DD249909A5 - Verfahren zur herstellung von carbocyclischen acetidin-3-saeuren und deren salzen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Azetidin-3-carbonsaeure nach Formel I oder eines Salzes davon, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-CH(R3)-Gruppe darstellt, in der R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenyl- oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Azetidins nach Formel II, worin R1 die oben definierten Bedeutungen hat und X ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl- oder eine Hydroxymethylgruppe ist, mit einer Alkalimetallbase bei einer Temperatur von 150 bis 300C in Gegenwart eines aus einem Metall der Gruppe IIB des Periodensystems und/oder einer Verbindung dieses Metalls bestehenden Katalysators, und wenn gewuenscht, die Umwandlung des gewonnenen Azetidin-3-carbonsaeuresalzes in die entsprechende Saeure umfasst; sowie neuartige Alkali-, Erdalkali- und quaternaere Ammoniumsalze dieser Saeuren. Formel (I) und (II)

Description

H N . > COOH: _ ._. __ ; (IV)

behandelt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer nichtsubstituierten oder N-substituierten Azetidin-3-carbonsäure oder eines Salzes davon sowie die Aufarbeitung derartiger Azetidin-3-carbonsäuren und Salze.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In EP-A 29265 wird Azetidin-3-carbonsäure als ein hybridisierendes chemisches Mittel vorgestellt, dessen Wirkungsweise vermutlich auf seiner Fähigkeit beruht, männliche Sterilität in Pflanzen hervorzurufen,

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung einer Azetidin-3-carbonsäure nach Formel I:

(1)

oder eines Salzes davon zur Verknüpfung gestellt, worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Ci_i₆-Alkylgruppe oder eine C₃^- Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-CH(R₃)-Gruppe darstellt, in der R₃ ein Wasserstoffatom, eine Phenyl- oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Azetidins der Formel II:

(M)

CH₂OH

worin R₁ die oben definierten Bedeutungen hat und X ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl- oder eine Hydroxymethylgruppe ist, mit einer Alkalimetallbase bei einer Temperatur von 150 bis 300⁰C in Gegenwart eines aus einem Metall der Gruppe MB des Periodensystems und/oder einer Verbindung dieses Metalls bestehenden Katalysators, und wenn gewünscht, die Umwandlung des gewonnenen Azetidin-3-carbonsäuresalzes in die entsprechende Säure umfaßt.

Bekannterweise werden Zink oder Zinkverbindungen als Katalysator in bestimmten Dehydrierreaktionen, einschließlich der Umwandlung eines Alkohols in eine Carbonsäure verwendet. Zum Beispiel ist aus der EU-PS 31 694 und der US-PS 4251 451 bekannt, daß bestimmte Carbonsäuresalze durch Reaktion von Alkoholen mit Alkalimetallhydroxiden in Gegenwart eines metallischen Zinks oder einer Zinkverbindung hergestellt werden. In ähnlicher Weise wurden bestimmte Fettsäuresalze durch eine Alkalischmelzreaktion von Primäralkoholen in Gegenwart von Zink oder einer Zinkverbindung hergestellt (siehe US-PS 3957838).

Die oben erwähnten Azetidin-3-carbonsäuren und ihre Salze enthalten alle das Azetidinskelett (oderTrimethyleniminskelett). Der viergliedrige Ring (3 Kohlenstoffatome plus ein Stickstoffatom) stehen unter beträchtlicher Spannung. Aus der Literatur über heterocyclische Verbindungen ist allgemein bekannt, daß die Bindungen leicht angegriffen werden, daß sich der Azetidinring relativ leicht öffnet und das Azetidine eine harte hydrolytische Behandlung im allgemeinen nicht überstehen. In der Herstellung der Azetidinverbindungen können eine Reihe anderer Reaktionen wie Polymerisation, Eliminierung, Fragmentierung und Solvolyse mit der Zyklisierung konkurrieren. (Siehe Acheson „An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds" („Eine Einführung in die Chemie der heterocyclischen Verbindungen"), 3. Ausg., INTERSCIENCE, 1976, Kap.ll,Paquette „Principles of Modem Heterocyclic Chemistry" („Prinzipien der modernen heterocyclischen Chemie"), BENJAMIN, 1986, Kap. Ill,

N.H.Cromwell und B.Phillips „Chemical Reviews", 1979, Bd.79, Nr.4, „The Azetines. Recent Synthetic Developments" („Die Azetidine. Neue synthetische Entwicklungen" S.331-358.) Es ist folglich sehr erstaunlich und steht eigentlich im Gegensatz zu den Erwartungen, daß die Alkalischmelze die Ringstruktur nicht sprengt. Überraschend ist auch, daß das Endprodukt überwiegend die mono-3-substituierte Carbonsäure ist, ob man nun von Mono-3-hydroxymethyl oder dem bis-3,3-hydroxylmethyl-substituierten Vorläufer ausgeht.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt die Reaktionstemperatur vorzugsweise zwischen 175⁰C und 225⁰C, insbesondere zwischen 180⁰C und 200⁰C. Der Druck, bei dem die Reaktion stattfindet, kann von Unterdruck bis zu Unterdruck reichen, zum Beispiel in der Größenordnung 10⁷Pa oder noch höher. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise bei normalem Druck durchgeführt. Der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Katalysator ist eine oder mehrere Verbindungen der aus der Gruppe Il B ausgewählten Metalle und Oxide und die Salze davon. Vorzugsweise ist der Katalysator ein Oxid, oder ein Nitrat, Chlorid, Carbonat, Acetat oder andere Salze. Die Metalle der Gruppe Il B umfassen Zink, Cadmium und Quecksilber. Cadmium und insbesondere Zinkmetalie oder deren Verbindungen werden bevorzugt. Cadmium weist eine höhere innere Wirkungsweise auf, aber Zink ein Reaktionsgemisch von niedrigerer Viskosität erzeugen. Bevorzugte Zinkverbindungen sind Zinkoxid, Zinkchlorid, Zinkcarbonat, Zinkacetat, Zink-2-ethylhexanoat und Zinkoctoat. Die Katalysatoren werden in einer katalytischen Menge eingesetzt. Im allgemeinen können 0,2 bis 5Ma.-% (berechnet auf der Grundlage des Metalls) bezogen auf die Masse des Azetidinderivats verwendet werden.

Die Reaktion wird durch die Gegenwart eines Wasser-Spülmittels, geeigneterweise Calciumoxid, erleichtert. Der Zusatz eines Wasser-Spülmittels ist besonders bei Zinkkatalysatoren nützlich, die weniger wirksam als Cadmiumkatalysatoren sind, aber aus anderen Gründen bevorzugt werden.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren können die ein oder zwei Hydroxymethylgruppen in situ aus ihren Estern hergestellt werden, wenn dies gewünscht wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann besonders vorteilhaft bei Verbindungen der Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder insbesondere eine Benzylgruppe ist und in der X ein Wasserstoffatom oder insbesondere eine Hydroxymethylgruppe ist, angewendet werden. Eine bevorzugte Ausgangsverbindung ist somit N-Benzyi-3,3-bis-(hydroxymethyl)azetidin. Diese wird gegenüber N-Benzyl-3-mono-hydroxylmethylazetidin bevorzugt, da letztere schwieriger herzustellen ist. Die Alkalimetallbase wird vorzugsweise in einer Menge verwendet, die gleich der, oder bevorzugter, größer als die stöchiometrische Menge ist, wobei das Molverhältnis der Alkalimetallbase zur Hydroxygruppe der Verbindung der Formel I vorzugsweise im Bereich von 1 bis 5, insbesondere von 1,15 bis 2,5 liegt. Wenn somit die Verbindung nach Formel I ein Diol ist, ist das Molverhältnis der Base zur Diolverbindung vorzugsweise 2 bis 10, insbesondere 2,3'bis 5. Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit oder ohne Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, das heißt, eines Lösungsmittels mit einem höher als die Reaktionstemperatur liegenden Siedepunkt ausgeführt werden. Geeignet sind zum Beispiel bestimmte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise naphthenische Kohlenwasserstofföle. Andere Verdünnungsmittel sind beispielsweise Cyclohexanol, Pinacol oder Decalin. Das Verdünnungsmittel muß unter den angewandten Reaktionsbedingungen inert sein und es darf weder polymerisieren noch zerfallen.

Das Verdünnungsmittel muß sich nach Beendigung der Reaktion oder nach späteren Aufarbeitungsstufen wieder aus dem Reaktionsgemisch trennen lassen. Im Prinzip können alle Reaktionspartner zur gleichen Zeit oder innerhalb einer kurzen Zeit in das Reaktionsgefäß gegeben werden. Man kann auch die Azetidinverbindung über einen bestimmten Zeitraum in das Reaktionsgefäß, in dem sich bereits-die Alkalimetallbase, der Katalysator, und falls vorhanden das Verdünnungsmittel, befinden, geben. Es ist auch möglich, die Reaktionstemperatur allmählich bis zu der gewünschten Temperatur zu erhöhen, wenn alle Reaktanten bereits im Reaktionsgefäß sind.

Der Wassergehalt muß niedrig genug sein, damit die Reaktionstemperatur im oben genannten Bereich und unter dem entsprechenden angewandten Reaktionsdruck erreicht werden kann. Bei dem bevorzugten Reaktionsdruck, nämlich Luftdruck, übersteigt der Wassergehalt günstigerweise nach 10Ma.-%und liegt vorzugsweise unter 5%. Allgemein wird festgestellt,daß die Reaktion, wenn das einzige vorhandene Wasser im wesentlichen aus der verwendeten Alkalimetallbase stammt und diese Base weniger als 15 Ma.-% Wasser enthält, effektiv verläuft. Günstigerweise enthalten Pellets aus Kaliumhydroxid im allgemeinen nicht mehr als 15 Ma.-% Wasser.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Alkalimetallbase ist vorzugsweise Natrium- und/oder Kaliumhydroxid, noch bevorzugter Kaliumhydroxid allein. Die Verbindung kann eine Schmelze mit der Azetidinverbindung und mit dem entstehenden Reaktionsprodukt bilden, insbesondere dann, wenn kein Verdünnungsmittel vorhanden ist. Es wurde festgestellt, daß die Reaktion,wenn Calciumhydroxid anstelle der Alkalimetallbase verwendet wurde, nicht so gut verlief. Es wurde auch festgestellt, daß sich das Reaktionsgemisch verfestigen kann, wenn Natriumhydroxid als Baseverwendetwird, aber es wird eine vollständige Umwandlung der Reaktion, wenn auch erst nach längeren Reaktionszeiten, erreicht.

Aminosäuren, wie die Azetidinsäuren und ihre Salze, die sehr polar und wasserlöslich sind, lassen sich schwer aus anorganischen Salzen trennen. Bevorzugte Methoden zur ihrer Reinigung sind Ausfällung oder Ionenaustausch. In einer erfindungsgemäßen Methode kann die Aufarbeitung dadurch erleichtert werden, daß eine Lösung des Reaktionsgemischs, geeigneterweise in Wasser oder einem Alkohol, mit einer Calcium-, Magnesium- oder Bariumverbindung, geeigneterweise einem Sulfat oder Chlorid, und vorzugsweise Magnesiumsulfat, Bariumchlorid oder insbesondere Calciumchlorid in Kontakt gebracht wird. Dieser Verfahrensweg bietet verschiedene Möglichkeiten für die weitere Aufarbeitung. Zum Beispiel sind die Metalisalze der Gruppe Il A der Azetidin-3-carbonsäure in Methanol löslich, aber in Wasser unlöslich, während ihrer Formiate aus Methanol ausfallen, in Wasser aber in Lösung bleiben.

Wenn beispielsweise N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin bei einer hohen Temperatur bei einem Alkalimetallhydroxid unter dem Einfluß von Zinkacetat als Katalysator umgesetzt wird, enthält das Reaktionsgemisch zwei Produkte, und zwar die Alkalimetallsalze von N-Benzyl-azetidin-3-carbonsäure bzw. -ameisensäure. Dem Reaktionsgemisch kann Wasser zugegeben werden, um beide festen Kaliumsalze zu lösen. Der Zinkkatalysator kann als Zinkoxid abfiltriert werden. Das Alkalimetallsalz der Azetidin-3-carbonsäure nach Formel I, in der R₁ die oben genannten Bedeutungen hat, kann dann zusammen mit dem Formiat zum Beispiel mit Calciumchlorid, wobei das Calciumsalz der Azetidin-3-carbonsäure gebildet wird, umgesetzt werden und selektiv aus der Lösung ausgefällt werden.

Wenn kein Wasser zugesetzt wird, so kann das Alkalimetallsalz der Azetidin-3-carbonsäure (vorzugsweise die N-benzylsubstituierte Azetidin-3-carbonsäure) zusammen mit dem Formiat in einem Alkohol, günstigerweise Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol aufgenommen werden. (Diese Methode ist besonders günstig, wenn bei der Bildung der Schmelze kein

Verdünnungsmittel verwendet wurde.) Die Metallverbindung der Gruppe Il A, wie zum Beispiel Calciumchlorid wird, in Methanol gelöst, mit der Lösung beider Salze in Kontakt gebracht und es bildet sich ein aus Kaliumchlorid, Calciumhydroxid und Calciumformiat bestehender Niederschlag, während dasCalciumsalzder Azetidin-3-carbonsäurein Methanol in Lösung bleibt. Die Metallsalze der Gruppe Il A, wie beispielsweise dje durch die in den vorangegangenen zwei Abschnitten beschriebenen Verfahren hergestellten Calciumsalze können durch ihre Azidifizierung mit Mineralsäuren, wie beispielsweise Salz-, Schwefel- und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren in die entsprechenden Säuren umgewandelt werden. Die Verwendung bestimmter Säuren ist von besonderem N utzen, da die gewonnenen anorganischen Salze aus der die Azetidinsäure enthaltenen Lösung ausgefällt werden. Wenn beispielsweise Phosphorsäure zu einer Suspension des Calciumsalzes der N-substituierten Azetidin-3-carbonsäure in Wasser gegeben wird, so bildet sich ein neuer Niederschlag, der Calciumphosphat enthält, und es bleibt eine Lösung der N-substituierten Azetidin-3-carbonsäure in Wasser übrig. Das Calciumsalz der N-substituierteh Azetidin-3-carbonsäure kann auch mit Essigsäure unter Bildung der N-substituierten Azetidin-3-carbonsäure, die in Essigsäure löslich ist, und mit Ausfällung des Calciumacetats umgesetzt werden. Nach der Abtrennung des Calciumacetats bleibt eine Lösung der N-substituierten Azetidin-3-carbonsäure übrig, die direkt zur Gewinnung der Azetidin-3-carbonsäure behandelt werden kann, wobei es vorteilhaft ist, wenn in der anschließenden Hydrierungsreaktion, die geeigneterweise Palladium auf Holzkohle als Katalysator verwendet, Essigsäure vorhanden ist.

Auf eine andere Weise kann das Calciumsalz von N-Benzyl-azetidin-3-carbonsäure in Methanol mit einer Carbonsäure, zum Beispiel Ameisensäure oder Malonsäure, behandelt werden, wobei das Calciumsalz der Ameisen- oder Malonsäure ausgefällt wird, da es in Methanol unlöslich ist.

Eine weitere erfindungsgemäße Methode ist die lonenpaarextraktion, bei der das in Wasser gelöste Reaktionsgemisch mit einem Extraktionsmittel für das Azetidin-3-carbonsäureanion in Gegenwart eines im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels zur Bildung einer die unerwünschten anorganischen Kationen enthaltenden wäßrigen Phase und einer mindestens einen Teil und vorzugsweise im wesentlichen alle Azetidin-3-carbonsäureanionen enthaltenden organischen Phase in Kontakt gebracht wird. Das Extraktionsmittel umfaßt vorzugsweise ein lipophilesquaternäres Ammoniumion: die Struktur des Ammoniumions kann unterschiedlich sein, muß aber so sein, daß ein durch die Kombination des Azetidin-3-carboxylanions und des Ammoniumkations gebildetes lonenpaar vorzugsweise in der organischen Phase löslich ist. Vorzugsweise ist ein derartiges Ammoniumion eines der allgemeinen Formel

N⁺ - R

I ⁴

wobei jedes der R₂, R3, R4 und R₅ unabhängig eine wahlweise substituierte Hydrocarbylgruppe darstellt, die durch ein oder mehrere Heteroatome, wahlweise unterbrochen ist, wobei jedes 1 bis 22 Kohlenstoffatome enthält, und sie zusammen mindestens 7 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für derartige Gruppen sind Alkyl- und Cycloalkylgruppen; Aryl-, Aralkyl- und Alkarylgruppen, oder Gruppen, die eine Heteroarylkomponente enthalten; upd Gruppen der Formel -R₆-O-Re-OR₇, wobei jede R₆-Gruppe unabhängig eine Alkylengruppe, insbesondere Ethylen darstellt, und R₇ eine Alkylgruppe oder besonders ein Wasserstoffatom darstellt. Heteroatome werden, wenn vorhanden, vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt. Ein Beispiel eines geeigneten Extraktionsmittels ist ALIQUAT 366 (Warenzeichen), ein Trifettmonomethylquaternäres Ammoniumchlorid, in dem die Fettgruppen aus einem Gemisch von geradkettigen C₈ bis Ci_O-Alkylgruppen abgeleitet werden. Wenn ei"? einzige Extraktion gewünscht wird, muß das Molverhältnis des Ammoniumkations zum Azetidinanion mindestens in einer Größenordnung liegen, die die Möglichkeit einer vollständigen Entfernung der Azetidinanionen erlaubt. Es ist vielleicht jedoch vorzuziehen, mehrere Extraktionen oder eine Dauerextraktion durchzuführen, wobei das Molverhältnis in einer gegebenen Extraktion oder bei einer gegebenen Zeit in einer Dauerextraktion kleiner als Eins sein kann.

Die Azetidinverbindung wird anschließend vorzugsweise durch den Zusatz von überschüssiger wäßriger Säure, geeigneterweise einer wäßrigen organischen Säure und vorzugsweise Ameisen- oder Essigsäure zu der organischen Phase gewonnen. Die Trennung kann auch durch Verwendung eines sauren Gases, geeigneterweise Kohlendioxid, erfolgen. Die Azetidinsäure wird in die wäßrige Phase gegeben, die abgetrennt wird. Die organische Phase kann zur Rückgewinnung des Extraktionsmittels aus dem Säureüberschuß mit einer Base, geeigneterweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, behandelt werden.

Das gewonnene Natrium- oder Kaliumsalz der N-nichtsubstituierten oder N-substituierten Azetidin-3-carbonsäuren kann auch durch Ionenaustausch auf einer Harzsäulein die entsprechenden Azetidin-3-carbonsäuren umgewandelt werden. Nachdem die Dehydrierungsreaktion stattgefunden hat, das Reaktionsgemisch abgekühlt, entmineralisiertes Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die unlösliche Verbindung (Zinkoxid) abfiltriert wurde, werden die Salze in Wasser auf eine Säureion-Austauschersäule mit aktiviertem lonenaustauscherharz gegossen. Eine Reihe Fraktionen kann mit Wasser oder Ammoniak aufgefangen werden. Bei Kaliumsalz von N-Benzyl-azetidin-3-carbonsäuren enthalten die neutralen und schwach basischen Fraktionen beispielsweise N-Benzylazetidin-3-carbonsäure.

Eine besonders günstige Methode der Aufarbeitung eines das Kaliumsalz einer Azetidin-3-carbonsäure und Kaliumformiats enthaltenden Gemische besteht in der Behandlung des Gemischs mit wäßriger Weinsäure und/oder Oxalsäure zur Ausfällung von Kaliumhydrogentartrat oder Hydrogenoxalat aus der Lösung.

Wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, wird die R^Schutzgruppe, wenn vorhanden, durch katalytische Hydrierung, zum Beispiel unter Verwendung eines Platinum- oder vorzugsweise Palladiumkatalysators, geeigneterweise auf einem Trägermittel wie Holzkohle und vorzugsweise in Anwesenheit von Essigsäure, entfernt. Wasserstoffgas wird vorzugsweise durch die Lösung geperlt. Bei einer anderen Möglichkeit können anstelle von Wasserstoffgas andere Wasserstoffdonatoren verwendet werden, wie zum Beispiel Ameisensäure (J. Chem. Res., [s], 1979,108-9) oder ein Cycloalken wie beispielsweise Cyclohexen (Perkins Transactions I, [19771,490) oder 1,4-Cyclohexadien (J. Org. Chem., 43, [1978], 4194)

Die Calcium-, Magnesium-, Barium- und Kaliumsalze der Azetidin-3-carbonsäuren sind neuartige Verbindungen. Die

Natriumsalze der Azetidin-3-carbonsäuren sind als isolierte Verbindungen ebenfalls neuartig. Eine Klasse der neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen kann demnach definiert werden als Azetidin-3-carbonsäuresalze nach Formel IV

R.

COO

uv)

worin η 2 und A Calcium, Magnesium oder Barium ist oder worin η 1 und A Kalium oder, wenn die Verbindungen IV isolierte Salze sind, Natrium ist.

Vorzugsweise stellt R, ein wie oben definiertes Wasserstoffatom oder eine Gruppe Phenyl-CH(R₃)-, vorzugsweise Wasserstoff oder Benzyl, dar. Eine weitere Klasse der neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind die das Kation der Formel III und das Anion der Verbindung nach Formel I, wie oben definiert, enthaltenden quaternären Ammoniumsalze.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1

In ein Teflonreaktionsgefäß (400 ml), das mit Stickstoff gespült, in Silikonöl erwärmt, mit einem magnetischen Rührstab und mit einem an ein Gasvolumeter angeschlossenen Kühler ausgestattet wurde, wurde folgendes gegeben:

41,5g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin (20OmMoI), 39,5g Kaliumhydroxid (85Ma.-%) (60OmMoI),

3g Zinkdiacetat · 2H₂O, und 60ml Ondin 15 (Warenzeichen; ein naphthenisches Kohlenwasserstofföl).

Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei 200⁰C erhitzt und es wurden 14,4 Liter Wasserstoff erzeugt. Danach wurde das Reaktionsgefäß gekühlt und das gewonnene Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml entmineralisierten Wasser gemischt. Die Feststoffe wurden entfernt. Es bildeten sich zwei Schichten. Die untere hellgelbe Wasserschicht enthielt die Reaktionsprodukte und wurde folgendermaßen aufgearbeitet: Die Wasserschicht wurde abgetrennt und auf eine aktivierte 2 N HCI-lonenaustauschersäule (Länge 40 cm, Durchmesser 8 cm), die 1,8 Liter DualitC26TR (Warenzeichen) Säureionenaustauscherharz enthielt, gegossen.

Es wurden 31 Fraktionen von 300 ml mit Wasser und Ammoniak als Eluierungsmittel aufgefangen. Die Fraktionen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle Eluierungs	Fraktion	pH	Farbe	Produkt
mittel
Wasser	1,2	neutral	farblos	—
Wasser	3-8	sauer	farblos	—
Wasser.	9,10	neutral	farblos	—
2NNH3	11,12	neutral	farblos	—
2NNH3	13-15	neutral	hellgelb	3,2 g
2NNH3	16-18	pH 8	bräunlich	23,3 g
2NNH3	19-20	pH 10	bräunlich	8,1g
2NNH3	21	pH 12	hellgelb	0,5 g*
2NNH3	22	pH 12	farblos	0,3 g*
2NNH3	23	pH 12	farblos	0,3 g*

Produkt = N-Benzylazetidin-3-carbonsäure

* = Das Produkt ist mit dem entsprechenden Monoalkohol (3-CH₂OH) verunreinigt.

Die Fraktionen 13-20 wurden aufgefangen und die Fraktionen wurden mit Kohlenstoff entfärbt. Nach der Verdampfung des Wassers im Vakuum wurden 34,5g eines weißen Pulvers gewonnen. Analyse: 96% reine N-Benzylazetidin-3-carbonsäure. Ausbeute 85,8%, K⁺ 0,44Ma.-%, Na⁺ 0,10Ma.-%.

Beispiel 2

In ein Teflonreaktionsgefäß (400 ml), das mit Stickstoff gespült, in Silikonöl erwärmt, mit einem magnetischen Rührstab und mit einem an ein Gasvolumeter angeschlossenen Kühler ausgestattet wurde, wurde folgendes gegeben:

41,5g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin (20OmMoI), 30g Kaliumhydroxid (87%) (466mMol), 3g Zinkdiacetat 2H₂O.

Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 200°C erhitzt und es wurden 14,3 Liter Wasserstoff erzeugt. Das Reaktionsgefäß wurde gekühlt und das gewonnene Reaktionsgemisch wurde folgendermaßen aufgearbeitet:

Das Reaktionsprodukt wurde direkt in 100ml Methanol aufgenommen und die unlöslichen Partikel (Zinkoxid) wurden entfernt.

Dem hellgelben Methanolfiltratwurden in 100ml Methanol gelöste 26,9g CaCI₂ (96%ig rein) (233mMol) unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 6O⁰C gehalten. Nachdem die erhaltene Aufschlämmung auf 2O⁰C abgekühlt war, wurde der aus KCI, Ca(OH)₂ und Calciumformiat bestehende Niederschlg an einem Filter gesammelt und mit Methanol gewaschen.

Das entstandene hellgelbe Methanolfiltrat enthielt das Calciums.alz der N-Benzylazetidin-3-carbonsäure. Das Methanol wurde ausgetrieben und 43,6g eines weißen festen Rückstandes wurden gewonnen.

Physikalische Eigenschaften: DasCalciumsalzistin Methanol, warmen Isopropanol,Tetrahydrofuran und n-Butylalkohol löslich.

Es ist in Wasser unlöslich.

Beispiel 3

A. In ein Teflonreaktionsgefäß (400ml), das mit Stickstoff gespült, in Silikonöl erwärmt, mit einem magnetischen Rührstabund mit einem an ein Gasvolumeter angeschlossenen Kühler ausgestattet wurde, wurde folgendes gegeben:

23,5g 3,3-Bis(hydroxymethyl)azetidin (20OmMoI), 30g Kaliumhydroxid (87%) (466mMol), 3g (Zinkdiacetat · 2H₂O und 60ml Ondin 15 (Warenzeichen).

Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 195°C erhitzt und es wurden 14,5 Liter Wasserstoff erzeugt. Das Reaktionsgefäß ~~ wurde gekühlt und 100 ml entmineralisiertes Wasser wurden zugegeben. Nach der Entfernung der Feststoff (Zinkoxid) und der Bildung der beiden Schichten wurde die untere Wasserschicht von der oberen Kohlenwasserstoffschicht getrennt. Die das Kaliumsalz von Azetidin-3-carbonsäure und Kaliumformiat enthaltende Wasserschicht wurde unter Vakuum verdampft. Es wurden 50 g eines weißen festen Rückstandes gewonnen.

B. Dieser Rückstand wurde in entmineralisiertem Wasser aufgenommen und auf 2 N HCI aktiviertes Duolit C26TR (Warenzeichen) gegossen und nach der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitungsmethode eluiert: Die sauren Fraktionen enthielten die Ameisensäure und 16g Azetidin-3-carbonsäure wurden als weißes Pulver (Reinheit 96%, ermittelt durch Ή NMR-Spektroskopie) zurückgewonnen. Ausbeute an der Eingabeseite beträgt 76%.

C. In der gleichen Weise wie unter A beschrieben, wurden 50g eines weißen festen Rückstandes hergestellt, der in 150 ml Methanol aufgenommen wurde. Dem Gemisch wurden in 150ml Methanol gelöste 26,9g CaCI₂ (96%) (233mMol) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei einerTemperatur von 60⁰C und nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurden die unlöslichen Verbindungen.abfiltriert und das Filtrat wurde abgeflammt. Der feste Rückstand wurde in Isopropylalkohol aufgerührt, filtriert und getrocknet. Es wurden 21 g eines weißen Pulvers gewonnen. (IR-Spektrum: 3300 breit groß [OH, NH], 1 570 breit groß [COO"], 1 380,1160,775,730cm"). Dieses weiße Pulver wurde in Wasser mit einerTemperatur von 60⁰C aufgenommen, mit Phosphorsäure bis zu einem pH-Wert von 5,3 behandelt und anschließend mit CaO bis zu pH 6,5 behandelt. Nach der Filtration wurde die entstandene klare wäßrige Lösung abgeflammt und es blieben 17,3g eines weißen Feststoffes zurück.

Azetidin-3-carbonsäure wurde in 90%iger Reinheit gewonnen.

Beispiel 4

Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 2 wurde mit der Ausnahme durchgeführt, daß 2g Cadmiumdinitrat (Cd[NO₃]₂) anstelle von Zinkdiacetat als Katalysator verwendet wurden. Die Reaktion verlief extrem schnell und nach 1,5 Stunden waren 14,5 Liter Wasserstoff erzeugt. (Der orange-braune Katalysator ließ sich mit Hilfe von 5g Kohlenstoff leicht aus Wasser oder Methanol isolieren und er konnte noch zweimal wiederverwendet werden, bevor seine Wirksamkeit nachließ.) Das Reaktionsprodukt wurde folgendermaßen aufgearbeitet: Nach der Abkühlung des gewonnenen Reaktionsproduktes wurde lOOmol entmineralisiertes Wasser hinzugegeben, um die Kaliumsalze zu lösen. Die unlöslichen Bestandteile wurde entfernt. 26,9 g CaCI₂ (96%) (233 mMol) wurden in Wasser gelöst und unter starkem Rühren bei einer Temperatur von 5O⁰C dem wäßrigen Reaktionsprodukt zugegeben. Es bildete sich ein weißer voluminöser Niederschlag. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag (der das Calciumsalz von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure zusammen mit Calciumhydroxid enthielt) aufgefangen und dreimal mit Wasser gewaschen. Der immer noch nasse Niederschlag wurde dann in 100 ml entmineralisiertem Wasser bei einer Temperatur von 50⁰C suspendiert und mit Phosphorsäure 685%ig) bei pH 5,3 behandelt, um einen neuen Niederschlag von anderem Aussehen zu ergeben. Der pH-Wert wurde sofort mit 0,5g CaO auf 7 eingestellt. Nach der Filtrierung des Niederschlags (der Ca₃[POJ₂, Ca[OH]₂ und Cadmiumphosphat enthielt) wurde das hellgelbe Filtrat bis zur Trocknung abgeflammt, wobei N-Benzylazetidin-3-carbonsäure als eine weiße feste Verbindung zurückblieb (Ausbeute 80%).

Beispiel 5

Zu einer starken alkalischen Lösung von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure (0,05 Mol) in 30 ml Wasser wurde eine wäßrige Lösung MgSO₄ (0,05 Mol in 20ml Wasser) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde mit 50ml 1-Butylalkohol extrahiert. Nach drei Waschungen mit 20 ml Wasser wurde die 1-Butylalkohollösung ausgetrieben und 9,5g des Magnesiumsalzes von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure blieben als ein weißer Feststoff zurück.

Das Bariumsalz wurde wie oben unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von BaCI₂ hergestellt. Das Magnesium- und das Bariumsalz von N-8enzylazetidin-3-carbonsäure bilden in Wasser nicht gut einen Niederschlag, sie lassen sich jedoch durch die beschriebene Extraktion leicht zurückgewinnen. Die IR-Spektren der N-Benzylazetidin-3-carbonsäuresalze wurden folgendermaßen gemessen:

Magnesiumsalz: IR-Spektrum: 3300 breit groß (OH"), 1 585 breit groß (COO"), 1 375,1365,1315,1285,1275,1210,1180,1140,

1 070,1 025,1 000, 965, 910, 880, 845, 820, 760,740, 700 (alle scharf) cm"¹

Bariumsalz: IR-Spektrum: 3300 breit (OH"), 1 570 breit (COO"), 1 385,1 315,1 285,1 215,1190,1154,1 083,1 035, 970, 920,860,

748,710,705cm"¹

Calciumsalz: IR-Spektrum: 3420 scharf groß (OH"), 2350 breit, 1 650 scharf, 1 570 groß, scharf (COO"), 1 375,1 360,1 320,1 305, 1 280,1 240,1 190. 1 142,1 080,1 050,1 020,1 000, 955, 940, 910, 890, 855,760, 692, 635 (alle scharf) cm"¹.

Beispiel 6

In ein Teflonreaktionsgefäß (400 ml), das mit Stickstoff gespült, in Silikonöl erwärmt, mit einem magnetischen Rührstab und mit einem an ein Gasvolumeter angeschlossenen Kühler ausgestattet wurde, wurde folgendes gegeben:

41,5g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin (20OmMoI), 19,2g Natriumhydroxid (97%) (466mMol), 3g Zinkdiacetat 2H₂O.

Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei 200⁰C erhitzt und es wurden 14,4 Liter Wasserstoff erzeugt. Das Reaktionsgefäß wurde gekühlt und das Reaktionsprodukt weiter aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt enthielt das Natriumsalz von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure und Natriumformiat. Die beiden Salze konnten voneinander getrennt werden, indem man ihre unterschiedliche Löslichkeit in Ethanol nutzte. Das Reaktionsrprodukt wurde daher mit 250 ml Ethanol gemischt, das Gemisch unter Rühren aufgekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Während das Natriumsalz von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure in Lösung ging, wurde das Natriumformiat zusammen mit dem Zinkoxid durch Filtration aus der alkoholischen Lösung entfernt. Das klare Ethanolfiltrat wurde dann abgeflammt und das Natriumsalz von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure setzte sich aIs eine feste weiße Verbindung als Niederschlag ab. 38g Natriumsalz von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure wurden gewonnen. IR-Spektrum Null bis Maximalwerte (cm"¹)

3400 groß breit (OH"), 1 650 scharf aromatisch, 1 580 grüß breit (COO"), 1 405,1 285,1 241,1 215,1190,1175,1155,1 080,1 035, 1 010, 960,910, 860, 780, 745,700 (alle scharf).

Beispiel 7

In ein Teflonreaktionsgefäß (400 ml), das mit Stickstoff gespült, in Silikonöl erwärmt, mit einem magnetischen Rührstab und mit einem an ein Gasvolumeter angeschlossenen Kühler ausgestattet wurde, wurde folgendes gegeben:

41,5g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin (20OmMoI), 30g Kaliumhydroxid (87%) (466mMol), 3g Zinkdiacetat 2H₂O. -

Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 200⁰C erhitzt und es wurden 14,3 Liter Wasserstoff erzeugt. Das Reaktionsgefäß wurde gekühlt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde folgendermaßen aufgearbeitet: Das Reaktionsgemisch enthielt das Kaliumsalz von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure und Kaliumformiat. Die beiden Salze konnten voneinander getrennt werden, indem man ihre unterschiedliche Löslichkeit in Isopropylalkohol nutzte. Das Reaktionsprodukt wurde daher mit 250ml Isopropylalkohol gemischt, das Gemisch wurde unter Rühren aufgekocht und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Während das Kaliumsalz der N-Benzylazetidin-3-carbonsäure in Lösung ging, wurde das Kaliumformiat zusammen mit dem Zinkoxid durch Filtration aus der alkoholischen Lösung entfernt. Nach dem Abflammen der klaren Lösung blieben 34g des Kaliumsalzes von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure als eine hygroskopische weiße feste Verbindung zurück. IR-Spektrum NuI bis Maximalwerte (cm"¹)

3300 groß breit (OH"), 1 570 groß breit (COO"), 1 315,1 300,1 235,1 210,1190,1175,1150,1 075,1 045,1 030,1 000, 964, 927, 915, 905, 880, 855,815, 780, 760, 740,715, 695, 625.

Beispiel 8

Die Beispiele 6 und 7 wurden wiederholt.

A. Das durch das Verfahren nach Beispiel 6 gewonnene Reaktionsgemisch wurde folgendermaßen aufgearbeitet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250ml Ethanol gemischt und 266mMol Ameisensäure wurden zu der Aufschlämmung gegeben. Nachdem sich das gesamte Natriumformiat abgesetzt hatte, wurde es aus der Lösung filtriert. Das Lösungsmittel wurde ausgetrieben. Es wurden 32 g N-Benzylazetidin-3-carbonsäure als ein weißer Feststoff gewonen.

B. Das durch das Verfahren nach Beispiel 7 gewonnene Reaktionsgemisch wurde folgendermaßen aufgearbeitet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250ml Isopropylalkohol gemischt und 266mMol Ameisensäure wurden der Aufschlämmung zugesetzt. Nachdem sich das gesamte Kaliumformat abgesetzt hatte, wurde es aus der Lösung filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann ausgetrieben. Es wurden 32 g N-Benzylazetidin-3-carbonsäure als ein weißer Feststoff gewonnen.

Beispiel 9

In ein Teflonreaktionsgefäß (400ml) wurden gegeben:

83g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin, 60g Kaliumhydroxid (87%), 17,1 g Natriumhydroxid (99%) 1 g Cadmiumdinitrat.

Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 200⁰C erhitzt und es wurden 5 Liter Wasserstoff erzeugt. Das Reaktionsgefäß wurde gekühlt und das Reaktionsprodukt wurde aufgearbeitet. 400ml Ethanol, die 0,5g Phosphorsäure (85%ig) enthielten, wurden zugegeben, das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und anschließend unter Rühren abgekühlt. Der das Natriumformiat und Cadmiumphosphat enthaltende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde aufgearbeitet und ergab eine Ausbeute von 59,5g N-Benzylazetidin-3-carbonsäure, nachdem es aus Isopropylalkohol umkristallisiert worden war.

Beispiel 10

In ein Teflonreaktionsgefäß (400ml) wurden gegeben:

41,5g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin, 30g Kaliumhydroxid (87%), 0,25g Cadmiumdinitrat 4H₂O.

Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 190 bis 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsproduktes wurden 100 ml Wasser zur Lösung der Kaliumsalze zugegeben. Unlösliche Stoffe (Cadmiumsalze) wurden entfernt. 70g Tartarsäure (467mMol) in 70ml Wasser wurden zugegeben.

Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert. 86,6g Kaliumhydrogentartrat (46OmMoI) wurden so entfernt. Wasser und Ameisensäure wurden aus der verbleibenden Lösung ausgetrieben. Tetrahydrofuran (250 ml) wurde zugefügt und die Aufschlämmung wurde nach 2 Stunden gefiltert, wobei N-Benzylazetidin-3-carbonsäure (34,2g) gewonnen wurden. Der Säure wurde Essigsäure (150ml) und 10%iges Palladium auf Holzkohlekatalysator (2g) zugegeben. Wasserstoff durchlief das Gemisch 22 Stunden lang bei 50 bis 55°C, dann wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel ausgetrieben. Es wurde Isopropylalkohol (75 ml) zugesetzt und nach 2 Stunden wurde die Aufschlämmung filtriert, getrocknet und 17 g Azetidin-3-carbonsäure blieben zurück.

Beispiel 11

In ein wie oben beschriebenes Teflonreaktionsgefäß (400 ml) wurde folgendes gegeben:

41,5g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin, 30g Kaliumhydroxid (87%), 0,3g Cadmiumdinitrat · 4H₂O. ____; „

Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 190 bis 200°C erhitzt. Nach der Abkühlung des Reaktionsproduktes wurden 100ml Wasser zur Lösung der Kaliumsalze zugegeben. Die unlöslichen Bestandteile (Cadmiumsalze) wurden entfernt. 58,7 g Oxalsäure (467 mMol) in 50 ml Wasser wurden zugefügt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert. Dabei wurden 58,4g Kaliumoxalat (456mMol) entfernt. Wasser und Ameisensäure wurden aus der restlichen Lösung ausgetrieben. Es wurde Aceton (200ml) zugegeben und die Aufschlämmung wurde nach 2 Stunden filtriert, wobei N-Benzylazetidin-3-carbonsäure (34,3g) gewonnen wurden. Die Säure wurde mit Essigsäure (100ml) und 10% Palladium auf Holzkohlekatalysator (2g) versetzt. Wasserstoff durchlief das Gemisch 3,5 Stunden lang bei 60 bis65°C, danach wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel ausgetrieben. Isopropylalkohol (75ml) wurde zugegeben und nach 18 Stunden wurde die Aufschlämmung filtriert, anschließend getrocknet, wobei 17,1 g Azetidin-3-carbonsäure zurückgeblieben.

Beispiel 12

In ein Teflonreaktionsgefäß wurde folgendes gegeben:

83,5g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin, 60g Kaliumhydroxid (87%), 20g Natriumhydroxid (99%), 20g Calciumoxid, 6,5g Zinkoxid.

Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 200⁰C erhitzt, wobei sich 27,5 Liter Wasserstoff bildeten. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren mit 400 ml Ethanol, das 6g Phosphorsäure (85%ig) enthielt, rasch abgekühlt. Die Lösung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und aufgearbeitet, so daß N-Benzylazetidin-3-carbonsäure (56,2 g) gewonnen wurden.

Beispiel 13 '/

In ein mit Glasdeckel versehenes Reaktionsgefäß aus nichtrostendem Stahl, das über einen Rückflußkühler mit einem Gasmeter verbunden war, wurde 1 Mol N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Luftbad mittels einer Gasflamme auf 12O⁰C erhitzt und 2,3 Mole Kaliumhydroxid (als 85%ige Pellets) und 0,1 Mol Zinkoxid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde weiter unter Rühren erhitzt, bis die Gasentwicklung etwa 20 Liter/Stunde (dies trat bei 190⁰C ein) erreichte. Nachdem sich die Gasentwicklung verlangsamte, wurde die Temperatur allmählich auf 210 bis 215°C erhöht. Das Gemisch wurde durch langsame Zugabe von 200g Wasser, das für die Lösung aller Reaktionsprodukte außerdem Katalysator ausreichend war, rasch abgekühlt. Die Zeit von der Zugabe des Kaliumhydroxids und Zinkoxids bis zur Abkühlung hatte 8,7 Stunden betragen. Hochdruck-Flüssigkeitschromatografie ergab, daß die Ausbeute an Kaliumsalz der N-Benzylazetidin-3-carbonsäure 87% betrug.

Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde mit Methylisobutylketon bei 50⁰C extrahiert, die Lösung wurde mit 50 Ma.-% Tartarsäure in Wasser (5Mol.-% Überschuß auf eingegebenes Kaliumhydroxid) behandelt und auf 5°C abgekühlt und das Kaliumhydrogentartrat wurde durch Filtration entfernt. Die Kristalle wurden zweimal mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die Filtrate hatten einen Kaliumgehalt von unter 30 ppm.

Die Filtrate wurden im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 50°C auf eine Konzentration von etwa 50 Ma.-% der N-Benzyiazetidin-3-carbonsäure eingeengt. Bei der Abkühlung auf Raumtemperatur trennte sich daraus eine kleine Kristallmenge, die abfiltriert wurde. Die restliche Lösung wurde in Essigsäure aufgenommen und bei 5O⁰C unter Verwendung von 1 Mol.-% Palladium auf Holzkohlekatalysator und Wasserstoffgas einer Hydrogenolyse unterzogen, um Azetidin-3-carbonsäure zu gewinnen.

Beispiel 14

Das gemischte Produkt einer wie oben beschriebenen Oxydationsreaktion, die eine wäßrige Lösung (320 g) Kaliumsalz von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure (25OmMoI) und 64OmMoI in der Gesamtheit der Kaliumionen enthielt, wurde folgendermaßen gereinigt.

Aliquat 336 (Warenzeichen), 331 g, wurde in SBP80/110 (Warenzeichen), einem Lösungsbenzin, 331 g, gelöst. Eine Lösung von Natriumhydroxid (300g) und Ameisensäure (350g) in Wasser (3000g) wurde in 5 Portionen unter Entfernung der wäßrigen Phasen zugegeben. Die die Azetidinverbindung enthaltende wäßrige Lösung wurde zugefügt, vermischt und die wäßrige Phase wurde verworfen. Die organische Phase wurde zweimal mit 300-g-Portionen Wasser gewaschen. Die zusammengenommenen drei wäßrigen Extrakte enthielten 11,7mMol N-Benzylazetidin-3-carbonsäure. Die organische Schicht wurde mit vier Lösungen,

die je 11,5g Ameisensäure in 100g Wasser enthielten, erfolgreich zurück extrahiert. Die zusammengenommenen wäßrigen Extrakte enthielten 223mMol N-Benzylazetidin-3-carboxylsäure und 0,64mMol Kaliumionen.

Überschüssige Ameisensäure läßt sich aus der restlichen organischen Phase, die das Aliquat 366 enthält, durch Behandlung dieser Phase mit einer Base entfernen. Die Ameisensäure in der wäßrigen Phase kann ausgetrieben oder zurückbehalten werden, um als Wasserstoffdonator in einer anschließenden Hydrierungsreaktion der N-Benzylazetidin-3-carbonsäure zu dienen.

Claims (16)

1. Verfahren zur Herstellung einer Azetidin-3-carbonsäure nach Formel I:

COOH

(D

oder eines Salzes davon, worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder C₃-S-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-CH(R₃)-Gruppe darstellt, in der R₃ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, gekennzeichnet dadurch, daß ein Azetidin nach Formel II: "

(II)

CH₂OH -

worin R₁ die oben definierten Bedeutungen hat und X ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder Hydroxylmethylgruppe ist, mit einer Alkalimetallbase bei einer Temperatur von 150°C bis 300°C in Gegenwart eines Katalysators, der aus einem Metall der Gruppe Il B des Periodensystems und/oder einer Verbindung dieses Metalls besteht, umgesetzt und wenn gewünscht, das gewonnene Azetidin-3-carbonsäuresalz in die entsprechende Säure umgewandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator eine oder mehrere von unter Zink und Cadmium und deren Oxiden und Salzen ausgewählte(n) Verbindung(en) ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Zinkoxid und/oder Zinkacetat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Calciumoxid anwesend ist.

5. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalimetallbase Natrium- und/oder Kaliumhydroxid ist.

6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Azetidin nach Formel Il N-Benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin ist.

7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalimetallbase in einer zur stöchiometrischen Menge, die auf der Grundlage der Anzahl der Hydroxylgruppen im Azetidin berechnet wurde, überschüssigen Menge verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels durchgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen 175°C und 225°C liegt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das gewonnene Alkalimetallsalz der Azetidin-3-carbonsäure nach Formel I:

COOH

worin Ri die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, zusammen mit dem gewonnenen Formiat mit einer Calcium-, Magnesium- oder Bariumverbindung in Kontakt gebracht wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Calciumchlorid verwendet wird.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das resultierende Salz einer N-substituierten Azetidin-3-carbonsäure unter Ausfällung eines Phosphats und unter Bildung einer Lösung der N-substituierten Azetidin-3-carbonsäure mit Phosphorsäure behandelt wird und wonach die letztere Carbonsäure wiedergewonnen wird.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das resultierende Salz einer N-substituierten Azetidin-3-carbonsäure mit Essigsäure unter Ausfällung eines Acetats und unter Bildung einer Lösung der N-substituierten Azetidin-3-carbonsäure in Essigsäure umgesetzt wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein das Kaliumsalz einer Azetidin-3-carbonsäure nach Formel I und Kaliumformiat enthaltendes Gemisch mit einer wäßrigen Weinsäure oder Oxalsäure behandelt wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 hergestellte Reaktionsgemisch in Wasser gelöst wird, mit einem Extraktionsmittel für das Azetidin-3-carbonsäureanion in Gegenwart eines im wesentlichen mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittels in Kontakt gebracht wird, worauf die organische Phase von der wäßrigen Phase getrennt und mit einer wäßrigen Säure zur Erzeugung einer Lösung der Azetidinsäure in wäßriger Lösung behandelt wird.

16. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die resultierende N-substituierte Azetidin-3-carbonsäure unter Hydrierbedingungen zur Gewinnung von Azetidin-3-carbonsäure nach Formel IV: _