DD147943A5

DD147943A5 - Verfahren zur herstellung von alkyl-imidazol-derivaten

Info

Publication number: DD147943A5
Application number: DD79217645A
Authority: DD
Inventors: Peter E Cross; Roger P Dickinson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-12-13
Filing date: 1979-12-13
Publication date: 1981-04-29
Also published as: AU517892B2; YU301879A; AR227637A1; ES486782A0; KR830001243B1; NO153135C; ES8101556A1; FI70888B; IL58917A; SE7910204L; IL58917A0; DE2950019A1; AT373879B; EG14227A; PT70571A; JPS585197B2; FI793868A7; HU183016B; PL134005B1; CH644597A5

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten, insbesondere von bestimmten N-(Phenoxyalkyl)-imidazolen, die im Phenylring mit sauren und polaren Gruppierungen substituiert sind. Beispielsweise wird zur Herstellung von 1-&2-(4-Carbamyophenoxy)aethyl!-imidazol Natriumhydrid mit Imidazol und N, N-Dimethylformamid umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion erfolgt eine Zugabe von 4-(2-Chloraethoxy)-benzamid. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind in der Lage, die Wirkung des Thromboxansynthetase-enzyms zu hemmen, ohne in signifikanter Weise die Wirkung der Prostacyclinsynthetase- oder Cyclo-oxygenase-enzyme zu hemmen. Die erfindungsgemaeszen Verb. koennen daher beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischaemischen Herzkrankheiten, Schlaganfaellen, voruebergehenden ischaemischen Anfaellen, Migraene und bei vaskulaeren Komplikationen von Diabetes eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten, insbesondere bestimmter N-(Phenoxyalkyl)-imidazole, welche im Phenylring mit sauren und polaren Gruppierungen substituiert sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Solche Verbindungen sind in der Lage, die Wirkung des Thromboxansynthetase-enzyms zu hemmen, ohne in signifikanter Weise die Wirkung der Prostacyclin-synthetase- oder Cyclo-oxygenase-enzyme zu hemmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischämischen Herzkrankheiten, Schlaganfällen, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Migräne und bei vaskulären Komplikationen von Diabetes eingesetzt werden.

Ui Lu. I d υ U * O it U ό!) 1

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Ziel der Erfindung :_t

Gemäß der Erfindung sollen Imidazolderivate der folgenden allgemeinen Formel "bereitgestellt werden:

worin bedeuten:

R β UO₂, CN, SO₂IiH₂, C₁-C₄-AIlCaZLOyI, CO₂R²,

OCH₂CO₂R², COIiHR³, CH₂COIvTHR³, OCH₂COHHR³, CON(R⁴)₂, CH₂COI(R⁴)₂, OCH₂CON(R⁴)₂, NHR⁵, CH₂NHR⁵, Tetrazolyl, CHg-Tetrazolyl und OCHg-Tetrazolyl;

R¹ β H, C.-C.-Alkyl, C|-C.-Alkoxy oder Halogen; R² = H oder Cj-C^-Alkyl;

R³ = H, C₁-C,-Alkyl, C₁-C .-Alkanoyl, C ^C.-Alkyl sulfonyl, CN, Benzol oder Benzolsulfonyl, wobei der Phenylring in diesen Benzoyl- oder Benzolsulfonylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren C₁-C..Alkyl-, C₁-C.-Alkoxy- oder CF-,-Resten oder Halogenatomen substituiert ist;

jeder Rest R = C--C,-Alkyl oder zwei Reste R zusammen mit Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden;

R = H, Cj-C.-Alkanoyl, C^C.-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,

C.-C.-alkylcarbamoyl; und η =2 oder 3,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon und Biovorläuferverbindungen hierfür.

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Darlegung des Wesens der Erfindung,:

Die Erfindung ermöglicht die Durchführung eines Verfahrens zur Hemmung der Wirkung des Thromboxan-synthetase-enzyms bei einem Tier, sowie beim Menschen ohne signifikante Hemmende Wirkung der Prostacyclin-synthetase- oder Cyclo-oxygenase-enzyme, wobei dem Tier oder dem Menschen eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. ein Arzneimittel, welches eine solche Verbindung oder ein Salz hiervon mit gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel und/oder Träger enthält j appliziert wird.

Die Erfindung betrifft im speziellen ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines phar- niazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.

Die Erfindung ermöglicht die Herstellung eines Arzneimittels, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder eine Biovorläuferverbindung hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch annehmbare Biovorläuferverbindungen von Verbindungen der Formel (I). Unter dem hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare BioVorläuferverbindung" einer Verbindung der Formel (I) ist eine Verbindung zu verstehen, welche eine von Verbindungen der Formel (I) verschiedenartige Strukturformel besitzt, welche jedoch bei der Applikation bei einem Tier oder einem Menschen in dem Körper des Patienten zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze mit Säuren, welche

pharmazeutisch annehmbare Anlernen enthalten, z.B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphatoder sauren Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Pumarat-, Lactat-, Sartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat- und p-Toluolsulfonat-salze.

In der Beschreibung bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl- und Alkoxyreste mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigtkettig sein. Alkanoylreste mit 4 Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen, in denen η " 2 ist, weiterhin solche, in denen der Rest

R ein Wasserstoffatom ist, und solche Verbindungen, in denen der Rest R ein Carboxy-, Carbamoyl- oder H-(Mono- oder Di-methyl)~carbamoylrest, insbesondere in der 4-Steilung, und der Rest R ein Wasserstoffatom sind. Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind: 1-jjL-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylT-imidazol, 1 -/2- ( 4-N-Me thylcarbämoyl phenoxy) -äthyjLZ-imidazol, 1-/2-(4-H,N-Dimethylcarbamoylphenoxy)-äthyl_7-imidazol, und 1 -JjZ- (4-Carboxyphenoxy) -äthyl7- imidazo!, wobei die zuletzt genannte Verbindung besonders bevorzugt ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einer Reihe von unterschiedlichen Wegen hergestellt werden. Bei einer Verfahrensweise gemäß der Erfindung werden die Verbindungen dadurch hergestellt, daß Imidazol mit einem Alkalimetallhydrid umgesetzt wird und eine Verbindung der folgenden Formel zugegeben wird:

Hal -(CH₂)₂ O —~f 3 (II)

worin die Reste Rund R die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und "Hai" Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Die Reaktion v/ird bequemerweise durch Zugabe von 1 Äquivalent des Alkalimetallhydrids, z.B. von Natriumhydrid, zu einer Lösung von Imidazol in einem trockenen, inerten, organischen Lösungsmittel,· z.B. N,ϊΓ-Dimethy 1 formamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt. Die Lösung wird vorzugsweise während der Anfangsstufen der Zugabe gekühlt, jedoch wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen auf 100 ⁰C für 10 bis 15 Minuten für einen vollständigen Ablauf der Reaktion erwärmt, sobald die Zugabe des Alkalimetallhydrids abgeschlossen ist. Die Lösung wird dann abgekühlt und das Halogenid der Formel (II) wird zugesetzt, vorzugsweise in einer Menge von 1 Äquivalent oder einem geringen Überschuß in Form einer Lösung in dem gleichen Lösungsmittel.

Das Ablaufen der Reaktion bis zum Abschluß kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, jedoch wird es im allgemeinen bevorzugt, das Reaktionsgemisch zu erwärmen, z.B. auf 100 C, um die Reaktion zu beschleunigen. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion üblicherweise innerhalb von 10 Stunden im wesentlichen abgeschlossen.

Das Reaktionsprodukt wird in' konventioneller Weise aufgearbeitet, z.B. durch Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum, durch Lösungsmittelextraktion und durch Umkristallisation.

Natürlich können bestimmte Reste R durch chemische Umwandlung sr eakt ionen erhalten werden, und diese Möglichkeiten sind dem Fachmann an sich bekannt. So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R ein Aminorest ist, in bequemer Weise durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin der Rest R ein

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Aminorest ist, in bequemer Weise durch. Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin der Rest R ein Nitrorest ist,, hergestellt v/erden. Diese Reduktion kann in einfacher Weise durch katalytisch^ Hydrierung über einem Metallkatalysator';, beispielsweise unter Verwendung von Raney-lTickel, in einem gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder alternativ unter Verwendung von Eisenpulver in Salzsäure durchgeführt werden. Eine ähnliche Reduktion einer Verbindung der Formel (I), worinder Rest H ein Cyanorest ist, z.B. unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, liefert die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R ein Aminomethylrest ist.

Die so hergestellten Amine können natürlich zu einer Vielzähl von Ii-substituierten Derivaten nach konventionellen Reaktionen langewandelt v/erden. So können Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R ein Amino- oder Aminomethylrest ist, zu Verbindungen umgewandelt werden, worin der Rest R einer der Reste BHR-* oder CHgBHR^ ist und R^ ein Formyl-, Cp-C^-Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Garbamoyl- oder Alkylcarbamoylrest ist, durch Reaktion mit einem geeigneten Formylierungsmiitel, Acylierungsmittel, Alkylchlorformiat, Kaliumcyanat oder einem Alkylisocyanat umgewandelt v/erden.

So ergibt beispielsweise die Reaktion des aminomethyl-sub- . stituierten Derivates mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure die entsprechende Verbindung, worin der Rest R = CHpNHCOCHo ist; eine ähnliche Reaktion eines Aminderivates, worin der Rest R = MHp ist, mit Kaliumcyanat ergibt das entsprechende Ureidoderivat, worin der Rest R = -ITHCOiIH₂ ist.

Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin R ein Cyanorest ist, mit alkalischem Wasserstoffperoxid kann zur Herstellung eines Carbamoylderivates angewandt werden, worin der Rest H = COlJHp ist, oder alternativ ergibt eine kräftigere Hydrolyse des Uitril- oder Carbamoyl-derivates die ent-

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sprechende Säure, worin R ein Carboxylrest ist. Säuren können ebenfalls durch eine konventionelle, durch Säure oder Base katalysierte Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten wer-

2 den, d.h. falls R einen der folgenden Reste bedeutet: COpR ,

CH₂CO₂R² oder OCH₂CO₂R², worin R² ein Cj-C^-Alkylrest ist, z.B. unter Verwendung von wäßriger Natronlauge oder wäßriger Salzsäure.

Die Säuren können zu einer Vielzahl von Derivaten nach konventionellen Methoden umgewandelt werden. So ergibt die Bildung des Säurechlorids, z.B. durch Reaktion mit Thionylchlorid, und die anschließende Reaktion mit Ammoniak die Amide, worin der Rest R = COIIH₂ ist. In ähnlicher Weise ergibt die Reaktion des Säurechlorids mit einem C₁-C_/1~niederen-Alkylamin Verbindungen, in denen der Rest R = COlJHR ist, wobei R ein C.~C.~Alkylrest ist, oder die Reaktion mit einem Di-niederenalkylamin oder mit Pyrrolidin, Piperidin oder Horpholin ergibt Verbindungen, worin der Rest R = CON(R )ρ ist.

Die Amide, in denen der Rest R = COiIH₂, CH₀COiTH₂ oder OCiH₂COHH₂ i^it, können ebenfalls aus den entsprechenden Estern, worin der Rest R = CO₂R², CH₂CO₂R² oder OCH₂CO₂R² ist (insbesondere, falls R ein Methyl- oder Äthylrest ist), durch Behandlung mit einer wäßrigen konzentrierten Ammoniaklösung erhalten werden.

Diese Verbindungen können ebenfalls nach konventionellen Methoden weiter umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin der Rest R die folgende Bedeutung besitzt: COMR³, CH₂COMR³ oder OCH₂CONHR³, wobei R³ ein Alkanoyl-, Alkylsulfonyl-, Benzoyl- oder Benzolsulfonylrest ist.

3 So können die Carbamoylderivate, worin R die Bedeutung COMR , CH₂COIiHR³ oder OCOCTIMR³ besitzt, wobei R³ein C^-G^-Alkanoylrest ist, durch eine Acylierungsreaktion hergestellt werden, z.B. unter Verwendung des aus einer Cj-C^-Alkancarbonsäure hergestellten Imidazolidderivates durch Reaktion mit IT, IT * —· Carbonyldiimidazol. Eine ähnliche Reaktion kann zur Herstel-

3 lung von Verbindungen angewandt werden, worin der Rest R

ein Benzoylrest ist, z.B. unter Verwendung von Benzoesäure und N,l\f'~Cabonyldiimidazol. Die Verbindungen, worin R ein Cyanorest oder ein Alkylsulfonylrest oder ein Benzolsulfonylrest ist, können in ähnlicher leise durch Umsetzung der entsprechenden Säure, worin R die Bedeutung GOgH, GHpCO₂H oder OGHpCOg besitzt, mit Ιί,ΪΤ'-Carbonyldiimidazol und Zugabe von Cyanamid oder des erforderlichen Alkylsulfonamide oder Benzolsulfonamids hergestellt werden, wobei das Produkt in diesem Pail in seiner tautomeren Form erhalten wird, d.h. als ein Carboximidsäurederivat. Verbindungen,

in denen R ein Sulfonamidorest ist, können aus der nichtsubstituierten Verbindung der Formel (I) worin R ein Wasserstoff atom ist, durch eine Chlorsulfonylierungsreaktion, z.B. durch Reaktion mit Chlorsulfonsäure und Phosphorpentachlorid, und anschließende Behandlung mit einer wäßrigen, konzentrierten Ammoniaklösung hergestellt werden. Verbindungen, in denen R ein Tetrazolylrest ist oder diesen enthält, können aus dem entsprechenden Cyanoderivat durch Reaktion mit Natriumazid und Ammoniumchlorid hergestellt werden.

Alle der zuvor genannten Umwandlungsreaktionen sind vollkommen konventionell, und die Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann auf dem Gebiet ebenso wie andere Möglichkeiten und Abänderungen hiervon bekannt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen. Sie können aus einem geeignet substituierten Phenol durch Reaktion mit ITatriumhydrid und einem Arylsulfonyloxy-äthyl- oder -propyl-halogenid zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II), worin η = 2 bzw. 3 bedeutet, erhalten werden.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel (I) selektiv die Y/irkung des Thromboxan-synthetase-enzyms ohne signifikante Beeinflussung der Wirkung der Prostacyclin-synthetase- oder Cyclo-oxygenase-enzyme hemmen. Daher sind die erfin-

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dungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von klinischen Zuständen, welche durch eine Mchtausgeglichenheit von Prostacyclin/Thromboxan-Ap* gekennzeichnet sind, wertvoll. Aus den im.folgenden noch aufgeführten Gründen können solche Zustände Thrombose, ischämische Herzleiden, Schlaganfälle, vorübergehende, ischämische Anfälle, Migräne und vaskuläre Komplikation von Diabetes umfassen.

Untersuchungen haben gezeigt, daß das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Metabolismus in den meisten Geweben eine von zwei nichtstabilen Substanzen ist, nämlich Thromboxan-Ap (TxAp) oder Prostacyclin (PGIg), siehe Proc. Hat. Acad. Sei., USA, £2'(1975), 2994; Nature, 26j5 (1976), 663; Prostaglandins, 12 (1976), 897. In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGEp, PGPpw und PGD₂ vergleichsweise in geringer Menge vorliegende Nebenprodukte.bei diesem bio-synthetischen Weg. Die Entdeckung von Thromboxan-Ap und Prostacyclin hat das Verständnis der vasculären Homöostase bedeutend erhöht, wobei beispielsweise Prostacyclin ein kräftiger Vasodilator und Inhibitor für die Plättchenaggregation ist, und in der zuletzt genannten Hinsicht ist es die am meisten potente, endogene Substanz, welche bislang entdeckt wurde.

Das Prostacyclin-synthetase-enzym ist in der Endothelschicht des Gefäßsystems lokalisiert, und es wird durch Endoperoxide eingespeist, welche durch die in Kontakt mit der Gefäßwand kommenden Blutplättchen freigesetzt werden. Das auf diese Weise gebildete Prostacyclin ist für die Verhinderung der Ablagerung von Plättchen auf den Gefäßwänden wichtig, siehe Prostaglandins, Λ2 (1976), 685; Science 17 (1976); und Nature 273 (1978), 765.

Thromboxan-Ao wird durch das Thromboxan-synthetase-enzym synthetisiert, welches beispielsweise in den Blutplättchen lokalisiert ist. Thromboxan-A^ ist ein kräftiger Vasokonstriktor und eine starke pro-aggregatorische Substanz. Als

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solche sind seine Wirkungen denjenigen von Prostacyclin direkt entgegengesetzt. Palis daher aus irgendeinem Grund die Prostacyclinbildung durch das Gefäßsystem gehemmt wird, werden durch die Plättchen, welche in Kontakt mit der Gefäßwand kommen, gebildete Endoperoxide au Thromboxan umgewan^· delt, jedoch werden sie nicht in v/irksamer Weise in Prostacyclin umgewandelt, siehe Lancet (1977), 18 und Prostaglan- ' dins, JQ (1978), 3» Eine Veränderung des Gleichgewichtes von Prostacyclin/Thromboxan zugunsten der zuletzt genannten Substanz könnte daher eine Plättchenaggregation,,Gefäßspasmen ergeben, siehe Lancet (1977), 479; Science (1976), 1135; und Amer. J. Cardiology, £1_ (1978), 787 sowie eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Atherothrombose, siehe Lancet, (i) (1977), 1216. Weiterhin ist bekannt, daß bei der experimentellen Atherosklerosis die Prostacyelinbildung unterdrückt und die Thromboxan-Ap-bildung gefördert wird, siehe Prostaglandins, 14 (1977) 1025 und 1035. Daher wurde Thromboxan~A₂ als verursachendes Mittel bei verschiedenen Anginen, myocardialer Infarktbildung, plötzlichem Herztod und Schlaganfällen angesehen, siehe Thromb. Haemostasis, J38 (1977), 132. Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische Veränderungen in EKG auftraten, wenn frisch hergestelltes Thromboxan-Ap direkt in das Tierherz injiziert wurde, siehe Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Herausgeber N. Kharasch und J. Fried, Academic Press (1977), Seite 189. Diese Arbeitsweise wird als hervorragendes Tiermodell für Herzangriffe für Herzpatienten angesehen, und es wurde zum Nachweis eingesetzt, daß die Gabe einer Verbindung, von welcher die Antagonisierung der Effekte von Thromboxan-Ap angenommen wird, die Kaninchen von den nachteiligen Folgen einer Injektion von Thromboxan-, Aq schützt.

Ein anderes Gebiet, auf welchem ein Ungleichgewicht von PGI₉/ TxA₂ als ein beitragender Faktor angesehen wird, ist dasjenige von Migräne, Migränekopfschmerz ist mit Veränderungen

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der intra- und extra-cerebralen Blutströmung verbunden, insbesondere mit einer vor dem Auftreten des Kopfschmerzes erfolgenden Reduzierung der cerebralen Blutströmung und an-Bchließende Dilatation in beiden Gefäßbereichen während der KopfBchmersphase.

Vor der Entwicklung des Kopfschmerzes werden die Blutwerte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies legt das Auftreten einer in-vivo-Aggregation und die Freisetzung des Amins aus den Lagerorten in den Plättchen nahe. Es ist bekannt, daß Blutplättchen von Migränepatienten eine größere Neigung zur Aggregation oder Klumpenbildung als diejenigen von normalen Individuen aufweisen, siehe J. elin. Pathol. 2^. (1971), 250; J. Headache, .17 (1977), 101.

Weiterhin wurde in neuerer Zeit postuliert, daß nicht nur die Abnormalität der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen ist, sondern tatsächlich die Hauptursache hiervon, siehe Lancet (i) (1978), 501. Daher könnte ein Wirkstoff, welcher selektiv die Plättchenfunktion unter Hemmung der Thromboxan-Ap-Bildung modifiziert, von beträchtlichem Vorteil bei der Migränetherapie sein.

Abnormalitaten im Plättchenverhalten wurden für Patienten mit Diabetes mellitus berichtet, siehe Metabolism, 28 (1979)» 394; und Lancet (i) (1978), 235. Diabetespatienten sind bekanntermaßen besonders gegenüber mikrovaskulären Komplikationen, Ätherosklerose und Thrombose anfällig, und als Ursache für eine solche Angiopathie wurde eine Plättchenhyperreaktivität angesehen. Plättchen von Diabetespatienten bilden erhöhte Mengen an TxBg und Malondialdehyd, siehe Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications for Therapy", Leeds, Großbritannien (April 1979)· Weiterhin wurde gezeigt, daß bei Ratten mit experimentell erzeugter Diabetes die vaskuläre Prostacyclinbildung gehemmt wird und die TxAo-Synthese aus den Plättchen erhöht ist, siehe IV. International

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Prostaglandin Conference, ¥/ashington, D.C. (Mai 1979). Daher v/ird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und Tx/Vp als verantwortlich für die mikrovasculären Komplikationen bei Diabetes angesehen. Ein Inhibitor für TxAp-Synthetase könnte daher zur Verhinderung dieser vasculären Komplikationen klinische Anwendung finden.

Aspirin und die meisten anderen nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Wirkstoffe hemmen das'Cyclo-oxygenase-enzym. Der Effekt dieses Enzyms liegt darin, die Bildung der PGGp/ Ho-Endoperoxide herabzusetzen und damit sowohl die Werte von Prostacyclin als auch von Thromboxan-Ag zu reduzieren. Aspirin und Aspirin-ähnliche Wirkstoffe wurden klinisch auf die Verhinderung von Schlaganfällen und Herzanfällen untersucht, siehe New England, J. Med., 2^ä (1978), 53; B.M.J. (1978), 1188; und Stroke, 8.(1977), 301.

Obwohl einige ermutigende Ergebnisse mit diesen Wirkstoffen erzielt wurden, wäre eine Verbindung, welche in spezifischer Weise die Thromboxan-Ap-bildung hemmt und die Biosynthese von Prostacyclin unbeeinflußt läßt bei solchen klinischen Zuständen wertvoller, siehe Lancet (ii), (1978), 780.

Der Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auf das Thromboxan-synthetase-enzym und die Prostacyclinsynthetase- und Cyclo-oxygenase-enzym wurde nach den folgenden in-vitro-Enzymbestimmungen festgestellt:

1.,Cyclo-oxygenase

Mikrosome der Samenblase von Katern (Biochemistry, J_-O (1971), 2372) wurden mit Arachidonsäure (100 /uM: 1 min: 22 ⁰C) zur Bildung von PGHo inkubiert, und gleiche Teilmengen des Reaktionsgemisches wurden in eine Strömung von Krebs-Bicarbonatlösung bei 37 ⁰C, welche ein Gemisch von Antagonisten (Nature, 218, (1978), 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 45

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(1972), 451) enthielt, injiziert, die über einen spiralförmig geschnittenen Kaninchenaortastreifen (Nature, "22.\ (1969), 29) strömt. Die Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung des Enzyms wurde dadurch gemessen, daß die Zunahme einer durch PGHg·erzeugten, isometrischen Spannung bei Abv/esenheit der Testverbindung und im Anschluß an eine Präinkubation des Enzyms mit der TestVerbindung für 5 Minuten gemessen wurden.

2» Prostacycline (PGI₀ ) _i -synthetase

Mikrosome aus einer Schweineaorta (Nature, 26β (1976), 663) wurden für 30 Sekunden bei 22 ⁰C mit PGH₂ inkubiert, das entsprechend den zuvor unter 1. gemachten Angaben hergestellt worden war, und Teilmengen wurden entsprechend den Angabenunter 1. biologisch untersucht. Die PGI₂-Bildung wurde indirekt durch Messung der Abnahme des durch PGH₂-induzierten Zuges gemessen, PGI₂ selbst ergibt keine Kontraktion der Aorta. Diese Abnahme kann vollständig durch Präinkubation des Enzyms mit dem selektiven PG^-Synthetase-inhibitor, 15-Hydroperoxyarachidonsäure (Prostaglandins, Jh2 (1976), 715) verhindert werden. Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym für 5 Minuten präinkubiert und ihre Fähigkeit zur Verhinderung der Abnahme des Zuges wird gemessen.

ß. Thromboxan-Ap, (TxAp)-synthetase

Mit Indomethacin vorbehandelte Plättchenmikrosome vom Menschen (Science, j[9_J3 (1976), 163) wurden 2 Minuten bei 0 ⁰C mit PGH₂, das entsprechend den Angaben unter 1. erzeugt worden war, inkubiert, und Teile des .Reaktionsgemisches wurden über zwei Spiralen von Kaninchenaorta, welche durch eine Verzögerungsspirale, (2 Minuten) getrennt waren, strömen gelassen. Diese Verzögerungsspirale ist erforderlich, um einen selektiven Zerfall des instabileren Thrornboxan-A₂ zu ermöglichen, siehe Proc. Hat. Acad. Sei., 72, (1975), 2994j wodurch die getrennte Messung des erhöhten, isometrischen Zuges als .Folge des gebildeten TxA₂ und des zurück

bleibenden PGH₂ möglich wird.

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Die TestVerbindung wird mit dem Enzym für 5 Minuten präinkubiert, und seine Fälligkeit zur Hemmung des Thromboxansynthetase-enzyms wird als Reduzierung der TxAp-Komponente des isometrischen Zuges gemessen.

Die auf diese Weise untersuchten, erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten, daß sie zur selektiven Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyms in der Lage sind. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt, wobei hier die molare Konzentration jeder Verbindung angegeben ist, welche eine 50 %ige Änderung im Effekt des relevanten Enzyms auf den isometrischen Zug bewirkte, d.h. eine 50 /Sige Hemmung der Wirkung dieses Enzyms hervorrief. ·Weiterhin sind die Verhältnisse der molaren Konzentrationen, welche eine 50 %ige Hemmung der Wirkungen der Prostacyclin-synthetase- und Thromboxan-synthetase-enzyme hervorrufen, angegeben, wobei dies ein Anzeichen für die Fähigkeit der Verbindungen zur selektiven Hemmung der Wirkung des letztgenannten Enzyms relativ zu dem erstgenannten Enzym gibt.

Tabelle I

Beispiel	molare Konzentration für 50 folge Hemmung von:	(2) Cyclooxy- genase	(3) Prostacyc- linsynthe- tase	Verhältnis von <3) zu (1)
1	(1) Thromboxan- synthetase	>10~⁴ .	^io-⁴	>4.5OO
2	2,2 χ 10~⁸.
3	1,0 χ 10~⁵
4	1,0 χ 10"^δ		>10~⁴	>2.5OO
	4,0 χ 10"⁸
7			1 χ 10~⁴	2.200
8	4,6 χ 10~⁸		>10"⁴	>2.9OO
16	3,4 x 10~⁸	>io-⁴	,>io-⁴	>260.000
17	3,8 χ 10~¹⁰
3,4 x 10~⁵

Fortsetzung Tabelle I

Beispiel	molare Konzentration für 50 #ige Hemmung von:	(2) Cyclooxy- genase	(3) Prostacyc- linsyntiie- tase	Verhältnis von (3) zu (1)
18	(1) Thromboxan- synthetase
19	4,2 χ 10~⁹
21	5,8 χ 10~⁷
22	1,2 χ 10~⁸
23	4,9 x 10""⁹
24	1,6 χ 10""⁸	?io-⁴	>10~⁴	^20.000
25	5,0 χ 10~⁹		^1Q-⁴	>18.000
26	5,6 χ 10"⁹
39	1,0 χ 10*"⁵
6,6 χ 10"⁶

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Die in der Tabelle I zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß alle untersuchten Verbindungen eine 50 /Sige Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyms bei einer molaren Konzentration

-5 von 1,0 χ 10 oder geringer bewirkten, und daß mehrere Ver-

bindungen eine 50 %ige Hemmung bei Konzentrationen von 10"" oder weniger hervorriefen.

Von den zur Hemmung des Cyclo-oxygenase-enzyms untersuchten Verbindungen bewirkte keine Verbindung eine 50 %ige Hemmung bei molaren Konzentrationen von 10 oder weniger, v/obei ihre Fähigkeit zur Hemmung dieses Enzyms wenigstens um das 4500-fache geringer und in mehreren Fällen um mehr als das 10000-fache geringer war als ihre Fähigkeit zur Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyms.

Von den zur Hemmung des Prostacyclin-synthetase-enzyms untersuchten Verbindungen bewirkte keine Verbindung eine 50 %±ße Hemmung bei molaren Konzentrationen, v/elche um mehr als das 2000-fache größer war als die Konzentration, bei welcher sie eine 50 %ige Hemmung des Thromboxan-synthetaseenzyms bewirkten, d.h. alle Verbindungen waren um wenigstens das 2000-fache als Inhibitoren für Thromboxan-synthetase wirksamer als Inhibitoren für Prostacyclin-synthetase.

Es wird angenommen, daß sämtliche Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Untersuchung, in dieser Weise Ergebnisse innerhalb des Bereiches der bereits untersuchten Verbindungen zeigen.

Weiterhin wurde eine in-vitro-Unter.such.ung zur Messung der Hemmung der Aggregation von Blutplättchen beim Menschen beschrieben, und dies kann eine Voraussage für die klinische, antithrombotisch^ Wirksamkeit sein, siehe Lancet (ii) (1974), 1223; und J. Exp. Med., r26 (1967), 171. Beide klinisch v/irksamen Mittel Aspirin und Sulfinpyrazon zeigen eine Hemmaktivität in vitro gegen eine Vielzahl von. klumpenbildenden Mitteln bei diesem Test.

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Eine Anzahl von in~vivo~Tests bei Tieren wurden ebenfalls für die Einstufung von potentiellen, antithrombotischen Wirkstoffen beschrieben. Die intravenöse Injektion von Arachidonsäure bewirkt den Tod bei Kaninchen durch Hervorrufen eines Verklumpens der Plättchen und der Smbolie in den Lungen. Die beiden klinisch wirksamen Wirkstoffe Aspirin (Agents and Actions, J[ (1977), 481) und Sulfinpyrazon (Pharmacology, JLi (1976), 522) schützen das Kaninchen vor dem lethalen Effekt der Injektion· Von Sulfinpyrazon wurde ebenfalls gezeigt, daß es die Aggregation von Plättchen bei einer außerhalb des Körpers verlaufenden Schleife der Abdomen-Aorta bei Ratten in vivo verhindert, siehe Thromb. Diathes. Haem., ,20.(1973) > 138. Die erfindungsgemäße Verbindung von Beispiel 16 wurde nach den zuvor angegebenen Methoden untersucht, wobei gefunden wurde, daß sie zur Verhütung der Aggregation von Blutplättchen beim Menschen, zum Schutz von Kaninchen vor dem lethalen Effekt der Arachidonsäureinjektion und zur Verhinderung der Aggregation von Plättchen bei der Rattenaorta wirksam ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Tabletten oder Kapseln, welche einer Einheitsdosis der Verbindung zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiums tear at, Primogel (Warenzeichen) oder Talkum enthalten, oral appliziert werden. Die Tabletten werden in konventioneller Weise durch Granulatbildung der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in Hartgelätinekapseln der geeigneten Größe, so daß diese die Inhaltsstoffe enthalten, gegebenenfalls nach einer Granulierung, hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral, beispielsweise durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion, appliziert werden. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe wie to-

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nische Mittel und Mittel zur Einstellung des pH-Wertes enthalten kann. Die Verbindungen können zu destilliertem Wasser zugesetzt werden, und der pH-Wert kann auf 3 bis 6 unter Verwendung einer Säure wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure eingestellt werden. Ausreichend gelöste Stoffe wie Dextrose oder Salzlösung können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch einzustellen. Die erhaltene Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Größe, so daß sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten, eingefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls durch Infusion einer parenteralen Formulierung, wie sie zuvor beschrieben wurde, in eine Vene appliziert werden.

Pur die orale Applikation bei Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert einer erfindungsgemäßen Verbindung im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg/pro Tag für einen typischen, erwachsenen Patienten von 70 kg beträgt. Pur die parenterale Applikation wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert einer Verbindung der Formel (I) von 0,01 bis 0,5 mg/kg pro Tag für einen typischen, erwachsenen Patienten beträgt. Daher können Tabletten oder Kapseln üblicherweise 5 bis 150 mg an aktiver Verbindung für die orale Applikation bis zu drei Mal am Tag enthalten. Die Dosierungseinheiten für die parenterale Applikation können von 0,5 bis 35 mg an aktiver Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte daher eine 10-ml-Ampulle sein, welche 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung enthält.

Selbstverständlich wird der Arzt in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, welche für den individuellen Patienten am geeignetsten ist, wobei diese mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten variieren kann. Die zuvor genannte Dosierung sind Beispiele für einen durchschnittlichen Patienten, wobei es selbstverständlich Einzelfälle geben kann, bei denen höhere oder geringere Dosierungsbereiche vorteilhafter sind.

Ausführun^sbeispiele:

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand der folgenden Beispiele gezeigt:

Beispiel 1 '

1 ~/2-(4-Caj?bamo·-phenoxy) -äthyl7~imidazol ·

14,4 g Ua-feriumhydrid als 50 %ige Suspension-in Mineralöl wurden vorsichtig zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 20,4 g Imidazol in 100 ml trockenem !!,^-Dimethylformamid zugesetzt. ITachdem die anfänglich heftige Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch 10 Minuten auf 100 ⁰C erhitzt und dann bei Zimmertemperatur für 1 weitere Stunde gerührt. Eine Lösung von 60,0 g 4-(2-Chloräthoxy)-benzamid in dem Mindest volumen von N,N-Dimethyl formamid wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde für 5>5 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO, getrocknet und eingedampft, wobei ein Gemisch aus Öl und Peststoff erhalten wurde. Das Gemisch wurde mit Äther verrieben, und der Peststoff wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei 35,2 g 1-/2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit F* 148-149 ⁰C erhalten wurden. Analyse auf C₁₂ILJM₃O₂:

gefunden: C = 62,25; H = 5,61; Ή = 18,54 % berechnet: C = 62,32; H = 5,67; Ή = 18,17 %.

In ähnlicher Weise γ/urden weitere Verbindungen unter Verwendung der entsprechend substituierten (2-Chlor)-äthoxy-benzoiverbindung anstelle von 4-(2-Chlor-äthoxy)-benzamid hergestellt. Diese sind in den folgenden Tabellen II und III aufgeführt.

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Tabelle II

Bsp·	R	F* (⁰C)	Kristalli- sations- lö'sungs- mittel	Analyse in % (theoretische Werte in Klammern) C H N
2	2-COWH₂	147 - 148°	Äthyl methyl keton	61.94 5.65 17.87 (62.32 5*67 18.17)
3	4-CH₂COIiH₂	147 - 149°	Äthyl- methyl keton	63.64 6.09 16.94 (63.66 6.16 17.13)

Tabelle II

Bsp.	R	F. (⁰C)	Kristalli- sations- 1ösungs- mittel	Analyse in % (theoretische Werte in Klammern) C H Έ
4	2-CO₂C₂H₅	89 - 90.5°	Isopropanol	57.73 5.34 7.59 ? (57.44 5.36 7.44)
5	3-CN	126 - 128°	Isopropanol/ Äthylacetat	58.55 4.77 16.73 ₁ (57.72 4.85 16.83)'
6	2-CH₂CO₂C₂H₅	129.5 - 130.5°	Isopropanol/ Äthylacetat	58.25 6.21 9.09 ₁ (57.97 6.16 9.02)'
7	3-CH₂CO₂G₂H₅	130 - 131°	Methanol/ Äthylacetat	58.24 5.60 7.44 , (58.45 5.68 7.18)·³
8	4-CH₂CO₂C₂H₅	101.5 - 103°	Äthylacetat	58.54 5,68 7.23 0 (58.45 5.68 7.18)-⁵

Tabelle II

Bsp.	R	97	P. (°C)	Kristalli- sations- lösungs- mittel	Analyse in % (theoretischer Wert C H	5.64 5.46	in Klammern IT
9	4-OCH₂CO₂C₂H₅	56.	- 98°	Äthyl ac et at	55.65 (56.15	4.75 4.76	6.71 ο 6.89)³
10	4-,O₂	168	- 57°	Äthylacetat/ Petroläther	56.25 (56.65	6.13 6.16.	17.88 , 18.02)⁴
11	4-ITHCOCH₃		- 170°	Äthylacetat	63.43 (63.66		16.70 17.13)
12	4-CIT

1. Hydrochloridsalz

2. Maleatsalζ

3. Fumaratsalz

4. gereinigt mittels Chromatografie über ₂

Elution mit Äthylacetat ergab 1-(4-N-ITi tr ο phenyl)· imidazol als Nebenprodukt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat/MeOH (9:1) eluiert.

ro v*>

Tabelle III

Bsp.	R ·	R¹	P. (⁰C)'.	Kristalli sations- lösung s- mittel	Analyse in % 'theoretischer Wert in Klammern) CHU
13	4--COMH₂	2-0CH₃	154-156°	Methanol/ Äthylacetat	58.58 5.61 15.46 (58.75 5.88 15.81)
14	4-CO₂C₂H₅	2-Cl	90°	Äthylacetat/ Petroläther	nicht weiter charakteri siert.
15	⁵~^CO2^G2^H5	2-CH₃

Beispiel 16

1 -/2- (4-Carboxyphenoxy) -ät.hyl7-iiniaa2ol

Eine Lösung von 4,5 g 1 -/2"-(4-Carbamoylphenoxy)~äthyl7-imidazo! in 20 ml 5N Salzsäure v/urde für 2 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, wobei 4,55 g 1-/2~-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl.7~ imidazol-hydrochlorid mit P. 233-235 °C, nach der Kristallisation aua.Essigsäure erhöht auf P.. 239-241 ⁰C, erhalten

wurden.	C₁₂I
Analyse auf	C =
gefunden:	C =
berechnet:
Beispiel 17
	I₁₂N₂ O₃. HCl:
= 53,93; H =
= 53,64; H =



= 4,99; N = 10,91 %
-- 4,88; N = 10,43 %.

1-/2-(2-Carbox?/-phenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid

Eine Lösung von 5,1 g 1-/,2-(2-Äthoxycarbonyl-phenoxy)-äthyl7-imidazol, hergestellt durch Behandlung des Maleat salzes mit NaOH und anschließende Extraktion mit Äthylacetat, in 30 ml 5N Salzsäure wurde auf einem Dampfbad 8 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,08 g 1-/?-(2-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid mit

P. 138-139,5 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf ^c-i2^Hi2^2°3^#HC1:

gefunden: C =53,61; H = 4,88; Ή = 10,46 % berechnet: C = 53,64; H = 4,88; H = 10,43 %.

Beispiel 18

4-/2-(1-Imidazolyl)-äthox^-phenoxyessigsäure-hydrochlprid

Eine Lösung von 1,6 g Äthyl-4-/2'-(1-imidazolyl )-äthox^;7-phenoxyacetat, hergestellt durch Behandlung des Pumaratsalzes mit NaOH und anschließende Extraktion mit Äthylacetat, in 10 ml 5N Salzsäure wurde auf einem Dampfbad

18 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 0,72 g 4-/,2~-( 1 -Imidazolyl)~äthoxy_7- phenoxyesöigsäure-hydrochlorid mit P. 162-164⁰G erhalten wurden.

Analyse auf C₁₃H₁.U₂O..HGl:

gefunden: C = 52,10; H = 4,96; N = 9,65 % berechnet: G= 52,27; H = 5₅O6; Έ « 9,38 %.

Beispiel 19

2_r/ß_r (1-Imidazoly1)-äthoxy7-phenylessigsäure~hydrpchlorid

Eine Losung von 3,5 g Äthyl-2-/2~(i~imidazolyl)-äthyl7-phenylacetat-hydrochlorid in 20 ml 5M" Salzsäure wurde auf einem Dampfbad während 6 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 2~/2-(1-Lmdazolyl)-äthoxy_7-phenylessigsäurehydrochlorid mit P. 146-147⁰C erhalten wurde.

Analyse auf G₁₅H₁₄I₂O₃₄HCl:

gefunden: C = 54,69; H == 5,25; N = 9,80 % berechnet: C = 55,22; H = 5,35; N = 9,91 %.

Beispiel 20

_1 _i-/2'-(4-Carbos:y-2-chlprphenoxy) -äthylZ-imidazo!

Ein Gemisch von 115 mg 1-/2-(4-Äthoxycarbonyl-2-chlorphenoxy)-äthyl_>7imidazol und 50 mg Kaiiumhydroxid in 6,25 ml V/asser wurden auf einem Dampfbad für 18 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Essigsäure gerade sauer gemacht und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 65 mg 1-/2-(4~Carboxy-2~ chlorphenoxy)-äthyl7"-imidazol mit P. 204 °C erhalten wurden.

-27- 217645

Analyse auf C₁₂H₁₁₂₃

gefunden: G =53,44; H = 4,15; H= 10,52 % berechnet: C =54,04; H= 4,16; Έ = 10,51 %.

Beispiel 21

1~/2-(3-Garboxyphenpxy)-äthylT-imidazol-hydrochlorid Ein Gemisch von 2,0 g 1-/2*~(3-Cyanophenoxy)-äthyl7-iinidaaolhydrochlorid und 5U Natriumhydroxid wurde auf einem Dampfbad für 6 Stunden unter Bildung einer klaren Lösung erhitzt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure sauer gemacht und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißer Essigsäure extrahiert, und die Lösung wurde filtriert und ein- . gedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 1-/2-(3-0arboxy-phenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid mit F. 232-233 ⁰C erhalten wurde.

Analyse auf C₁2^H12^1<T2°3*^HC1:

gefunden: C = 53,13; H = 4,69; H = 10,48 % berechnet: C = 53,64; H = 4,88; N = 10,43 %·

Beispiel 22 .

1-/2-(4-Tetrazol-5-ylphenoxy)-äthyl7--imidazol

Ein Gemisch von 2,1 g 1-/2*-(4-Cyanophenoxy)-äthyl7-imidazol, 3,25 g Uatriumazid und 2,67 g Ammoniumchlorid in 25 ml trockenem IT,Ε-Dimethy1formamid wurde auf einem Dampfbad für 22 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen. Der Chloroformextrakt wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei· 0,81 g 1-/2-(4-Tetrazol-5-ylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit 3?· 196-

197 °C erhalten wurden

Analyse auf C₁₂H₁₂NgO:

gefunden: C= 56,30; H = 4,76; N = 33,20 % berechnet: C = 56,24; H = 4,72; IT = 32,80 %.

Beispiel 23

4-/2-(T-Imidazolyl)~äthoxy7-phenoxyacetamid .

Ei».Gemisch von 1,0 g der freien Base von Äthyl-4-Z.2~-(i-imi~ dazolyl)-äthoxy_7--phenoxyacetat, 10 ml Äthanol und 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden unter Bildung einer klaren Lösung stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal aus 2-Butanon umkristallisiert, wobei 0,38 g 4-/.2~-(1~Imidazolyl)-äthox^-phenoxyacetamid mit P. 123-124 °G erhalten wurden.· ·

Analyse auf CL₀EL₁-O₃:

gefunden: C ~ 59,70; II = 5,77; .H =16,26 % berechnet: C = 59,76; H = 5,79; H= 16,08 %.

Beispiel 24

X^/-^^~M~M,^P-J^- carbamoyl phenoxy) -äthylT-imidazol

1,0 ml Thionychlorid v/urde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 1,0 g 1-/2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-irnidazolhydrochlorid und 5 ml trockenem'N,N-Dimethylformamid bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die erhaltene, klare Lösung wurde 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 20 ml 40 tigern, wäßrigem Methylamin zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und die Lösung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat gerade basisch eingestellt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal mit heißem Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde,, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Der Peststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, v/obei 0,68 g 1-/2-(4-IT-Methylcarbamoylphenoxy )-äthyl_7-imidazol mit P. 132-133 °G erhalten wurden.

Analyse auf CL₀H_-11-N₀Oo: 13 15 3 2

gefunden: C a 63,41; H = 6,14; N'= 17,24 % berechnet: C = 63,66; H = 6,16; JST = 17,13 %.

- 29 -

Beispiel 25 -

1~/?-(4~IT,N~Diinethylcarbainoyl phenoxy )~äthyl7-imidazol

Die aufeinanderfolgende Behandlung von 1,0 g 1-/2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol~hydroch.lorid mit 1,0 ml Thionylchlorid und 20 ml 50 fSigem ?/äßrigen Dimethylamin entsprechend den Angaben in Beispiel 24 ergab 1-/2"-(4-N₉N-Di-. methylcarbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol, isoliert in Form des JPumaratsalzes mit P. 113-115 ⁰C (aus Äthylacetat).

Analyse auf C₁₄H₁₇N₃O^C₄H₄O₄:

gefunden: C= 57,11; H= 5,52; N = 11,05 % berechnet:. C = 57,59; H = 5,64; N = 11,19 %.

Beispiel 26

1 -/4-(2-Imidazpl-i -yl) -ätboxybenzoy^-morpholin

Die aufeinanderfolgende Behandlung von 1,4 g 1-/2~~(4-Carboxyphenoxy)~äthyl7-imidazol mit 1,4 g Thionylchlorid und 10 ml Morpholin entsprechend den Angaben in Beispiel 25 ergab N-/4-(2-Imidazol-1-yl)-äthoxybenzoyl7-morpholin mit F. 109-111 ⁰C (aus Äthylacetat).

Analyse auf C^H^N-0^:

gefunden: C = 63,80; H = 6,40; N = 13,87 % berechnet: C = 63,77; H = 6,36; Ή = 13,94 %·

Beispiel 27

1 -/2*- (4-Sulfamoyl phenoxy) -äthyl7~i^midazol

2,08 g Phosphorpentachlorid v/urden vorsichtig zu 2,91 g Chlorsulfonsäure zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde auf 0 ⁰C abgekühlt. Es wurden 1,88 g 1-(2-Phenoxyäthyl)-imidazol in Portionen zugesetzt, wobei die unter Aufschäumen verlaufende Reaktion nach jeder Zugabe abklingen gelassen wurde. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 10 Minuten erhitzt, abgekühlt und auf ein Gemisch von zerstossenem Eis und überschüssiger, konzentrierter Ammoniaklösung

- 30 - 21

gegossen. Der erhaltene, gummiartige Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, so trocken wie möglich auf einer FiIterpumpe abgesaugt und über Kieselerdegel chromatografiert. Die Slution mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (4:1) ergab einen harzartigen Stoff, der beim Verreiben mit wenigen ml Äthanol kristallisierte. Der.Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 0,5 g 1-/I-(4-Sulfamoylphenoxy)-äthyl7-^imid-azol mit F. 147,5-148, erhalten wurden.

Analyse auf C₁₁H₁-H-O-S:

gefunden: C =49,57; H = 4,93; Έ = 15,36 % berechnet: C = 49,42; H = 4,90; Ή = 15,72 %.

Beispiel 28

1-/2"-(4-.Aminophenos:y)-äthyl7-imida2;ol

6,0 g Eisenpulver wurden portionsweise zu einer warmen Lösung von 3,7 g 1-/?~Mtrophenoxy)-äthyl7-imidazol in 60 ml 5N Salzsäure gegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung abgekühlt, mit verdünnter IJatriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Chloroform geschüttelt und filtriert. Die Chloroformschicht des Filtrates wurde abgetrennt, über IJapSO. getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Äthylacetat/ Petroläther umkristallisiert, wobei 2,25 g 1-/2*-(Aminophenoxy) ~äthyl7- imidazol mit F. 91-92 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C₁^₁3N3O:

gefunden: C = 64,35; H = 6,40; IT = 20,61 % berechnet: C = 65,01; H = 6,45; H = 20,68 iS.

-31- 2 1 76 4 5

Beispiel 29

1 ~/2-( 4-I-'sthoxycarbonylaminophenoxy) -ä

0,5 g Methylchiorformiat wurden zu einer gerührten Lösung von 1,0 g 1-/2"-(4-Aminophenoxy)-äthyl7~imidazol in 50 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und unter Zugabe von liatriumbicarbonat basisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser kristallisiert, wobei 1,13 g 1-/2-(4-Methoxycarbonylaminophenoxy)-äthyl7-imidazol mit P. 152-153 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C. oEL^Η^0_:

gefunden: C = 59,77; H = 5,81; N = 15,92 % berechnet: C = 59,76; H = 5,79; H = 16,08 %.

Beispiel 30

1 -/Z- (4-Ureidophenoxy) -ä

0,6 g 1~/4-Aminopherioxy)-äthyl_7-imidazol wurden in 3,0 ml 1N Salzsäure aufgelöst, und eine Lösung von 0,3 g Kaliumcyanat in 1 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten stehengelassen, und der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus V/asser umkristallisiert, wobei 0,6 1-/2-(4-Ureidophenoxy)-äthyl,7-imidazol mit P. 199-201 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C^^₁^K.O₂:

gefunden: C = 58,20; H = 5,70; Έ = 23,06 % berechnet: C = 58,52; H = 5,73; N = 22,75 %.

Beispiel 31

Eine Lösung von 8,6 g 1-/,2~-(4-Cyanophenöxy).-äthyl7-imidazol in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3>8 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rückflußbedingungen zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückflußbedingungen und anschließend 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.' Ss wurden vorsichtig 4 ml Wasser und anschliessend 16 ml 1,25N IJatriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, hierbei wurde ein Öl erhalten, das über Kieselerdegel chromatografiert wurde. Die Elution der Säure mit Chloroform/Methanol (20:1) ergab 5»7 g des reinen Produktes in Form eines Öles.

Ein Teil des Öles wurde in Chloroform aufgelöst und mit einem Überschuß von ätherischer Salzsäure behandelt. Der Peststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, v/obei 1 -/2-(4-Aminomethylphenoxy)-äthyl_7-imidasol-dihydrochlorid mit F. 216-217 ⁰C erhalten wurde.

Analyse auf C₁₂H₁ _rll~0.2HCl:

gefunden: C = 49,34; H = 5,94; N = 14,60 i$ berechnet: C = 49,66; H = 5,91; N = 14,48 %.

Beispiel 32 .

Xt/F" (4-Acetylaminoinethylphenoxy)-äthylj-imidazol

1,1 g 1-_J/2'-4(Aminomethylphenory)-äthyl7-imidazol wurden auf einem Dampfbad für 2 Stunden in einem Gemisch aus 10 ml Essigsäure und 1 ml Essigsäureanhydrid erhitzt. Die Lösung wurde dann eingedampft,-und der Rückstand wurde in einem geringen Volumen Wasser atifgelöst. Die Lösung wurde mit Hatriumbicarbonat basisch gemacht, und 'der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus Y/asser um-

217645

kristallisiert, wobei 0,70 g 1-/2-(4-Acetylaminomethylphen oxy J-äthyi^"*¹¹¹^⁸·²⁰¹ mit P. 115-116 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C* JLJtLOg.HgO:

gefunden: C = 60,45; H = 6,72; Ή = 15,35 % berechnet: C = 60,63; H = 6,91 ; Ii = 15,15,%.

Beispiel 33

1 -/2- ( 4-Ure idomethylphenoxy) -ath.yl7-imicl.azol 1,1 g 1-/2"-(4-Aminomethylphenoxy)-äthyl7-imidazol· wurden in 7 ml Hi Salzsäure aufgelöst, und es wurde eine Lösung von 0,5 g Kaliumcyanat in 1 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehengelassen und darm kurz auf 100 ⁰C erhitzt und abgekühlt. Der erhaltene Fest- ~ stoff wurde abfiltriert und zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,33 g 1-/A-(2-Ureidomethylphenoxy)-äthylZ-imidazol mit P. 198-199 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C. JL^S>2^%

gefunden: C = 59,24; H = 6,13; N= 21,96 % berechnet: C = 59,98; H = 6,20; ET = 21,53 %·'

Beispiel 34

1~/2-(4-Acetylcarbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol

4,9 g ΙΓ,Ιί'-Carbonyldiimidazol wurden in 10 ml trockenem H,U-Dimethylformamid aufgelöst, und es wurden 1,8 g Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt und dann wu*rden;4,6 g 1-/2-(4-Garbaraoylphenoxy)-äthyl7-imidazol zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt, und das Gemisch wurde 'mehrere Kaie mit, Ithylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte .,wurden mit Wasser gewaschen, über lapSO. getrocknet und eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, dieses wurde über Kieselerdegel chromatografiert. Die EIu-

- 34 - 21 76 4 5

tion mit Chloroform ergab eine gewisse Verunreinigung. Eine weitere Elution mit Chloroform/Methanol (50:1) ergab einen Peststoff, dieser wurde 'aus 2-Butanon"kristallisiert, wobei 0,9 g 1-/2"-(4-Acetylcarbamoylphenoxy)-athylZ-imidazol mit P 164-165 ⁰G erhalten wurden.

Analyse auf	C	G	Ί4^Η1	5^H3°;	H	= 5,	54;	H	= 15,	51	%
gefunden:	C	= 61	,28;	H	- 5,	53;	H	= 15,	38	%.
berechnet:	= 61	,53;

Beispiel 35

1 -/2"~ (4-Benzoyl car bamoyl phenoxy.) -ä

Me Behandlung von Benzoesäure mit H,N'-Carbonyldiimidazol und 1-/2-(4-Cajrbamoyl phenoxy )-äthyl7-imidazol in trockenem Ιί,Ν-Dimethylformamid entsprechend der Beschreibung von Beispiel 34 ergab 1 -/2-(4-Benzoylcarbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit F. 152-154 ⁰C (aus Methanol/lthylacetat).

Analyse auf C.qH..„N-0_:

gefunden: C = 67,66; H = 5,16; Ή = 12,59 % berechnet: C = 68,05'; H = 5,11; H = 12,53 %. .

Beispiel ß6

H-Methylsulfonyl-4-/2'-(1-iinidazol)-äthoxy7-benzolcarbqxim _i idsäure · · .

Ein Gemisch von 3,3 g 1-/2~-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol, hergestellt aus dem Hydrochioridsalz durch Auflösen in Wasser, Einstellen der Lösung auf gerade alkalische Verhältnisse mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und anschliessende Ausfällung durch Zusatz von Essigsäure, und 3>0 g Η,Η'-Carbonyldiimidazol wurden auf einem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt, dann wurden 3»2 g Methansulfonamid zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden auf 150 C erhitzt, und dann leicht abgekühlt und in einem minimalen Volumen an Äthanol aufgenommen. Der Feststoff, der beim Abkühlen aus-

' .. - 35 -

fiel, wurde abgekühlt und mit Wasser gewaschen, wobei ÜT-Methylsulf onyl-4-_J/.2-( 1-imidazolyl)-äthoxy_7-benzolcarboxamidsäure mit P. 198-199 °G erhalten wurde.

Analyse auf C₁ -H₁ J,0,S:

gefunden: G = 50,37; H = 4,84; N = 13,67 % berechnet: G = 50,47; H =4,89; N= 13,59 %.

Beispiel 37

midsäure

Die Behandlung von 1-/2~-(4-Carboxyphenoxy)-äthy]J^-imidazol mit Ν,Ν'-Cabonyldiimidazol und anschließend mit Benzolsulfonamid entsprechend der Beschreibung von Beispiel 36 ergab H-Benzolsulfonyl-4-/,2*-(1-imidazolyl)-äthoxy_7-benzolcarboximidsäure mit F. 250-252 ⁰O (aus N,N-Dimethylformamid/H₂0).

Analyse auf G₁₈H₁₇N₃O^₁S:

gefunden: C = 58,17; H = 4,60; N = 11,08. SS berechnet: G = 58,21; H = 4,61; N = 11,31 %.

Beispiel 38 1r/ _l 3-(4~Carboxyphenoxy)-propyl7-imidazol

A) 0,6 g Natriumhydrid als 50 %ige Suspension in Mineralöl· wurden vorsichtig zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 0,79 g Imidazol in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nachdem die anfänglich heftige Reaktion abgeklungen war_s wurde das Gemisch auf 100 ⁰C für 10 Minuten erhitzt und dann bei Zimmertemperatur für eine weitere Stunde gerührt. Es wurden 2,8 g Äthyl-4-(3-chlorpropoxy)-benzoat während 2 Minuten zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 6 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Es wurde 1 ml Wasser zur Zersetzung von nicht-umgesetztem Natriumhydrid zugesetzt, und die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde über Kieselerdegel chromatografiert.'

- 36 - 2 1 76 4 5

Die Elution mit Chloroform ergab ein mineralölartiges Produkt und geringe Mengen an Verunreinigung. Die Elution mit Chloroform/Methanol (20:1) ergab das reine 1-/3-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)~propyl7-imidazol in Form eines Öles nach Verdampfen des Lösungsmittels.

B) 0,75 g des Esters wurden zu einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 18 Stunden erhitzt und dann gekühlt. Das Ansäuern mit Essigsäure ergab einen Peststoff, dieser wurde abfiltriert und aus Wasser kristallisiert, wobei 0,31 g _1-/3-(4-Carboxyphenoxy)-propyl7-imidasol mit F. 218 ⁰C erhalten wurden. .

Analyse auf CL'JEL ,ITgOo:

gefunden: C = 63,11; H = 5,77; N = 11,18 % berechnet: C = 63,41; H = 5,69; N = .11,38 %

Beispiel 39 J-/2-(2-Carbamoylmethylphenoxy)~äthyl7-imidazpl

Ein Gemisch von 3,5 g 1-/2-(2~Carbäthoxymethylphenoxy)-äthyl7~imidazol, 30 ml konzentriertem,-wäßrigem Ammoniak und 10 ml Äthanol -wurde 18 Stunden in einer Druckflasche auf 120⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft, und der ölartige Rückstand wurde über Kieselerdegel chromatografiert. Die Elution mit Chloroform/Methanol (4:1) ergab einen Feststoff, dieser wurde aus Isopropanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,7 g 1-/2-(2-Carbamoylmethylphenoxy(~äthyl7-imidazol mit F. 116-118 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C^H^H^Og:

gefunden: C = 63,42; H = 6,10; IT = 16,82 % berechnet: C = 63,66; H= 6,16; IT = 17,13 %.

- 37 -

-.37-

Eeispiel 40

l^GjaXLO~^-/2-(^ -Imldazol) -a^hoy^J'-benzolcax'boxlmia säure

Die Behandlung von 1-/2~-(4-Carbo:xyphenoxy)-äthyl7-imidazol mit ITjIT'-Carbonyldiimidazol und anschließend mit Gyanaraid entsprechend der Beschreibung in Beispiel 36 ergab N-Cyano-4-^ä(1-iinidazol)-äthox27-benzolcarboximidsäure mit F. 199-200 ⁰C (Zersetzung (aus Wasser).·

Analyse auf ^σ-ι 3^H-t2^Ii4°2^:

gefunden: G= 60,59; H = 4,64; U =22,20 % berechnet: C = 60,93; H = 4,72; Έ = 21,87 %.

Beispiel·· 41

1 g 1-/?-Carboxyphenoxy)-äthy!L7-imidazol wurden zu 900 ml destilliertem Wasser zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 5 eingestellt. Es wurden 18 g Natriumchlorid zugesetzt und die Lösung wurde auf 2 1 aufgefüllt. Diese Lösung wurde durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter unter aseptischen Bedingungen in 10 ml Glasampullen sterilisiert, so daß sie dem Sterilitätstest entsprechend Appendix 121 der British Pharmacopea 1973 entsprachen.

Beispiel 42

Es wurden Kapseln aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

mg/Kapsel

1-/2-(4-Carboxyphenoxy)-athylj-imidazol 20 Lactose 250

Maisstärke 75

Magnesiums te ar at ' ' 5,

350 mg

- 38 -

Die Bestandteile wurden gründlich miteinander vermischt, granuliert und dann in Hartgelatinekapseln der gewünschten Größe eingefüllt.

Beispiel 43 1 _i-/?~_i (4-parbox^'-phenoxy)--äthyl7-iinidagol-hydrochlorid

Eine Lösung von 17g Imidazol in 100 ml IT,H-Dimethylformamid wurde zu einer Aufschlämmung von 21 g Natriumhydrid in Form einer 57 %igen Dispersion in Öl in 200 ml H,IT-Dirnethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 15 Minuten erwärmt, abgekühlt, mit 1,0 1 H,IT-Dimethylformamid verdünnt, und es wurde eine Lösung von 50,1 g 4-(2-Chloräthoxy)-benzoesäure in 200 ml N,N-Dimethy!formamid zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden auf 95 ⁰C erhitzt und'dann abgekühlt, und es wurden 100 ml technisches Äthanol zur Zerstörung von überschüssigem IJatriumhydrid zugesetzt. Dann wurden 100 ml 61T Salzsäure zugegeben, und die Lösung wurde auf ein Volumen von 0,5 1 durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wurden 750 ml Aceton zugegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus 670 ml technischem Äthanol und 50 ml Wasser suspendiert und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im heißen Zustand filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus βϊί Salzsäure umkristallisiert, wobei 20,8 g Rohprodukt erhalten wurden. Die Umkristallisation von 10 g aus einem Gemisch aus technischem Äthanol und Wasser ergab 6,9 g (Ausbeute 21 %) 1-/,2"~(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit F. 239-241 ⁰C, die mit dem Produkt von Beispiel 16 identisch waren.

-39.-

-39- 217645

Beispiel 44 ^:

1 -/2~- (4-Methoxy carbonyl-phenoxy) -ath.yl7-iifticl.azol

Die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 43 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 4-(2-Chloräthoxy)-benzoesäure Methyl-4-(2-chloräthoxy)~benzoat verwendet wurde. Die Umkristallisation des Produktes aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan ergab 20,9 g (Ausbeute = 54 %) 1-/2-(4~ Methoxycarbonylphenoxy)-Äthyl7-imidazol in Form weißer Kristalle mit P. 99-100 ⁰C.

(KBr) 1729, 1715, 1604 cm"¹.

Beispiel 45 '

1 -/2"- (4-Carboxyphenoxy) -athylj-iniidaziol-hydrochlorid

Eine Lösung von 12,3 g 1-/2"-(4-Methoxy carbonyl phenoxy)-äthylj-iiftidazol in 50 ml 6lT Salzsäure wurde 1,5 Stunden tinter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 9,0g (Ausbeute = 67 %) 1~/2~(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-iraidazol-hydrochlorid in Form weißer Kristalle mit P. 238-241 C erhalten wurden, die mit dem Produkt von Beispiel 16 identisch waren.

Claims

Erfindungsanspruch: ' ·

1
worin η, R und R wie oben definiert sind, und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umgesetzt 7/ird, und falls gewünscht ein pharmazeutisch annehmbares Salz der resultierenden Verbindung der Formel (I) gebildet wird.

1.' Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(Pheno xyalkyl)imidazolderivaten der allgemeinen Formel:

V ...cd,

worinRN0₂, CN, SO₂M₂, Cj-C.-Alkanoyl, CO₂R², CH₂CO₂R², OCH₂CO₂R², CONHR³, CH₂CONHR³, OCH₂COIiHR³, CON(R⁴)₂, CH₂C0N(R⁴)₂, 0CH₂C0N(R⁴)₂,.MHR⁵, CH₂NHR⁵, Tetrazolyl, CH₂-Tetrazolyl oder OCH₂-Tetrazolyl bedeutet und

R¹ H, C₁-C₄-AIlCyI, C^C.-Alkoxy oder Halogen;

R² H, oder Cj-C^-Alkyl,

R³ H, C₁-C.-Alkyl, C.-C.-Alkanoyl, C.-C.-Alkylsulfonyl] ^{4 Ί 4} 14

CN, Benzoyl oder Benzolsulfonyl ist, wobei der Phenylring in diesen Benzoyl-oder Benzolsulfonylgruppen wahlweise mit einem oder mehreren C₁-C,-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-oder Ci¹ .,-Gruppen oder Halogenatomen substituiert .

J 4.
ist und jedes R C^C.-Alkyl bedeutet, oder zwei

R -Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden und wobei

R⁵ für H, C₁-C₄-AIkSIiOyI, C^C.-Alkoxykarbonyl, Karbamoyl oder C.-C.^Alkylkarbamoyl steht und η 2 oder ist, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze -davon, gekennzeichnet dadurch, daß Imidazol mit einem Alkalimetallhydrid und einer Verbindung der Formel:

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Imidazol mit Natriumhydrid und 4-(2-Chloräthoxy)Benzoesäure umgesetzt wird. ·

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Imidazol mit einem Alkalimetallhydrid und einer Verbindung der Formel:

Hoi-

umgesetzt wird, worin R und η wie in Punkt 1 definiert sind, R NO₂, CN, Cj-C.-Alkanoyl, CO₂R², CH₂CO₂R² (worin R² C₁-C₄-AIlCyI ist, COM₂, CH₂CONH₂ oder OCH₂CONH₂ und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten und falls gewünscht eine übliche chemische Umsetzungsreaktion durchgeführt wird, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R für SO₂NH₂, CO₂H, CH₂CO₂H, OCH₂CO₂H, CONtIR³, CH₂CONHR³, OCH₂CONHR³ (worin R³ C₁-C.-Alkyl, Cj-C.-Alkanoyl, C^-C.-Alkylsulfonyl, Ben-

zoyl, CH oder Benzolsulfonyl bedeutet), CON (R^)₂, CH₂C0N(R⁴)₂, OCH₂CON(R⁴)₂ (worin R⁴ C₁-C₄-AIlCyI ist oder zwei R -Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden), NHR , CH₀NHR^ (worin R^ H, Formyl, C₁--C .-Alkanoyl, C₁-C .-Alkoxykarbonyl, Karbomoyl oder C₁-C. -Alkylkarbomoyl bedeutet), Tetrazolylj CH₂-Tetrazolyl oder OCH₂-Tetrazolyl steht.

-hi- 2176 45

4· Verfahren nach Punkt 3> gekennzeichnet dadurch, daß Imidazol mat Natriumhydrid umgesetzt, sodann 4-(2-Chloräthoxy)-Benzamid zugesetzt und anschließend die resultierende Verbindung hydrolysiert wird, um 1-/2-(4-Karboxyphenoxy)Äthyl/-Imidazol zu erhalten.

-4<f -

5* Verfahren nach Punkt 3> gekennzeichnet dadurch, daß Imidazol mit Uatriumhydrid und Methyl 4-(2-Chlor-Äthoxy)-Benzoat umgesetzt und sodann die resultierende Verbindung hydrolysiert wird, um 1-/2-(4-Karboxyphenoxy)Äthyl7-Imidazol zu erhalten. .