DD146459A5

DD146459A5 - Verfahren zur herstellung von n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid und seiner derivate

Info

Publication number: DD146459A5
Application number: DD79216114A
Authority: DD
Inventors: Michel Thominet; Jaques Perrot
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1978-10-11
Filing date: 1979-10-09
Publication date: 1981-02-11
Also published as: AU528827B2; IE48957B1; HU178113B; NO152971B; YU43460B; JPS5553268A; PL218673A1; IL58379A0; IE791903L; SE7908227L; DK146157B; NL7907307A; SU946401A3; ES484814A0; ZM8179A1; SE434835B; AR223186A1; JPS641470B2; AU5151979A; FR2438650A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid und seiner Derivate zur Anwendung fuer die Behandlung von Erkrankungen der unteren Harnorgane. Erfindungsgemaesz wird eine Verbindung der Formel I in der Weise hergestellt, dasz eine Verbindung der Formel II, worin X einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer Gruppe entspricht, die in der Lage ist, ein reaktionsfaehiges Saeurederivat zu bilden, mit 1-Methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin oder seinem reaktionsfaehigen Derivaten, behandelt wird.

Description

Berlin, 29. 2. 1980 AP G 07 D/216 114 56 337/18

Verfahren zur Herstellung von N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy~5-methylsulphamoylbenzamid und seiner Derivate __

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Veratramids, das M-(I-Methy1-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3~dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid, seiner pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, seiner quaternären Ammoniumsalze, seiner Oxide sowie seiner links- und rechtsdrehenden Isomere·

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen v/erden angewandt als Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung der unteren Harnorgane.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Für die Behandlung der unteren Harnorgane wurde bisher ein Lipidosterolkomplex, extrahiert aus Pygeum Africanum, ange~ v/andt ·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer leicht zugänglichen Verbindung mit verbesserter Wirkung zur Behandlung der unteren Harnorgane.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, derartige Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

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Erfindungsgernäß werden Verbindungen der Formel:

COUHCPL

- OCIL

OCI-L

CH,

durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel:

COX

H₃CHEO₂S -

- OCH,

- OCH

hergestellt, wobei X einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer Gruppe entspricht, die in der Lage ist, ein reaktionsfähiges Säurederivat zu bilden, mit dem 1-Met.hyl-2-aminomethy!pyrrolidon oder seinen reaktionsfähigen Derivaten hergestellt werden.

Bei der Ausgangsverbindung wird die Gruppe, die in der Lage ist, ein reaktionsfähiges Säurederivat zu bilden, unter den Gruppen ausgewählt, die in der Lage sind, die folgenden Verbindungen zu bilden: niedere Alkylester, wie etwa Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Isopentylester, reaktionsfähige Säureester, wie etwa Methoxymethylester, Zyanomethylester, substituierte oder nichtsubstituierte aromatische Ester und N-Hydroxyimidester, Säureazide, Säurehydrazide, symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride, wie.etwa

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beispielsweise die aus Karbonsäureestern und Halogenameisensäureestern gebildeten Anhydride, Azolide, wie etwa Triazolide, Tetraazolide und im besonderen Imidazolide, substituierte CJ~ •Trihalogenazetophenone, substituierte eC-Oxobenzolazetonitrile, kernsubstituierte Benzamide oder andere Äquivalente oder die Verbindung der allgemeinen Formel:

C=CH-CO-M-I-C₀Hc-

(gebildet aus 2,3~Dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzoesäure und einem Isoxazoliumsalz). Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die weiter oben angeführten reaktionsfähigen Derivate beschränkt«

Entsprechend dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann das Amin in der Form eines reaktiven Derivats zur Umsetzung gebracht werden. Beispielsweise kann auf Reaktionsprodukte des Amins mit den folgenden Verbindungen zurückgegriffen werden: Mit Phosphorchloriden, Phosphoroxychlorid, Dialkyl- oder Diarylorthophenylen Chlorophosphiten, Alkyl- oder Aryldichlorophosphiten oder mit 1-Methyl~2-aminomethylpyrrolidinisothiozyanat oder symmetrischen oder asymmetrischen N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-sulphamiden oder mit !!,li'-bis-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-harnstoff oder N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-enamin oder mit irgendeinem anderen Äquivalent.

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Die weiter oben angeführten reaktionsfähigen Derivate können mit der Säure an Ort und Stelle oder nach einer Vorisolierung zur Umsetzung gebracht werden. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die weiter oben beschriebenen reaktionsfähigen Derivate beschränkt.

Es besteht ebenfalls die Möglichkeit, die Umsetzung der freien Säure und des freien Amins in Gegenwart eines Kondensationsmit'tels, wie etwa beispielsweise von Siliziuintetrachlorid, in Gegenwart von Phosphor(V)-oxid oder eines Zyanamides, wie etwa von Dizyklohexylzyanamid, oder von Alkoxyazetylenen, wie etwa von Methoxyazetylen oder Ethoxyazetylen, auszuführen.

Die Reaktion der Amidifikation kann.in Gegenwart oder bei Fehlen eines Lösungsmittels ausgeführt v/erden, v/ahlfrei unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen.

Zu den im Rahmen des Systems verwendeten Lösungsmitteln, die sich mit Bezug auf die Reaktion der Amidifikation inert verhalten, sind beispielsweise zu zählen: Alkohole, mehrwertige Alkohole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform, Diethylenglykol und Dimethylether. Das Lösungsmittel kann ebenfalls in der Form eines Überschusses des Amins vorhanden sein, das als Ausgangssubstanz verwendet wird. Es kann vorzuziehen sein, das Reaktionsgemisch während der Amidifikation zu erwärmen, beispielsweise bis zum Siedepunkt der weiter oben angeführten Lösungsmittel«

Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene Verbindung kann, falls erforderlich, mit pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säuren, wie etwa mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Orthophosphor-

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Die weiter oben angeführten reaktionsfähigen Derivate können mit der Säure an Ort und Stelle oder nach einer Vorisolierung zur Umsetzung gebracht werden· Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die weiter oben beschriebenen reaktionsfähigen Derivate beschränkt.

Es besteht ebenfalls die Möglichkeit, die Umsetzung der freien Säure und des freien Amins in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie etwa beispielsweise von Siliziumtetrachlorid, in Gegenwart von Phosphor(V)-oxid oder eines Zyanamides, wie etwa von Dizyklohexylzyanamid, oder von Alkoxyazetylenen, wie etwa von Methoxyazetylen oder Ethoxyazetylen, auszuführen.

Die Reaktion der Amidifikation kann in Gegenwart oder bei Fehlen eines Lösungsmittels ausgeführt werden, wahlfrei unter Verwendung von Ionenaustauscherharze^

Zu den im Rahmen des Systems verwendeten Lösungsmitteln₅ die sich mit Bezug auf die Reaktion der Amidifikation inert verhalten, sind beispielsweise zu zählen: Alkohole, mehrwertige Alkohole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform, Diethylenglykol und Dimethylether· Das Lösungsmittel kann ebenfalls in der Form eines Überschusses des Amins vorhanden sein, das als Ausgangssubstanz verwendet wird« Es kann vorzuziehen sein, das Reaktionsgemisch während der Amidifikation zu erwärmen, beispielsweise bis zum Siedepunkt der weiter oben angeführten Lösungsmittel.

Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene' Verbindung kann, falls erforderlich, mit pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säuren, wie etwa mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Orthophosphor-

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säure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure und Methansulfonsäure, zur Umsetzung gebracht werden, um zu Säureadditionssalzen zu gelangen·

Falls erforderlich, kann die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene Verbindung ebenfalls mit Alkylhalogeniden oder -sulfaten zur Umsetzung gebracht werden, um zu quaternären Ammoniumsalzen zu gelangen· Die Verbindung kann auch nach einem an und für sich bekannten Verfahren oxidiert werden, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und Mangan(IV)-oxid, um zu dem Aminooxid (N~0xid) zu gelangen.

Ausführungsbeispiel

Um nun die technischen Eigenschaften der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen, wird weiter unten eine Reihe von Beispielen beschrieben. Es versteht sich dabei, daß diese Beispiele in keinerlei Weise entweder die Leistungsfähigkeit der Verbindungen oder die Anwendungen dieser Verbindungen einschränken·

Beispiel 1

N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid. _.

Stufe I; 2,3-Diraethoxy-5-chlorsulphonylbenzoesäure

I62O cm Chlorsulphonsäure wurden in einen Rundkolben eingegeben, der mit einem Rührwerk, mit einem Verflüssiger und mit einem Thermometer ausgestattet war· Anschließend wurden I64 g 2,3~Dimethoxybenzoesäure portionsweise zugegeben, während die Temperatur zwischen 10 ⁰G und 15 ⁰C gehalten wurde·

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Nach einem erneuten Temperaturanstieg wurde das Gemisch 4 Minuten lang zwischen 22 ⁰C unc Umgebungstemperatur gehalten,

nuten lang zwischen 22 ⁰C und 28 C umgerührt und sodann auf

Die Lösung wurde anschließend tropfenweise in einen Rundkolben eingegeben« In diesem befanden sich 600 g gestoßenes Eis, welches von außen in der Weise gekühlt wurde, um die Temperatur in dem Kolben zwischen 0 C und 5 ⁰C zu halten» Der gebildete Niederschlag wurde mit Hilfe einer Filternutsche abgenutscht, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet«

207 g 2,3-Dimethoxy~5-chlorsulphonylbenzoesäure wurden erhalten, (mit einem Schmelzpunkt bei 155 C bis 156 C und einer Ausbeute von 92 %).

Stufe II: 2,3~Dimethoxy-5-methyl sulphanoylbenzoe säure

200 g einer 33%igen wäßrigen Methyl amini ö" sung wurden in einen Rundkolben eingegeben, der mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer ausgestattet war. Im Anschluß daran wurden 98,5 g 2,3~Dirnethoxy-5-chlorsulphonylbenzoesäure portionsweise zugegeben, während die Temperatur zwischen 0 C und 5 ⁰G gehalten wurde*

Nach einem erneuten Temperaturanstieg wurde das Gemisch auf 1,7 1 gestoßenes Eis gegossen. Die Lösung wurde sodann fil-

3 triert und mit 130 cm konzentrierter Salzsäure behandelt. Die gebildeten Kristalle wurden mit Hilfe einer Pilternutsche abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 50 C getrocknet.

83 g 2,3~Dimethoxy-5-methylsulphanoylbenzoesäure wurden erhalten (mit einem Schmelzpunkt bei 164 ⁰C bis 165 ⁰C und einer Ausbeute von 84 %)*

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Stufe III: Hethyl~2,3-diinethoxy-5~raethylsulphanoylbenzoat

310 cm Methylalkohol wurden in einen Rundkolben eingegeben, der mit einem Verflüssiger ausgestattet war. Im Anschluß daran wurden unter Abkühlung 15,5 g 93%ige Schwefelsäure portionsweise zugegeben und schließlich 76 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl~ sulphamoylbenzoesäure,

Nach erfolgtem Rückflußkochen 6 Stunden lang wurde die Lösung abgekühlt und in 3 1 V/asser eingegossen, welches 20 g Natriumkarbonat enthielt. Die gebildeten Kristalle wurden mit Hilfe einer Pilternutsche abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet. . ' .

76 g Methyl-2,3~dimethoxy-5-methylsulphanoylbenzoat wurden erhalten (mivon 95 %).

halten (mit einem Schmelzpunkt!von 76 C und einer Ausbeute

Stufe IV: l·I-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy--5-

methylsulphanoylbenzamid

95 g Methyl-2,3"-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzoat und 443 cm Ethylenglykol wurden in einen Rundkolben eingegeben, der mit einem Rührwerk und mit einem Thermometer ausgestattet war. Dabei wurde der Kolbeninhalt auf 90 ⁰G erwärmt.

Das Gemisch wurde anschließend auf 50 C abgekühlt, gefolgt von einer Zugabe von 45 g 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin. Die Lösung wurde bei 50 ⁰C umgerührt und einige Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde sodann von 1,8 1 Wasser aufgenommen und mit 50 cirr konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde filtriert, anschließend mit 75 orcr 20/öigem Ammoniak behandelt. Die gebildeten Kristalle wurden mit Hilfe einer Pilternutsche abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 50 ⁰C getrocknet.

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Nach erfolgter Reinigung wurden auf dem Wege über das Hydrochlorid und durch Umkristallisieren der Base in Isopropylalkohol 66 g N-(1-Methyl~2-pyrrolidinylmethyl)-2₅3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzomid erhalten (mit einem Schmelzpunkt bei 120 ⁰C bis 121 ⁰C und einer Ausbeute von 54 %)·

Beispiel 2.

Linksdrehendes N~(1-Methyl-2~pyrrolidinylmethyl)-2,3~dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid __™_________.___^^______

170 g Hethyl-2,3~dimethoxy-5--methylsulphamoylbenzoat und

3 850 car Ethylenglykol wurden in einen 2~1—Rundkolben eingegeben,

Das Gemisch wurde auf 60 C erwärmt, bis ein vollständiges Auflösen zu verzeichnen war, und dann auf 50 ⁰C abgekühlt. 80 g linksdrehendes 1-IvIethyl-2-aminomet"hylpyrroliain wurden zugegeben und die Lösung auf 50 ⁰G gehalten, ' dünnten Säuren vollständig löslich war.

ben und die Lösung auf 50 G gehalten, bis eine Probe in ver-

Das Reaktionsgemisch wurde anschließend von 3»5 1 Wasser aufgenommen· Die gebildeten Kristalle wurden mit Hilfe einer Filternutsche abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 40 ⁰C getrocknet* Die 150 g der erhaltenen Base wurden in 500 cnr absolutem

Alkohol aufgelöst und sodann 155 cm einer salzsauren Alkohollösung hinzugegeben. Die Lösung wurde erwärmt und anschließend filtriert, nachdem pflanzlicher Ruß zugegeben worden war* Nach dem erfolgten Abkühlen wurde der Hydrochloridniederschlag mit Hilfe einer Filternutsehe abgenutscht,.mit absolutem Alkohol gewaschen und bei 50 C getrocknet»

141 g Hydrochlorid wurden erhalten (mit einem Schmelzpunkt bei 156 ⁰C bis 158 ⁰C). Die 141 g Hydrochlorid wurden anschließend

in 423 cnr Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde in Gegenwart von pflanzlichem Ruß filtriert und sodann die Base

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durch Zugabe von 35 cm 20 %igem Ammoniak ausgefällt. Der gebildete Niederschlag wurde mit Hilfe einer Filternutsehe abgenutscht, mit Wasser gewaschen und anschließend bei 50 ⁰C getrocknet.

Es wurden 108,5 g linksdrehendes N-(1 -Methyl-2-pyrrolid.inylmethyl)-2,3~dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid erhalten (mit einem Schmelzpunkt bei 111 ⁰C bis 112 C, einer Ausbeute von

_ . «720 ο 49,5 % und einem Wert für ^cC „/ρ = -38 in einer 5/öigen Dimethylformamidlösung).

Beispiel 3

Rechtsdrehendes N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphanoylbenzainid

170 g Methyl-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzoat und 850 enr Ethylenglykol wurden in einen 2-1-Rundkolben eingegeben. Das Gemisch wurde auf 50 ⁰C erwärmt, bis die Auflösung erfolgt war, und anschließend wurden 82 g rechtsdrehendes 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben. Die Lösung wurde auf 50 ⁰C gehalten, bis eine Probe in verdünnten Säuren vollständig löslich war·

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch von 3>4 1 Wasser

3 und 80 CET konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde nach der Zugabe von pflanzlichem Ruß filtriert und so-

dann mit 70 cur 20%igem Ammoniak behandelt. Der nach der Zugabe von 300 g Kaliumlcarbonat gebildete Niederschlag wurde mit Hilfe einer F-ilternutsche abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die 180 g der erhaltenen Base wurden in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 2 beschriebenen "Verfahren gereinigt.

Es wurden 133 g rechtsdrehendes N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl(-2,3-dimethoxy-5-methylsulphanoylbenzamid erhalten

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(mit einem Schmelzpunkt bei 109 °C bis 110 ⁰C, einer Ausbeute von 61 % und einem Wert für /Z°^.U -n = 38°15' in einer 5%igen Dimethylfonnamidlösung)·

Beispiel 4

H~(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)~2,3~dim^ ampylbenzamid-N-oxid

261 g !M-( 1-Methyl-2-pyrrolidinylmet.hyl)-2,3-d.imethoxy-5-methyl-

3 sulphamoylbenzamid und 875 cm absolutes Ethanol wurden in

3 einen 2-1-Rundkolben eingegeben, gefolgt von 142 cnr von 110

Volumina Wasserstoffperoxid· Die Lösung wurde bei 45 C einige Stunden lang erwärmt und anschließend auf 40 ⁰C abgekühlt,

2 g Mangan(IV)-oxid wurden sodann portionsweise der Lösung zugegeben und das Gemisch eine halbe Stunde lang umgerührte Nach der Zugabe von 20 g pflanzlichem Ruß und Filtration wurde das Filtrat eingedampft· Das erhaltene Produkt wurde in Wasser umkristallisiert»

.Es wurden 97 g N~(1-Methyl~2~pyrrolidinylmethyl)-2,3~dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid erhalten (mit einem Schmelzpunkt bei 142 ⁰C bis 142 ⁰C und einer Ausbeute von 35,5 %).

Die erfindungsgemäßen Erzeugnisse werden in der Form von Gelantinekapseln, Tabletten, Pasten, Pillen, Körnchen und inji~ zierbaren Lösungen verwendet, die in an und für sich bekannter Art und Weise hergestellt werden· Es ist möglich, Substanzen zu verwenden, die sich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen relativ inert verhalten, wie etwa Laktose, Ivlagnesiumstearat, Stärke, Talk, Zellulose, Levilit, Alkalimetall-Laurylsulphate, Saccharose und Bindemittel, von denen bekanntermaßen bei der Herstellung von Arzneimitteln Gebrauch gemacht wird· . ·

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Um Tabletten herzustellen, wird die ausgewählte Verbindung mit Stärke und Laktose gemischt, wobei nach dem Verfahren der sukzessiven Verdünnung gearbeitet wird. Das Gemisch wird dann mit Methylzellulose granuliert« Levil.it, Magnesiumstearat und Talk werden dem granulierten Material zugefügt, bevor mit der Herstellung der Tabletten begonnen wird.

Es besteht die Möglichkeit, die Methylzellulose durch irgendein anderes geeignetes Granulierungsmittel zu ersetzen, wie etwa beispielsweise durch Ethylzellulose, Polyvinylpyrrolodin, Stärkepaste, Gummiarabikum usw. Die Stärke kann ebenfalls durch ein anderes Zerfallsmittel ersetzt werden, wie etwa durch Maisstärke, Karboxymethylamylasen, Alginate, mikrokristalline Zellulose usw.

Um injizierbare Lösungen herzustellen, ist es möglich, die erfindungsgemäße Verbindung in den folgenden Säuren aufzulösen: Salzsäure, Lävulinsäure, Glukon- oder Glukoheptonsäure.

Die steril hergestellte Lösung wird durch ein Alkalimetallchlorid, wie etwa durch Natriumchlorid, isotonisch gemacht, wonach Konservierungsmittel zugesetzt werden.

Es besteht ebenfalls die Möglichkeit, dieselbe Lösung ohne die Zugabe von Konservierungsmitteln herzustellen. Dabei wird dann die Ampulle unter einer Stickstoffgasätmosphäre gefüllt und 30 Minuten lang bei 100 C keimfrei gemacht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosen von 100 bis 300 mg täglich verabreicht werden, wobei die präparierte tägliche Dosis 150 mg entspricht. Die weiter unten folgenden Beispiele beziehen sich auf pharmazeutische Präparate, die in bekannter Weise aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden.

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Beispiel 5 Gelatinekapseln

N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylrne thyl)-2,3-

dimethoxy-S-methylsulphamoylbenzamid 50 mg

Trockenkartoffelstärke 30 mg

Laktose 113 mg Methylzellulose 1500 1,6 mg

Talk 2,7 mg

Magnesiurastearat 2,7 mg

für 1 Kapsel von 200 mg

Beispiel 6 .

In;)izierbare Lösung

H-(1-Methyl~2~pyrrolidinylmethyl)-2,3-

dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid 100 mg

N-Salzsäure ' 0,27 mg

Natriumchlorid 8 mg

Wasser für injizierbare Arzneimittel 2 ml

für 2 ml Lösung

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verfügen über interessante pharmakologische. Eigenschaften und sind besonders wirksam bei der Behandlung von Erkrankungen der unteren Harnorgane«, Ihre geringe Giftigkeit ist mit einer Verwendung im Rahmen der Therapie für den Menschen ohne Risiko von auftretenden Nebenwirkungen verträglich·

Die tatsächliche Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Schweizer Mäusen parenteral (intravenös, intraperitoneal, subkutan) und oral bestimmt.

Eine Messung der letalen Dosen des N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)~2,3-dimethoxy-5~methylsulphamoylbenzamides (Verbin-

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dung 1) "und seines linksdrehenden Isomers (Verbindung 2) ergab die folgenden Resultate:

	Giftigkeiten	I. V.	S. C.	I.P.	P.O.
Verbindung	LD^₀ in mg/kg	120-135 90-94,6	936-960 741-780	315-323 310-336	992-1050 1080-1152
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Eine pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindung, die darin bestand, ihre Wirkungsweise im Hinblick auf die Ergebnisse der Zystomanometrie bei Kaninchen und Ratten zu untersuchen, wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: " ·

Die Tiere wurden mit Pentokarbitol anästhetisiert und erhielten eine künstliche Beatmung, Die linke äußere Jugularvene wurde kathetert, um die intravenöse Injektion des untersuchten Produktes zu ermöglichen. Die Blase wurde anschließend von außen zugänglich gemacht und die beiden Harnleiter mit zwei Kathetern verbunden und versehen, von denen einer dazu diente, um den intravesikalen Druck zu messen, und der andere zur Füllung der Blase.

Die Blase wurde durch Perfusion von 0,9/£igern Salzwasser bei einem konstanten Durchsatz von 40 ml/min bei den Kaninchen und von 5 ml/min bei den Ratten gefüllt.

Der intravesikale Druck vor der Perfusion sowie das perfundierte Wasservolumen wurden gemessen.

Die folgenden Parameter wurden untersucht:

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a) der intravesikale Druck P.. vor der Perfusion;

b) der intravesikale Druck P„ zum Zeitpunkt des Beginns des Urinierens;

c) die Druckdifferenz Δ P = P₂ - P₁;

d) das Volumen des perfundierten Salzwassers;

e) die während des Urinierens ausgetragene Plüssigkeitsmenge;

f) die nur in der Blase befindliche Restmenge,

Die Zystomanometrische Untersuchung wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:

a) Eine erste Perfusion wurde nach erfolgter Stabilisierung der Vorbereitung nach Ablauf von 5 Minuten ausgeführt;

b) eine zweite Perfusion wurde 15 Minuten nach der ersten ausgeführt;

c) eine dritte Perfusion wurde 5 Minuten nach der zweiten ausgeführt.

Die Untersuchung wurde in der Weise durchgeführt, indem eine chronische und akute Verabreichung des Produktes an die Kaninchen sowie eine akute Verabreichung an die Ratten erfolgte*

Die Untersuchung der Kaninchen wurde in der folgenden Art und We i s e vo rg enomme η:

a) 10 männliche Kaninchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2500 i 100 g wurden als Bezugs» bzw. Vergleichsgruppe ausgewählt. .

b) Für die Untersuchung der chronischen Verabreichung wurden· 10 männliche Kaninchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2500 ί 100 g jeden Morgen 8 Tage lang mit N-(1-Methyl~ 2-pyrrolidinylmethyl)-2,3~dimethoxy~5-methylsulphamoylbenzamid behandelt, das intramuskulär in einer Dosis von 10 mg/ kg/Tag gespritzt wurde. Die letzte Injektion erfolgte 30 Minuten vor dem Ende des Experimentes.

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c) Pur die Untersuchung der akuten Verabreichung wurden zwei Gruppen von 10 männlichen Kaninchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2500 ΐ 100 g mit N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid behandelt, das intravenös in Dosen zu 5 und 50 mg/kg verabreicht wurde·

Die Untersuchung der aktuen Verabreichung des Produktes bei den Ratten wurde in der folgenden Art und Weise vorgenommen:

a) 10 männlichen Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 490 ~ 20 g wurden als Bezugs- bzw· Vergleichsgruppe ausgewählt.

b) 20 männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 480 - 20 g wurden mit Ή-(1-Methyl-2-pyrroIidinylmethyl)-2,^-dimethoxy-S-Diethylsulphamoylbenzamid behandelt, das intravenös in Dosen zu 50 und 100 mg/kg verabreicht wurde·

Pur die Tiere der Bezugs- bzw. Vergleichsgruppen und für alle Tiere der behandelten Gruppen wird die erste Perfusion als Standard für die folgenden Perfusionen verwendet (jedes Tier dient dabei als sein eigenes Bezugs- bzw. Vergleichstier).

Im Palle der akuten Verabreichung des l\T-(1-Methyl~2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamides sowohl an die Kaninchen als auch an die Ratten wurde das Produkt am Ende der ersten Perfusion injiziert.

Es wurde 15 Minuten gewartet, bevor die beiden anderen Perfusionen vorgenommen wurden (dies wurde ebenfalls bei den Tieren der Bezugs- bzw. Vergleichsgruppen berücksichtigt, um dieselben experimentellen Bedingungen einzuhalten).

Die folgenden Ergebnisse wurden erzielt:

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1. Bei den Kaninchen:

Die intramuskuläre Verabreichung des N~(1-Methyl-2-pyrrolidinylrüethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamides 8 Tage lang in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag modifiziert die Parameter in der folgenden Art und Weise, verglichen mit der Bezugs- bzw. Vergleichsgruppe:

( I) Herabsetzung des Δ P gemäß der ersten Perfusion um ein Drittel, wobei die Differenz unter Vergleich mit den Ergebnissen der Bezugs- bzw* Vergleichsgruppe während der dritten Perfusion herabgesetzt wird.

(II) Erhebliche Abnahme des Perfusionsvolumens um die Hälfte im Vergleich zu den Ergebnissen der Bezugs- bzw. Vergleichsgruppe.

Veränderungen dersleben Parameter in derselben Richtung und in denselben Verhältnissen werden während der zweiten und dritten Perfusion beobachtet, nachdem die akute intravenöse Verabreichung des N-(1-IvIe thyl~2~pyrrolidiny !methyl)-2,3-dimethoxy-5~methylsulpfamoylbenzamides in Dosen von 5 und 50 mg/kg erfolgt ist. Die Differenzen im Vergleich zu den Ergebnissen bei den Bezugs- bzw. Vergleichsgruppen sind in hohem Grade signifikant, und auf dieser Basis wird geschlußfolgert, daß das lH1~Methyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid die Schwelle des Urinierens bei den anästhet.isierten Kaninchen verringert. .

2. Bei den Ratten;

Dieselben Phänomene wie bei den Kaninchen werden nicht beobachtet.

Es ist jedoch eine signifikante Zunahme des Urinvolumens während der zweiten und dritten Perfusionen zu verzeichnen, im'besonderen bei einer intravenösen Dosis von 50 rng/kg.

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Diese Ergebnisse bei den Tieren zeigen ein modifiziertes Verhalten der Blase· Dieses Verhalten variiert mit der Gattung. Die erzielten Ergebnisse haben dabei zu einer Untersuchung der Wirkungsweise beim Urinieren des Menschen geführt.

Die zystomanometrische Gasuntersuchung ergab beim Menschen eine Zunahme der vesikalen Toleranz in zwei Fällen einer ernstlichen Harnblasenneuralgie.

Ein 34 Jahre alter Mann mit einer multiplen Sklerose litt unter einer Inkontinenz, Pollakisurie und dem sehr häufigen Bedürfnis zu urinieren. Die intramuskuläre Injektion von zwei 100-mg-Ampullen der erfindungsgemäßen Verbindung verzögerte

3 das Bedürfnis zu urinieren, wobei von Volumen von 150 cm

3 erhalten wurde, verglichen mit einem Volumen von 80 cnr vor der Behandlung.

Eine 58 Jahre alte Frau mit psychogenen Störungen beim Urinieren mit einer Inkontinenz und Pollakisurie erhielt zwei 100-mg-Ampullen der erfindungsgemäßen Verbindung auf intramusku-

3 lärem Wege. Sie brauchte nur ein Volumen von 400 cm zu uri-

nieren, verglichen mit einem Volumen von 200 crir vor der Behandlung. Sie war in der Lage, das Urinieren spontan 2 Minuten lang zu unterbrechen, verglichen mit 15 Sekunden vor der Behandlung.

1· Direkte Untersuchungen

Diese Untersuchungen betrafen mehr als 200 Patienten und führten zu der Erkenntnis zweier Indikationen:

a) Bei funktioneilen Störungen der unteren Harnorgane bei Männern und im besonderen im Falle einer Prostatitis;

b) bei Zystalgien mit klarem Urin bei Frauen,

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2. Zur Kontrolle dieser Merlanale wurden zwei Untersuchungen durchgeführt, entsprechend dem Doppel-Blind-Verfahren:

a) Bei Frauen:

Auf Grund des Fehlens eines Bezugsproduktes wurde die Wirksamkeit des vorliegenden Produktes mit einem Suggestionsmittel verglichen«, Die Überlegenheit der I~(1-Methyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2,3~dimethoxy~5-methylsulphamoylbenzamide ist signifikant (p -¹CO₅OOI).

b) Bei Männern:

Die Untersuchung wurde durchgeführt unter Vergleich mit dem einzigen möglichen Bezugs- bzw. Vergleichsprodukt: Lipidosterolkomplex, extrahiert aus Pygeum Africanum· Hier ist erneut die Überlegenheit des Produktes statistisch signifikant (p < 0,05),

Für die beiden obigen Indikationen wurde die Leichtigkeit der oralen Behandlung unterstrichen, und die Toleranz war dabei ausgezeichnet.

Es wurde ebenfalls festgestellt, daß sich das Produkt der vorliegenden Erfindung auf den intramuskulären oder intravenösen Wegen bei der Behandlung von Beckenmuskelkontraktionen bei Vorhandensein eines Katheters nach urologischen oder gynäkologischen Operationen außerordentlich wirksam verhielt.

Claims

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Erfind ungsanspruch

1» Verfahren zur Herstellung von N-(1~Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)~2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid, dessen Oxid, pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze sowie links- und rechtsdrehende Isomere der folgenden Formel:

H₃CfEiO₂S

CONHCH

OCH

—-OCH,

gekennzeichnet durch die Behandlung einer Verbinduing der Formel:

COX

H₃CHNO₂S -

- OCH,

- OCH-

wobei X einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer Gruppe entspricht, die in der Lage ist, ein reaktionsfähiges Säurederivat zu bilden, mit dem 1-Methyl~2-aminomethylpyrrolidin oder seinen reaktionsfähigen Derivaten«