetidin-4-on med den generelle formel 2.

Den uopploselige kopolymer frafiltreres reaksjons blandingen og 2-klorsulfinylazetidinon isoleres, eller eventuelt behandles filtratet med en Friedel-Crafts katalysator for å få cyklisering av 2-klorsulfinylazetidin til 3-eksometylen-cef am.

Penicillinsulfoksyd utgangsmaterialet kan

enten ha a eller |3 konfigurasjon (R eller S) . Fremstillingen av penicillinsulfoksyd er i og for seg kjent, f.eks., kan penicillin p-sulfoksyder fremstilles ved å omsette penicillin med organiske persyrer så som perbenzosyre, pereddiksyre eller fortrinnsvis m-klorperbenzosyre eller med et uorganisk oksyderende middel så som natriumperiodat. Penicillin a-sulfoksyder fremstilles fortrinnsvis ved å omsette penicillin med ozon i et inert opplosningsmiddel og deretter skille blandingen av a- og P-sulfoksyder som er fremstillet. Fremstillingen av penicillin a-sulfoksyder med ozon er beskrevet av Spry i U.S. patent nr. 3.69I.I88.

Som nevnt ovenfor utfores omsetningen av

en penicillinsulfoksydester med et N-klorhalogeneringsmiddel i et inert organisk opplosningsmiddel under stort sett vannfrie betingelser. Uttrykket "inert organisk opplosningsmiddel" henviser til aprotiske organiske opplosningsmidler, som under betingelsene ved fremgangsmåten ikke i nevneverdig grad reagerer med enten N-klorineringsmidlet eller 2-klorsulfinylazetidinon. Passende inerte opplosninger er de som har et kokepunkt som minst er så hoyt som reaksjonstemperaturen og omfatter aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, etylbenzen, kumen, xylener, tetralin og lignende; halogenerte hydrokarboner så som karbontetraklorid, kloroform, 1,1,2-trikloretan, etylen-dibromid, og lignende halogenerte hydrokarbonopplosningsmidler, og aromatiske etere så som anisol, fenetol, difenyleter og lignende. Foretrukne organiske opplosningsmidler i denne fremgangsmåten er benzen, toluen og xylener. Analytisk rene opplosningsmidler er foretrukne og torkes fortrinnsvis f.eks. ved binær destillering eller eventuelt med en molekylsikt eller med en av de kjente torkemidler, så som kalsiumklorid, magnesiumsulfat, natriumsulfat og lignende.

Temperaturen hvor fremgangsmåten utfores

■kan okes med et gitt opplosningsmiddel, f.eks. benzen eller

toluen, ved å utfore prosessen under trykkokning, f.eks. på fra ca. 0,7 atmosfærer til ca. 2 atmosfærer.

N-rklorhalogeneringsmidlet som benyttes i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har den generelle strukturelle formel:

hvor Rp er hydrogen, klor, C-^-C^alkyl, cykloheksyl,

fenyl, eller fenylsubstituert med klor, brom, metyl eller nitro, og hvor R^er R^-X- hvor R^er C-^-C^alkyl, cykloheksyl, fenyl, eller fenylsubstituert med klor, brom, metyl, eller nitro, og hvor X er

eller -SOg-; eller og R^er sammen med nitrogen som de er bundet til en heterocyklisk struktur med formelen

hvor Y. er o-fenylen eller -(C^) - hvor n er 2 eller 3j eller

- en struktur med formelen

hvor Y er som definert foran.

Flere typer foretrukne N-klorforbindelser

kan benyttes for å fremstille sulfinylklorider som er definert som ovenfor. Disse N-klorforbindelser omfatter (a) ureaer, (b) amider, (c) uretaner, (d) sulfonamider, (e) sulfimider og (f) imider.

De foretrukne N-klorureaer som kan anvendes

i foreliggende oppfinnelse har den generelle formel

hvor R2er hydrogen, klor, C-^-Cg alkyl, cykloheksyl, fenyl eller fenyl substituert med klor, brom, metyl eller nitro, og R^er C-^-C^ alkyl, cykloheksyl, fenyl eller fenyl substituert med klor, brom, metyl eller nitro.

Illustrerende for disse ureaer er N ,N'-diklor-N-metylurea ;

N,N'-diklor-N-etyl-N 1 -cykloheksylurea ;

N,N T-diklor-N-fenylurea;

N,N'-diklor-N,N'-difenylurea;

N,Nf-diklor-N- (p_-tolyl)urea;

N,N'-diklor-N-(m-klorfenyl)-NT<->metylurea;

N,N'-diklor-N,N•-dicykloheksylurea;

N,Nf-diklor-N-isopropyl-N *-(p-tolyl)urea;

N,N<T->diklor-N-fenyl-N'-propylurea;

N,N'-diklor-N-cykloheksyl-N'-(£-nitrofenyl)urea;

N,N,N '-triklor-N-metylurea;

NjNjN^triklor-N-fenylurea; og lignende.

De foretrukne N-kloramider som kan anvendes i oppfinnelsen har vanligvis formelen

hvor R2og er som definert foran.

Illustrerende for disse amider er N-kloracetamid, N-klorpropionamid, N-klor-N-metylacetamid, N,N-dikloracetamid, N-klor-N-cykloheksylacetamid, N-klor-N-etylbenzamid, N-klor-p_-klorbenzamid, N-klor-p_-toluamid, N-klor-N-fenylpropionamid, N-klor-N-(m-bromfenyl)butyramid, N-klorheksahydrobenzamid, N,2,4-trikloracetanilid, og lignende.

De foretrukne N-kloruretaner som kan benyttes for å fremstille sulfinylklorider ifolge oppfinnelsen har vanligvis formelen:

hvor R2og R^er som definert ovenfor.

Illustrerende for disse uretaner er metyl N,N-diklorkarbamat, etyl N,N-diklorkarbamat, fenyl N,N-diklor-karbamat, cykloheksyl N,N-diklorkarbamat, metyl N-klorkarbamat, etyl N-klorkarbamat, etyl N-cykloheksyl-N-klorkarbamat,

fenyl N-klorkarbamat, fenyl N-f enyl-N-klorkarbamat, p_-tolyl N-klorkarbamat, m-klorfenyl N-metyl-N-klorkarbamat, cykloheksyl N-cykloheksyl-N-klorkarbamat, isopropyl N-p_-tolyl-N-klorkarbamat, fenyl N-propyl-N-klorkarbamat, cykloheksyl N-p_-nitrof enyl-N-klorkarbamat , og lignende.

Foretrukne N-klorsulfonamider som kan

benyttes for å fremstille sulfinylklorider ifolge oppfinnelsen har formelen

hvor Rg og R^er som definert ovenfor.

Illustrerende for disse sulfonamider som kan benyttes som halogeneringsmidler er N,N-diklorbenzen-sulfonamid, N,N-diklormetansulfonamid, N,N-diklorcykloheksan-sulfonamid, N,N-diklor-p_-toluensulfonamid, N-klormetan- sulfonamid, N-cykloheksyl-N-klorbenzensulfonamid, N-cykloheksyl-N-kloretansulfonamid, N-klorbenzensulfonamid, N-fenyl-N-klorbenzensulfonamid, N-klor-p_-toluensulfonamid, N-etyl-N-klor-m-nitrobenzensulfonamid, N-metyl-N-klor-m-klorbenzensulfonamid, N-metyl-N-klor-p_-toluensulfonamid, N-cykloheksyl-N-klorcykloheksansulfonamid, N-p_-tolyl-N-klorisopropansulfon-amid, N-propyl-N-klorbenzensulfonamid, N-p_-nitrofenyl-N-klor-cykloheksansulfonamid, og lignende.

En ytterligere foretrukket type N-klor-halogeneringsmiddel som kan benyttes for å fremstille sulfinylklorider er sulfimid med formelen

hvor Y er o-fenylen, -CH2-CH2-, eller -CH2-C<H>2-C<H>2-.Disse forbindelser omfatter o-sulfobenzo N-klorimid, (3-sulfopropion N-klorimid og^-sulfobutyr N-klorimid. Spesielt foretrukket som N-klorhalogeneringsmiddel for fremstilling av sulfinylklorider ifolge oppfinnelsen er N-klorimider med formelen

hvor Y er o-fenylen, -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-.

Disse forbindelser omfatter N-klorftalimid, N-klorsuccinimid og N-klorglutarimid.

Mange N-klorhalogeneringsmidler som benyttes

i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er kommersielt tilgjengelig, og alle kan fremstilles på i og for seg kjente fremgangsmåter. Typisk fra litteraturkilder som i detalj gjengir

fremstilling av halogeneringsmidler er Bachand et al. ,

Org. Chem. ^ 1, (1974) PP- 3136-3138; Theilacker et al.,

Liebigs Ann. Chem. 703, (1967) pp. 34-36; og Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume V/3, pp. 796-810.

N-klor halogeneringsmidler som er foretrukket

for bruk i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er N-klorimider, og spesielt N-klorsuccinimider eller N-klorftalimid, og spesielt N-klorftalimid.

De kryss-fornettede polyvinylpryidinpolymere

som benyttes i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er svakt basiske harpikser som er uopploselige i de inerte organiske opplosningsmidfher, og spesielt i de reaksjonsmedier som benyttes i den foreliggende fremgangsmåte. Polymeren inneholder kryss-fornettede på fra ca. 1% til ca. 10%.

De kryss-fornettede polyvinylpyridinpolymere fremstilles ved å polymerisere vinylpyridinmonomeren i nærvær av et kryss-fornetningsmiddel. Uttrykket "vinylpyridin" benyttes for 4-vinylpyridin, 3-vinylpyridin, 2-vinylpyridin og de metylerte vinylpyridiner så som 2-metyl-4-vinylpyridin og 3-me"tyl-4-vinylpyridin. 4-vinylpyridin er den foretrukne monomer. Polyvinylpyridiner kan kryssfornettes med en rekke kjente kryss-fornetningsmidler. Eksempler på kryssfornetningsmidler er de funksjonelle midler så som vinylaromatiske stoffer f.eks. divinylbenzen, akrylamider så som N,N'-metylenbisakryl-

0

amid _ .

/CH2(NH-C-CH=CH2)2/7>og N,N<f->dekametylenbisakrylamid,

og N,N-diallylakrylamid; akrylat og metakrylatestere så som etylendiakrylat, etylendimetylakrylat, og trietylenglykoldimetakrylat; allylestere av aromatiske og alifatiske dikarboksylsyrer så som diallylftalat, diallylmalonat, og diallylsuccinat; og andre difunksjonelle vinyl og allyl-

midler som divinylsulfoneog N,N'-diallylpiperazin:, trifuhksjo-nelle kryss-fornentningsmidler f.eks. 1,1,1-trimetylolpropantrimetakrylat 0

/CH3CH2-C (0-H-C (CH3)=CH2) ^ J, 1,1,1-trimetylol-propantriakrylat, 1,1,1-trimetyloletantriak.rylat, 1,1,1-tri-metyloletantrimetakrylat, 1, 3 > 5-triakrylolheksahydro-s-triazin, 1> 3 j 5-trimetakryloylheksahydro-s-triazin, trivinylcykloheksan og triallylisocyanurat; og tetrafunksjonelle kryss-fornetnings-

midler, f.eks. pentaerytritoltetrametakrylat, pentaerytritoltetrametakrylat, tetraallyloksyetan og tetraallylpyromellitat.

Et foretrukket kryss-fornetningsmiddel er divinylbenzen. Andre foretrukne midler er metylenbis-akryl-amid og metylenbismetakrylamid som henholdsvis har formlene

Vinylpyridinmonomeren kan også kryss-

fornettes med divinylpyridin eller en metylert divinyl-

pyridin f.eks. 2-metyl-4,6-divinylpyridin. Det er klart at andre kryssfornetningsmidler kan benyttes for å fremstille den kryss-fornettede polyvinylpyridinpolymer som benyttes i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen.

Foretrukne kryss-fornettede polymere ifolge fremgangsmåten er poly-(4-vinylpyridin)divinylbenzen (som inneholder fra ca. 2 til ca. 5 % kryssfornetning), poly-(4-vinylpyridin)-N,N,-metylenbisakrylamid og poly-(4-vinylpyridin) -N ,N '-metylenbismetakrylamid .

Polyvinylpyridinpolymerene fremstilles hensikts-messig ved å oppvarme vinylpyridin i nærvær av azobisisobutyronitril og kryssfornetningsmiddel i et vandig opplosningssystem. Et passende vandig opplosningssystem som kan benyttes er en saltopplosning og diisobutylketon. Saltopplosningen fremmer polymeriseringen i den organiske fase og gir derfor en mere fullstendig polymerisering.

Polymeriseringen kan også utfores som beskrevet av Hallensleben og Wurm, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 15, 163

(1976) hvor fremstillingen av poly-(4-vinylpyridin)-divinylbenzen er beskrevet. Eventuelt kan de kryss-fornettede polymere fremstilles i vann via emulsjonspolymerisering med overflate-aktive midler så som polyvinylalkohol eller polyetylenoksyd. Makroretikulære kuler av de kryss-fornettede polymere kan fremstilles ved fremgangsmåter som i og for seg er kjent, f.eks.

de som er beskrevet i U.S. patent No. 3'8l6.355«

Kryssfornettende midler som er beskrevet er kommersielt tilgjengelige forbindelser og kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.

Det er åpenbart at mens polymere fremstillet

med forskjellige kryss-fornetningsmidler er funksjonelle ekvivalenter i fremgangsmåten, kan individuelle kryss-fornettpolymere ha visse fordeler som ikke deles av andre.

F.eks. kan visse polymere regenereres og gjenbrukes flere

ganger, mens andre i mindre grad tåler regenerering og gjenbruk.

Videre vil enkelte av de kryss-fornettede

polymere lettere kunne vaskes enn andre etter fremstillingen. Likeledes er visse polymere mere kostbare enn andre. Likeledes

vil det kreves mindre utgangsmaterialer for en polymer enn for andre.

Den foretrukne grad av kryss-fornentning er

i polymeren mellom to og fem prosent. Det onskede området for kryss-fornentning tilveiebringes ved å anvende passende mengder kryss-fornetningsmiddel i polymeriseringen av vinylpyridin. Polyvinylpyridinen med den onskede kryss-fornetning absorberer raskt hydrogenklorid som dannes under omsetningen av penicillinsulfoksyd med N-klorineringsmiddel. Videre vil syren raskt og fullstendig fjernes fra reaksjons-systemet siden den polymere er opploselig i reaksjonsmediet.

Den raske fjerning av det sure biprodukt hindrer reaksjon med

ennu uomsatt utgangsmateriale og hindrer således konkurrerende reaksjoner med dannelsen av uonskede sideprodukter.

Kryss-fornettet polyvinylpyridin kan benyttes i

en rekke former. F.eks. kan det foreligge i form av fin-

fordelt pulver eller i form av små kuler, eller som makroporose kuler. Den kopolymere foreligger fortrinnsvis i en form med

hoy overflate, som er et mål for tilgjengeligheten for de basiske punkter på polymeren overfor syren. Folgelig vil en lav gjennom-snittlig partikkelstorrelse i polymeren gi en hoy overflate og

en storre tilgjengelighet for de basiske grupper. Likeledes har kopolymeren i form av makroporose kuler en hoy overflate, deriblandt en indre overflate med en samhorende hoy eksponering av de basiske grupper på kopolymeren. For kopolymere som foreligger i form av relativt jevne former, så som kuler,

f.eks. makroretikulære kuler, er den foretrukne storrelse mellom 20 og ca. 120 mikron i diameter. For kopolymeren med ujevn partikkelform, slik som man får f.eks. ved å knuse kopolymerharpiksen i en molle, får man den foretrukne partikkelstorrelse ved å samle de partikler som går gjennom en sikt på ca. 120

mesh.

Kopolymer.med en kryss-fornetning mellom

1 og 10$ utviser en karakteristisk svelling i de organiske opplosningsmidler som benyttes i fremgangsmåten. Kopolymeren med en hoyere kryss-fornetning sveller i mindre grad og svellingen reduseres etter hvert som graden av kryssfornetning oker.

Okede volum kopolymer som skyldes svellingen tillater en oket tilgang til de basiske punkter i kopolymeren for hydrogenklorid. Kopolymer som er kryss-fornettet i storre grad enn 10% sveller mindre enn de som har en kryssfornetning på mindre enn 10%,

eller i det foretrukne området, og selv om de er uoppløselige i de organiske opplosningsmidler er de ikke effektive HC1-bindere.

Bruken av kryss-fornett kopolymer med den foretrukne partikkelstorrelse gjor det mulig at fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan utfores med konsentrasjoner som er hoyere enn de som benyttes i tidligere fremgangsmåter hvor et alkylenoksyd og kalsiumoksyd benyttes som det syre-

bindende middel (Ta-Sen Chou, U.S. Patent nr. 4.O75.203). F.eksempel ved konsentrasjoner som er 3 eller 4 ganger storre

enn de som kunne benyttes ved tidligere fremgangsmåter gi et utbytte som er tilsvarende eller storre enn det man fikk ved tidligere fremgangsmåter.

Når man utforer fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan N-klorhalogeneringsmidlet anvendes i et molart overskudd i forhold til penicillinsulfoksydesteren. Imidlertid benyttes vanligvis mellom 1 og ca. 1,5 mol N-klorhalogeneringsmiddel pr. mol penicillinsulfoksydester. Fortrinnsvis er mol-forholdet mellom N-klorhalogeneringsmiddel emellom 1,0 til ca.

1,1 til 1,5 mol pr. mol penicillinsulfoksyd.

Forholdet mellom mengden polymer som benyttes og mengden penicillinsulfoksydester er fortrinnsvis mellom 1:1 og 1:5»°g helst mellom 1:2 og ca. 1:3>beregnet på vekts-basis.

De hoyeste utbyttene 2-klorsulfinyl-azetidinon-4-on som man får ved den foreliggende fremgangsmåte, får man når konsentrasjonen av penicillinsulfoksydester i det inerte opplosningsmiddel er mellom ca. 20 mg/ml og 45 mg/ml. Penicillinsulfoksyd har en lavere opploselighet i inerte aprotiske opplosningsmidler så som benzen og toluen, men er noe mere opploselige i halogenerte hydrokarbonopplosninger. 2-klorsulfinylazetidinonproduktet er imidlertid fullstendig opploselig i de inerte opplosningsmidler som benyttes ved fremgangsmåten.

I en aspekt ved den forbedrede fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, vil bruken av kryss-fornettet polymer med den foretrukne partikkelstorrelse gjore det mulig for fremgangsmåten å utfores ved hoyere .konsentrasjoner av penicillinsulfoksyder enn det som har vært mulig opptil nu. Ved å anvende kryssfornettet polymer med den foretrukne partikkelstorrelse, vil konsentrasjoner av penicillinsulf oksydestere på mellom ca. 50 mg/ml og ca. 85 mg/ml gi utbytter som tilsvarer fremgangsmåten som utfores ved lavereekons entras j oner.

Penicillinsulfoksydestere som kan benyttes i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har den forannevnte strukturelle formel 1, hvor R er en rest av en organisk karboksylsyre og hvor R1-, er en karboksylsyrebeskyttelsesgruppe.

it

Uttrykket nR-C<TT>i formelen 1 kan være en akrylgruppe fra en karboksylsyre som er stabil under betingelsene ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen som beskrevet her. For eksempel kan ■ N-acylgruppen i det forangående uttrykk i formelen 1 være en hvilken som helst av de bekjente N-acylgrupper som benyttes for fremstilling av cefalosporinantibiotika som beskrevet i litteraturen og som selv ikke er klorert med N-klor-halogeneringsmiddel eller som selv ikke er folsom for reaksjon med tinnklorid som benyttes i det annet trinn i fremgangsmåten for å fremstille 3-eksometylencefamsulfoksyd.

Penicillinsulfoksydestere som kan benyttes

i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har den ovenfor angitte formel 1 hvor R er hydrogen, alkyl, halogenmetyl eller cyanometyl;

eller R er gruppen Rf hvor R' er fenyl eller fenylsubstituert med 1 eller 2 substituenter som er valgt fra gruppen som består av C-^C^alkyl, C^C^ alkoksy, halogen, beskyttet hydroksy, nitro, cyano eller trifluormetyl;

eller R er en gruppenmed formelen

R"-0-

hvor R" er t-butyl, 2,2,2,-trikloretyl,benzyl, 4-nitrobenzyl eller 4-metoksybenzyl;

eller R er en gruppe med formelen

hvor R"' er Rf som definert ovenfor, 2-tienyl, 3-tienyl*2-furyl, 3-furyl eller 1,4-cykloheksadienyl; n er 0 eller 1, og hvor Z.'..er 0 eller S underkastet den begrensning at når n er 1, er R<nt>Rf? eller R er en substituert aralkylgruppe med formelen

hvor R"<*>har den samme betydning som ovenfor og Q er beskyttet hydroksy eller beskyttet amino;

og hvor R-[_ er en krboksylsyrebeskyttelsesgruppe.

I den ovennevnte definisjon av penicillinsulfoksyd betyr "C-^-C^ alkyl" metyl, etyl, n-propyl og isopropyl; "halogenmetyl" betyr et klormetyl eller brommetyl.

Illustrerende for substituerte fenylgrupper

som representeres av uttrykket "R<f>" i de ovennevnte formler er 4-metylf enyl, 3_e"tylf enyl, 2 ,4-dimetylf enyl, 4_n-Propylfenyl, 4-t-butylfenyl, 2-metoksyfenyl, 4"etoksyfenyl, 3-isopropoksyfenyl, 4-isobutyloksyfenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3-klor-4-

fluorfenyl, 4-nitrofenyl, 2-cyanofenyl, 4-trifluormetylfenyl og lignende mono eller di-substituerte fenylgrupper og fenylgrupper substituert med beskyttet hydroksy er illustrert med slike grupper som 3-formyloksyfenyl, 4-trityloksyfenyl, 4-benzyloksyfenyl, 3-nitrobenzyloksyfenyl, 4-kloracetoksy-

fenyl, og lignende beskyttede hydroksy-substituerte fenylgrupper.

Illustrerende for grupper som i de ovennevnte definisjoner har uttrykket "R-(Z) -CH2-" er fenoksymetyl, 4-fluorfenoksymetyl, 3-benzyloksy-fenoksymetyl, 4-benzhydryloksy-fenoksymetyl, 3-trityloksyfenoksymetyl, 4-nitrobenzyloksyfenoksy-metyl, 4-"trime'tylsilyloksyfenoksymetyl, 3-nitrofenoksy-metyl, 4-cyanofenoksymetyl, 4-t-rif luormetyl-fenoksymetyl, 4-n-propyl-fenoksymetyl, 3~metoksyfenoksymetyl, 4-etoksyfenoksymetyl, 3,4-dimetylfenoksymetyl, 3,4-diklorfenoksymetyl, 2-fluorfenoksymetyl, fenyltiometyl, 4-trimetylsilyloksyfenylhiometyl, 3- nitrofenyltiometyl, 4-cyano-fenyltiometyl, 4-trifluormetylfenyl-tiometyl, 2-klorfenyltiometyl, 3,4-diklorfenyltio-metyl, 4- metylfenyltio, 3-metoksyfenyltiometyl, 2,4-dimetylfenyltio-metyl , 4-benzhydryloksyfenyltiometyl, 3-trityloksyfenyltiometyl, 2- tienylmetyl, 3-tienylmetyl, 2-furylmetyl, og 3-furylmetyl.

Illustrerende for grupper som er definert i

de ovennevnte formeir hvor R er en substituert arylalkylgruppe med formelen R"<T->CH-(Q)- er a-(benzhydryloksy)-tien-2-ylmetyl, a-(4-nitrobenzyloksy)-tien-2-ylmetyl-, a-(t-butyloksykarbamido)-tien-2-ylmetyl, a-formyloksybenzyl, a-benzyloksybenzyl, a-t-butyl-oksy-karbamidoibenzyl, a-( 2,2 ,2-trikloretoksykarbamido)-benzyl, a-(trimetylsilyloksy)-4-brombenzyl, a-(benzhydryloksykarbamido)-3- klorbenzyl, a-benzhydryl-oksy)-furan-2-ylmetyl, a-(t-butyl-oksykarbamido) -furan-2-ylmetyl, a-(4-nitrobenzyloksy)-2-cyanobenzyl, a-formyloksy-4-metylbenzyl, a-(benzyloksykarbamido)-4-metoksybenzyl, og a-(trimetylsilylamino)benzyl.

I de ovennevnte formler er R-^en karboksylsyre^beskyttelsesgruppe. Slike grupper er de esterdannende grupper som vanligvis benyttes ved fremstilling av cefalosporinantibiotika for å blokkere eller beskytte karboksylsyre-funksjonen i molekylet, mens reaksjonen eller reaksjonene som omfatter andre punkter for molekylet, utfores. Disse beskyttelsesgruppene fjernes lett ved spalting under syre-hydrolysebetingelser eller ved hydrogenolyse. Eksempler på slike karboksylsyrebeskyttelsesestergrupper er t-butyl, halogenalkylestergrupper så som trihalogenalkylgrupper,

f.eks. 2,2,2-trikloretyl og monohalogenalkylgrupper så som 2-iodetyl; den esterbeskyttelsesgruppen av benzyltypen, f.eks. benzyl, 4-tne"toksybenzyl, 4-nitrobenzyl, og 3•5-dimetoksy-benzyl; diarylakylbeskyttelsegrupper så som difenylmetyl og 4j4'-dimetoksydifenylmetyl; og andre beskyttelsesgrupper f.eks. fenacyl, p-halofenacyl så som p-klorfenacyl, og euccinimidometylesterdannende grupper. R-^beskyttelsesgruppene virker i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen bare som karboksylsyrebeskyttelsesgrupper og er ikke kritiske for fremgangsmåten. Andre kjente karboksylsyrebeskyttelsesgrupper som kan benyttes er f.eks. de som er beskrevet av E.Haslam i Protective G roups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed.Plenum Press, N.Y., 1973>kapittel 5* Foretrukne estergrupper som er representert med uttrykket R-^i prosessen ifolge oppfinnelsen er t-butyl, difenylmetyl, p-metoksybenzyl, og p-nitrobenzyl. p-nitrobenzyl-ester er en spesielt foretrukket åkarboksylsyrebeskyttelses-gruppe ifolge oppfinnelsen.

Uttrykket "beskyttet hydroksy" i de ovennevnte formler henviser til vanlige hydroksybeskyttelsesgrupper som kan fjernes lett. Slike grupper omfatter f.eks. formyloksy-gruppen, acetoksy, kloracetoksy, benzyloksy, p-nitro-benzyloksy, trityloksy, og trimetylsilyloksygruppen. Som med de ovenfor angitte karboksylsyrebeskyttelsesgrupper, virker hydroksy-beskyttelsesgruppene bare som blokkeringsgrupper for å unngå unodvendige sidereaksjoner under fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Slike grupper er derfor ikke kritiske for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen og andre grupper i tillegg til de som er nevnt ovenfor kan benyttes, f.eks. de som er beskrevet av CD. Reese i Protecting Groups in Organic Chemistry, nevnt ovenfor, kapitel 3»

Uttrykket "beskyttet amino" som er benyttet i de ovennevnte definisjoner av foretrukne utgangsmaterialer ifolge oppfinnelsen refererer til en substituert aminogruppe hvor substituenten er en av de mere vanlige benyttete amino-blokkerings eller beskyttelsesgrupper som benyttes ved fremstilling av cefalosporin og penicillin. For eksempel, er aminobeskyttelsesgruppen en gruppe som lettefjernes etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen under betingelser for sur eller basisk hydrolyse eller hydrogenolyse. Eksempler på slike grupper omfatter grupper som danner uretaner med aminogrupperi, f.eks.ecf-butyloksykarbonylgruppen, benzyloksykarbonylgruppen, den substituerte benzyloksykarbonylgruppen så som p-metoksybenzyloksykarbonylgruppen, og p-nitrobenzyl-oksykarbonylgruppen, trihalogenalkoksykarbonylgruppen så

som 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppen, enamin-dannende beskyttelsesgrupper så som enamin dannet med metyl eller etyl-acetoacetat, og lignende kjente amino-beskyttelsesgrupper.

Videre eksempler på vanlige benyttede aminobeskyttelses-

grupper er beskrevet av J.W. Barton i Protective Groups in Organic Chemistry, som er nevnt ovenfor, kapitel 2.

En foretrukket gruppe av penicillin-utgangsmaterialer for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er gjengitt med formelen I hvor R representerer benzyl, f enoksymetyl eller 2-tienylmetyl, og hvor R-^er en benzyl eller substituert benzylgruppe f.eks. p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl.

Den kryss-fornettede polyvinylpyridinpolymer

virker på en enestående måte i fremgangsmåten ifolge oppfinnel-

sen. Suksessen av reaksjonen avhenger delvis av rask fjerning av hydrogenklorid etterhvert som det dannes.

Selv om polymeren er uoppløselig i de organiske opplosningsmidler som benyttes, tar den lett opp hydrogenklorid,

og, på grunn av uopploseligheten og svellingsegenskapene i polymeren, fjernes effektivt syren fra reaksjonsmediet. Videre

er kopolymeren svakt basisk, og forårsaker derfor ikke dekomponering av 2-klorsulfinylazetidinonproduktet, noe som finner sted med sterkt basiske hydrogenkloridakseptorer.

Uopploseligheten av kryssfornettet kopolymer

som er beskrevet her, er en av de viktigste sidene av en annen grunn. Andre svakt basiske forbindelser som vanligvis benyttes

som syrefjernere og som er ihvertfall delvis opploselig i reaksjonsmediet er lite effektive fjernere i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. For eksempel tilveiebringes lite eller intet produkt når pyridin eller kinolin benyttes i stedet for alkylenoksyd, eller alkylenoksydkalsiumoksydkombinasjonen i tidligere fremgangsmåter. (T.S. Chou. U.S. patent nr. 4.O75.203).

Videre er oppløselig polyvinylpyridinpolymer som ikke er kryssfornettet ikke effektiv i reaksjonen.

Folgende tabell I gir utbytte av 3-eksometylen-cef am-4-karboksylsyreestersulfoksyd tilveiebragt når mellomstoffet 2-klorsulfinylazetidinon er fremstillet i nærvær av poly-(4-vinylpyridin) med forskjellige prosentandeler kryss-fornettet med et foretrukket kryss-fornettångsmiddel, divinylbenzen.

1/ I hvert tilfelle 50 g p-nitrobenzyl 6-fenoksyaeetamido-2,2-dimetylfenam-3-karboksylat-ip-oksyd omsatt med N-klorftalimid i nærvær av det angitte vektsforhold kopolymer i l800 ml toluen som på forhånd var torket ved azeotropisk destillering. Uisolert 2-klorsulf inylazetidinon ble omdannet ived hjelp av tinnklorid til 3-eksometylencefamsulfoksyd.

2/ Poly(4-vinylpyridin)kryssfornettet med divinylbenzen.

Som vist i tabell I, får man lite eller intet produkt når graden av kryssfornetning er hoy, så som 30%.

En hoy prosentdel kryssfornetting reduserer svellingsgraden i harpiksen og gjor derfor de basiske punkter i polymeren mindre tilgjengelig for hydrogenklorid.

Som nevnt ovenfor tillater bruken av kryssfornettet polyvinylpyridinpolymer fremstilling av 2-klorsulfinylazetidinoner ved konsentrasjoner som er hoyere enn de man får under optimale betingelser ved de tidligere fremgangsmåter. Kryssfornettet polymer i form av kuler med en partikkelstorrelse på mellom 20 og 120 mikron i diameter, eller med en partikkelstorrelse på ca. 120-140 mesh, er en foretrukket form av polymer siden den tillater prosessen å utfores med mengder penicillinsulf oksydester pr. volum opplosningsmiddel som er tre til fire ganger storre enn det man benyttet under tidligere kjente fremgangsmåter. Hoyere konsentrasjoner tillater en storre kapasitet på to-trinns prosessen til 3-eksometylencefamsulfoksydester. Den hoyere kapasitet er av vesentlig oMonomisk verdi ved storskala fremstilling av 3-eksometylencefamsulfoksydester.

Kryssfornettede polyvinylpyridinpolymere kan regenereres med basen og gjenbrukes i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Som nevnt ovenfor fraskilles den uoppløselige polymer fra 2-klorsulfinylazetidinon i opplosning når prosessen er avsluttet. Polymeren kokes med aceton for å fjerne med-utfelt side-produkt, og spesielt de oppløselige imider og amider som dannes fra henholdsvis N-klorimid og N-kloramid-klorineringsmidler, og filtreres deretter. Polymeren suspenderes i vann og pH i suspensjonen justeres til mellom pH 8 og 9-5

med baser så som IN natriumhydroksyd. Når pH forblir stabil filtreres polymeren, vaskes med vann og aceton og torkes deretter f.eks. under vakuum. For gjenbruk kan reg.enerert polymer ytterligere torkes ved azeotrop destillering i et passende opplosningsmiddel så som benzen eller toluen.

Illustrerende for 2-klorsulfinyl-azetidin-4-oner som er representert med den ovennevnte formel 2 er folgende: benzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-fenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

p-nitrobenzyl 3-rne'tyl-2- (2-klorsulf inyl-4-okso-3- fenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenat,

2,2,2,-trikloretyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4- okso-3-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenat,

p-metoksybenzyl 3~metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-butyramido-l-azetidinyl)-3-butenat,

t-butyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-benz-amido-l-azetidinyl)-3-butenat,

p-nitrobenzyl 3-me"tyl-2-/2-klorsulfinyl-4-okso-3-(2tienylacetamido)-l-azetidinyl7~3-butenat,

p-nitrobenzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-fenoksyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenat,

p-nitrobenzyl 3-rnetyl-2-(2-klorsulf inyl-4-okso-3-fenoksyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenat,

2,2,2-trikloretyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-formamido-l-azetidinyl)-3-butenat,

2,2,2-trikloretyl 3-metyl-2-£2-klorsulfinyl-4-okso-3-(2'-tienylacetamido)-1-azetidinyl7-3-butenat,

p-metoksybenzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-fenoksyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenat,

benzhydryl 3-nietyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-cyanacetamido-l-azetidinyl)-3-butenat,

p-nitrobenzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfiny1-4-oks0-3-a-formyloksyfenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-nitrobenzyl 3~me'tyl-2-/2'-klorsulf inyl-4-okso-3-(a-t-butyloksykarbonylaminofenylacetamido)-l-azetidinyl7-3-butenoat,

benzhydryl 3-metyl-2-/2-klorsulfinyl-4-okso-3-(oc-t-butyloksykarbonylamino-1,4-cykloheksadienyl-acetamido)-l-azetidinyl7~3-butenoat,

t-butyl 3-metyl-2-/~2-klorsulfinyl-4-okso-3-(4-klorfenyltioacetamido)-l-azetidinyl7-3-butenoat, og

p-nitrobenzyl 3-metyl-2-/2-klorsulfinyl-4-okso-3- (3'-tienylacetamido)-l-azetidinyl/-3-butenat.

De foran angitte foretrukne penicillinsulfoksyder gir de folgende foretrukne 2-klorsulfinylazetidinoner i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen hvor i formel 2 R er benzyl, fenoksymetyl eller 2-tienylmetyl og R-j_ er benzyl eller en substituert benzylgruppe, og spesielt p-nitrobenzyl og p-metoksybenzyl.

I en foretrukket utforelse av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omsettes p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat 1-oksyd i torr toluen ved tilbakelopstemperatur med N-klorftalimid i nærvær av poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzenkopolymer kryssfornettet til mellom 2 og 5 prosent. Den heterogene reaksjonsblanding oppvarmes ved tilbakelopstemperatur under omroring i ca. 1 time og 40 minutter og avkjoles deretter til en temperatur på ca. 10°C. Den avkjolte blanding filtreres for å fjerne uopplost

kopolymer og filtratet som inneholder 2-klorsulfinylazetidin-4- on behandles med tinnklorid for å få istand cyklering til

3-eksometylencefamsulfoksydester som beskrevet i det etter-følgende .

Når den ovennevnte fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen utfores under trykk, f.eks. på fra ca. 0,35 til ca.

1,4 atmosfærer, oker reaksjonens temperatur til ca. 35°C°S reaksjonstiden reduseres til ca. l/3 av den tid som kreves ved tilbakelopstemperatur under atmosfæretrykk.

I en annen foretrukket utførelse ifolge opp-ii finnelsen omsettes p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylfenam-3-karboksylat-l-oksyd i torr toluen ved tilbakelopstemperatur med N-klorftalimid i nærvær av poly(4-vinylpyridin) -metylenbisakrylamid kryssfornettet til ca. 10 prosent. Den heterogene reaksjonsblanding oppvarmes ved tilbakelopstemperatur under omrøring i ca. 2 timer og avkjoles deretter til ca. 15°C. Blandingen filtreres for å fjerne polymer og ftalimid og filtratet som inneholder azetidin-on-sulfinylklorid behandles med tinnklorid for å danne 3-eksometylencefamsulfoksydester som beskrevet i det etterfølgende. Denne utforelsen av fremgangsmåten kan utfores under trykkforhoyning.

Som beskrevet ovenfor kan 2-klorsulfinyl-azetidinon som er fremstillet ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omdannes uten isolering til 3-eksometyl-encefamsulfoksyd-ester i fremgangsmåten som beskrevet av Kukolja i U.S. patent nr. 4-052.387 - I tilhørende ansokning med serie nr. 96O.346 av 13;november 1978, er det beskrevet en forbedret fremgangsmåte for å utfore cykleringen til en 3-eksometylencefamsulfoksydester. Den forbedrede fremgangsmåte utfores på folgende måte.

Etter reaksjonen av penicillinsulfoksydester

med N-klor-halogeneringsmiddel i nærvær av kryss-fornettet polyvinylpyridin for å tilveiebringe 2-klorsulfinylazetidinon, fraskilles den uopploselige polymer fra reaksjonsmediet, og uten isolering av mellomstoffet behandles reaksjonsmediet forst med en okso-ligand-dannende forbindelse som definert i det etterfølgende og med tinnklorid. Ved tilsats av tinnklorid i nærvær av den okso-ligand-dannende forbindelse, dannes det et fast kompleks i reaksjonsmediet. Ifolge denne forbedringen av fremgangsmåten stabiliseres det uopploselige kompleks som dannes med sulfinylklorid og tynnklorid som beskrevet av Kukolja i U.S.. patent nr. 4*052.387 ved oksoliganden når det

dannes i nærvær av en oksoligand dannende forbindelse. Det stabiliserte kompleks omrores imellom -3 og ca. 20 timer og fraskilles deretter reaksjonsmediet og vaskes med et hydrokarbonopplosningsmiddel. Komplekset tilsettes deretter langsomt til en forbindelse som inneholder hydroksy, f.eks. ! metanol eller etanol for å spalte komplekset og gi 3-ekso-metylencef amsulf oksydest erprodukt et .

Okso-ligand-dannende forbindelser som kan benyttes i fremgangsmåten er alkyl og cykloalkyletere, f.eks. dimetyl-eter, dietyleter, di-n-propyleter, di-n-butyleter og lignende; cykloalkyletere, så som tetrahydrofuran og tetrahydropyran,

og lignende; ketoner og cykliske ketoner, så som aceton, dietylketon, metyletylketon, metyl n-propylketon, metylisopropyl-keton,metylisobutylketon, og lignende; cykliske ketoner, så

som cyklobutanon, cyklopentanon, cykloheksanon, cykloheptanon og lignende, deriblant, alkylsubstituert cykloalkylketoner, f.eks. metylsubstituerte cykloheksanoner .og metylsubstituerte cyklopehtanoner;otrialkyl og triarylfosfinoksyder, så som tri-laverealkylfosfinoksyder, f.eks. trimetylfosfinoksyd, trietylfosfinoksyd, tri-(n-propylfosfinoksyd, tri-(n-butyl) fosfinoksyd, og lignende; tri-cykloalkylfosfinoksyd, så som tricykloheksylfosfinoksyd, og lignende; triarylfosfinoksyd, f.eks. trifenylfosfinoksyd og lignende.

De foretrukne okso-ligand-dannende forbindelser er dietyleter, aceton og dietylketon.

Som nevnt foran, tilsettes fortrinnsvis okso-ligand-dannende forbindelser til oppløsningen av 2-klorsulf inylazetidin-49on forbindelsen for tilsatsen av tinnklorid. Eventuelt kan oksygen-ligand-forbindelsen tilsettes samtidig med tinnkloridet.

Vanligvis avkjoles opplosningen av 2-klor-sulfinylazetidinon til en temperatur på ca. 0° til ca. 15°Q for tilsatsen av okso-ligandforbindelsen og tinnkloridet. Deretter omrores reaksjonen ved værelsetemperatur imellom 23 og 20 timer for å sikre cykleringen til 3-eksometylencefamsulfoksydester. 2-klor-sulfinylazetidinon - tinnklorid - okso-ligand-komplekset fraskilles deretter opplosningen f.eks. ved filtrering, centrifugeringen eller andre kjente fremgangsmåter, og vaskes med et inert hydrokarbonopplosningsmiddel, f.eks. pentan, heksan

eller toluen. Det stabile kompleks kan lagres for etter-følgende bruk eller det dekomponeres fortrinnsvis deretter på folgende måte. Det faste kompleks tilsettes langsomt et overskudd av en forbindelse som inneholder hydroksy for å gir'3-eksometylencef amsulf oksydester. De lavere alkoholer,

så som metanol og etanol er passende forbindelser som inneholder hydroksy for dekomponering.

Strukturen av 2-klorsulfinyl-azetidinon - tinnklorid - okso-ligandkompleks er ennu ikke bestemt. Det synes imidlertid som om et molekyl av okso-ligand-forbindelsen danner en ko-ordinert forbindelse med minst et centralt tinn-atom i komplekset. Det skal bemerkes at tinnklorid kan danne en ko-ordinert binding med sulfinyloksygenatomet, og likeledes med oksygenatomene i amidfunksjonen av i 3-stilling i azetidinon og muligens med karbonyloksygen i esterfunksjonen.

Okso-ligandforbindelsen tilsettes i mengder som tilsvarer mellom ca. 1 og 2 mol pr. mol 2-klorsulfinylazetidinon og fortrinnsvis mellom ca. 0,8 og 1,2 mol pr. mol, mens tinnklorid benyttes i mengder som tilsvarer mellom 2 og 3 ca. 3 mol pr. mol 2-klorsulfinylazetidinon.

2-klorsulfinylazetidinon - tinnklorid - okso-ligandf orbindelsen er vanligvis meget farvet, og avhengig av det spesielle sulfinylklorid som benyttes i fremgangsmåten kan komplekset variere fra rodt til orange-rodt til brunt.

Som nevnt foran er det okso-ligandstabiliserte kompleks mere stabilt enn 2-klorsulfinylazetidinon - tinnkloridkomplekset som dannes i tidligere fremgangsmåter beskrevet av Kukolja i U.S. patent nr. 4*052.387• Oksygen-liganden, på grunn av sin evne til å danne koordinerende bindinger, gjor komplekset mere stabilt, og hindrer derfor nedbrytning av komplekset for avslutningen av cykleringsreaksjonen for å fremstille 3-eksometylencefamsulfoksydester. Folgelig vil oksygen-ligand-komplekset ifolge oppfinnelsen gi' hoyere utbytter av produktet. Videre vil det p.g.a. oksygen-ligand-deltagelsen i komplekset tilveiebringes et kompleks som foreligger i fast form, mens man uten oksygen-ligand-deltagelsen får en mindre ren kompleksdannelse, noe som forer til at komplekset utfelles som en vanskelig håndterbar gummi snarere enn et fast materiale.

Ved utførelsen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, er visse penicillinsulfoksyder foretrukket som utgangsmateriale ved at det resulterende 3-eksometylen-cef amsulfoksydesterprodukt er foretrukne mellomstoffer for fremstilling av antibiotiske forbindelser.

Eksempler for foretrukne utgangsmaterialer er p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylpienam-3-karboksylat-l-oksyd, p-nitrobenzyl 6-fenylacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-l-oksyd, og p-nitrobenzyl 6-(2-tienylacetamido)-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylat-l-oksyd.

Eksempler på tilsvarende substituerte 2-klorsulfinylazetidinoner fremstillet i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen med de foretrukne penicillinsulfoksyder er folgende.

p-nitrobenzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-fenoksyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

p-nitrobenzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-fenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, og

p-nitrobenzyl 3-metyl-2-/2-klorsulfinyl-4-okso-3-(2'-tienylacetamido)-l-azetidinyl7-3-butenoat.

Eksempler på foretrukne 3-eksometylen-cefam-sulf oksydesterprodukter fremstillet med de foretrukne penicillinsulfoksydestere er: p-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-ekso-metylencefam-4-karboksylat-l-oksyd,

p-nitrobenzyl " J- fenylacetamido-3-ekso-metylencef am-4-karboksylat-l-oksyd, og

p-nitrobenzyl 7-(2'-tienylacetamido)-3-eksometylencefam-4-karboksylat-l-oksyd.

Som nevnt foran kan konfigurasjonen av sulfoksyd enten være a eller |3 eller en blanding av de to konfigurasjoner i de penicillinsulfoksydestere som benyttes som utgangsmateriale. Konfigurasjonen av sulfoksydet i 3-eksometylencefamester-produktet er |3v

En spesielt foretrukket utforelse av oppfinnelsen er illustrert i det folgende reaksjonsskjerna hvor p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-l-oksyd omsettes i stort sett torr toluen med N-klorftalimid i nærvær av poly(4-vinylpyridin) kryss-fornettet til 2% med divinylbenzen og med en gjennomsnitlig partikkelstorrelse på ca. 50 mikron, for å fremstille den tilsvarende substituerte 2-klorsulfinylazetidinonester. Den uopploselige polymer og ftalimid fraskilles fra reaksjonsmediet og filtratet avkjoles.

C. 1 mol ekvivalent dietyleter tilsettes det avkjolte filtrat fulgt av tinnklorid med dannelse av et orangerodt kompleks som inneholder eter-liganden. Deretter omrores komplekset ved værelsetemperatur i ca. 10 timer, filtreres, vaskes med heksan og tilsettes til et stort overskudd av metylalkohol, slik at man får en suspensjon av p-nitrobenzyl 7-fenoksy-acetami do-3-eksometylencef am-4-karboksylat-1(3-oksyd.

Folgende ikke begrensende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Hvis ikke annet er angitt, har penicillinsulf oksydene [3-konf iguras jon.

Eksempel 1

Fremstilling av poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzenkopolymer.

Til en 2 liters, 3-halset rundbunnet kolbe

ble tilsatt 1100 ml vann og 4«8 g poly(vinylalkohol) og opplosningen ble oppvarmet under nitrogen til 80°C. En opplosning av 50 g 4-vinylpyridin og 3«0 g divinylbenzen i 100 ml toluen ble raskt tilsatt under omroring til den varme opplosning, fulgt av tilsats av 2 g azobisisobutyronitril. Kopolymeren begynte å dannes strakts og suspensjonen ble

heftig omrort ved 80°C i ca. 16 timer.

Kopolymeren ble oppsamlet ved filtrering reaksjonsblandingen gjennom et klede og ble vasket flere ganger med vann, aceton, dietyleter, metylenklorid og sist med metylalkohol. Man fikk svelling under dietyleter-vaskingen og med metylenklorid og metylalkohlvaskingen. Kopolymerharpiksen ble torket i vakuum og ga 45«05 g torket harpiks.

Harpiksen ble ferdiggjort ved maling og man samlet opp det materialet som gikk gjennom en sikt på 60 mesh.

Nitrogeninnholdet i harpiksen var 12,35% bestemt ved forbrenning.

Eksempel 2

2 liter analyttisk ren toluen ble binærdestillert ved å fjerne og kaste 200 ml væske gjennom en Dean-Stark vannfelle. "Varmen ble fjernet og 50 g 4-vinylpyridin-divinylbenzenkopolymer (ca. 2% kryss-fornetting) ble tilsatt fulgt av 100,3 g P-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylat-l-oksyd og 38,4 g N-klorftalimid. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakelopstemperatur i 100 minutter og ble deretter avkjolt til 10°C og omrort i 10 minutter. Reaksjonsforlopet ble fulgt ved NMR som demonstrerte frem-bringelse av sulfinylklorid i et utbytte på ca. 90%. Reaksjons-suspensjonen ble filtrert og filtratet som inneholdt sulfinylklorid ble avkjolt i et isbad.

Nærværet av sulfinylklorid: p-nitrobenzyl-3-metyl-2- ( 2-klorsulf inyl-4-okso-3-fenoksy-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat ble bekreftet ved NMR-

data.

NMR (CDCl^): 51,93 (s, 3H, vinylmetyl)

,54,33 (s, 2H, f enoksymetyl) cr5,03-5.13 (m, 3H, CH2=C-CH-)

£5,30 (s, 2H, estermetylen)

55,57 (d, 1H, J=4,5 eps, C-2H

på p-laktam)

<§6,30 (q,1H, J=4,5 eps og 9,0 eps,

C-3H på p-laktam)

(5 6,8-7,0 (m,5H, sidekjedens aromat) b7,20-8,23 (2d, 4H, J=9,0 eps,

esteraromat)

87,82 (bs, 1H,NH)

Dietyleter (18,28 ml) ble tilsatt det kalde filtrat fulgt av 50 ml tinnklorid. Det lyst orange-rode kompleks som dannet seg ble omrort i 30 minutter på isbads-temperatur og i ca. 16 timer ved værelsetemperatur, og ble filtrert og vasket på filteret ved 400 ml heksan. Komplekset ble langsomt tilsatt 600 ml metylalkohol under omroring. Suspensjonen ble omrort i 4 timer vved en temperatur på 0°C.

Den hvitaktige utfelling av produktet, p-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-eksometyleneefam-4-karboksylat-l-oksyd,

ble filtrert, vasket med 100 ml metylalkohol og torket i vakuum. Det krystallinske, produkt som man fikk i et utbytte på 76,2%, var hvitaktig og smeltet ved ca. 194,5° til ca. 195°c-Det forangående eksempel illustrerer fremgangsmåten utforttved konsentrasjoner av penicillinsulfoksydeog opplosningsmiddel på 50 g til l800 ml, som var maksimalkonsentrasjonen man kunne benytte ved tidligere kjente fremgangsmåter for å

gi det beste utbyttet. De folgende eksempler i tabellarisk form illustrerer fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen utfort med tre ganger de konsentrasjoner som ble benyttet i eksempel 2 og med en kopolymer med den foretrukne, gjennomsnitlige partikkelstorrelse.

Eksempel 6

p-nitrobenzyl 7-(4-metylfenoksyacetamido)-3-ekso-metylencefam-4-karboksylat-l-oksyd.

Toluen, 80 ml, ble binært destillert ved å fjerne 8 ml væske gjennom en Dean-Stark felle. Toluenen ble avkjolt og 0,67 g poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzyl-kopolymer (ca. 2% kryss-fornettet),2g p-nitrobenzyl 6-(4-metylfenoksyacetamido)-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-l-oksyd og 0,77 g N-klorftalimid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakelopstemperatur i 100 minutter, ble avkjolt på et isbad og filtrert for å fjerne kopolymer og ftalimid. Til det gule filtrat som inneholdt p-nitrobenzyl-3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-p-metylfenoksyacetamido-1-azetidinyl)-3- butenoat (NMR identisk med sulfinylkloridpfrembragt i eksemplene 2 til 5«bortsett fra nærvær av et signal (6 2,28, s, 3H) på grunn av metylgruppen i para-stilling på fenoksyacetamidosidekjeden) fejle 0,36 ml dietyleter tilsatt fulgt av tilsats av 1,0 ml tinnklorid. Det resulterende brunfarvede kompleks ble omrort i 1 time ved 0°C og deretter over natten ved værelsetemperatur og deretter filtrert.

Det morkebrune kompleks ble tilsatt metylalkohol. Komplekset begynte å dekomponere ved tilsatsen til metylalkohol og en oppslemning av uoppløselig produkt .ble dannet. Oppslemmingen ble omrort i 4 timer ved 0°C, filtrert, vasket med metylalkohol og torket i vakuum ved værelsetemperatur, noe som ga 0,6l g p-nitrobenzyl (4-metylfenoksyacetamido)-3-eksometylencefam-4- karboksylat-lioksyd med smeltepunkt på 172-174°C Det nukleære magnetiske spektrum i produktet i DMSO-dg viste folgende

signaler (delta): 2,23 (s, 3H, metyl av 4-metylbenzyl),

3,83 (a, 2H, J= 4, 9 eps, C2H), 4,53 (s, 2H, amidmetylen),

5,65 (d, 1H, J = 4,5 eps, CgH), 5,28 (s, 2H, p-nitrobenzyl-metylen), 5,37 (s, 1H, C^H) 5,50 og 5,70 (2s, 2H, = CHg),

5,80 (q, 1H, J = 4,5, 10 eps, 0,-H), 6,73 og 7,03 (2d, 4H,

J = 9cps, 4-metylbenzylaromat H) og 7,40 og 8,17 (2d, 4H,

J = 9 eps, p-nitrobenzylarornat H).

Eksempel 7

p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-l-oksyd.

Toluen av analytisk renhet, 300 ml, ble binærdestillert ved å fjerne og kaste 30 ml væske gjennom en Dean-Stark vannfelle. Varmen ble fjernet og 2,50 g vinylpyridin-divinylbenzen kopolymer (ca. 2.% kryss-f ornett et)

ble tilsatt. Polymersuspensjonen ble oppvarmet til tilbakelopstemperatur i noen minutter for å fjerne eventuelt vann. Oppvarmingen ble avbrutt og 7,28 g (0,0.15M) p-nitrobenzyl 6-fenylacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-l-oksyd og 2,88 g N-klorftalimid ble tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakelopstemperatur i 100 minutter og avkjolt til 10°C og filtrert over i en rundbunnet, 3-halset kolbe avkjolt i et isbad. Produktet for denne reaksjon var p-nitrobenzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-fenylacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoat i et utbytte på ca. 78%. Identiteten av sulfinylklorid ble bestemt ved NMR data

NMR (DDCl^): <$1,80 (s, 3H, vinylmetyl)

£3,57 (s, 2H, sidekjede CH2) 6 5,0-5,13 (m, 3H, CH2=C-CH-

55,20 (s, 2H, ester CH2)

85,43 (d, 1H, J=4,5 eps C-2H på

(3-laktam)

^6,42(q, 1H, J=4,5 og 9 eps

C-3H på (3-laktam)

^7,13 (s, 5H, sidekjede aromat^ r. ■ <: S7,4 og 8,18 (2d, 4H, J=8 eps,

esteraromat)

Dietyleter, 1,37 ml, (0,013M) og tinnklorid, 3,75 ml, 0,032M ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ga et ui uno, uuppiusciig k.uiu|j . A.uiujjxeis.o e o uie uiiu ui o vcu isbadtemperatur i 30 minutter og deretter ved værelsetemperatur-ved ca. 16 timer. Det sjokoladebrune kompleks ble filtrert,

vasket med 60 ml heksan, og deretter langsomt tilsatt til 45 ml metylalkohol, noe som dannet en suspensjon av produktet, p-nitrobenzyl " J- fenylacetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-1-oksyd. Suspensjonen av produktet ble omrort på is-bads-temperatur i 4 timer, ble filtrert, vasket med 15 mlmetyl-

alkohol og torket under vakuum noe som gå 4,3 g (59,3% utbytte) av det torkete<produkt som smeltet ved ca. 208°C til 208,5°C

etter rekrystallisering fra aceton.

Eksempel 8

2,2,2-trikloretyl " J- fenoksyacetamido-3-eksometyl-enecefatn-4-karboksylat-l-oksyd.

Toluen, 800 ml ble binærdestillert under

en Dean-Stark vannfelle ved å fjerne 80 ml væske fra fellen. Varmen ble fjernet og 6,68 g poly(4-vinylpyridin)divinyl-

benzen som inneholdt ca. 2 prosent kryss-fornetting, 20 g 2,2,2-trikloretyl 6pfenoksyacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-l-oksyd, og 7,74 g N-klorftalimid ble tilsatt til den varme toluen. Suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakelopstemperatur i 100 minutter og deretter avkjolt på et isbad i ca. 20 minutter. Den kalde suspensjon ble filtrert for å fjerne kopolymeren og ftalimid og filtratet ble avkjolt på et isbad. Produksjonen av sulfinylklorid 2,2,2-triklor-

etyl 3~metyl-2-(2-klorsulfinyl-4~okso-3-fenoksy-acetamido-l-aze-tidinyl)-3-butenoat i et utbytte på ca. 83% ble demonstrert ved NMR data

NMR (CDCl^): bl,95 (s, 3H, vinylmetyl)

£4,52 (s, 2H, 00CH2-)

^4,66 (d, 2H, J=2 eps, -CHgCCl^)

£5,07-5,33 (m, 3H, CH2=C-CH-)

cS 5,53 (cl, 1H, J=4,5 eps, C-2H på

(3-laktam)

&6,28 (q, 1H, J=4,5 og 10 eps,

C-3H på (3-laktam)

66,83-7,47 (m, 5H, C5H5-0-)

<58,06 (1H, d, J=10 eps NH)

Dietyleter, 3 > 66 ml, ble tilsatt til det

kolde filtrat og, under omroring , ble 10 ml tinnklorid tilsatt. Etter omroring i ca. 1 time begynte komplekset å

felles ut. Suspensjonen av morkt kompleks ble omrort over natten ved værelsetemperatur og filtrert og vasket med 80 ml heksan. Resulterende brune, sanlignende kompleks ble tilsatt til 120 ml metylalkohol og blandingen avkjolt på et isbad Etter omroring i ca. 4 timer var ikke noe produkt felt ut, og volumet av metylalkohol ble derfor redusert til l/3 av det opprinnelige volum ved fordampning. Konsentratet ble opplost i etylacetat og opplosningen vasket to ganger med 5% vandig bikarbonat og med vann og ble deretter torket over magnesiumsulfat. Den torkete opplosning ble fordampet til torrhet, noe som ga 155 62 g urenset produkt av 2,2,2-trikloretyl " J- fenoksyacetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-1-oksyd som et brunt skum.

Produktet ble suspendert i 60 ml metylalkohol og suspensjonen ble oppvarmet til ca. 50°C for å få en opplosning.

Ved avkjoling til værelsetemperatur utkrystallisertes

produktet. Den krystallinske utfelling ble filtrert og torket og ga 1,9 g produkt som smeltet ved ca. 143«5-144°C.

NMR (CDCl^): 3,75 (q, 2H, J _ 4 og l8 eps, CgH)

4,58 (s, 2H, fenoksyacetylmetylen) 4,83 (d, 2H, J = 1,5 eps, tri-kloretyl CH2)

4,95 (cl,1H, j = 4,5 eps, CgH)

6,06 (q, 1H, J = 4,5 og 11 eps,

C^H

5,53 (s, 1H, C4H)

5,42 og 5,87 (2s, = CH2)

8,16 (d, 1H, J =11 eps, NH) og 6,83-750 (m, 5H, aromatiH)

delta.

Det folgende er et eksempel i3å fremgangsmåten

hvor penicillin a-sulfoksyd benyttes som utgangsmaterial.

Eksempel 9

En liter analytisk ren benzen ble azeotropisk torket ved å fjerne og kaste 100 ml væske gjennom en Dean-Stark vannfelle under destilleringen. Varmen ble fjernet fra benzenet og 16,7 g poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzen-'

kopolymer (ca. 2$ kryssfornetning), 19,2 g N-klorf talimid og 50,12 g p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylat-loc-oksyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakelopstemperatur i 120 minutter. Den svakt gule suspensjon ble avkjolt til 10°C og omrort i 10 minutter og ble deretter filtrert for å fjerne uopploselig polymer og ftalimid. Sulfinylklorid ble frembragt i et utbytte på ca.

93$ og viste seg å være fullstendig identisk med sulfinyl-

klorid frembragt i eksempel 2 etter NMR bedomning.

Dietyleter, 9,14 ml, ble tilsatt det svakt

gule filtrat, fulgt av tilsats av 25 ml tinnklorid. Det nesten farvelose kompleks bie omrort i 30 minutter ved 0°C

og over natten ved værelsetemperatur. Det granulære kompleks var blitt lyst orange og ble filtrert, vasket med 200 ml heksan og torket, og ga et lyst farvet, frittflytende pulver. Komplekset ble langsomt tilsatt til 300 ml metylalkohol med umiddelbar dannelse av en tykk suspensjon av produktet, p-nitrobenzyl " J- fenoksy-acetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-ip-oksyd. Suspensjonen ble omrort i 4 timer ved 0°C, ble filtrert, vasket med 50 ml metylalkohol og torket i_ vakuum noe som ga 39,9 g (79,9$ utbytte) produkt som meget fine krystaller som smeltet ved ca. 197-198°C

Det folgende er et eksempel på fremgangsmåten

hvor poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzen med ca. 4>5$ kryss-fornetning benyttes.

Eksempel 10

Fire liter analyttisk ren toluen ble torket

ved binær destillering i 3 timer med fjerning av 400 ml toluen og vann samlet i en Dean-Stark felle. Destillasjonen ble avbrutt og 50,0 g kopolymer (ca. 4,5$ kryssfornetning),

100,3 g p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-l-oksyd, og 45,68 g N-klorftalimid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakelopstemperatur i 100 minutter og ble deretter avkjolt til 0 til 5°C, og filtrert over i 35 ml

kold toluen som inneholdt 50 ml tinnklorid. Det klart rod-orange kompleks som dannet seg ble omrort over natten ved værelsetemperatur uten farveforandring. Komplekset ble filtrert, vasket med pentan, og deretter tilsatt 500 ml metylalkohol. Oppslemmingen av produktet som dannet seg ble omrort i 6,5 timer ved 0 til 5°C. Oppslemmingen ble filtrert og produktet, p-nitrobenzyl 7-fenoksy-acetamido-3-eksometylen-cefam-4-karbokylat, ble vasket med dietyleter og torket og ga 63,2 g (63,3% utbytte).

Eksempel 11

Regenerering av poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzenkopolymer.

Kopolymer-ftalimidblandingen, fra en typisk reaksjon hvor 35«1 g kopolymer var benyttet, ble oppslemmet i 500 ml aceton. Oppslemmingen ble oppvarmet til koke-punktet på dampbad og filtrert mens den var varm. Ftalimid er opploselig i varm aceton og fraskilles i opplosningen fra kopolymer ved filtrering. Kopolymeren ble deretter oppslemmet i 200 ml vann og pH i oppslemmingen ble justert til pH 9,5

med IN natriumhydroksyd (ca. 42 ml var nodvendig). Kopolymeren var filtrert og vasket med vann inntil vaskevannet hadde noytral pH. Kopolymeren ble deretter vasket med aceton for å fjerne vann og deretter torket i vakuum ved ^ 0°C. Den torkede regenererte kopolymer veide 34,3 g noe som represen-terte en gjenvinning på 31 ■ >!%•

Det folgende er et eksempel på fremgangsmåten hvor regenerert kopolymer, som tidligere var benyttet 3 ganger og regenerert etter hver gangs bruk ved fremgangsmåten som er beskrevet i det forangående eksempel, ble benyttet.

Eksempel 12

Analyttisk rent toluen, 46O ml, ble binærdestillert ved å fjerne 30 ml væske i en Dean-Stark felle. Varmen ble fjernet fra toluenet og 12,0 g regenerert kopolymer ble tilsatt. Suspensjonen ble kokt under tilbakelop under anvendelse av en Dean-Stark felle for å fjerne vann og oppvarmingen ble avbrutt. Til den varme suspensjon ble tilsatt 36,0 g p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-l-oksyd og 13,8 g N-klorftalimid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakelopstemperaturen under omroring i 100 minutter. Den brune suspensjon ble avkjolt til 10°C og ble filtrert og filtratet ble avkjolt på et isbad. Sil det kalde filtrat ble i rekkefolge tilsatt 6,6 ml dietyleter og l8 ml tinnklorid. Det morkt orange kompleks som dannet seg ble omrort i 30 minutter ved isbadtemperatur og deretter ved værelsetemperatur i ca. 16 timer og ble deretter filtrert og vasket med 150 ml heksan. Det vaskede kompleks ble langsomt tilsatt til 215 ml metylalkohol under dannelse av en oppslemming av produktet, p-nitrobenzyl 7-fenoksy-acetamido-3-eksometylencefam-4-karbokylat-l-oksyd. Oppslemmingen ble omrort i 4 timer ved isbadtemperatur, ble filtrert, vasket med 50 ml metylalkohol og torket i vakuum , noe som ga et utbytte på 25,7 g av et hvitaktig produkt som smeltet ved ca.

195°C

Eksempel 13

Fremstilling av 4-vinylpyridin-N,N<t->metylenbisakrylamid.

Til en 1-liters, 3-halset, rundbunnet kolbe utstyrt med en varmemantel, nitrogentilførsel, rorer,

termometer og tilbakelopskondensator, ble tilsatt 200 ml deionisert vann og 75 g natriumkorid. Opplosningen ble omrort under nitrogen i 30 minutter ved værelsetemperatur og en opplosning av 30,0 g 4-vinylpyridin, 3,0 g N,N'-metyleng bisakrylamid og 0,2 g azobisisobutyronitril i 90 ml diisobutylketon ble tilsatt. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble okt til mellom ca. 65°C og 70°C med rask omroring (200 omdr.) Etter ca. 30 minutter dannet det seg noe utfelling.

Reaksjonsblandingen ble omrort under oppvarming

i ca. l8 timer og polymeren som var utfelt ble samlet opp og vasket på folgende måte. Forst ble diisobutylketon fra-destillert ved azeotropdestilleringen og anvendelsen av en Dean-Stark felle og etterat blandingen var avkjolt til værelsetemperatur, ble 500 ml metylalkohol tilsatt. Suspensjonen ble omrort heftig i ca. 15 minutter for å dispergere polymeren og bryte opp eventuelle store partikler. Suspensjonen ble helt over i 500 ml vann og pH justert til mindre enn pHg med saltsyre. Den sure suspensjon ble omrort i 30 minutter og deretter filtrert på en Buchner trakt gjennom osteklede. Polymeren ble vasket med tre en-liters porsjoner

vann og skilt fra forste og annet vaskevann ved dekantering. Etter den tredje vasking ble pH i suspensjonen justert til 8,0 til 8,5 med ammoniumhydroksyd og polymeren filtrert.

Polymeren ble igjen vasket med tre en-liters porsjoner vann

og vaskevannet dekantert. Endelig ble polymeren Vasket ±~

15 minutter med 500 ml metylalkohol, filtrert og torket.

Ved å folge polymeriseringsbetingelsene og

ved å anvende samme mengde 4-vinylpyridin og azobisisobutyronitril-som beskrevet i eksempel 13, ble folgende kryss-fornettede poly-(4-vinylpyridin)polymer (forkortet PVP) fremstilt med den angitte mengde av det oppgitte kryss-fornettingsmiddel.

13 a PVP-1,1,1-trimetylolpropantrimetakrylat

ble fremstillet med 3)0 g 1,1,1-trimetylolpropantrimetakrylat.

13 b PVP-etylendiakrylat ble fremstillet med

1,5 g etylendiakrylat..

13 c PVP-trietylenglykoldimetyakrylat ble fremstillet med 1,5 g trietylenglykoldimetakrylat.

13 d PVP-diallylmalonat ble fremstillet med

1,5 g diallylmalonat.

De kryss-fornettede polymere som benyttes

i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, så som de som er beskrevet i eksempel 13a-13d vaskes grundig for bruk ved å folge den fremgangsmåte for vasking som er beskrevet i eksempel 13.

Eksempel 14

Fremgangsmåte med poly-(4-vinylpyridin)-metylen-bisakrylamid

Til en 3-hals, 1-liters, rundbunnet kolbe

utstyrt med en rorer, en Dean-Stark felle og en tilbakelopskondensator ble tilsatt 25O ml toluen og 6,3-g poly-(4-vinylpyridin )-N,N'-metylenbisakrylamid,

0

CH2(NH-C-CH=CH2)2, (10 prosent kryssfornettet). Blandingen

ble oppvarmet til tilbakelopstemperatur inntil alt vann var samlet i fellen. Oppvarmingen ble avbrutt og l8,79 g p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamidq-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-l-oksyd og 8,48 g N-klorftalimid ble tilsatt raskt til den varme blanding. Ca. 50 ml torr toluen ble benyttet for å skille ester og klorforbindelse. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakelopstemperatur i 100 minutter og deretter avkjolet til en temperatur på mellom

5 og 10°C. Den kalde reaksjonsblanding som inneholdt klorsulfinylazetidinon ble filtrert over i en torr kolbe for å skille ut polymer og ftalimid og filterkaken ble vasket med torr toluen. Temperaturen i det kolde filtrat som inneholdt klorsulfinylforbindelsen, ble holdt på ca. 5

til 10°C og 3,43 ml dietyleter ble tilsatt. Deretter ble 9,38

ml tinnklorid tilsatt raskt og blandingen ble omrort kald i 30 minutter og i ca. 18 timer ved vær els et emp .enat ur. Det rodaktige kompleks ble filtrert, trukket tort på filter,

vasket med heksan og torket. Det torre,kfaste kompleks ble tilsatt til 113 ml metylalkohol og suspensjonen ble omrort i 4 timer ved isbadtemperatur for å få krystallisering av produktet. Suspensjonen av produktet ble filtrert og produktet vasket med metylakohol og torket. Man fikk 1356 g produkt, p-nitrobenzyl 7-£"enoksy-acetamido-3-eksometylen-cefam-4-karboksylat-l-oksyd som smeltet på mellom 193 og 195°C (72,5$ utbytte). Renheten av produktet gjennom HPLC var 92,5%.

Eksempel 15

Fremgangsmåte med poly(4-vinylpyridin)-trimetylolpropan-trimetylakrylat.

Fremgangsmåtene og betingelsene fra forangående eksempel ble gjentatt under anvendelse av de samme mengder opplosningsmiddel, utgangsmateriale, kloreringsmiddel, tinnklorid og dietyleter, bortsett fra 6,3 g poly-(4-vinylpyridin)-trimetylolpropan trimetylakrylat,

0

tt

CH^CH2-C(0-C-C=CH2)^ (3 prosent kryss-fornettet) ble benyttet

CH^

i stedet for poly-(4-vinylpyridin)-metylenbisakrylamid. Tinnkloridkomplekset ble isolert og produktet oppsamlet ved å folge den samme fremgangsmåte. Man fikk 12,44 g (63)3$ utbytte) p-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-1-oksyd.

Eksempel 16

Fremgangsmåte med poly-(4-vinylpyridin)-metyl-divinyl-

pyridin.

Ved å folge fremgangsmåtene fra eksempel 14,

ble 500 ml toluen og 12,5 g poly-(4-vinylpyridin)- metyl-divinylpyridin (kryss-fornettet ca. 2 $) torket ved azeotrop d destillering, p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-l-oksyd, 37?5g>og 16,95 g N-klorftalimid ble tilsatt til den torre blanding og

blandingen ble oppvarmet ved tilbakelopstemperatur i 100

minutter for å.danne azetidinonsulfinylklorid. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne polymer og ftalimid og filtratet behandlet med 18,75 ml tinnklorid og 6,85 ml dietyleter. Komplekset som dannet seg ble omrort over natten ved værelsetemperatur og filtrert og torket. Komplekset ble dekomponert i 225 ml metylalkohol og 23,0 g (61,33%

utbytte) p-nitrobenzyl " J- fenoksyacetamido-3-eksometylen-cefam-4-karboksylat-l-oksyd med smeltepunkt på 191,5°C til 193«5°C ble tilveiebragt.

Den kryss-fornettede poly-(4-vinylpyridin)-metyl-divinylpyridinpolymer som ble benyttet i dette eksempel ble grundig vasket for bruk ved de vaskemetoder som er beskrevet i eksempel 13.

Fremgangsmåtene i eksempelet 10, 12, 14, 15

og 16 ble fulgt av NMR som i hvert tilfelle bekreftet in situ fremstilling av sulfinylklorid fra eksempel 2. Utbyttene i hvert tilfelle for sulfinylklorid ble som angitt nedenfor:

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2-klorsulfinylazetidin-4-on med formelen

hvor R er resten av en karboksylsyre og R-^ er en karboksylsyrebeskyttelsesgruppe, hvor man i et inert organisk opplosningsmiddel under stort sett vannfrie betingelser om-setter en penicillinsulfoksydester med formelen

hvor R og R-^ er som definert ovenfor med N-klorhalogeneringsmiddel, karakterisert ved at reaksjonen utfores i nærvær av en kryssfornettet polyvinylpyridinpolymer hvor nevnte polymer inneholder mellom 1 og ca. 10 prosent kryss-fornetning.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utfores ved en temperatur i området 75 til 175°C.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at vektforholdet mellom. polymer og penicillinsulfoksyd er fra 1:1 til 1:5-4* Fremgangsmåte ifolge en hvilken som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det kryssfornettede polyvinylpyridin er kryss-fornettet poly(4-vinylpyridin).;5« Fremgangsmåte ifolge krav 4>karakterisert ved at poly(4-vinylpyridin) er kryssfornettet med divinylbenzen, metylenbisakrylamid eller metylenbismetakrylamid .;6. Fremgangsmåte ifolge krav 5, karakterisert ved at polymeren er kryss-fornettet med 2 til 5 vektsprosent divinylbenzen.;7« Fremgangsmåte ifolge e.t hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R er hydrogen, C-^ -C^ alkyl, halogenmetyl eller cyanometyl; eller R er gruppen R', hvor R <*> er fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen som består av C-^ -C^ alkyl, C-^-C^ alkoksy, halogen, beskyttet hydroksy, nitro, cyano og trifluormetyl; eller R er en gruppe med formelen R» <-> 0- hvor R" er t-butyl, 2,2,2-tri-kloretyl, benzyl, 4-nitrobenzyl eller 4-metoksybenzyl;' eller R er en gruppe med formelen

hvor R™ er Rf som definert ovenfor, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl eller 1,4-cykloheksadienyl; n er 0 eller 1, og Z er 0 eller S, med den begrensning at når n er 1, er R™ R'; eller R er en substituert aralkylgruppe med formelen

hvor R"' har den samme betydning som ovenfor og ved at Q er beskyttet hydroksy eller beskyttet amino.

8. Fremgangsmåte ifolge krav 7>karakterisert ved at R er en gruppe med formelen R"'—(-Z-)-^ —CH2 -, hvor R"' er fenyl eller 2-tienyl.

9« Fremgangsmåte ifolge en hvilken som helst av kravene 1 til 8, karakterisert v edd at N-klorhalogeneringsmidlet er en forbindelse med formelen

hvor R2 er hydrogen, klor, C-^ -C^ alkyl, cykloheksyl, fenyl, eller fenyl substituert med klor, brom, metyl, eller nitro, og hvor R^ er er R^ -X- hvor R^ er C-^ -C^ alkyl, cykloheksyl, fenyl, eller fenylsubstituert med klor, brom, metyl, eller nitro og hvor X er

eller -SOg-; eller R2 og R^ danner sammen med nitrogen som de er bundet til en heterocyklisk struktur med formelen

hvor Y er o.-fenylen eller -(CH2) - og n er 2 eller 3 5 eller en struktur med formelen

hvor Y er som definert ovenfor.

10. Fremgangsmåte ifolge krav 9>karakterisert ved at N-klorhalogeneringsmidlet er N-klorftalimid.

11. Fremgangsmåte ifolge en hvilken som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det inerte, organiske opplosningsmiddel er valgt fra gruppen som består av benzen, toluen og xylen.

12. Fremgangsmåte ifolge en hvilken som helst av de foregående krav, karakt err isert ved at penicillinsulfoksyd med formelen

omsettes i toluen med N-klorftalimid i nærvær av ca. 1 mol og 1,5 mol kryssfornettet polyvinylpyridin pr. mol nevnte penicillinsulf oksydester og hvor R-^ er t-butyl, difenylmetyl, p-metoksybenzyl eller p-nitrobenzyl ved en temperatur på mellom 110°C og 155°C.

13- 2-klorsulfinylazetidin-4-on, karakterisert ved at det er fremstillet ved en fremgangsmåte ifolge en hvilken som helst av kravene 1 til 12.