DD148775A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten dithienylpiperidinen - Google Patents
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Classifications
-
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Abstract
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R&ind1! und R&ind2! Wasserstoff darstellen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den die Substtuenten R&ind1! und R&ind2! tragenden Kohlenstoffatomen bilden, R&ind1! auszerdem auch eine Hydroxygruppe sein kann, R&ind3! Wasserstoff, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe oder eine C&ind1!-C&ind20!-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls auch eine oder zwei Hydroxygruppen enthalten kann oder worin R&ind3! eine C&ind2!-C&ind6!-Hydroxyalkylgruppe darstellt, die am Hydrxylwasserstoff durch eine C&ind3!-C&ind8!-Cycloalkylgruppe, eine C&ind1!-C&ind6!-Alkylgruppe, eine C&ind1!-C&ind6!-Hydroxyalkylgruppe oder eine C2-C6-Hydroxyalkoxy-C1-C6-alkylgruppe substituiert ist und die Reste R&ind4!, R&ind5!, R&ind6! und R&ind7! gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, deren N-Oxide, deren quartaere Salze und deren Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen besitzen insbesondere eine antischaemische und blutdrucksteigernde Wirkung oder eine bronchospasmolytische sowie Antihistamin-Antiserotonin-Wirkung.
Description
Berlin, 9· 5. 1980
1 B Al 0 ~A" AP C 07 D / 218 470
1 ° 56 714/12
Verfahren zur Herstellung von substituierten Dithienylpiperidinen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Dithienylpiperidine, deren pharmakologische Wirksamkeit eine Anwendung als Heilmittel in der Medizin ermöglicht»
Durch die US-PS 2 739 968 sind Verbindungen mit spasmolytischer, anaigetischer und Antihistamin-Wirkung bekannt, welche durch die untenstehende Formel
dargestellt v/erden, worin beispielsweise R? eine Methyloder auch Ethylgruppe ist, R und R. zwei Thienyl~(2)-reste darstellen, R^ Wasserstoff ist und Y Wasserstoff oder eine Eydroxygruppe ist oder auch zusammen mit dem Piperidinring eine Doppelbindung bilden kann*
Die Deutsche Offenlegungsschrift 2 128808 betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
.n,;i iac0*Sοf) j.O
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worin R ein niederer Alkylrest und X ein anionischer Rest einer pharmazeutisch annehmbaren Säure ist, Für diese Verbindungen wird ebenfalls eine spasmolytische .Wirkung, die derjenigen von Atropinsulfat vergleichbar ist, angegeben.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, neue Pharmaka mit antiischämischer sowie blutdrucksteigernder oder insbesondere broncho spasmolytischer sowie antihistainin-antiserotoniner Y/irkung bereitzustellen»
Y/esen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Dithienylpiperidine zu entwickeln.
Erfindungsgenäß hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Pormel
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worin R- und R? Wasserstoff darstellen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den die Substituenten R.· und R2 tragenden Kohlenstoffatomen bilden, R.. außerdem auch eine Hydroxygruppe sein kann, R-. Wasserstoff, eine 0,-Co-Cycloalkylgruppe oder eine C.-Cp0-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls auch eine oder zwei Hydroxygruppen enthalten kann oder worin R^ eine Cp-Cg-Hydroxyalkylgruppe darstellt, die am Hydroxy!wasserstoff durch eine Co-Cg-Cycloalkylgruppe, eine C.-Cg-Alkylgruppe, eine Cj-Cg-Hydroxyalkylgruppe oder eine Cp-Cg-Hydroxyalkoxy-Cj-Cg-alkylgruppe substituiert ist und die Reste R., Rf-, Rg und R~ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C.-C^-Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, deren IT-Oxide, deren quartären Salze und deren Säureadditionssalze, wobei mindestens ein Thienyl-(3)-rest vorliegt, falls R- eine unsubstituierte
isti
Die in den Verbindungen der Formel I auftretenden Alkyl- oder Alkoxygruppen sovrie die am Hydroxylwasserstoff substituierte C2-Cr~Hydroxyalkylgruppe können gerade oder verzweigt sein und bestehen insbesondere aus 1-4 C-Atomen*
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Palls die Reste R., Rj-, Rr und/oder R7 Alkylgruppen sind, bestehen diese insbesondere aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise handelt es sich um die Methylgruppe» Falls die Reste R., Rf-, Rg und/oder R7 Halogenatome sind, handelt * es sich beispielsweise um Fluor, Chlor oder Brom. Palis der Rest R~ eine Alkylgruppe ist, die eine Hydroxygruppe enthält, befindet sich diese Hydroxygruppe vorzugsweise in der 2-Stellung oder 3-Stellung des Alkylrestes (die 1-Stellung des Alkylrestes ist die Verknüpfungsstelle mit dem Stickstoffatom des Piperidinringes)«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam· Verbindungen der Formel I, worin R~ Wasserstoff, eine C,-ÜQ-Cycloalky!gruppe oder die gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte Cj-Cp^-Alkylgruppe ist, besitzen beispielsweise eine antiischämische sowie blutdrucksteigernde Wirkung; weiterhin bewirken sie eine Erhöhung der peripheren Durchblutung und erniedrigen häufig die Herzfrequenz (Bradycardie)· Einige Verbindungen, insbesondere solche, wo R^ eine Hydroxyalkylgruppe, beispielsweise die 2-Hydroxy-ethylgruppe ist, besitzen auch eine anaige ti sehe Y/irkung«
Solche Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Cp-C,--Hydroxyalkylgruppe ist, deren Hydroxylwasserstoff durch eine Cycloalkylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe oder eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe substituiert ist, besitzen insbesondere eine starke bronchospasmolytische Wirkung; weiterhin besitzen diese Verbindungen eine Antihistamin-Antiserotonin-Wirkung sowie eine antianaphylaktische Wirkung (asthmaprophylaktische Wirkung)»
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Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen phannakodynamischen Eigenschaften, die als Arzneimittel verwendbar sind, zur Verfugung zu stellen.
Die Herstellung der erfindungsgeinäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
X -( Έ-ϋτ II
V_y 3
die auch drei konjugierte Ringdoppelbindungen enthalten kann, worin R^ die angegebenen Bedeutungen (R~ entfällt, falls ein Pyridinring vorliegt) hat und X
A) für die Gruppe -COZ steht, wobei Z ein Halogenatom oder eine Cj-Cg-Alkoxygruppe oder ein gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder Cj-CV-Alkylgruppen substituierter Thienylrest ist oder
B) für Lithium oder die Gruppe -ItIgEaI, wobei Hai Chlor, . Brom oder Jod ist, steht,
entweder im Palle A) mit einer Verbindung
Ill
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wobei X1 lithium oder die Gruppe -MgHaI ist und der Thienylrest auch ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder Cj-CV-Alkylgruppen substituiert sein kann, umsetzt
oder im Falle B) mit einer Verbindung der Formel
IV
umsetzt, wobei in einer der vorstehend genannten Ausgangsßubstanzen mindestens ein Thienyl-(3)~rest vorliegen muß, falls der Substituent R-, der Formel II eine unsubstituierte C^-Cg-Alkylgruppe ist und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Reduktionsmitteln und/oder dehydratisierenden Mitteln behandelt und/oder durch den Rest R~ alkyliert und/oder in das Π-oxid überführt oder
b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R-.
Wasserstoff ist beziehungsweise ein N~Metallderivat hiervon und die Reste R.., R2, R^* Rc» Rgund R7 die angegebene Bedeutung haben und der Piperidinring auch 3 konjugierte Ringdoppelbindungen enthalten kann, durch Alkylierung am K-Atom den Rest R, in einem oder zwei Schritten, worin R-j die angegebenen Bedeutungen hat, einführt und/oder eine Verbindung der Formel I, worin Ro eine niedere Alkylgruppe ist, dealkyliert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Reduktionsmitteln und/oder in das N-oxid überführt.
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Das Verfahren wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich zwischen -100 und +150 0C, vorzugsweise -75 bis +100 0C oder bis +50 0C durchgeführt. Palis man eine Thienyl-(3)-metallverbindung (insbesondere Thienyllithium) oder eine Ü?hienyl-(3)-g^ignardverbindung verwendet, wird vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, insbesondere unterhalb -50 0C in einem inerten Mittel gearbeitet« Vorteilhaft ist in solchen Fällen die Durchführung der Reaktion bei Temperaturen zynischen -70 und -80 0C, Insbesondere gilt der Temperaturbereich zwischen -70 und -80 0C für Thienyl-(3)-metallverbindungen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise gesättigte aliphatisch^ symmetrische oder unsymmetrische Diethylether mit Alkylresten aus beispielsweise 1-6 .C-Atomen, C..-C,--Alkylether von ungesättigten Cycloalkanolen und alkylsubstituierten Cycloalkanolen, wobei die Cycloalkanolringe jeweils aus 3» 4, 5 oder 6 C-Atomen bestehen; gesättigte C^-Cg-aliphatische oder Co-C„~cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, v/obei letztere vorzugsweise durch Cj-C.-Alkylreste, ein- bis dreifach substituiert sein können; Tetrahydrofuran; Benzol; Benzol, das durch C.-C~~ Alkylreste substituiert ist. Insbesondere handelt es sich bei den Ethern und aliphatischen bzw, cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen um solche, die im Bereich zwischen -80 und +20 0C flüssig sind.
Beispiele für die in' Präge kommenden Lösungsmittel sind: Diethylether, Diiscpropylether, Methylcyclopentylether, Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Methylcyclohexan, Methylcyclopentan, Ethylcyclohexan, Dimethylcyclohexan.
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Die angegebenen Lösungsmittel können auch im Gemisch verwendet werden· Beispielsweise kann ein Lösungsmittelgemisch verwendet werden, das aus einem gesättigten Ether und einem durch C.-C_-Alkylreste monosubstituierten Benzol besteht. Derartige Lösungsmittelgemische sind zum Beispiel in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 800 536 beschrieben«
Ein entsprechender Überschuß an metallorganischer Verbindung ist immer dann notwendig, wenn die andere Reaktionskomponente aktiven Y/asserstoff (Amino-, Hydroxygruppe, Salz) enthält· Es empfiehlt sich jedoch häufig ganz allgemein, einen Überschuß an me tall organischer Verbindung zu verwenden, da hierdurch bessere Ausbeuten erzielt werden·
Palls Z in der Gruppe -COZ (Pormel II) ein Halogenatom ist, handelt es sich insbesondere um Chlor, Brom oder Jod.
Ausgangsstoffe der Formel
Q-O-*
wobei der Thienylrest auch durch Halogen oder niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, können zum Beispiel durch Umsetzung der entsprechenden Thienyllithium- beziehungsweise Thienylgrignard-Verbindung mit der Verbindung
ClOC -/ N-R3
oder durch Umsetzung des entsprechenden Thienylcyanids beziehungsweise Thienylcarbonylchlorids mit der Verbindung
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(Hal = Chlor oder Brom;
HaBlF -I ir ρ falls ein Pyridinring vor- \ /3 liegt, entfällt R3)
in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, wie es für Grignard-Reaktionen üblich ist (zum Beispiel niedere gesättigte aliphatische Ether, Benzol, methylsubstituiertes Benzol), bei Temperaturen zwischen -80 und +100 0C erhalten v/erden.
Weiterhin können solche Ausgangsstoffe auch aus einer Verbindung
ClOC -< / "* R3
und dem entsprechenden Thiophen in Gegenwart von AlCl^ nach Friedel-Crafts erhalten werden·
Außgangsstoffe der Formel IV können beispielsweise durch Friedel-Crafts-Acylierung einer Verbindung
\— COHaI (Hai = Chlor oder Brom) S.
mit einer Verbindung
in Gegenwart von AlCl- in einem Lösungsmittel wie Dichlorethan, Nitromethan, bei Temperaturen zwischen 0 und +100 0C erhalten werden·
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Weiterhin können sie durch Grignard-Reaktion einer Verbindung R,-
J CN (oder -CO2R, R = niederer Alkylrest)
mit einer Verbindung
wobei M Lithium oder MgCl oder MgBr bedeutet in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel, wie es für Grignard-Reaktionen üblich ist, bei Temperaturen zwischen -80 und +100 0C erhalten v/erden*
Ausgangsstoffe der Formel II, worin X die Gruppe -Mghal ist, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel II, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, durch übliche Grignard- oder Lithium-Grignard-Reaktion unter Verwendung von Magnesium beziehungsweise metallischem Lithium in den hierfür üblichen Lösungsmitteln (zum Beispiel Tetrahydrofuran, niedere aliphatische Ether, niedere Alkylbenzole) bei Temperaturen zwischen 20 bis 120 0C erhalten werden· Gegebenenfalls muß die Grignard-Reaktion mittels Jod + Dibromethan gestartet werden.
Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel.I, worin R^ die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff ist (die übrigen Symbole können die angegebenen Bedeutungen haben), wird zweckmäßig bei höheren Temperaturen durchgeführt, beispielsweise in einem Temperaturbereich von 20 bis 150 0C. Vorzugsweise werden Lösungsmittel wie zum Beispiel Eisessig, Benzol, Dioxan, niedere aliphatische Alkohole, verwendet·
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Als wasserabspaltende Mittel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff säuren; organische Säuren wie Oxalsäure, Ameisensäure; Thionylchlorid; Zinkchlorid; Zinnchlorid; Bortrifluorid; Kaliumhydrogensulfat; Aluminiumchlorid; Phosphorpentoxid; Aluminiumoxid; Säurechloride; roter Phosphor + Jod in Gegenwart von Wasser.
Häufig erfolgt eine partielle Wasserabspaltung bereits bei der Aufarbeitung der durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III bzw· IV erhaltenen Reaktionsprodukte.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin R- und Rp die Doppelbindung bilden oder R- die Hydroxygruppe und Rp Wasserstoff ist, sowie von Verfahrensprodukten, die im Piperidinring drei Doppelbindungen enthalten, (die übrigen Symbole haben die angegebene Bedeutung) kann zum Beispiel mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Essigsäure, Essigsäureester und so weiter durchgeführt v/erden. Als Hydrierungskatalysatoren kommen insbesondere Edelmetallkatalysatoren wie Palladium, Platin und so weiter beziehungsweise sulfidische Katalysatoren wie Palladiumsulfid, Platinsulfid, Rheniumheptasulfid und ähnliche in Frage. Die Katalysatoren können mit oder ohne Träger verwendet v/erden. Als Trägermittel eignet sich beispielsweise Bariumsulfat, Aluminiumoxid und so weiter. Die Hydrierung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20 0C und 100 0C bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis beispielsweise 100 bar durchgeführt. Bevorzugt ist ein Druck zvd.sehen 2 bis 20 bar.
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Weiterhin kommt als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff, beispielsweise metallisches Natrium in einem niederen Alkohol (Ethanol zum Beispiel) mit oder ohne Zusatz von Wasser, Natrium in flüssigem Ammoniak, Natriumamalgam in Gegenwart einer Säure wie verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder Essigsäure in Frage. Hierbei wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis ca· 150 0C gearbeitet.
Darüber hinaus ist beispielsweise auch elektrolytische Reduktion oder Reduktion mit anderen wasserstoffliefernden Mitteln wie komplexen Metallhydriden, beispielsweise Alkaliborhydriden, Lithiumalanat, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren möglich.
Bei der Reduktion, insbesondere bei katalytischer Hydrierung (Pd-CaCOo) oder auch elektrolytischer Reduktion, können gegebenenfalls Halogenatome in 2,5-Stellung am Thiophenring entfernt werden. Eine selektive Abspaltung von Halogenatomen im Thiophenring ist beispielsweise mit Zink/Sisessig möglich.
Liegen als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel I vor, worin R1 die Hydroxygruppe und Rp Wasserstoff ist, dann empfiehlt sich manchmal der gleichzeitige Zusatz von dehydratisierenden Stoffen. Als dehydratisierende IiLttel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäureη wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren; organische Säuren wie Oxalsäure, Ameisensäure; Thionylchlorid; Aluminiumchloridj Zinkchlorid; Zinnchlorid; Bortrifluorid; Kaliumhydrogensulfat; Aluminiumoxid; Phosphorpentoxid; Säure-, chloride. Insbesondere wird man als Reduktionsmittel
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nascierenden Wasserstoff in saurem Medium verwenden»
Die Reduktion kann in Lösung oder Suspension durchgeführt werden· Als Lösungsmittel kommen beispielsweise die bereits genannten in Betracht,
Falls die Verfahrensprodukte im Piperidinring drei konjugierte Doppelbindungen enthalten (Pyridinring), kommen für die Kernhydrierung dieses Pyridinringes vor allem Platin-, Rhodium und Ruthenium Katalysatoren (PtO?; Rhodium/Kohle, Rutheniumdioxid) bei Temperaturen zwischen 20 und 50 0C und Normaldruck bis 10 bar in Betracht· Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere niedere Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Eisessig, alkoholische Salzsäure* Oft ist es zweckmäßig, die entsprechenden Hydrochloride zu hydrieren· Eine Hydrierung des Pyridinringes ist aber zum Beispiel auch mit Alkalimetallen (Natrium) in niederen Alkoholen (Ethanol) bei 20 bis 150 0C möglich.
Die Überführung von Verbindungen der Formel I in die entsprechenden IT-Oxide, kann beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform oder anderen Chlorkohlenwasserstoffen, Benzol, Toluol, Aceton oder Essigsäureethylester mit Wasserstoff peroxyd, einer üblichen aliphatischen oder aromatischen Persäure (Peressigsäure, Benzopersäure, m-Chlorbenzopersäure) oder anderen Monosubstitutionsprodukten des Yfesserstoffperoxyds wie Alkylperoxiden (zum Beispiel tert.-Butylperoxid) bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C, vorzugsweise 0 bis 100 0C, durchgeführt werden·
Die Alkylierung gemäß dem Verfahren b) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung I, worin R^ Wasserstoff ist oder einem Ii-Metallderivat hiervon, mit einer Verbindung der Formel
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R3-W V
worin R^ die angegebenen Bedeutungen hat und W ein Halogenatom Y/ie Chlor, Brom oder Jod oder die Gruppe RSO2O - ist, wobei R ein C.-C,--Alkylrest oder ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest (beispielsweise ein Tosylrest) ist·
Diese Alkylierung kann, falls R^ die substituierte C2-Cg-Hydroxalkylgruppe ist, auch in zwei Schritten vorgenommen werden, indem man die Verbindung der Formel I, worin R-, Wasserstoff ist,.zuerst mit einer Verbindung HO-AIk-W, wobei V/ mit der Hydroxygruppe, falls diese benachbart steht, auch einen Ethylenoxidring bilden kann und Alk eine Cp-Cg-Alkylengruppe, beispielsweise die Dirnethylengruppe ist, umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend mit einer Verbindung RX-W, worin W die bereits angegebene Bedeutung hat und RX eine C~~Cg-Cycloalkylgruppe, eine Cj-Cg-Alkylgruppe, eine Cj -Cg-Hydroxyalky!gruppe oder eine Cg-Cg-Hydroxyalkoxy-Cj-Cg~alkylgruppe ist, umsetzt.
Diese Alkylierungsreaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 200 0C, vorzugsweise 50 bis 150 0C, durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw, Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methylethylketon} halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid, aliphatische Ether wie zum Beispiel Butylether; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dirnethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon; aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol,
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Amylalkohol, tert.-Butanol; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche· Auch wäßrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden· Häufig arbeitet man bej der Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungs- bzw* Dispergiermittel» Im allgemeinen werden die Alkylierungsreaktionskomponenten im Überschuß eingesetzt· Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten (Pottasche, Soda), Alkalihydroxyden oder tertiären Aminen (beispielsweise Triethylamin) durchgeführt werden· Letzteres gilt insbesondere, wenn die entsprechenden Halogenide eingesetzt werden·
Die Ausgangsverbindung der Formel I, worin R- Wasserstoff ist, kann beispielsweise auch in Form eines Metallsalzes, insbesondere Alkalisalzes (Natrium- oder Kaliumsalz zum Beispiel) eingesetzt werden* Insbesondere gilt dies, wenn die andere Reaktionskomponente ein Halogenid ist·
Bei der Durchführung der Reaktion kann als Ethylenoxyd-Ausgangsverbindung anstelle der Ethylenoxyd-Verbindung auch das entsprechende Halogenhydrin oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt v/erden·
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rv eine niedere Alkylgruppe bedeutet (insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe) können in hierfür bekannter Weise durch Dealkylierung in Verbindungen überführt v/erden, worin R- Wasserstoff ist (siehe hierzu Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XI/I, Seiten976 bis 990 (1957); Tetrahedron Letters Nr. 18, Seiten 1567 bis 1570 (1977); J. Org. Chenu 39, 1507 (1974); Helvetica Chimica Acta 59, 866 (1976))·
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Beispielsweise kann diese Dealkylierung mit Chlorameisensäureestern wie Chlorameisensäureethylester, Chlorameiseneäurevinylester, Chlorameisensäurephenylester in einem inerten Lösungsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Toluol, Xylol, Benzol), niederen aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie 1,2-Dichlorethan zwischen -50 bis +100 0C und anschließender saurer oder basischer Verseifung mit bei spiel sv/ei se alkoholischen Alkali ( KOH/Butanol) oder alkoholischen Mineralsäuren (HCl, HBr, H2SO.) bei Temperaluren zwischen 50 und 150 0C durchgeführt werden·
Die Reduktion, die Behandlung mit dehydratisierenden Mitteln sowie die Überführung in ein entsprechendes N-0xid kann nach den bereits angegebenen Methoden erfolgen·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen als Racemate erhalten« Die optisch aktiven Antipoden erhält man entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsstoffe oder durch Racematspaltung über die Salze optisch aktiver Säuren v/ie zum Beispiel: L-(-i-)-Weinsäure, D-(-)-Weinsäure, (+)-0,0!-Dibenzoyl-D-v/einsäure, (-)~0,0'-Dibenzoyl-I)-wein~ säure, (-)-0,0!-Di-p-toluoyl-L-weinsäure, (+)-O,O1~Di-ptoluoyl-D-weinsäure, (+)~Campher-10-sulfonsäure und andere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden· Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Präge. Beispiele für solche Säuren sind: H_SO., Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Ethylendiamintetraessigsäure, SuIfaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoe3sigsäure, Oxye.thansulfon-
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2 1 8470 - π-
saure·
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer lösung in einem organischen Mittel wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
Die Überführung in die quartären Salze erfolgt duch Umset^- zung der entsprechenden sekundären beziehungsweise tertiären Aminoverbindungen mit niederen Alkylhalogeniden (1 bis 6 C-Atome; Chloriden, Bromiden, Jodiden) in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol) halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (CHCIo» CHpCl2), gesättigten aliphatischen Ethern, cyclischen Ethern (Bioxan), Dimethylsulfat bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet· Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten» Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden· Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Präge: Ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige und ölige Lösungen oder Suspensionen;
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' AP C 07 D / 218 470 ' 56 714/12
21 8470 " -ie-
(Di-3-Thienyl)-(lT-methyl-4-piperidyl)-carbinol
OH
CH3
a) 4»86 g (0,2 g-Atoni) Magnesium v/erden mit absolutem Tetrahydrofuran bedeckt, mit einem Körnchen Jod und 0,5 ml Dibromethan versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, werden innerhalb von 15 Minuten 26,5 g (0,198 Mol) 4-Chlor-II-methylpiperidin, gelöst in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran, zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach mit 120 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt. Hierzu v/erden bei Raumtemperatur 19»4 g (0,1 LIoI) ß-Dithienylketon in kleinen Portionen zugegeben.
Anschließend läßt man 2 Stunden bei Siedetemperatur nachreagieren· Zur Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Ammonchlorid (250 g/25 g) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt, Fach dem Trocknen und Abdestil-
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lieren des Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte Produkt durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ether/Hethanol = 9<W1O#) isoliert.. Zur Salzbildung wird die erhaltene freie Base in Ethanol gelöst und mit der äquimolaren Menge Maleinsäure, ebenfalls gelöst in Ethanol, versetzt· Das Maleat wird aus Ethanol umkristallisiert.
P. des Maleats: 189 - 191 0C. Ausbeute: 25 % (bezogen auf ß-Dithienylketon).
b) Zu einer Mischung, bestehend aus 350 ml Düsopropylether und 200 ml Butyl-Lit hi um (20 ?aige Lösung in Hexan), werden 63,5 g (0,38 Mol) 3-Bromthiophen, gelöst in 100 ml Düsopropylether, bei -75 ° zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden nachgerührt, bevor eine Lösung von 33 g (0,19 Mol) N-Methyl-4-piperidincarbonsäureethylester in 50 ml Düsopropylether tropfenweise bei -75 zugesetzt wird. Bei allen Operationen sollte die Reaktionstemperatur von -70 ° nicht überschritten werden. Die Hydrolyse erfolgt durch Zugabe von 250 ml Wasser. Es wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach üblicher Trocknung wird die Lösung eingeengt und gekühlt» Das auskristallisierte Carbinol wird abgenutscht und getrocknet und ohne weitere Reinigung zur Dehydratisierung eingesetzt (siehe Beispiel 2). Ausbeute; 73 %·
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21 84 7 0 -2o~
4-(Di~3~thienyl -me thylen)-N-methyl -piperidin
S.
W I
14 g (0,048 Mol) (Di-3-i?hienyl)-(U-methyl-4-piperidyl)-carbinol (Rohprodukt) werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 20 ml 8n isopropanolischer Salzsäure versetzt und 1 Stunde erhitzt* Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert, P, des Hydrochloride 230 0G; Ausbeute: 79 %»
Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1b erhalten»
4-/,3-Thienyl-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-methylen7-U-methylpiperidin CH„ ο CH.
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4 g 2,5-Diniethyl-"3-'th.ienyl)~(Ii-inei;hyl~4-piperidyl)-3-thienyl)-carbinol werden in 50 ml Methanol mit 10 ml 8n isopropanolischer HCl analog Beispiel 2 dehydratisiert. Zur Reinigung wird aus dem erhaltenen öligen Hydrochlorid zunächst die Base mit Ammoniak in Freiheit gesetzt· Diese vdLrd durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ether/Methanol = 95 % / 5 %) isoliert, in Aceton gelöst und mit der äquimolaren Menge Oxalsäure versetzt. Das erhaltene Oxalat wird aus Essigester/Ethanol umkristallisiert« IV des Oxaläts 155 - 157 0C; Ausbeute: 56 %.
Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1a aus 12,2 g (0,055 Mol) (2,5-Mmethyl-3-thienyl)-3-thienylkßton, 14,7 g (0,11 Mol) 4-Chlor-H-methyl-piperidin und 2,67 g (0,11 g-Atora) Magnesium erhalten·
Beispiel 4 4-(Di-3-thienyl~methylen)-N-cyclohexyl-piperidin
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5 g (Di^-thienyD-CN-cyclohexyl^-piperidyD-carbinol werden 50 ml Methanol mit 10 ml 8n isopropanolischer HCl analog Beispiel 2 dehydratisiert und aufgearbeitet· Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. P, des Hydrochlorids 232 0G; Ausbeute: 41 %· Das Ausgangscarbinol wird analog Beispiel 1b hergestellt»
4-(Di-3~thieny line thylen) -piperidin
Die Lösung von 122 g (0,443 Mol) 4-(Di~3-thienylmethylen)-N-methyl-piperidin in 400 ml Toluol wird bei 80 0C zu einer Mischung aus 100 g (0,886 Mol) Chlorameisensäureethylester und 200 ml Toluol getropft· Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei 80 0C gerührt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt· Hierbei kristallisiert das 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-carbethoxy-piperidin aus und wird aus Isopropanol umkristallisiert· (Ausbeute: 98 %\ F. 109 -111 0C)
Eine Mischung aus 163 g (0,484 Mol) dieser Carbethoxy-Verbindung, 120 g (2,2 Mol) Kaiiumhydroxid und 1200 ml n-Butanol wird unter Rückfluß gekocht, bis nach dünnschicht chromatographlscher Kontrolle die Ausgangsverbindung
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_23_
vollständig umgesetzt ist· Das Butanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Salzbildung erfolgt mit Maleinsäure in Aceton als Lösungsmittel· Ausbeute: 68 %, F. des Maleats 173 bis 174 0C
Beispiel 6 4-(Di~2-thienyl-methylen)-U-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin
- OH
6,8 g (0,026 Mol) 4~(Di~2-th±enyl-methylen)-piperidin und 12,6 g (0,156 Mol) 2-Chlor-ethanol v/erden in 100 ml Xylol gelöst und in Gegenwart von 21,6 g (0,156 Mol) Kaliumcarbonat 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Each Zugabe von Wasser, Abtrennen der organischen Phase, mehrfachem Extrahieren der wäßrigen Phase mit Chloroform, Vereinigung und Trocknung der organischen Phasen wird das Lösungsmittel im
Vakuum abd-estilliert und das Hydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure und Aceton als Lösungsmittel erhalten. Die Umkristallisation erfolgt aus Isopropanol. F. des Hydrochlorids 196 0C; Ausbeute: 63 %*
Die Herstellung der Tliienylausgangssubstanz erfolgt analog Beispiel 5·
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4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin
Herstellung analog Beispiel 6 aus 6,8 g 4-(Di-3-thienylmethylen)-piperidin und 12,6 g 2-Chlor-ethanol# P· des Hydrochlorids 170 - 171 0C (aus Isopropanol); Ausbeute 48 %,
Herstellung analog Beispiel 6 aus 6,8 g 4-(M-3-thienylmethylen)-piperidin und 4,9 g 1-Chlor-2-hydroxy-propane P# des Hydrochlorids (aus Isopropanol) 209 °C;. Ausbeute 22 %.
4-^5i-2-thienyl-methylen7-N-^2,3-dihydroxy-propyl-(12.7-piperidin
- CH(OH) - CH2OH
10. g (0,038 Mol), 4-(Di~2-thienyl-methylen)-piperidin und 5|6 g (0,076 Mol) Glycid werden in 50 ml Ethanol gelöst und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und die gewünschte Glycidylverbindung durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel (EIu- · tionsmittel,: Chloroform) isoliert· Zur v/eiteren Reinigung
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wird das Hydrochlorid hergestellt und 2inal aus Isopropanol umkristallisiert.
P. des Hydrochloride 141 - 143 0C* Ausbeute: 33 %·
Analog Beispiel 9 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der folgenden Formel
hergestellt. Es werden jeweils 0,038 Mol 4-(Di-3-thienylmethylen)~piperidin mit 0,076 Mol des dem Alkohol R^-OH entsprechenden Glycids umgesetzt»
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| Bei spiel | R3 | Aus beute | F. | Umkristallisa- tionsmittel |
| 10 12+ 13+ | OH -CH2-CH-CH2-OH OH -CH2-CH-(CHg)3CH3 OH -CF2-CH-(CH2) ^CH3 OH -CH2-CH-(CH2)15CH3 | 15 % 31 % 76 % 78 % | 130-132° (Hydro- chlorid) 69 - 71° (Base) 82 - 83° (Base) 92 - 93° (Base) | Isopropanol Isopropanol Ethanol Ethanol |
Anstelle von Ethanol wird Isopropanol als Lösungsmittel verwendet«. Außerdem kann die säulenchromatografische Reinigung unterbleiben*
4-(Di-3-thienyl-methylen)-iI-dimethyl-piperidiniuinjodid
9. 5. 1980
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21 84 7 0 - 27 -
30 g (0,11 Hol.) 4-(M~3-thienyl-methylen)-lT~methyl~piperi~ din werden in 200 ml Ether und mit 28,4 g (0,20.. MoI) Methyl· jodid versetzt. Nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, P, 272 0C; Ausbeute: 56 %·
Beispiel 15 4-(Di-3-thienyl-methylen)-"N"-methyl-piperidin-oxid
5j5 g (0,02 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-3ür-methyl-piperidin werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 7,2 g 30 tigern Wasserstoffperoxid tropfenweise unter Eiskühlung versetzt und 8 Tage bei Raumtemperatur belassen. Überschüssiges Wasserstoffperoxid wird durch Zugabe von Pt-Kohle zerstört. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur wird das Aminoxid in Essigester zur Kristallisation gebracht·· P· 92 - 96 0C; Ausbaute: 77 %.
9. 5·.1980 AP C 07 D / 218 * 56 714/12
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Beispiel 16 4-(Di-3-thienyl-methyl)-N-methyl-piperidin
9»5 g (0,03 Mol) 4-(Di-3-thienyl-methylen)-N-methyl-piperidin-hydrochlorid werden in 270 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 9,5 g. Pd-BaSO. (9,25. % Pd) bei 65 ° und 5 bar hydriert» Die Reinigung''erfolgt durch Trockensäulenchroinatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol =95/5/5 %) und Umkristaliisation aus Chloroform/ Petrolether* F, des Hydrochlorids 251 - 253 °C; Ausbeute: 11 %.
4-(Di~3-thienyl-methylen)-H-(2-methoxy-ethyl)-piperidin
CH2CH2 -
9. 5. 1980
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21 8i7 0 .29.
8,9 g (0,034 Mol) 4~(Di-3-thienyl-methylen)-piperidin und 18 g (0,17 Mol) 2-Chlor-ethyl~methylether werden in 100 ml Xylol gelöst und in Gegenwart von 22,4 g Natriumcarbonat 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Nach Zugabe von Wasser, Abtrennen der organischen Phase, mehrfachem Extrahieren der wäßrigen Phase mit Chloroform, Vereinigung und Trocknung der organischen Phasen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestltliert und das Hydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure und Aceton als Lösungsmittel erhalten. Die Umkristallisation erfolgt aus Aceton· F· des Hydrochloride 180 0C; Ausbeute: 30 %>
Die Thienylausgangssubstanz wird wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 122 g (0,443 Mol) 4~(Di~3-thienylmethylen)-H-methyl-piperidin (beispielsweise hergestellt nach Verfahren b) in 400 ml Toluol wird bei 80 0C zu einer Mischung au3 100 g (0,886 Mol) Chlorameisensäureethylester und 200 ml Toluol getropft» Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei 80 0C gerührt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Hierbei kristallisiert das 4~(Di-3~thienylinethylen)-N~carbethoxy-piperi~ din aus und v/ird aus Isopropanol umkristallisiert. (Ausbeute: 98 %\ P. 109 - 111 0C).
Eine Lüschung aus 163 g (0,484 Mol) dieser Carbethoxy-Verbindung, 120 g (2,2 Mol) Kaliumhydroxid und 1200 ml n-Butanol wird unter Rückfluß gekocht, bis nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Das Butanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Salzbildung erfolgt mit Maleinsäure in Aceton als Lösungsmittel. Ausbeute: 68 %, P. des Maleats 173 bis 174 0C.
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- 30 -
Analog Beispiel 17 werden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der folgenden Formel
IcH2-CH2-O-R
hergestellt» Es werden jeweils 0,034 Mol des entsprechenden 4-(Dithienyl-methylen)-pyridins mit 0,17 Mol der Verbindung Cl-CHp-CHp-OR-i umgesetzt. Die Hydrochloride der erhaltenen Endprodukte werden jeweils aus Isopropanol umkristallisiert.
| Bei spiel | Stellung der zwei Thienyl- reste | R | Aus beute | P. des Hydro chloride |
| 18 | 3-Stellung | -(CH2)2-OH | 31 % | 178 0C |
| 19 | 3-Stellung | -(CH2)2-0-(CHg)2-OH | 46 % | 128 0C |
| 2O+ | 2-Stellung | -CH3 | 18 % | 169-170 0C |
| 21 | 2-Stellung | -(CH2)2-0H | 20 % | 145 0C |
Bei diesem Beispiel erfolgte vor der Salzbildung eine säulenchronatographische Reinigung an Kieselgel (EIutionsmittel: Chloroform/Methanol 98 % : 2 %),
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Beispiel 22 4-(Di-2-thienyl-methylen)-iT-(2-cyclopentyloxy-ethyl)-piperiain
6 g (0,0175 Mol) 4-(Di-2-thienyl-methylen)-K-(2-hydroxyethyl)~pipe3^idin-hy-drochlorid werden portionsweise zu einer Suspension von 1,3 g NaH (80 %±g) in 100 ml getrocknetem Xylol gegeben. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist» In der Siedehitze v/erden 5»3 g Cyclopentylbromid gelöst, in 10 ml Xylol hinzugetropft. Nach I6stündiger Reaktionszeit wird in der Kälte sait Wasser hydrolysiert, die Xylolphase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgel für die Trockensäulenchroinatografie unter Verwendung von Essigester als Elutionsmittel chromatografiert und das Oxalat aus Acetonlösung gefällt
P, des Oxalats 193 - 195 0C Ausbeute 32 %.
Claims (2)
1» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R.. und Rp Wasserstoff darstellen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den die.Substituenten R.. und Rp tragenden Kohlenstoffatomen bilden, R^ außerdem auch eine Hydroxygruppe sein kann, R^ Wasserstoff, eine C^-Cq-Cycloalkylgruppe oder eine Cj-CpQ-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls auch eine oder zwei Hydroxygruppen enthalten kann oder worin R~ eine Cp-Cg-Hydroxyalkylgruppe darstellt, die am Hydroxylv/asserstoff durch eine C-i-Cg-Cycloalkylgruppe, eine C.«-C,--Alkylgruppe, eine C1-Cr-Hydroxyalkylgruppe oder eine Cp-Cg-Hydroxyalkoxy-Cj-Cralkylgruppe substituiert ist und die Reste R,, Rt-, R^ und R7 gleich oder verschieden sind und V/asserstoff, C..-C/--Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, deren N-Oxiden, deren quarternären Verbindungen und deren Säureadditionssalzen, wobei mindestens ein Thienyl~(3)-rest vorliegt, falls R^ eine unsubstituierte Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
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a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
X. -< U-R3 II
die auch drei konjugierte Ringdoppelbindungen enthalten kann, worin R^ die angegebenen Bedeutungen (R3 entfällt, falls ein Pyridinring vorliegt) hat und X
A) für die Gruppe -COZ steht, wobei Z ein Halogenatoin oder eine Cj-Cg-Alkoxygruppe oder ein gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder Cj-Cg-Alkylgruppen substituierter Thienylrest ist oder
B) für Lithium oder die Gruppe -MgHaI, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod ist, steht,
entweder im Palle A) mit einer Verbindung
III
wobei X1 Lithium oder die Gruppe -MgHaI ist und der Thienylrest auch ein- bis zweifach durch Halogenatome und/oder Cj-Cg-Alkylgruppen substituiert sein kann, umsetzt
oder im Palle B) mit einer Verbindung der Pormel
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17
umsetzt, wobei in einer der vorstehend genannten Ausgangs sub stanz en mindestens ein Thienyl-(3)-rest vorliegen muß, falls der Substituent R, der Formel II eine unsubstituierte C-j-CV-Alkylgruppe ist und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Reduktionsmitteln und/ oder dehydratisierenden Mitteln behandelt und/oder durch den Rest R^ alkyliert und/oder in das N-Oxid überführt oder
b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^ Y/asserstoff ist beziehungsweise ein IT-Hetallderivat hiervon und die Reste R-, R^, R*» Rc» Rg und R~ die angegebene Bedeutung haben und der Piperidinring auch 3 konjugierte Ringdoppelbindungen enthalten kann, durch Alkylierung am. N-Atom den Rest R^ in einem oder zwei Schritten, worin R- die angegebenen Bedeutungen hat, einführt und/oder eine Verbindung der Formel I, worin R- eine niedere Alkylgruppe ist, dealkyliert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Reduktionsmitteln und/oder dehydratisierenden Mitteln behandelt und/oder in das N-Oxid überführt,
2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen in die' Säureadditionssalze bzw. die quartären Salze überführt.
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