DD148775A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED DITHIENYLPIPERIDINES - Google Patents
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R&ind1! und R&ind2! Wasserstoff darstellen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den die Substtuenten R&ind1! und R&ind2! tragenden Kohlenstoffatomen bilden, R&ind1! auszerdem auch eine Hydroxygruppe sein kann, R&ind3! Wasserstoff, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe oder eine C&ind1!-C&ind20!-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls auch eine oder zwei Hydroxygruppen enthalten kann oder worin R&ind3! eine C&ind2!-C&ind6!-Hydroxyalkylgruppe darstellt, die am Hydrxylwasserstoff durch eine C&ind3!-C&ind8!-Cycloalkylgruppe, eine C&ind1!-C&ind6!-Alkylgruppe, eine C&ind1!-C&ind6!-Hydroxyalkylgruppe oder eine C2-C6-Hydroxyalkoxy-C1-C6-alkylgruppe substituiert ist und die Reste R&ind4!, R&ind5!, R&ind6! und R&ind7! gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, deren N-Oxide, deren quartaere Salze und deren Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen besitzen insbesondere eine antischaemische und blutdrucksteigernde Wirkung oder eine bronchospasmolytische sowie Antihistamin-Antiserotonin-Wirkung.Compounds of the general formula I in which R & ind1! and R & ind2! Represent hydrogen or together form a second bond between the substituents R & ind1! and R & ind2! carrying carbon atoms, R & ind1! but also a hydroxy group can be, R & ind3! Is hydrogen, a C3-C8-cycloalkyl group or a C & indl! -C & ind20! Alkyl group, which may optionally also contain one or two hydroxy groups or in which R & ind3! represents a C & ind2! -C & ind6! -hydroxyalkyl group, which on the hydrogenhydroxyl by a C & ind3! -C & ind8! -Cycloalkylgruppe, a C & indl! -C & ind6! alkyl group, a C & indl! -C & num6! hydroxyalkyl group or a C2-C6-hydroxyalkoxy-C1- C6-alkyl group is substituted and the radicals R & ind4 !, R & ind5 !, R & ind6! and R & ind7! are identical or different and denote hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl groups or halogen atoms, their N-oxides, their quaternary salts and their acid addition salts and processes for their preparation. The compounds have, in particular, an antischaemic and hypertensive effect or a bronchospasmolytic and antihistamine antiserotonin action.
Description
Berlin, 9· 5. 1980Berlin, 9 · 5. 1980
1 B Al 0 ~A" AP C 07 D / 218 4701 B Al 0 ~ A " AP C 07 D / 218 470
1 ° 56 714/12 1 ° 56 714/12
Verfahren zur Herstellung von substituierten DithienylpiperidinenProcess for the preparation of substituted dithienylpiperidines
Anwendungsgebiet der Erfindung Application s field of the invention
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Dithienylpiperidine, deren pharmakologische Wirksamkeit eine Anwendung als Heilmittel in der Medizin ermöglicht»The invention relates to processes for the preparation of novel substituted dithienylpiperidines whose pharmacological activity enables their use as medicaments in medicine »
Durch die US-PS 2 739 968 sind Verbindungen mit spasmolytischer, anaigetischer und Antihistamin-Wirkung bekannt, welche durch die untenstehende FormelBy US-PS 2,739,968 compounds with spasmolytic, anaigetischer and antihistamine action are known which by the formula below
dargestellt v/erden, worin beispielsweise R? eine Methyloder auch Ethylgruppe ist, R und R. zwei Thienyl~(2)-reste darstellen, R^ Wasserstoff ist und Y Wasserstoff oder eine Eydroxygruppe ist oder auch zusammen mit dem Piperidinring eine Doppelbindung bilden kann*where, for example, R ? a methyl or ethyl group is, R and R are two thienyl ~ (2) radicals, R ^ is hydrogen and Y is hydrogen or an Eydroxygruppe or can form a double bond together with the piperidine ring *
Die Deutsche Offenlegungsschrift 2 128808 betrifft Verbindungen der allgemeinen FormelGerman Offenlegungsschrift 2 128808 relates to compounds of the general formula
.n,;i iac0*Sοf) j.O .n,; i iac0 * so) j.O
9. 5. 19809. 5. 1980
AP 0 07 D/218AP 0 07 D / 218
56 714/1256 714/12
218470 -2-218470 -2-
worin R ein niederer Alkylrest und X ein anionischer Rest einer pharmazeutisch annehmbaren Säure ist, Für diese Verbindungen wird ebenfalls eine spasmolytische .Wirkung, die derjenigen von Atropinsulfat vergleichbar ist, angegeben.wherein R is a lower alkyl radical and X is an anionic radical of a pharmaceutically acceptable acid. For these compounds, a spasmolytic activity similar to that of atropine sulfate is also indicated.
Ziel der Erfindung Aim of the invention
Es ist Ziel der Erfindung, neue Pharmaka mit antiischämischer sowie blutdrucksteigernder oder insbesondere broncho spasmolytischer sowie antihistainin-antiserotoniner Y/irkung bereitzustellen»It is an object of the invention to provide novel pharmaceuticals with anti-ischemic and hypertensive or in particular broncho-spasmolytic and anti-histamine-antiserotoninic action.
Y/esen der ErfindungY / esen the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Dithienylpiperidine zu entwickeln.The invention has for its object to develop processes for the preparation of new substituted Dithienylpiperidine.
Erfindungsgenäß hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen PormelAccording to the invention, compounds of the general formula are prepared
9. 5. 19809. 5. 1980
AP C 07 D / 218AP C 07 D / 218
56 714/1256 714/12
2 184 7 0 -3-2 184 7 0 -3-
worin R- und R? Wasserstoff darstellen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den die Substituenten R.· und R2 tragenden Kohlenstoffatomen bilden, R.. außerdem auch eine Hydroxygruppe sein kann, R-. Wasserstoff, eine 0,-Co-Cycloalkylgruppe oder eine C.-Cp0-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls auch eine oder zwei Hydroxygruppen enthalten kann oder worin R^ eine Cp-Cg-Hydroxyalkylgruppe darstellt, die am Hydroxy!wasserstoff durch eine Co-Cg-Cycloalkylgruppe, eine C.-Cg-Alkylgruppe, eine Cj-Cg-Hydroxyalkylgruppe oder eine Cp-Cg-Hydroxyalkoxy-Cj-Cg-alkylgruppe substituiert ist und die Reste R., Rf-, Rg und R~ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C.-C^-Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, deren IT-Oxide, deren quartären Salze und deren Säureadditionssalze, wobei mindestens ein Thienyl-(3)-rest vorliegt, falls R- eine unsubstituiertewhere R and R ? Represent hydrogen or together represent a second bond between the the substituents R. and R · 2 carbon atoms carrying them form, R .. moreover, a hydroxy group may be R. Is hydrogen, a 0, -Co-cycloalkyl group or a C.-Cp 0 -alkyl group, which may optionally also contain one or two hydroxy groups, or wherein R ^ represents a Cp-Cg-hydroxyalkyl group, which on the hydroxy hydrogen by a co- C 1 -C 6 -cycloalkyl group, a C 1 -C 6 -alkyl group, a C 1 -C 8 -hydroxyalkyl group or a C 1 -C 8 -hydroxyalkoxy-C 1 -C 8 -alkyl group, and the radicals R 1, Rf-, Rg and R - are the same or different and hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl groups or halogen atoms, their IT-oxides, their quaternary salts and their acid addition salts, wherein at least one thienyl (3) radical is present if R- is an unsubstituted
istiisti
Die in den Verbindungen der Formel I auftretenden Alkyl- oder Alkoxygruppen sovrie die am Hydroxylwasserstoff substituierte C2-Cr~Hydroxyalkylgruppe können gerade oder verzweigt sein und bestehen insbesondere aus 1-4 C-Atomen*The alkyl or alkoxy groups which occur in the compounds of the formula I may be straight or branched and in particular consist of 1-4 C atoms *, the C 2 -C 6 -hydroxyalkyl group substituted on the hydroxyl hydrogen.
9. 5. 1980 AP C 07 D / 218 Λ . J 56 714/129. 5. 1980 AP C 07 D / 218 Λ . J 56 714/12
21847 0 .4- -21847 0 .4 - -
Palls die Reste R., Rj-, Rr und/oder R7 Alkylgruppen sind, bestehen diese insbesondere aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise handelt es sich um die Methylgruppe» Falls die Reste R., Rf-, Rg und/oder R7 Halogenatome sind, handelt * es sich beispielsweise um Fluor, Chlor oder Brom. Palis der Rest R~ eine Alkylgruppe ist, die eine Hydroxygruppe enthält, befindet sich diese Hydroxygruppe vorzugsweise in der 2-Stellung oder 3-Stellung des Alkylrestes (die 1-Stellung des Alkylrestes ist die Verknüpfungsstelle mit dem Stickstoffatom des Piperidinringes)«Palls are the radicals R., Rj, Rr and / or R 7 are alkyl groups, these consist in particular of 1 to 4 carbon atoms; Preferably, it is the methyl group "If the radicals R., Rf, Rg and / or R 7 are halogen atoms, it is, for example, fluorine, chlorine or bromine. Palis the radical R ~ is an alkyl group containing a hydroxy group, this hydroxy group is preferably in the 2-position or 3-position of the alkyl radical (the 1-position of the alkyl radical is the point of attachment to the nitrogen atom of the piperidine ring) «
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam· Verbindungen der Formel I, worin R~ Wasserstoff, eine C,-ÜQ-Cycloalky!gruppe oder die gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte Cj-Cp^-Alkylgruppe ist, besitzen beispielsweise eine antiischämische sowie blutdrucksteigernde Wirkung; weiterhin bewirken sie eine Erhöhung der peripheren Durchblutung und erniedrigen häufig die Herzfrequenz (Bradycardie)· Einige Verbindungen, insbesondere solche, wo R^ eine Hydroxyalkylgruppe, beispielsweise die 2-Hydroxy-ethylgruppe ist, besitzen auch eine anaige ti sehe Y/irkung«The compounds of the invention are pharmacodynamically active compounds of the formula I, wherein R ~ hydrogen, a C, -ÜQ-Cycloalky! Group or optionally substituted by hydroxy-substituted Cj-Cp ^ alkyl group, for example, have an anti-ischemic and hypertensive effect; furthermore, they cause an increase in the peripheral perfusion and frequently lower the heart rate (bradycardia). Some compounds, especially those where R 1 is a hydroxyalkyl group, for example the 2-hydroxyethyl group, also have an anterior appearance.
Solche Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Cp-C,--Hydroxyalkylgruppe ist, deren Hydroxylwasserstoff durch eine Cycloalkylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe oder eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe substituiert ist, besitzen insbesondere eine starke bronchospasmolytische Wirkung; weiterhin besitzen diese Verbindungen eine Antihistamin-Antiserotonin-Wirkung sowie eine antianaphylaktische Wirkung (asthmaprophylaktische Wirkung)»Such compounds of the formula I wherein R 1 is a Cp-C, -hydroxyalkyl group whose hydroxyl hydrogen is substituted by a cycloalkyl group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or a hydroxyalkoxyalkyl group, in particular, have a strong bronchospasmolytic action; Furthermore, these compounds have an antihistamine antiserotonin effect and an antianaphylactic effect (asthmaprophylaktische effect) »
9· 5.· 19809 · 5 · 1980
AP C 07 D / 218 470AP C 07 D / 218 470
56 714/1256 714/12
21847 0 -5-21847 0 - 5 -
Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen phannakodynamischen Eigenschaften, die als Arzneimittel verwendbar sind, zur Verfugung zu stellen.The invention is therefore based on the object to provide compounds with favorable phannakodynamic properties that are useful as pharmaceuticals available.
Die Herstellung der erfindungsgeinäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß manThe preparation of erfindungsgeinäßen connections is characterized in that one
a) eine Verbindung der allgemeinen Formela) a compound of the general formula
X -( Έ-ϋτ IIX - ( Έ-ϋτ II
V_y 3 V_y 3
die auch drei konjugierte Ringdoppelbindungen enthalten kann, worin R^ die angegebenen Bedeutungen (R~ entfällt, falls ein Pyridinring vorliegt) hat und Xwhich may also contain three conjugated ring double bonds, wherein R ^ has the meanings indicated (R ~ is omitted if a pyridine ring is present) and X is
A) für die Gruppe -COZ steht, wobei Z ein Halogenatom oder eine Cj-Cg-Alkoxygruppe oder ein gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder Cj-CV-Alkylgruppen substituierter Thienylrest ist oderA) represents the group -COZ, wherein Z is a halogen atom or a Cj-Cg-alkoxy group or a thienyl radical optionally substituted once to twice by halogen atoms and / or Cj-C-C-alkyl groups, or
B) für Lithium oder die Gruppe -ItIgEaI, wobei Hai Chlor, . Brom oder Jod ist, steht,B) for lithium or the group -ItIgEaI, wherein shark chlorine,. Bromine or iodine is, stands,
entweder im Palle A) mit einer Verbindungeither in the palle A) with a connection
IllIll
9· 5. 19809 · 5. 1980
AP C 07 D / 218 470AP C 07 D / 218 470
56 714/1256 714/12
2184 7 0 -6-2184 7 0 -6-
wobei X1 lithium oder die Gruppe -MgHaI ist und der Thienylrest auch ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder Cj-CV-Alkylgruppen substituiert sein kann, umsetztwhere X 1 is lithium or the group -MgHaI and the thienyl radical can also be monosubstituted or disubstituted by halogen atoms and / or Cj-C-C-alkyl groups reacted
oder im Falle B) mit einer Verbindung der Formelor in case B) with a compound of the formula
IVIV
umsetzt, wobei in einer der vorstehend genannten Ausgangsßubstanzen mindestens ein Thienyl-(3)~rest vorliegen muß, falls der Substituent R-, der Formel II eine unsubstituierte C^-Cg-Alkylgruppe ist und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Reduktionsmitteln und/oder dehydratisierenden Mitteln behandelt und/oder durch den Rest R~ alkyliert und/oder in das Π-oxid überführt oderin which one of the abovementioned starting substances at least one thienyl (3) ~ rest must be present if the substituent R, the formula II is an unsubstituted C ^ -Cg alkyl group and the compounds obtained optionally with reducing agents and / or dehydrating Treated and / or alkylated by the radical R ~ and / or converted into the Π-oxide or
b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R-.b) in a compound of general formula I, wherein R-.
Wasserstoff ist beziehungsweise ein N~Metallderivat hiervon und die Reste R.., R2, R^* Rc» Rgund R7 die angegebene Bedeutung haben und der Piperidinring auch 3 konjugierte Ringdoppelbindungen enthalten kann, durch Alkylierung am K-Atom den Rest R, in einem oder zwei Schritten, worin R-j die angegebenen Bedeutungen hat, einführt und/oder eine Verbindung der Formel I, worin Ro eine niedere Alkylgruppe ist, dealkyliert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Reduktionsmitteln und/oder in das N-oxid überführt.Or is a N ~ metal derivative thereof and the radicals R .., R 2 , R ^ * Rc »Rg and R 7 have the meaning given and the piperidine ring may also contain 3 conjugated ring double bonds, by alkylation on the K atom, the radical R, in one or two steps, wherein Rj has the meanings given, and / or a compound of formula I in which Ro is a lower alkyl group, dealkylated and the resulting compounds optionally with reducing agents and / or converted into the N-oxide.
9. 5. 1980 AP C 07 D / 218 470 * 56 71.4/129. 5. 1980 AP C 07 D / 218 470 * 56 71.4 / 12
Das Verfahren wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich zwischen -100 und +150 0C, vorzugsweise -75 bis +100 0C oder bis +50 0C durchgeführt. Palis man eine Thienyl-(3)-metallverbindung (insbesondere Thienyllithium) oder eine Ü?hienyl-(3)-g^ignardverbindung verwendet, wird vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, insbesondere unterhalb -50 0C in einem inerten Mittel gearbeitet« Vorteilhaft ist in solchen Fällen die Durchführung der Reaktion bei Temperaturen zynischen -70 und -80 0C, Insbesondere gilt der Temperaturbereich zwischen -70 und -80 0C für Thienyl-(3)-metallverbindungen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise gesättigte aliphatisch^ symmetrische oder unsymmetrische Diethylether mit Alkylresten aus beispielsweise 1-6 .C-Atomen, C..-C,--Alkylether von ungesättigten Cycloalkanolen und alkylsubstituierten Cycloalkanolen, wobei die Cycloalkanolringe jeweils aus 3» 4, 5 oder 6 C-Atomen bestehen; gesättigte C^-Cg-aliphatische oder Co-C„~cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, v/obei letztere vorzugsweise durch Cj-C.-Alkylreste, ein- bis dreifach substituiert sein können; Tetrahydrofuran; Benzol; Benzol, das durch C.-C~~ Alkylreste substituiert ist. Insbesondere handelt es sich bei den Ethern und aliphatischen bzw, cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen um solche, die im Bereich zwischen -80 und +20 0C flüssig sind.The process is conveniently carried out in a temperature range between -100 and +150 0 C, preferably -75 to +100 0 C to +50 0 C or. Palis is a thienyl (3) metal compound (particularly thienyllithium) or a Ü? Hienyl- (3) -g ^ ignardverbindung used, is preferably carried out at low temperatures, especially below -50 0 C in an inert agent is "Advantageously, in in such cases, carrying out the reaction at temperatures cynical -70 and -80 0 C, in particular, the temperature range between -70 and -80 0 C for thienyl (3) metal compounds. Examples of suitable solvents are saturated aliphatic or unsymmetrical diethyl ethers having alkyl radicals of, for example, 1-6 .C atoms, C... C, alkyl ethers of unsaturated cycloalkanols and alkyl-substituted cycloalkanols, the cycloalkanol rings each being selected from 3,4,5 or 6 C atoms exist; saturated C 1 -C 8 -aliphatic or C 1 -C 6 -cycloaliphatic hydrocarbons, the latter preferably being mono- to trisubstituted by C 1 -C -alkyl radicals; tetrahydrofuran; Benzene; Benzene substituted by C.-C ~~ alkyl radicals. In particular, among the ethers and aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbons are those which are liquid in the range between -80 and +20 0 C.
Beispiele für die in' Präge kommenden Lösungsmittel sind: Diethylether, Diiscpropylether, Methylcyclopentylether, Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Methylcyclohexan, Methylcyclopentan, Ethylcyclohexan, Dimethylcyclohexan.Examples of the imprinted solvents are: diethyl ether, di-propyl ether, methyl cyclopentyl ether, hexane, cyclohexane, toluene, xylene, methylcyclohexane, methylcyclopentane, ethylcyclohexane, dimethylcyclohexane.
9. 5. 19809. 5. 1980
AP C 07 D / 218 470AP C 07 D / 218 470
56 714/1256 714/12
218470 _8_218470 _ 8 _
Die angegebenen Lösungsmittel können auch im Gemisch verwendet werden· Beispielsweise kann ein Lösungsmittelgemisch verwendet werden, das aus einem gesättigten Ether und einem durch C.-C_-Alkylreste monosubstituierten Benzol besteht. Derartige Lösungsmittelgemische sind zum Beispiel in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 800 536 beschrieben«The specified solvents can also be used in a mixture. For example, a solvent mixture consisting of a saturated ether and a benzene monosubstituted by C.sub.1 -C.sub.10 alkyl radicals can be used. Such solvent mixtures are described, for example, in German Offenlegungsschrift 2,800,536.
Ein entsprechender Überschuß an metallorganischer Verbindung ist immer dann notwendig, wenn die andere Reaktionskomponente aktiven Y/asserstoff (Amino-, Hydroxygruppe, Salz) enthält· Es empfiehlt sich jedoch häufig ganz allgemein, einen Überschuß an me tall organischer Verbindung zu verwenden, da hierdurch bessere Ausbeuten erzielt werden·A corresponding excess of organometallic compound is always necessary if the other reaction component contains active hydrogen (amino, hydroxy group, salt). However, it is often quite generally advisable to use an excess of me tall organic compound, since this gives better Yields are achieved ·
Palls Z in der Gruppe -COZ (Pormel II) ein Halogenatom ist, handelt es sich insbesondere um Chlor, Brom oder Jod.Palls Z in the group -COZ (Pormel II) is a halogen atom, is in particular chlorine, bromine or iodine.
Ausgangsstoffe der FormelStarting materials of the formula
Q-O-*Q-O- *
wobei der Thienylrest auch durch Halogen oder niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, können zum Beispiel durch Umsetzung der entsprechenden Thienyllithium- beziehungsweise Thienylgrignard-Verbindung mit der Verbindungwherein the thienyl radical may also be substituted by halogen or lower alkyl groups, for example, by reacting the corresponding thienyllithium or thienyl Grignard compound with the compound
ClOC -/ N-R3 ClOC - / NR 3
oder durch Umsetzung des entsprechenden Thienylcyanids beziehungsweise Thienylcarbonylchlorids mit der Verbindungor by reacting the corresponding thienyl cyanide or thienylcarbonyl chloride with the compound
9. 5. 19809. 5. 1980
AP C 07 D / 218 470AP C 07 D / 218 470
56 714/1256 714/12
218470 _g_218470 _g_
(Hal = Chlor oder Brom;(Hal = chlorine or bromine;
HaBlF -I ir ρ falls ein Pyridinring vor- \ /3 liegt, entfällt R3)HaBlF -I ir ρ if a pyridine ring is present, R 3 is omitted)
in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, wie es für Grignard-Reaktionen üblich ist (zum Beispiel niedere gesättigte aliphatische Ether, Benzol, methylsubstituiertes Benzol), bei Temperaturen zwischen -80 und +100 0C erhalten v/erden.in a solvent or suspending agent, as is customary for Grignard reactions (for example, lower saturated aliphatic ethers, benzene, methyl-substituted benzene) at temperatures between -80 and + 100 0 C obtained v / earth.
Weiterhin können solche Ausgangsstoffe auch aus einer VerbindungFurthermore, such starting materials can also be a compound
ClOC -< / "* R3ClOC - </ "* R 3
und dem entsprechenden Thiophen in Gegenwart von AlCl^ nach Friedel-Crafts erhalten werden·and the corresponding thiophene in the presence of AlCl 3 according to Friedel-Crafts.
Außgangsstoffe der Formel IV können beispielsweise durch Friedel-Crafts-Acylierung einer VerbindungStarting materials of the formula IV can be obtained, for example, by Friedel-Crafts acylation of a compound
\— COHaI (Hai = Chlor oder Brom) S. \ - COHaI (Hai = chlorine or bromine) S.
mit einer Verbindungwith a connection
in Gegenwart von AlCl- in einem Lösungsmittel wie Dichlorethan, Nitromethan, bei Temperaturen zwischen 0 und +100 0C erhalten werden·are obtained in the presence of AlCl- in a solvent such as dichloroethane, nitromethane, at temperatures between 0 and +100 0 C ·
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21 84 7 0 - ίο-21 84 7 0 - ίo-
Weiterhin können sie durch Grignard-Reaktion einer Verbindung R,-Furthermore, they can by Grignard reaction of a compound R, -
J CN (oder -CO2R, R = niederer Alkylrest)J CN (or -CO 2 R, R = lower alkyl radical)
mit einer Verbindungwith a connection
wobei M Lithium oder MgCl oder MgBr bedeutet in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel, wie es für Grignard-Reaktionen üblich ist, bei Temperaturen zwischen -80 und +100 0C erhalten v/erden*where M is lithium or MgCl or MgBr in a solvent or suspending agent, as is customary for Grignard reactions, at temperatures between -80 and + 100 0 C obtained v / earth *
Ausgangsstoffe der Formel II, worin X die Gruppe -Mghal ist, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel II, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, durch übliche Grignard- oder Lithium-Grignard-Reaktion unter Verwendung von Magnesium beziehungsweise metallischem Lithium in den hierfür üblichen Lösungsmitteln (zum Beispiel Tetrahydrofuran, niedere aliphatische Ether, niedere Alkylbenzole) bei Temperaturen zwischen 20 bis 120 0C erhalten werden· Gegebenenfalls muß die Grignard-Reaktion mittels Jod + Dibromethan gestartet werden.Starting materials of the formula II in which X is the group -Mghal can be prepared, for example, from compounds of the formula II in which X is chlorine, bromine or iodine by conventional Grignard or lithium Grignard reaction using magnesium or metallic lithium in the latter Conventional solvents (for example tetrahydrofuran, lower aliphatic ethers, lower alkylbenzenes) can be obtained at temperatures between 20 and 120 ° C. If appropriate, the Grignard reaction must be started by means of iodine + dibromoethane.
Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel.I, worin R^ die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff ist (die übrigen Symbole können die angegebenen Bedeutungen haben), wird zweckmäßig bei höheren Temperaturen durchgeführt, beispielsweise in einem Temperaturbereich von 20 bis 150 0C. Vorzugsweise werden Lösungsmittel wie zum Beispiel Eisessig, Benzol, Dioxan, niedere aliphatische Alkohole, verwendet·The dehydration of compounds of the formula I., in which R 1 is the hydroxyl group and R 2 is hydrogen (the other symbols may have the meanings indicated), is expediently carried out at relatively high temperatures, for example in a temperature range from 20 to 150 ° C. Solvents such as glacial acetic acid, benzene, dioxane, lower aliphatic alcohols, used ·
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21 8470 -ιι -21 8470 -ιι -
Als wasserabspaltende Mittel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff säuren; organische Säuren wie Oxalsäure, Ameisensäure; Thionylchlorid; Zinkchlorid; Zinnchlorid; Bortrifluorid; Kaliumhydrogensulfat; Aluminiumchlorid; Phosphorpentoxid; Aluminiumoxid; Säurechloride; roter Phosphor + Jod in Gegenwart von Wasser.Suitable dehydrating agents are, for example: mineral acids such as sulfuric acid or hydrogen halide; organic acids such as oxalic acid, formic acid; thionyl chloride; Zinc chloride; tin chloride; boron trifluoride; Potassium hydrogen sulphate; Aluminum chloride; phosphorus pentoxide; alumina; Acid chlorides; red phosphorus + iodine in the presence of water.
Häufig erfolgt eine partielle Wasserabspaltung bereits bei der Aufarbeitung der durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III bzw· IV erhaltenen Reaktionsprodukte.Frequently, partial elimination of water already takes place during the work-up of the reaction products obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III or IV.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin R- und Rp die Doppelbindung bilden oder R- die Hydroxygruppe und Rp Wasserstoff ist, sowie von Verfahrensprodukten, die im Piperidinring drei Doppelbindungen enthalten, (die übrigen Symbole haben die angegebene Bedeutung) kann zum Beispiel mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Essigsäure, Essigsäureester und so weiter durchgeführt v/erden. Als Hydrierungskatalysatoren kommen insbesondere Edelmetallkatalysatoren wie Palladium, Platin und so weiter beziehungsweise sulfidische Katalysatoren wie Palladiumsulfid, Platinsulfid, Rheniumheptasulfid und ähnliche in Frage. Die Katalysatoren können mit oder ohne Träger verwendet v/erden. Als Trägermittel eignet sich beispielsweise Bariumsulfat, Aluminiumoxid und so weiter. Die Hydrierung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20 0C und 100 0C bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis beispielsweise 100 bar durchgeführt. Bevorzugt ist ein Druck zvd.sehen 2 bis 20 bar.The reduction of compounds of the formula I in which R- and Rp form the double bond or R- is the hydroxy group and Rp is hydrogen, and of process products which contain three double bonds in the piperidine ring (the other symbols have the meaning indicated) can be described, for example, with Hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, suitably carried out in a solvent such as alcohols, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, acetic acid, acetic acid ester and so on. Suitable hydrogenation catalysts are in particular noble metal catalysts such as palladium, platinum and so on or sulfidic catalysts such as palladium sulfide, platinum sulfide, rhenium heptasulfide and the like in question. The catalysts can be used with or without carriers. Suitable carrier agents are, for example, barium sulfate, aluminum oxide and so on. The hydrogenation is advantageously carried out at temperatures between 20 0 C and 100 0 C at atmospheric pressure or elevated pressure to, for example, 100 bar. Preferably, a pressure zvd.sehen 2 to 20 bar.
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21 8470 - 12-21 8470 - 12-
Weiterhin kommt als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff, beispielsweise metallisches Natrium in einem niederen Alkohol (Ethanol zum Beispiel) mit oder ohne Zusatz von Wasser, Natrium in flüssigem Ammoniak, Natriumamalgam in Gegenwart einer Säure wie verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder Essigsäure in Frage. Hierbei wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis ca· 150 0C gearbeitet.Also suitable as the reducing agent nascent hydrogen, for example, metallic sodium in a lower alcohol (ethanol, for example) with or without the addition of water, sodium in liquid ammonia, sodium amalgam in the presence of an acid such as dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid or acetic acid in question. This is generally carried out at room temperature or elevated temperature to about 150 ° C.
Darüber hinaus ist beispielsweise auch elektrolytische Reduktion oder Reduktion mit anderen wasserstoffliefernden Mitteln wie komplexen Metallhydriden, beispielsweise Alkaliborhydriden, Lithiumalanat, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren möglich.In addition, for example, electrolytic reduction or reduction with other hydrogen-providing agents such as complex metal hydrides, for example, alkali metal borohydrides, lithium alanate, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in the presence of hydrogenation catalysts possible.
Bei der Reduktion, insbesondere bei katalytischer Hydrierung (Pd-CaCOo) oder auch elektrolytischer Reduktion, können gegebenenfalls Halogenatome in 2,5-Stellung am Thiophenring entfernt werden. Eine selektive Abspaltung von Halogenatomen im Thiophenring ist beispielsweise mit Zink/Sisessig möglich.In the reduction, in particular in catalytic hydrogenation (Pd-CaCOo) or electrolytic reduction, optionally halogen atoms in the 2,5-position on the thiophene ring can be removed. Selective cleavage of halogen atoms in the thiophene ring is possible, for example, with zinc / sisacetic acid.
Liegen als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel I vor, worin R1 die Hydroxygruppe und Rp Wasserstoff ist, dann empfiehlt sich manchmal der gleichzeitige Zusatz von dehydratisierenden Stoffen. Als dehydratisierende IiLttel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäureη wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren; organische Säuren wie Oxalsäure, Ameisensäure; Thionylchlorid; Aluminiumchloridj Zinkchlorid; Zinnchlorid; Bortrifluorid; Kaliumhydrogensulfat; Aluminiumoxid; Phosphorpentoxid; Säure-, chloride. Insbesondere wird man als ReduktionsmittelIf the starting materials are compounds of the formula I in which R 1 is the hydroxyl group and Rp is hydrogen, then the simultaneous addition of dehydrating substances is sometimes recommended. Suitable dehydrating agents are, for example: mineral acids such as sulfuric acid or hydrohalic acids; organic acids such as oxalic acid, formic acid; thionyl chloride; Aluminum chloride, zinc chloride; tin chloride; boron trifluoride; Potassium hydrogen sulphate; alumina; phosphorus pentoxide; Acid, chloride. In particular, it is used as a reducing agent
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2 1 847 0 - 13 -2 1 847 0 - 13 -
nascierenden Wasserstoff in saurem Medium verwenden»use nascent hydrogen in acidic medium »
Die Reduktion kann in Lösung oder Suspension durchgeführt werden· Als Lösungsmittel kommen beispielsweise die bereits genannten in Betracht,The reduction can be carried out in solution or suspension. Suitable solvents are, for example, those already mentioned,
Falls die Verfahrensprodukte im Piperidinring drei konjugierte Doppelbindungen enthalten (Pyridinring), kommen für die Kernhydrierung dieses Pyridinringes vor allem Platin-, Rhodium und Ruthenium Katalysatoren (PtO?; Rhodium/Kohle, Rutheniumdioxid) bei Temperaturen zwischen 20 und 50 0C und Normaldruck bis 10 bar in Betracht· Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere niedere Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Eisessig, alkoholische Salzsäure* Oft ist es zweckmäßig, die entsprechenden Hydrochloride zu hydrieren· Eine Hydrierung des Pyridinringes ist aber zum Beispiel auch mit Alkalimetallen (Natrium) in niederen Alkoholen (Ethanol) bei 20 bis 150 0C möglich.If the process products in the piperidine ring containing three conjugated double bonds (pyridine ring), are eligible for the ring hydrogenation of this pyridine ring, especially platinum, rhodium and ruthenium catalysts (PtO;? Rhodium / carbon, ruthenium dioxide) at temperatures between 20 and 50 0 C and atmospheric pressure to 10 Suitable solvents include, in particular, lower alcohols, dioxane, tetrahydrofuran, glacial acetic acid, alcoholic hydrochloric acid. It is often expedient to hydrogenate the corresponding hydrochlorides. However, hydrogenation of the pyridine ring is also possible, for example, with alkali metals (sodium) in lower alcohols (Ethanol) at 20 to 150 0 C possible.
Die Überführung von Verbindungen der Formel I in die entsprechenden IT-Oxide, kann beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform oder anderen Chlorkohlenwasserstoffen, Benzol, Toluol, Aceton oder Essigsäureethylester mit Wasserstoff peroxyd, einer üblichen aliphatischen oder aromatischen Persäure (Peressigsäure, Benzopersäure, m-Chlorbenzopersäure) oder anderen Monosubstitutionsprodukten des Yfesserstoffperoxyds wie Alkylperoxiden (zum Beispiel tert.-Butylperoxid) bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C, vorzugsweise 0 bis 100 0C, durchgeführt werden·The conversion of compounds of formula I into the corresponding IT oxides, for example in inert solvents such as chloroform or other chlorinated hydrocarbons, benzene, toluene, acetone or ethyl acetate with hydrogen peroxide, a conventional aliphatic or aromatic peracid (peracetic acid, benzoic acid, m-chlorobenzoic ) or other mono-substitution products of the Yfesserstoffperoxyds such as alkyl peroxides (for example, tert-butyl peroxide) at temperatures between 0 and 150 C, preferably 0 to 100 0 C, performed ·
Die Alkylierung gemäß dem Verfahren b) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung I, worin R^ Wasserstoff ist oder einem Ii-Metallderivat hiervon, mit einer Verbindung der FormelThe alkylation according to the process b) is carried out by reacting a compound I, wherein R ^ is hydrogen or an Ii-metal derivative thereof, with a compound of the formula
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21 84 7 0 -H-21 84 7 0 -H-
R3-W VR 3 -WV
worin R^ die angegebenen Bedeutungen hat und W ein Halogenatom Y/ie Chlor, Brom oder Jod oder die Gruppe RSO2O - ist, wobei R ein C.-C,--Alkylrest oder ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest (beispielsweise ein Tosylrest) ist·wherein R ^ has the meanings indicated and W is a halogen atom Y / ie chlorine, bromine or iodine or the group RSO 2 O -, where R is a C.-C, - alkyl radical or a phenyl optionally substituted by one or more lower alkyl radicals or naphthyl radical (for example a tosyl radical) is
Diese Alkylierung kann, falls R^ die substituierte C2-Cg-Hydroxalkylgruppe ist, auch in zwei Schritten vorgenommen werden, indem man die Verbindung der Formel I, worin R-, Wasserstoff ist,.zuerst mit einer Verbindung HO-AIk-W, wobei V/ mit der Hydroxygruppe, falls diese benachbart steht, auch einen Ethylenoxidring bilden kann und Alk eine Cp-Cg-Alkylengruppe, beispielsweise die Dirnethylengruppe ist, umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend mit einer Verbindung RX-W, worin W die bereits angegebene Bedeutung hat und RX eine C~~Cg-Cycloalkylgruppe, eine Cj-Cg-Alkylgruppe, eine Cj -Cg-Hydroxyalky!gruppe oder eine Cg-Cg-Hydroxyalkoxy-Cj-Cg~alkylgruppe ist, umsetzt.This alkylation, if R 1 is the substituted C 2 -C 6 hydroxyalkyl group, can also be carried out in two steps by reacting the compound of the formula I in which R 1 is hydrogen, first with a compound HO-Al k -W, where V / with the hydroxy group, if adjacent, can also form an ethylene oxide ring and Alk is a Cp-Cg-alkylene group, for example the Dirnethylengruppe, and reacting the reaction product with a compound RX-W, wherein W has the meaning already indicated and RX is a C ~~ Cg-cycloalkyl group, a Cj-Cg-alkyl group, a Cj -Cg-Hydroxyalky! group or a Cg-Cg-hydroxyalkoxy-Cj-Cg ~ alkyl group reacted.
Diese Alkylierungsreaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 200 0C, vorzugsweise 50 bis 150 0C, durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw, Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methylethylketon} halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid, aliphatische Ether wie zum Beispiel Butylether; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dirnethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon; aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol,This alkylation reaction can be carried out with or without solvent at temperatures between 20 to 200 0 C, preferably 50 to 150 0 C, performed. Suitable solvents or dispersants are, for example: Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone} halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride, aliphatic ethers such as butyl ether; cyclic ethers such as tetrahydrofuran, dioxane; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide; tertiary acid amides such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone; aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol,
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Amylalkohol, tert.-Butanol; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche· Auch wäßrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden· Häufig arbeitet man bej der Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungs- bzw* Dispergiermittel» Im allgemeinen werden die Alkylierungsreaktionskomponenten im Überschuß eingesetzt· Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten (Pottasche, Soda), Alkalihydroxyden oder tertiären Aminen (beispielsweise Triethylamin) durchgeführt werden· Letzteres gilt insbesondere, wenn die entsprechenden Halogenide eingesetzt werden·Amyl alcohol, tert-butanol; cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclohexane and the like. It is also possible to use aqueous mixtures of the solvents mentioned. Frequently, the reflux temperature of the solvent or dispersant used is employed. In general, the alkylation reaction components are used in excess. If appropriate, the reaction can also be carried out in the presence of acid-binding agents as alkali carbonates (potash, soda), alkali hydroxides or tertiary amines (for example triethylamine) are carried out · The latter is especially true if the corresponding halides are used ·
Die Ausgangsverbindung der Formel I, worin R- Wasserstoff ist, kann beispielsweise auch in Form eines Metallsalzes, insbesondere Alkalisalzes (Natrium- oder Kaliumsalz zum Beispiel) eingesetzt werden* Insbesondere gilt dies, wenn die andere Reaktionskomponente ein Halogenid ist·The starting compound of the formula I in which R is hydrogen can also be used, for example, in the form of a metal salt, in particular alkali salt (sodium or potassium salt, for example). This is especially true if the other reaction component is a halide.
Bei der Durchführung der Reaktion kann als Ethylenoxyd-Ausgangsverbindung anstelle der Ethylenoxyd-Verbindung auch das entsprechende Halogenhydrin oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt v/erden·When the reaction is carried out, the ethylene oxide starting compound used may also be the corresponding halohydrin or a mixture of these two compounds (crude synthesis product) instead of the ethylene oxide compound.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rv eine niedere Alkylgruppe bedeutet (insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe) können in hierfür bekannter Weise durch Dealkylierung in Verbindungen überführt v/erden, worin R- Wasserstoff ist (siehe hierzu Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XI/I, Seiten976 bis 990 (1957); Tetrahedron Letters Nr. 18, Seiten 1567 bis 1570 (1977); J. Org. Chenu 39, 1507 (1974); Helvetica Chimica Acta 59, 866 (1976))·Compounds of the general formula I in which Rv is a lower alkyl group (in particular the methyl or ethyl group) can be converted in known manner by dealkylation into compounds in which R is hydrogen (see Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry , Vol. XI / I, pages 976 to 990 (1957); Tetrahedron Letters No. 18, pages 1567 to 1570 (1977); J. Org. Chenu 39, 1507 (1974); Helvetica Chimica Acta 59, 866 (1976)).
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216470 ..16.216470 .. 16 .
Beispielsweise kann diese Dealkylierung mit Chlorameisensäureestern wie Chlorameisensäureethylester, Chlorameiseneäurevinylester, Chlorameisensäurephenylester in einem inerten Lösungsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Toluol, Xylol, Benzol), niederen aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie 1,2-Dichlorethan zwischen -50 bis +100 0C und anschließender saurer oder basischer Verseifung mit bei spiel sv/ei se alkoholischen Alkali ( KOH/Butanol) oder alkoholischen Mineralsäuren (HCl, HBr, H2SO.) bei Temperaluren zwischen 50 und 150 0C durchgeführt werden·For example, this dealkylation with chloroformates such as ethyl chloroformate, vinyl chloroformate, phenyl chloroformate in an inert solvent such as aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, benzene), lower aliphatic halohydrocarbons such as 1,2-dichloroethane between -50 to +100 0 C and subsequent acidic or basic saponification with at play sv / ei se alcoholic alkali (KOH / butanol) or alcoholic mineral acids (HCl, HBr, H 2 SO.) are carried out at Temperaluren between 50 and 150 0 C ·
Die Reduktion, die Behandlung mit dehydratisierenden Mitteln sowie die Überführung in ein entsprechendes N-0xid kann nach den bereits angegebenen Methoden erfolgen·The reduction, the treatment with dehydrating agents and the conversion into a corresponding N-oxide can be carried out according to the methods already indicated.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen als Racemate erhalten« Die optisch aktiven Antipoden erhält man entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsstoffe oder durch Racematspaltung über die Salze optisch aktiver Säuren v/ie zum Beispiel: L-(-i-)-Weinsäure, D-(-)-Weinsäure, (+)-0,0!-Dibenzoyl-D-v/einsäure, (-)~0,0'-Dibenzoyl-I)-wein~ säure, (-)-0,0!-Di-p-toluoyl-L-weinsäure, (+)-O,O1~Di-ptoluoyl-D-weinsäure, (+)~Campher-10-sulfonsäure und andere.The compounds according to the invention are generally obtained as racemates. The optically active antipodes are obtained either by using optically active starting materials or by racemate resolution via the salts of optically active acids, for example: L - (- i -) - tartaric acid, D- -) - tartaric acid, (+) - 0,0 ! -Dibenzoyl-Dv / acid, (-) ~ 0,0'-dibenzoyl-I) -vitacid, (-) - 0,0 ! -Di-p-toluoyl-L-tartaric acid, (+) - O, O 1 -di-ptoluoyl-D-tartaric acid, (+) - camphor-10-sulfonic acid and others.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden· Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Präge. Beispiele für solche Säuren sind: H_SO., Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Ethylendiamintetraessigsäure, SuIfaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoe3sigsäure, Oxye.thansulfon-The compounds of the general formula I can be converted into the salts by known methods. The anions for these salts are the well-known and therapeutically usable acid residues in embossing. Examples of such acids are: H 2 SO 4, phosphoric acid, hydrohalic acids, ethylenediaminetetraacetic acid, sulfamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, methanesulfonic acid, guaiazulensulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, lactic acid, ascorbic acid, glycolic acid, salicylic acid, acetic acid, propionic acid, gluconic acid , Benzoic acid, citric acid, acetaminoacetic acid, oxy-ethanesulfonic acid
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2 1 8470 - π-2 1 8470 - π-
saure·acid·
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer lösung in einem organischen Mittel wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.From the salts of the compounds, the free bases can be prepared in a conventional manner again, for example by treating a solution in an organic agent such as alcohols (methanol) with soda or caustic soda.
Die Überführung in die quartären Salze erfolgt duch Umset^- zung der entsprechenden sekundären beziehungsweise tertiären Aminoverbindungen mit niederen Alkylhalogeniden (1 bis 6 C-Atome; Chloriden, Bromiden, Jodiden) in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol) halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (CHCIo» CHpCl2), gesättigten aliphatischen Ethern, cyclischen Ethern (Bioxan), Dimethylsulfat bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C,The conversion into the quaternary salts takes place by reaction of the corresponding secondary or tertiary amino compounds with lower alkyl halides (1 to 6 C atoms, chlorides, bromides, iodides) in a solvent or suspending agent such as aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene ) halogenated aliphatic hydrocarbons (CHCIo "CHpCl 2), saturated aliphatic ethers, cyclic ethers (Bioxan), dimethyl sulphate at temperatures between 0 and 100 0 C,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet· Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten» Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden· Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Präge: Ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige und ölige Lösungen oder Suspensionen;The compounds according to the invention are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions or medicaments may comprise one or more of the compounds according to the invention or else mixtures thereof with other pharmaceutically active substances. The usual pharmaceutical carriers and excipients may be used for the preparation of the pharmaceutical preparations can be administered enterally, parenterally, orally or perlingually. For example, administration may be in the form of tablets, capsules, pills, dragees, suppositories, ointments, jellies, creams, powders, liquids, dusting powders or aerosols. As liquids, for example, in embossing: oily or aqueous solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous and oily solutions or suspensions;
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' AP C 07 D / 218 470 ' 56 714/12'AP C 07 D / 218 470 ' 56 714/12
21 8470 " -ie-21 8470 "-ie-
(Di-3-Thienyl)-(lT-methyl-4-piperidyl)-carbinol(Di-3-thienyl) - (lT-methyl-4-piperidyl) carbinol
OHOH
CH3 CH 3
a) 4»86 g (0,2 g-Atoni) Magnesium v/erden mit absolutem Tetrahydrofuran bedeckt, mit einem Körnchen Jod und 0,5 ml Dibromethan versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, werden innerhalb von 15 Minuten 26,5 g (0,198 Mol) 4-Chlor-II-methylpiperidin, gelöst in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran, zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach mit 120 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt. Hierzu v/erden bei Raumtemperatur 19»4 g (0,1 LIoI) ß-Dithienylketon in kleinen Portionen zugegeben.(a) Dissolve 4'86 g (0,2 g-atomic) of magnesium in absolute tetrahydrofuran, add one drop of iodine and 0,5 ml of dibromoethane. As soon as the reaction has begun, 26.5 g (0.198 mol) of 4-chloro-II-methylpiperidine, dissolved in 30 ml of absolute tetrahydrofuran, are added dropwise within 15 minutes. The mixture is then heated under reflux for 2 hours and then diluted with 120 ml of absolute tetrahydrofuran. For this purpose, 19 »4 g (0.1 LIoI) β-dithienyl ketone are added in small portions at room temperature.
Anschließend läßt man 2 Stunden bei Siedetemperatur nachreagieren· Zur Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Ammonchlorid (250 g/25 g) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt, Fach dem Trocknen und Abdestil-Subsequently, the mixture is allowed to react at boiling temperature for 2 hours. For hydrolysis, the reaction mixture is poured onto ice / ammonium chloride (250 g / 25 g). The organic phase is separated, the aqueous phase is shaken out several times with chloroform, tray drying and Abdestil-
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2 1 847 0 -19-2 1 847 0 -19-
lieren des Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte Produkt durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ether/Hethanol = 9<W1O#) isoliert.. Zur Salzbildung wird die erhaltene freie Base in Ethanol gelöst und mit der äquimolaren Menge Maleinsäure, ebenfalls gelöst in Ethanol, versetzt· Das Maleat wird aus Ethanol umkristallisiert.After evaporation of the solvent in vacuo, the desired product is isolated by dry column chromatography on silica gel (eluent: ether / ethanol = 9 <W1O #) .. For salt formation, the resulting free base is dissolved in ethanol and with the equimolar amount of maleic acid, also dissolved in ethanol, The maleate is recrystallized from ethanol.
P. des Maleats: 189 - 191 0C. Ausbeute: 25 % (bezogen auf ß-Dithienylketon).P. of the maleate: 189-191 0 C. Yield: 25% (based on SS Dithienylketon).
b) Zu einer Mischung, bestehend aus 350 ml Düsopropylether und 200 ml Butyl-Lit hi um (20 ?aige Lösung in Hexan), werden 63,5 g (0,38 Mol) 3-Bromthiophen, gelöst in 100 ml Düsopropylether, bei -75 ° zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden nachgerührt, bevor eine Lösung von 33 g (0,19 Mol) N-Methyl-4-piperidincarbonsäureethylester in 50 ml Düsopropylether tropfenweise bei -75 zugesetzt wird. Bei allen Operationen sollte die Reaktionstemperatur von -70 ° nicht überschritten werden. Die Hydrolyse erfolgt durch Zugabe von 250 ml Wasser. Es wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach üblicher Trocknung wird die Lösung eingeengt und gekühlt» Das auskristallisierte Carbinol wird abgenutscht und getrocknet und ohne weitere Reinigung zur Dehydratisierung eingesetzt (siehe Beispiel 2). Ausbeute; 73 %· b) To a mixture consisting of 350 ml of diisopropyl ether and 200 ml of butyl-Lit hi um (20 aige solution in hexane), 63.5 g (0.38 mol) of 3-bromothiophene, dissolved in 100 ml diisopropyl ether, at -75 ° added dropwise. After the addition, stirring is continued for a further 2 hours before a solution of 33 g (0.19 mol) of ethyl N-methyl-4-piperidinecarboxylate in 50 ml of diisopropyl ether is added dropwise at -75. For all operations, the reaction temperature of -70 ° C should not be exceeded. The hydrolysis is carried out by adding 250 ml of water. It is extracted several times with chloroform. After customary drying, the solution is concentrated and cooled. The crystallized carbinol is filtered off with suction and dried and used for dehydration without further purification (see Example 2). Yield; 73 % ·
9. 5. 1980 AP C 07 D / 218 56 714/129. 5. 1980 AP C 07 D / 218 56 714/12
21 84 7 0 -2o~21 84 7 0 -2o ~
4-(Di~3~thienyl -me thylen)-N-methyl -piperidin4- (di-3-thienyl-methyl) -N-methyl-piperidine
S.S.
W I W I
14 g (0,048 Mol) (Di-3-i?hienyl)-(U-methyl-4-piperidyl)-carbinol (Rohprodukt) werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 20 ml 8n isopropanolischer Salzsäure versetzt und 1 Stunde erhitzt* Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert, P, des Hydrochloride 230 0G; Ausbeute: 79 %» 14 g (0.048 mol) of (di-3-i?-Hienyl) - (U-methyl-4-piperidyl) -carbinol (crude product) are dissolved in 200 ml of methanol, treated with 20 ml of 8N isopropanolic hydrochloric acid and heated for 1 hour Solvent is removed under reduced pressure and the resulting hydrochloride is recrystallized from isopropanol, P, of the hydrochlorides 230 0 G; Yield: 79 % »
Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1b erhalten»The starting carbinol is obtained analogously to Example 1b »
4-/,3-Thienyl-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-methylen7-U-methylpiperidin CH„ ο CH.4 - /, 3-Thienyl- (2,5-dimethyl-3-thienyl) -methylene-7-U-methylpiperidine CH "o CH.
9. 5· 19809. 5 · 1980
AP C 07 D / 218AP C 07 D / 218
56 714/1256 714/12
218470 «21-218470 « 21 -
4 g 2,5-Diniethyl-"3-'th.ienyl)~(Ii-inei;hyl~4-piperidyl)-3-thienyl)-carbinol werden in 50 ml Methanol mit 10 ml 8n isopropanolischer HCl analog Beispiel 2 dehydratisiert. Zur Reinigung wird aus dem erhaltenen öligen Hydrochlorid zunächst die Base mit Ammoniak in Freiheit gesetzt· Diese vdLrd durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ether/Methanol = 95 % / 5 %) isoliert, in Aceton gelöst und mit der äquimolaren Menge Oxalsäure versetzt. Das erhaltene Oxalat wird aus Essigester/Ethanol umkristallisiert« IV des Oxaläts 155 - 157 0C; Ausbeute: 56 %. 4 g of 2,5-diniethyl "3-thienyl" - (II-inei, hyl ~ 4-piperidyl) -3-thienyl) carbinol are dehydrated in 50 ml of methanol with 10 ml of isopropanolic HCl 8N analogous to Example 2 For purification, the base is first freed from the resulting oily hydrochloride with ammonia · This is isolated by dry column chromatography on silica gel (eluent: ether / methanol = 95 % / 5 %) , dissolved in acetone and admixed with the equimolar amount of oxalic acid. the oxalate is recrystallized from Essigester / ethanol "IV of Oxaläts 155-157 0 C, yield: 56%.
Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1a aus 12,2 g (0,055 Mol) (2,5-Mmethyl-3-thienyl)-3-thienylkßton, 14,7 g (0,11 Mol) 4-Chlor-H-methyl-piperidin und 2,67 g (0,11 g-Atora) Magnesium erhalten·The starting carbinol is prepared analogously to Example 1a from 12.2 g (0.055 mol) of (2,5-methyl-3-thienyl) -3-thienyl, 14.7 g (0.11 mol) of 4-chloro-H-methyl-piperidine and 2.67 g (0.11 g Atora) of magnesium.
Beispiel 4 4-(Di-3-thienyl~methylen)-N-cyclohexyl-piperidin Example 4 4- (Di-3-thienyl-methylene) -N-cyclohexyl-piperidine
9· 5. 19809 · 5. 1980
AP C 07 D / 218 470AP C 07 D / 218 470
56 714/1256 714/12
218470 -22-218470 -22-
5 g (Di^-thienyD-CN-cyclohexyl^-piperidyD-carbinol werden 50 ml Methanol mit 10 ml 8n isopropanolischer HCl analog Beispiel 2 dehydratisiert und aufgearbeitet· Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. P, des Hydrochlorids 232 0G; Ausbeute: 41 %· Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1b hergestellt»5 g of (di-thienyl-CN-cyclohexyl-piperidyl-carbinol are dehydrated and worked up in 50 ml of methanol with 10 ml of isopropanolic HCl analogously to Example 2. The hydrochloride is recrystallised from isopropanol P, of the hydrochloride 232 0 G; 41 % · The starting carbinol is prepared analogously to Example 1b »
4-(Di-3~thieny line thylen) -piperidin4- (di-3-thienyl-line-ethylene) -piperidine
Die Lösung von 122 g (0,443 Mol) 4-(Di~3-thienylmethylen)-N-methyl-piperidin in 400 ml Toluol wird bei 80 0C zu einer Mischung aus 100 g (0,886 Mol) Chlorameisensäureethylester und 200 ml Toluol getropft· Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei 80 0C gerührt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt· Hierbei kristallisiert das 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-carbethoxy-piperidin aus und wird aus Isopropanol umkristallisiert· (Ausbeute: 98 %\ F. 109 -111 0C)The solution of 122 g (0.443 mol) of 4- (di ~ 3-thienylmethylene) -N-methyl-piperidine in 400 ml toluene at 80 0 C was added dropwise to a mixture of 100 g (0.886 mol) of ethyl chloroformate and 200 ml of toluene · After completion of the addition, the reaction mixture is stirred for 3 hours at 80 0 C and concentrated by distilling off the solvent under reduced pressure · This crystallizes 4- (di-3-thienyl-methylene) -N-carbethoxy-piperidine and is recrystallized from isopropanol · (yield: 98% \ F. 109 -111 0 C)
Eine Mischung aus 163 g (0,484 Mol) dieser Carbethoxy-Verbindung, 120 g (2,2 Mol) Kaiiumhydroxid und 1200 ml n-Butanol wird unter Rückfluß gekocht, bis nach dünnschicht chromatographlscher Kontrolle die AusgangsverbindungA mixture of 163 g (0.484 mol) of this carbethoxy compound, 120 g (2.2 mol) Kaiiumhydroxid and 1200 ml of n-butanol is refluxed until after thin-layer chromatographlscher control the starting compound
9. 5. 19809. 5. 1980
AP C 07 D / 218AP C 07 D / 218
218470218470
_23__ 23 _
vollständig umgesetzt ist· Das Butanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Salzbildung erfolgt mit Maleinsäure in Aceton als Lösungsmittel· Ausbeute: 68 %, F. des Maleats 173 bis 174 0CThe butanol is removed in vacuo, the residue is mixed with water and extracted several times with methylene chloride. The salt formation is carried out with maleic acid in acetone as solvent · yield: 68%, mp of the maleate 173-174 0 C.
Beispiel 6 4-(Di~2-thienyl-methylen)-U-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin Example 6 4- (Di-2-thienyl-methylene) -U- (2-hydroxy-ethyl) -piperidine
- OH- OH
6,8 g (0,026 Mol) 4~(Di~2-th±enyl-methylen)-piperidin und 12,6 g (0,156 Mol) 2-Chlor-ethanol v/erden in 100 ml Xylol gelöst und in Gegenwart von 21,6 g (0,156 Mol) Kaliumcarbonat 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Each Zugabe von Wasser, Abtrennen der organischen Phase, mehrfachem Extrahieren der wäßrigen Phase mit Chloroform, Vereinigung und Trocknung der organischen Phasen wird das Lösungsmittel im6.8 g (0.026 mol) of 4-di (2-thynyl-methylene) -piperidine and 12.6 g (0.156 mol) of 2-chloro-ethanol are dissolved in 100 ml of xylene and dissolved in the presence of 21 , 6 g (0.156 mol) of potassium carbonate heated for 10 hours under reflux. Each addition of water, separation of the organic phase, repeated extraction of the aqueous phase with chloroform, combination and drying of the organic phases, the solvent is in
Vakuum abd-estilliert und das Hydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure und Aceton als Lösungsmittel erhalten. Die Umkristallisation erfolgt aus Isopropanol. F. des Hydrochlorids 196 0C; Ausbeute: 63 %* Vacuum abd-estilled and the hydrochloride with isopropanolic hydrochloric acid and acetone obtained as a solvent. The recrystallization is carried out from isopropanol. F. of the hydrochloride 196 ° C; Yield: 63 % *
Die Herstellung der Tliienylausgangssubstanz erfolgt analog Beispiel 5·The Tliienylausgangssubstanz is prepared analogously to Example 5 ·
9* 5. 19809 * 5. 1980
AP C 07 D / 218AP C 07 D / 218
56 714/1256 714/12
21 847 0 -24-21 847 0 -24-
4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin4- (di-3-thienyl-methylene) -N- (2-hydroxy-ethyl) -piperidine
Herstellung analog Beispiel 6 aus 6,8 g 4-(Di-3-thienylmethylen)-piperidin und 12,6 g 2-Chlor-ethanol# P· des Hydrochlorids 170 - 171 0C (aus Isopropanol); Ausbeute 48 %, Preparation analogous to Example 6 from 6.8 g of 4- (di-3-thienylmethylene) piperidine and 12.6 g of 2-chloro-ethanol # P · of the hydrochloride 170-171 0 C (from isopropanol); Yield 48 %,
Herstellung analog Beispiel 6 aus 6,8 g 4-(M-3-thienylmethylen)-piperidin und 4,9 g 1-Chlor-2-hydroxy-propane P# des Hydrochlorids (aus Isopropanol) 209 °C;. Ausbeute 22 %. Preparation analogous to Example 6 from 6.8 g of 4- (M-3-thienylmethylene) -piperidine and 4.9 g of 1-chloro-2-hydroxypropane e P # of the hydrochloride (from isopropanol) 209 ° C. Yield 22 %.
4-^5i-2-thienyl-methylen7-N-^2,3-dihydroxy-propyl-(12.7-piperidin4- ^ 5i-2-thienyl-methylen7-N- ^ 2,3-dihydroxy-propyl- (12.7-piperidine
- CH(OH) - CH2OH- CH (OH) - CH 2 OH
10. g (0,038 Mol), 4-(Di~2-thienyl-methylen)-piperidin und 5|6 g (0,076 Mol) Glycid werden in 50 ml Ethanol gelöst und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und die gewünschte Glycidylverbindung durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (EIu- · tionsmittel,: Chloroform) isoliert· Zur v/eiteren Reinigung10. g (0.038 mol), 4- (di-2-thienyl-methylene) -piperidine and 5-6 g (0.076 mol) of glycidol are dissolved in 50 ml of ethanol and refluxed for 8 hours. The solvent is then removed and the desired glycidyl compound is isolated by dry column chromatography on silica gel (eluent, chloroform). · For further purification
9. 5. 19809. 5. 1980
AP C 07 D / 218AP C 07 D / 218
56 714/1256 714/12
21 84 7 0 .25. "21 84 7 0. 25 . "
wird das Hydrochlorid hergestellt und 2inal aus Isopropanol umkristallisiert.the hydrochloride is prepared and 2inally recrystallized from isopropanol.
P. des Hydrochloride 141 - 143 0C* Ausbeute: 33 %· P. of hydrochlorides 141-143 0 C * Yield: 33 %
Analog Beispiel 9 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der folgenden FormelAnalogously to Example 9, the compounds listed in Table 1 are of the following formula
hergestellt. Es werden jeweils 0,038 Mol 4-(Di-3-thienylmethylen)~piperidin mit 0,076 Mol des dem Alkohol R^-OH entsprechenden Glycids umgesetzt»manufactured. In each case, 0.038 mol of 4- (di-3-thienylmethylene) -piperidine are reacted with 0.076 mol of the glycid corresponding to the alcohol R 1 -OH »
218470218470
9. 5.; 19809. 5 .; 1980
AP C 07 D / 218 470AP C 07 D / 218 470
56 714/1256 714/12
- 26 -- 26 -
Anstelle von Ethanol wird Isopropanol als Lösungsmittel verwendet«. Außerdem kann die säulenchromatografische Reinigung unterbleiben*Instead of ethanol, isopropanol is used as the solvent «. In addition, the column chromatographic purification can be omitted *
4-(Di-3-thienyl-methylen)-iI-dimethyl-piperidiniuinjodid4- (di-3-thienyl-methylene) -II-dimethyl-piperidiniuinjodid
9. 5. 19809. 5. 1980
AP G 07 D / 218 470AP G 07 D / 218 470
21 84 7 0 - 27 -21 84 7 0 - 27 -
30 g (0,11 Hol.) 4-(M~3-thienyl-methylen)-lT~methyl~piperi~ din werden in 200 ml Ether und mit 28,4 g (0,20.. MoI) Methyl· jodid versetzt. Nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, P, 272 0C; Ausbeute: 56 %· 30 g (0.11 h.) Of 4- (M ~ 3-thienyl-methylene) -IT-methyl-piperidine are dissolved in 200 ml of ether and with 28.4 g (0.20 μmol) of methyl iodide added. After standing for several hours in the refrigerator, the precipitated crystals are filtered off with suction and recrystallized from methanol / water, P, 272 0 C; Yield: 56 %
Beispiel 15 4-(Di-3-thienyl-methylen)-"N"-methyl-piperidin-oxid Example 15 4- (Di-3-thienylmethylene) - "N" -methyl-piperidine-oxide
5j5 g (0,02 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-3ür-methyl-piperidin werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 7,2 g 30 tigern Wasserstoffperoxid tropfenweise unter Eiskühlung versetzt und 8 Tage bei Raumtemperatur belassen. Überschüssiges Wasserstoffperoxid wird durch Zugabe von Pt-Kohle zerstört. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur wird das Aminoxid in Essigester zur Kristallisation gebracht·· P· 92 - 96 0C; Ausbaute: 77 %. 5j5 g (0.02 mol) of 4- (di-3-thienyl-methylene) -3ür-methyl-piperidine are dissolved in 50 ml of methanol and treated with 7.2 g 30 tiger hydrogen peroxide dropwise with ice cooling and left for 8 days at room temperature , Excess hydrogen peroxide is destroyed by the addition of Pt carbon. After filtering and removing the solvent at room temperature, the amine oxide is crystallized in ethyl acetate ·· P · 92 - 96 0 C; Build: 77 %.
9. 5·.1980 AP C 07 D / 218 * 56 714/129. 5 · .1980 AP C 07 D / 218 * 56 714/12
218470-28-218470-28-
Beispiel 16 4-(Di-3-thienyl-methyl)-N-methyl-piperidin Example 16 4- (Di-3-thienyl-methyl) -N-methyl-piperidine
9»5 g (0,03 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin-hydrochlorid werden in 270 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 9,5 g. Pd-BaSO. (9,25. % Pd) bei 65 ° und 5 bar hydriert» Die Reinigung''erfolgt durch Trockensäulenchroinatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol =95/5/5 %) und Umkristaliisation aus Chloroform/ Petrolether* F, des Hydrochlorids 251 - 253 °C; Ausbeute: 11 %. 9 »5 g (0.03 mol) of 4- (di-3-thienyl-methylene) -N-methyl-piperidine hydrochloride are dissolved in 270 ml of methanol and in the presence of 9.5 g. Pd-BaSO. The purification is carried out by dry column chromatography on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 95/5/5%) and recrystallization from chloroform / petroleum ether * F, of the hydrochloride (9.25. % Pd) 251 - 253 ° C; Yield: 11 %.
4-(Di~3-thienyl-methylen)-H-(2-methoxy-ethyl)-piperidin4- (Di ~ 3-thienyl-methylene) -H- (2-methoxy-ethyl) -piperidine
CH2CH2 -CH 2 CH 2 -
9. 5. 19809. 5. 1980
AP C 07 D / 218 470AP C 07 D / 218 470
56 714/1256 714/12
21 8i7 0 .29.21 8i7 0. 29 .
8,9 g (0,034 Mol) 4~(Di-3-thienyl-methylen)-piperidin und 18 g (0,17 Mol) 2-Chlor-ethyl~methylether werden in 100 ml Xylol gelöst und in Gegenwart von 22,4 g Natriumcarbonat 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Nach Zugabe von Wasser, Abtrennen der organischen Phase, mehrfachem Extrahieren der wäßrigen Phase mit Chloroform, Vereinigung und Trocknung der organischen Phasen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestltliert und das Hydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure und Aceton als Lösungsmittel erhalten. Die Umkristallisation erfolgt aus Aceton· F· des Hydrochloride 180 0C; Ausbeute: 30 %> 8.9 g (0.034 mol) of 4 ~ (di-3-thienyl-methylene) -piperidine and 18 g (0.17 mol) of 2-chloro-ethyl-methyl ether are dissolved in 100 ml of xylene and in the presence of 22.4 After addition of water, separation of the organic phase, repeated extraction of the aqueous phase with chloroform, combination and drying of the organic phases, the solvent is removed by vacuum distillation and the hydrochloride is obtained with isopropanolic hydrochloric acid and acetone as solvent. The recrystallization is carried out from acetone · F · of the hydrochlorides 180 0 C; Yield: 30 %>
Die Thienylausgangssubstanz wird wie folgt erhalten:The thienyl starting material is obtained as follows:
Eine Lösung von 122 g (0,443 Mol) 4~(Di~3-thienylmethylen)-H-methyl-piperidin (beispielsweise hergestellt nach Verfahren b) in 400 ml Toluol wird bei 80 0C zu einer Mischung au3 100 g (0,886 Mol) Chlorameisensäureethylester und 200 ml Toluol getropft» Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei 80 0C gerührt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Hierbei kristallisiert das 4~(Di-3~thienylinethylen)-N~carbethoxy-piperi~ din aus und v/ird aus Isopropanol umkristallisiert. (Ausbeute: 98 %\ P. 109 - 111 0C).A solution of 122 g (0.443 mol) of 4 ~ (di ~ 3-thienylmethylene) -H-methyl-piperidine (prepared for example according to method b) in 400 ml of toluene at 80 0 C to a mixture AU3 100 g (0.886 mol) of Ethyl chloroformate and 200 ml of toluene added dropwise »After completion of the addition, the reaction mixture is stirred for 3 hours at 80 0 C and concentrated by distilling off the solvent in vacuo. During this process the 4 ~ (di-3-thienylinethylene) -N'-carbethoxy-piperidine is crystallized out and recrystallised from isopropanol. (Yield: 98 % \ P. 109 - 111 0 C).
Eine Lüschung aus 163 g (0,484 Mol) dieser Carbethoxy-Verbindung, 120 g (2,2 Mol) Kaliumhydroxid und 1200 ml n-Butanol wird unter Rückfluß gekocht, bis nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Das Butanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Salzbildung erfolgt mit Maleinsäure in Aceton als Lösungsmittel. Ausbeute: 68 %, P. des Maleats 173 bis 174 0C.A leaching of 163 g (0.484 mol) of this Carbethoxy compound, 120 g (2.2 mol) of potassium hydroxide and 1200 ml of n-butanol is refluxed until after thin layer chromatography control the starting compound is completely implemented. The butanol is removed in vacuo, the residue is mixed with water and extracted several times with methylene chloride. Salt formation takes place with maleic acid in acetone as solvent. Yield: 68 %, P. of the maleate 173 to 174 0 C.
218470218470
9. 5. 19809. 5. 1980
AP C 07 D / 218AP C 07 D / 218
56 714/1256 714/12
- 30 -- 30 -
Analog Beispiel 17 werden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der folgenden FormelAnalogously to Example 17, the compounds listed in Table 2 of the following formula
IcH2-CH2-O-RIcH 2 -CH 2 -OR
hergestellt» Es werden jeweils 0,034 Mol des entsprechenden 4-(Dithienyl-methylen)-pyridins mit 0,17 Mol der Verbindung Cl-CHp-CHp-OR-i umgesetzt. Die Hydrochloride der erhaltenen Endprodukte werden jeweils aus Isopropanol umkristallisiert.Each of 0.034 mol of the corresponding 4- (dithienylmethylene) pyridine is reacted with 0.17 mol of the compound Cl-CHp-CHp-OR-i. The hydrochlorides of the final products obtained are each recrystallized from isopropanol.
Bei diesem Beispiel erfolgte vor der Salzbildung eine säulenchronatographische Reinigung an Kieselgel (EIutionsmittel: Chloroform/Methanol 98 % : 2 %), In this example, a column chromatographic purification on silica gel (eluent: chloroform / methanol 98 % : 2 %) was carried out before the salt formation ,
9. 5. 1980 AP C 07 D / 218 470 . * 56 714/129. 5. 1980 AP C 07 D / 218 470. * 56 714/12
218470 -31-218470 -31-
Beispiel 22 4-(Di-2-thienyl-methylen)-iT-(2-cyclopentyloxy-ethyl)-piperiain Example 22 4- (Di-2-thienyl-methylene) -iT- (2-cyclopentyloxy-ethyl) piperiain
6 g (0,0175 Mol) 4-(Di-2-thienyl-methylen)-K-(2-hydroxyethyl)~pipe3^idin-hy-drochlorid werden portionsweise zu einer Suspension von 1,3 g NaH (80 %±g) in 100 ml getrocknetem Xylol gegeben. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist» In der Siedehitze v/erden 5»3 g Cyclopentylbromid gelöst, in 10 ml Xylol hinzugetropft. Nach I6stündiger Reaktionszeit wird in der Kälte sait Wasser hydrolysiert, die Xylolphase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgel für die Trockensäulenchroinatografie unter Verwendung von Essigester als Elutionsmittel chromatografiert und das Oxalat aus Acetonlösung gefällt6 g (0.0175 mol) of 4- (di-2-thienyl-methylene) -K- (2-hydroxyethyl) -pipe3-idine hydrochloride are added in portions to a suspension of 1.3 g NaH (80 % ± g) in 100 ml of dried xylene. The mixture is heated to boiling until the evolution of hydrogen has ended. At the boiling point, 5 g of cyclopentyl bromide are dissolved and added dropwise to 10 ml of xylene. After l6stündiger reaction time sait water is hydrolyzed in the cold, the xylene phase separated, dried and concentrated. For purification is chromatographed on silica gel for Trockensäulenchroinatografie using ethyl acetate as eluent and the oxalate precipitated from acetone solution
P, des Oxalats 193 - 195 0C Ausbeute 32 %. P, of the oxalate 193-195 0 C. Yield 32%.
Claims (2)
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel218470 -33-.
a) a compound of the general formula
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