DD149525A5 - Verfahren zur herstellung von indol-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel zur Behandlung von ischaemischen Herzerkrankungen, Schlaganfall, Thrombose, Migraene und Gefaeszkomplikationen bei Diabetes. Ziel ist die Bereitstellung einer Verbindung, welche die Wirkung der Thromboxansynthetase hemmt und die Aggregation von Blutplaettchen verhindert,ohne die gefaeszerweiternde Wirkung der Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase zu beeinflussen.Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R&exp 1! Wasserstoff oder C&ind 1!-C&ind 4!-Niederalkyl, R&exp2! Wasserstoff, C&ind 1!-C&ind 6!-Alkyl, C&ind 3!-C&ind 6!-Cycloalkyl u.a., R&exp 3! Wasserstoff, C&ind 1!-C&ind 4!-Niederalkyl, C&ind 1!-C&ind 4!-Alkoxy u.a., X eine Gruppe -(CH&ind 2!)&ind n!- u.a., worin n 1 bis 3 ist Y COOR&exp 4!, CONHR&exp 5!, CONHCN u.a., R&exp 4! Wasserstoff oder C&ind 1!-C&ind 4!-Niederalkyl, R&exp 5! Wasserstoff, C&ind 1!-C&ind 4!-Niederalkyl, C&ind 3!-C&ind 6!-Cycloalkyl u.a., sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze und Biovorstufen.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Indol-Derivate, insbesondere auf bestimmte 3-(1-Imidazolylalkyl)indole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. Solche Verbindungen vermögen die Wirkung des Enzyms l'hromboxansynthetase ohne wesentliche Hemmung der Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder ^yclooxygenase selektiv zu hemmen. Die Verbindungen können~so beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischämischer Herzerkrankung, ^uchlaganfall, vorübergehendem ischämischem Anfall, Migräne und Gefäßkomplikationen bei Diabetes brauchbar sein.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Forschungsarbeiten haben ergeben, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Äj-aciadonsäurestoffwechsels die beiden instabilen Substanzen ^hromboxan A₂ (TxA^) oder Prostacyclin (PGI₂) sind (Proc. !Tat. Acad. Sei, USA., 1975, 72, 2994, Nature, 1976, £63, 663 Prostaglanins, 1976, J_2, 897). In den meisten Fällen sind die,Prostaglandine PGE₂, PGF₂ und PGD₂ bei diesem Biosyntheseweg vergleichsweise geringe Nebenprodukte. Das Auffinden von Tliromboxan A₂ und Prostacyclin hat das Verhältnis von Gefäßhomöostasen beträchtlich gesteigert, Prostacyclin-ζ· B. ist ein stark gefäßerweiterndes Mittel und hemmt die Blutplättchenaggre-

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gation, und es ist in dieser letzteren Hinsicht die stärkste endogene Substanz, die bisher aufgefunden wurde. Das Enzym Prostacyclinsynthetase befindet sich in der Endothelschicht der Gefäße und wird durch %doperoxide zugeführt, die durch Blutplättchen freigesetzt v/erden, die mit der Geäßwand in Kontakt kommen. Das so produzierte Prostacyclin ist wichtig zur Verhinderung der Blutplättchenabscheidung an den ^efäßwandungen (Prostaglandins, 1976, 12, 685, Science, 1976, JI7, Nature, 1978, 273, 765).

Thromboxan A. wird durch das Enzym Thromboxansynthetase aufgebaut, das beispielsweise in den Blutplättchen vorkommt. Tromboxan A2 ist eine stark gefäßverengend wirkende und die Aggregation fördernde Substanz.

Damit stehen seine Wirkungen in direktem Gegensatz zu denen des Prostacyclins. ^wenn aus irgendeinem Grunde die Bildung von Prostacyclin durch die Gefäße beeinträchtigt wird, dann werden die durch die Blutplättchen, die mit der Gefäßwand in Berührung kommen, produzierten ^ndoperoxide in Thromboxan, aber nicht wirksam in Prostacyclin überführt (Lancet, 1977, 28, Prostaglandins, 1978, 1_3, 3). Eine Änderung des Prostacyclin/Thromboxan-Gleichgewichts zugunsten der letzteren Substanz könnte zu einer Aggregation der Blutkörperchen, Gefäßverkrampfung (Lancet, 1977,. 497, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, 41, 787) und zu erhöhter Suszeptibilität zu Atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216) führen. Bekannt ist auch, daß bei experimenteller Atherosklerose die Prostacyclinbildung unterdrückt und die Tromboxan Ag-Bildung verstärkt ist (Prosta-

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glandins, 1977, 14, 1025 und 1035)· So wurde Thromboxan A₀ als Verursacher mit verschiedenen Anginaformen, Herzinfarkt, plötzlichem Herztod und Schlaganfall in Zusammenhang gebracht (Thromb. Haemostasis, 1977, 38, 132). Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EKG-Änderungen hervorgerufen wurden, wenn frisch hergestelltes Thromboxan A« direkt in das Tierherz injiziert wurde (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, U· Kharasch und J. Fried, Academic Press 1977, S. 189). Diese Technik wird als einzigartiges Tiermodell der Herzanfälle von Koronarpatienten angesehen und wurde dazu herangezogen^ um zu zeigen, daß die Verabreichung einer ^verbindung, von der man annimmt, daß sie den -Einflüssen von Thromboxan A₂ entgegenwirkt, die Kaninchen vor den nachteiligen Folgen der Thromboxan Ap-Injektion schützt.

Ein weiterer Bereich, wo ein PGIp/TxAp-Ungleichgewicht als beitragender faktor angesehen wird, ist der der Migräne,

Der Migränekopfschmerz ist mit Änderungen beim intra- und extracerebralen Blutkreislauf verbunden, insbesondere mit einer dem Kopfschmerz vorangehenden Herabsetzung des cerebralen Blutflusses, gefolgt von einer ^ilattüon in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase.

Bevor sich der Kopfschmerz entwickelt, sind die Blutgehalte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies läßt das Auftreten von in vivo-Aggregation und ein Freisetzen des in den Blutplättchen gespeicherten Amins aus diesen vermuten. Bekanntlich neigen die Blutplättchen von Migränepatienten mehr zur Aggregation als die normaler Personen (J. Clin.

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Pathol, 1971, 24, 250, J. Headache, 1-977, H, 101). Weiter wurde jetzt postuliert, daß nicht nur eine Anomalität der Plattchenfunktion ein Hauptfaktor "bei der Pathogenese von Migräneanfällen, sondern tatsächlich deren Grundursache ist (lancet(i), 1978, 501). S₀ könnte ein Wirkstoff der die Plattchenfunktion selektiv im Sinne einer die Thromboxan Ap-^ildung hemmenden ^unktion bei der Migränetherapie eine erhebliche ^wohltat darstellen.

Anomalität en des Pia ttchenverhal tens wurden bei. Patienten mit Diabetes mellitus (Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet 1978 (i) 235) beschrieben. Diabetes-Patfenten sind bekanntlich teilweise empfänglich für Mikrogefäßkomplikationen, Atherosklerose und Thrombose, und Plättchen-Hyperreaktivität ist als Ursache einer solchen Angiopathie vermutet worden.

Plättchen von Diabetikern produzieren erhöhte Mengen an TxBp und Malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis Implications for Therapy", Leeds U. K., April 1979). Auch wurde gezeigt, daß in Ratten mit experimenteller diabetes die vaskuläre Prostacyclin-Produktion beeinträchtigt und die TxAp-Synthese aus den Plättchen gesteigert ist (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D. C, Mai 1979).

So wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und ^ als für die Mikrogefäßkomplikation bei Diabetes verantwortlich angesehen. Ein TxAp-Synthetase-Inhibitor könnte daher klinische Brauchbarkeit bei d^ei> Vermeidung dieser Gefäßkomplikationen finden.

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Aspirin und die meisten anderen entzündungshemmenden Nichtsteroid-Wirkstoffe hemmen das Enzym Cyclooxygenase. Die Wirkung besteht darin, die Produktion der PGGp/H^-Endper·» oxide zu drosseln und dadurch sowohl die Prostacyclin- als auch die •'•hromboxt-n Ap-^erte zu senken. Aspirin und ähnliche Wirkstoffe sind auf ihre Schlaganfall und Herzanfall verhindernde Wirkung klinisch untersucht worden (New England and J. Med. 1978, 299, 53, B. M. J., 1978, 1188, Stroke,

1977, 8, 301).

Y/enngleich einige ermutigende Ergebnisse mit diesen Wirkstoffen erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die die Thromboxan A2~Bildung spezifisch hemmen und dabei die Biosynthese von Prostacyclin unangetastet lassen würde, unter diesen klinischen -bedingungen wertvoller (Lancet, (ii),

1978, 780).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die die Thromboxan Ap-Bildung spezifisch hemmen und dabei die Biosynthese von Prostacyclin nicht beeinflussen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt

to -S-

(I)

worin R Wasserstoff oder C^-C.-Niederalkyl,

2 ι 4

R Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C-^-Cg-Cycloalkyl oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit C₁~C₄-Niederalkyl, C₁-C₄-Niederalkoxy, Fluor, Chlor

oder Brom, R Wasserstoff, Cj-C^Niederalkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Trif luorme thy I, Di (C..-C₄-niederalkyl)amino, Fluor,

Chlor oder Brom, X eine Gruppe

(CH₂) _n-,

^oder

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

Y COOR⁴, CONHR⁵, CON (C₁ -C^niederalkyl) ₂ , CN, 5-Tetraz

olyl, CONHCOR⁶, CONHCN oder CONHSO₂R⁶, oder, wenn

X -(CH₀) - und η 2 oder 3 ist,

fi 5

Y NH₂, NHCOR , NHCOO(C₁-C₄-Niederalkyl), NHCONHR ,

NHSO₂R / OH oder eine Gruppe

NHC

NCN

oder

NHC

NSO₂C₆H₅

R Wasserstoff oder C₁-C.-Niederalkyl,

5 R Wasserstoff, Cj-C^Niederalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl,

Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, R C.-C₄-Niederalkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Pyridyl oder eine

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Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C..-C.-Niederalkyl, C^-C^-Niederalkoxy, Fluor, Chlor oder Brom, ist,

und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen

und Biovorstufen.

Die Erfindung bietet auch ein Verfahren zum Hemmen der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase in einem Tier, den Menschen eingeschlossen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen, wozu dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder eines Arzneimittels mit einer solchen Verbindung oder deren Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht wird.

Die Erfindung führt zu einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarem Salz oder zu einem Arzneimittel mit einer solchen Verbindung oder einem Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger zur Hemmung der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase bei einem Tier, den Menschen eingeschlossen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarem Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

Zur Erfindung gehören auch pharmazeutisch annehmbare Biovorstufen und Verbindungen der Formel (I). Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe" einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer von den Verbindungen der Formel (I) ver-

219495 .J.

schiedenen Strukturformel, die aber nichtsdestoweniger nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper des Patienten in eine Verbindung der Formel (I) überführt wird.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze.mit Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, SuIfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Succinat und p-Toluolsulfonat. ' '.

Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen und Alkanoylgruppen mit 4 Kohlenstoffatomen können gerade oder verzweigtkettig sein.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in αεί 3 2 nen R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Brom und R Wasserstoff, Isopropyl oder Cyclopropyl sind, insbesondere, bei

12 3

denen R , R und R jeweils Wasserstoff sind. Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist X -(CH₂) -, insbesondere -CH-- oder -(CH₂)_?-. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist X eine Benzylgruppe, insbesondere eine 4-substituierte Benzylgruppe. ·

Bevorzugte Y-Gruppen sind COOH, COOCH₂CH₃, CONH₂, CONHC₆H₅, NHCOC₆H₅, NHSO₂C₆H₅, NHCONHCH₃, NHCONHC₆H₅ und Tetrazolyl; dabei sind COOH und CONH₂ besonders bevorzugt.

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind z.B. 5-Brom-1-carboxyäthy1-3-(1-imidazolylmethyl)indol, i-Carboxyäthyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, 1-Carboxyäthy1-2-CyClOPrOPyI-S-(1-imidazolylmethyl)indol, 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, 1-Carboxymethy1-3-(1-imidazolylmethyl)indol, i-Carbamoyläthyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol und 1-(4-Carbamoylbenzyl)-3-(1-imdazolylmethyl)indol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe verschiedener Wege hergestellt werden:

(1) Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbin-

1 2 · 3 düngen der Formel (I), in denen R , R , R , X und Y wie zuvo

definiert sind, aus einer Verbindung der Formel

1 ' 2 3 3

worin R , R und R wie zuvor definiert sind, R aber nicht Hydroxyl bedeutet, durch Umsetzen des aus (II) unter Verwendung einer starken Base abgeleiteten Anions mit einem Alkylierungsmittel der Formel

HaI-X-Y, (III)

worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist, X wie zuvor definiert und Y COOR⁴ (worin R⁴ C.-C.-Niederalkyl ist), CONHR⁵ (worin

5 R C--C₄-Niederalkyl oder Phenyl ist), CON(C₁-C₄-Niederalkyl)₂

CN oder, wenn X -(CH-) - und η 2 oder 3 ist, NHCOR⁶ (worin

6 ~ η

R Cj-C.-Niederalkyl oder Phenyl ist) ist, und gegebenenfalls unter Anwendung herkömmlicher chemischer Umwandlungsreaktionen zu den Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin Y wie zuvor definiert ist,aber eine andere Bedeutung hat, als hier für die Verbindung der Formel (III) definiert, und gegebenenfalls durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (I), worin R eine C.-C₄-Niederalkoxygruppe ist, mit BBr₃ zu Verbindungen, in denen R Hydroxyl ist, gegebenenfalls unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produkts.

Für die Erzeugung des Anions aus (II) geeignete Basen sind

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Natriumamid oder ein Alkalimetallhydrid; Natriumhydrid ist dabei eine bevorzugte Base. Die Bromide der Formel (III), in der Hai Brom ist, sind bevorzugte Alkylierungsmittel. Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel sind Ester von Bromalkansäuren, z.B. Bromessigsäureäthylester, a-Halogentoluol-Derivate, z.B. a-Bromtolunitril und Äthyl-a-bromtoluat, und Halogenalkanoylanilin-Derivate, z.B. 3-Chlorpropionanilid.

Bei einer typischen Arbeitsweise wird.die geeignete Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. trockenem Dimethylformamid, gelöst, und dann wird vorsichtig Natriumhydrid zugesetzt. Nach vollständiger Bildung des Anions wird dann das geeignete Alkylierungsmittel zugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur bis zu 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch kann dann in Wasser gegossen werden, und das erhaltene Gemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Essigsäureäthylester, extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das gewünschte Produkt zu liefern, das,wenn nötig, durch Umkristallisieren oder chromatographisch weiter gereinigt werden kann.

Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) ist in der europäischen Patentanmeldung 0003901 (veröffentlicht am 5. 9. 1979). beschrieben.

(2) Verbindungen der Formel (I), worin X -(CH₂)₂~ ^{und Y} CN ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen mit der Verbindung der Formel (II) und Acrylnitril, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan. Eine starke organische Base, z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid, wird dann zugesetzt und die erhaltene Lösung erwärmt, z.B. auf 50 bis 60⁰C für etwa 1 h. Das Produkt wird isoliert und, wenn gewünscht, wie oben

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beschrieben, weiter gereinigt.

(3) Verbindungen der Formel (I), worin R bis R und X wie zuvor definiert sind, R aber nicht Hydroxyl ist, und Y COOR (worin R⁴ C^C^Niederalkyl) , CONHR⁵, CON(C₁-C₄-Niederalkyl)₂, CN oder, wenn X -(CH₂)_n- ^{und n 2} oder 3 ist, NHCOR⁶, NHCOO(C.-C₄-Niederalkyl), NHCONHR⁵ oder NHSO₂R⁶ (worin R und R jeweils C.-C₄-Niederalkyl oder Phenyl sind) ist, können auch aus einer Verbindung der Formel

worin R bis R , X und Y wie oben definiert sind und Z eine gut austretende Gruppe ist, durch Umsetzen mit Imidazol hergestellt werden. Geeignete austretende Gruppen Z sind -N(C₁-C₄-Niederalkyl)₃-, -Cl, -Br und OSO₂(C₁-C₄-Niederalkyl, -Phenyl-, -Tolyl- oder -p-Methoxyphenyl)-Gruppen.

+ Z ist bevorzugt eine -N(CH₃)^"Gruppe.

Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Verbindung der Formel (IV) und Imidazol zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, bis zu 6 h rückflußgekocht. Die Lösung wird dann eingedampft und das Produkt, wenn gewünscht, gereinigt, z.B. durch Chromatographie und/oder Kristallisation.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) werden aus einer Verbindung der Formel

(V)

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2 3 hergestellt, worin R und R wie oben definiert sind (und R nicht Hydroxyl sein kann), indem zuerst die Gruppe -X-Y nach den Methoden eingeführt wird, wie in den obigen Verfahren (1) oder (2) beschrieben. Auch andere Methoden können angewandt werden, z.B. kann der Substituents für den -X-Y - (CH₂)3COOR ist, durch Umsetzen mit γ-Butyrolacton bei 200°C (vgl. Annalen, 1955, 596, 158) eingeführt werden, worauf in dem Falle, wo R eine Cj-C^-Niederalkylgruppe ist, verestert wird.

Dann wird der Imidazolylalkyl-Substituent in 3-Stellung nach der allgemeinen Arbeitsweise eingeführt, wie sie in der europäischen Patentanmeldung 0003901 beschrieben ist, z.B. durch eine Mannich-Reaktion mit einem Aldehyd R CHO in Gegenwart eines Diniederalkylamins, z.B. von Dimethylamin, worauf eine Quaternisierung folgt, z.B. mit Methyljodid, um die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, worin Z -N(CH^Jo ist. Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannte Verbindungen oder werden nach analogen Methoden hergestellt.

(4) Verbindungen, in denen X eine Gruppe ~i^CH2^n~ "*"^st (^wor:*-ⁿ

η 2 oder 3 ist) und Y eine Aminogruppe ist, können aus einer

Verbindung der Formel (II), wie oben definiert (mit der

Maßgabe, daß R nicht Hydroxyl ist) durch Alkylieren mit einer Verbindung der Formel

(VI)

worin Q eine austretende Gruppe, z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, OSO₂(Niederalkyl, -Phenyl, -ToIy1 oder -p-Methoxyphenyl) ist, hergestellt werden. Jodid oder Methansulfonyl sind be-

vorzugt austretende Gruppen. Die Umsetzung erfolgt zuerst unter Bildung des Anions der Verbindung der Formel (II) durch Reaktion mit Natriumhydrid, wie zuvor beschrieben,und anschließende Zugabe der Verbindung der Formel (VI). Die Reaktion, die durch Zusatz von Natriumjodid katalysiert werden kann, ist im allgemeinen innerhalb 24 h bei Raumtemperatur beendet. Das Produkt kann dann durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert und, wenn gewünscht, vor dem Entfernen der Phthaloylgruppe gereinigt werden, um das freie Amin zu liefern. Die Phthaloylgruppe kann unter Anwendung von Standardtechnikeii zum Entfernen dieser Gruppe abgespalten werden, z.B. durch Erwärmen einer Lösung des phthaloylgeschützten Produkts mit Hydrazinhydrat unter Rückfluß in Äthanol für mehrere Stunden, und dann wird das freie Amin isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt.

(5) Verbindungen der Formel (I), worin R eine Hydroxylgruppe ist, können aus der entsprechenden Verbindung, in der R eine C₁-C.-Niederalkoxygruppe ist, durch Umsetzen mit Bortribromid erhalten werden. Diese Umsetzung erfolgt in herkömmlicher Weise, z.B. durch Zugabe von überschüssigem Bortribromid zu einer Lösung oder Suspension des Alkoxyindols in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid. Nach mehreren Stunden bei Raumtemperatur wird Methanol zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu zerstören, und das Hydroxy-substituierte Produkt wird dann isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt, wie zuvor, beschrieben.

(6) Natürlich können einige der Gruppen Y durch chemische Umwandlungsreaktionen erhalten werden, und diese Möglichkeiten sind dem Fachmann gut bekannt. So können z.B. Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Carboxylgruppe ist, über eine Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten werden, worin

4 4 Y COOR und R eine Niederalkylgruppe ist. Die Säure kann in zahlreiche Derivate überführt werden, z.B. liefert die

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Bildung des Säurechlorids oder des Imidazolids und die anschließende Umsetzung mit Ammoniak die Amide, in denen Y CONH₀ ist. Eine ähnliche Reaktion des Säurechlorids oder Imidazolids mit einem C₁-C₄-Niederalkylamin liefert Verbin-

5 5 düngen, in denen Y CONHR und R eine C^-C₄-Niederalkylgruppe ist, oder die Umsetzung mit einem Diniederalkylamin liefert Verbindungen, worin Y CON(Cj-C.-Niederalkyl)~ ist, oder die Umsetzung mit einem Cycloalkylamin, Anilin oder heterocyclischen Amin liefert Verbindungen, worin Y CONHR⁵ und : Gruppe ist.

CONHR und R eine Cycloalkyl-, Phenyl- oder heterocyclische

Die Amide, in denen Y CONH₂ ist, können auch durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (I), worin Y eine Cyanogruppe ist, z.B. unter Verwendung kalter, konzentrierter Salzsäure im Falle der Alkylnitrile, wo X (CH₂) ist, oder von alkalischem Wasserstoffperoxid im Falle der Ary!nitrile, wo X

ist, hergestellt werden. Schärfere alkalische Hydrolyse des Nitrils kann auch angewandt werden, um die entsprechenden Sauren zu liefern, worin Y eine Carboxylgruppe ist, oder andererseits kann der 5-Tetrazolyl-Ring durch Umsetzung des Nitrils mit einem Azid, z.B. Natriumazid, aufgebaut werden.

Verbindungen, in denen Y eine CONHCOR -, CONHSO₂R - oder CONHCN-Gruppe ist, können durch Behandeln des entsprechenden Säureimidazolids mit einem geeigneten Carboxamid, SuIfonamid oder Cyanamid bei einer Temperatur zwischen 100 und 150⁰C erhalten werden. Im Falle der Verbindungen, in denen Y eine CONHSO₂R - oder NHCN-Gruppe ist, wird das Produkt häufig in der alternativen, tautomeren Hydroxyimino-Form isoliert.

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Ähnlich liefert die Acylierung oder Sulfonylierung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe ist, mit einem C₂-C(--Niederalkanoylchlorid, C^-C^-Cycloalkanoylchlorid, Aroylchlorid, Picoloylchlorid oder Cj-C^-Niederalkyl- oder Arylsulfonylchlorid die entsprechende Verbindung, worin Y NHCOR oder NHSO„R und R wie zuvor definiert ist. Ähnlich liefert die Acylierung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe ist, mit einem C^Cr-Nie'ioralkanoyl-, C^-C^-Cycloalkanoyl-, Aroyl- oder Picoloyl-imidazolid, aus der entsprechenden Säure durch Umsetzung mit N,N-Carbonyldiimidazol stammend, die entsprechende Verbindung, worin Y 6 fi

NHCOR und R wie zuvor-definiert ist. Wieder liefert die Reaktion des Amins mit Kaliumisocyanat oder einem C.-C,-Niederalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Isocyanat Verbindungen, in denen Y NHCONHR ist. Die letzteren Verbindungen können auch durch aufeinanderfolgende Behandlung des Amins mit N,N-Carbonyldiimidazol und Ammoniak oder einem geeigneten Amin hergestellt werden. Die Reaktion des Amins mit einem Chlorameisensäureniederalkylester ergibt Verbindungen, in denen Y NHCOO(C₁-C₄-Niederalkyl) ist.

Verbindungen, in denen Y eine Cyanoguanidin- oder Arylsulfonylguanidingruppe ist, können durch aufeinanderfolgende Behandlung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe ist, mit einem Dialkyliminodithiocarbonat-Derivat der Formel (CH₃S)₂C=NCN oder (CH₃S)₂C=NSO₂Ph und anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel R NH₂ hergestellt werden..

Die Hydrolyse der Verbindungen, in denen Y NHCOR und R Niederalkyl oder Phenyl ist, kann umgekehrt zur Herstellung der Verbindungen, in denen Y NH₂ ist, herangezogen werden.

Verbindungen, in denen Y Tetrazolyl ist, werden aus dsm Cyano-Derivat durch Umsetzen mit Natriumazid und Ammoniumchlorid hergestellt.

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Verbindungen der Formel (I), in denen X (^CH2^n» ⁿ ^ ^oder 3 und Y OH ist, können durch Reduktion der entsprechenden "erbindung, worin η 1 oder 2, Y COOR^ und R^ Hiederalkyl ist, unter Einsatz von Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden.

Alle diese Reaktionen sind völlig herkömmlich, und die Methoden und Bedingungen für ihre durchführung sind dem Fachmann wohl bekannt, ebenso wie weitere Möglichkeiten und Abwandlungen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, mit einer Lösung, die ein Äquivalent der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äther, enthält. Das ^öalz scheidet sich im allgemeinen aus der Lösung ab oder wird durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, umfaßt die Erfindung auch die racemisehen Gemische und die getrennten D- und L-optisch aktiven isomeren Formen. Solche Formen sollten nach herkömmlichen Methoden erhältlich sein, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer geeigneten, optisch aktiven Säure, z. B· Weinsäure.

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Die Verbindungen der Formel (I) haben sich als die Wirkung des Enzyms ^hromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclοoxygenäse wesentlich zu beeinflussen. So sind die Verbindungen von tfert bei der Behandlung einer Reihe von klinischen Zuständen, die sich durch ein Prostacyclin/ Thromboxan Ap-Ungleichgewicht auszeichnen. Zu diesen Zuständen können Thrombose, ischämische Hererkrankung,

^uchlaganfall, vorübergehender ischämischer Anfall, Migräne und die Gefäßkomplikationen der Diabetes gehören.

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Der Einfluß der Verbindungen der Pormel (I) auf das Enzym Thromboxansynthese und die Enzyme Prostacyclinsynthetase und Cyclooxygenase wurden durch die folgenden in vitro-Enzymteäfcs gemessen:

1· Cycloosygenase

Schaf'bock-Samenbläschen-Mikrosomen (Biochemistry, 1971, JjD, 2372) werden mit Arachidonsäure (100/üMol, 1 min., 22 ⁰C) zur Bildung von PGHp inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemische werden in einen Strom von Krebs-Bicarbonat bei 37 ⁰C (ein ^üemisch von ^Antagonisten (Nature 1978, 218, 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, .45, 451) enthaltend), das einen spiralig geschnittenen Kaninchen-Aortastreifen (Nature, 1969, 223t 29) überfließt, eingespritzt. Das Enzymhemmvermögen einer ^verbindung wird durch Vergleich der Zunahmen der durch PGHp hervorgerufenen isometrischen Spannung in Abwesenheit der Testverbindung und nach Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung für 5 min gemessen.

2. Prostacyclin-(PGI₂)-Synthase

Schweineaorta-Mikrosomen (Nature, 1976, 263« 663) werden (30 s, 22 ⁰C) mit PGHp, wie unter 1) erzeugt, inkubiert und Teilmengen wie unter 1) biogetestet. Die PGIp-Produktion wird indirekt durch Messen der Abnahme der PGHo-induzierten Spannung ermittelt (PGIp selbst kontrahiert die Aorta nicht). Diese Abnahme kann vollständig unterbunden werden, indem das Enzym mit dem selektiven PGIp-Synthetase-Inhibitor, 15-Hydroxyarachidonsäure (Prostaglandins, 1976, 12, 715) vorinkubiert wird. ^Die 'festverbindung wird dann mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und die Fähigkeit zur Verhinderung der Herabsetzung der Spannung wird gemessen.

9 I 94 9 5' ^

3.Thromboxan A₂ (TxA₂)-Synthetase

Mit Indomethacin vorbehandelte menschliche Blutplättchen-Mikrosomen (Science 1976, 19_3, 163) werden (2 min, 0⁰C) mit PGH₂ (wie unter 1) produziert) inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemischs über zwei Kaninchenaorta-Spiralen laufen gelassen, die durch eine Verzögerungsschlange (2 min) getrennt sind. Letztere ist erforderlich, um den selektiven Zerfall des instabileren Thromboxan A₂ zu ermöglichen (Proc. Nat. Acad. Sei., 1975, 7_£, 2994), wodurch die getrennte Messung erhöhter isometrischer Spannung durch das gebildete TxA₂ und das restliche PGH₂ möglich wird. Die Testverbindung wird mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und ihr Thromboxan-Synthetase-Hemmvermögen wird als Senkung der TxA₂~Komponente der isometrischen Spannung gemessen.

So getestete erfindungsgemäße Verbindungen haben sich als das Enzym Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen.

Außer dem Vorstehenden ist ein in vitro-Test zur Messung der Hemmung menschlicher Blutplättchenaggregation beschrieben worden, und dies mag eine klinische Voraussage der antithrombotischen Wirksamkeit sein (Lancet (ii) , 1974, 1223, J. Exp. Med., 1967, 126, 171). Beide klinisch wirksamen Mittel, Aspirin und SuIfinpyrazon, zeigen in vitro Hemmwirkung gegenüber einer Reihe aggregierender Mittel bei diesem Test.

Eine Anzahl von in vivo-Tests in Tieren ist auch zur Ermittlung möglicher antithrombotischer Wirkstoffe beschrieben worden. Intravenöse Injektion von Arachidonsäure verursacht den Tod von Kaninchen durch das Auslösen einer Verklumpung der Plättchen und Embolisation in den Lungen. Wieder schützen sowohl das klinisch wirksame Aspirin (Agents and Actions, 1977, 1_, 481) und SuIfinpyrazon (Pharmacology, 1976, 14, 522) die Kaninchen vor dem letalen Einfluß der Injektion. Auch hat sich gezeigt, daß SuIfinpyrazon die Aggregation

der Plättchen in einer Schlaufe der Unterleibsaorta von Ratten in vivo außerhalb des Körpers verhindert (Thromb. Diathes. Haem. , 1973, J30, 138) .

Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Einheitsdosis der Verbindung zusammen mit Excipientien, wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, "Primogel" oder Talkum, verabreicht werden. Die Tabletten werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile miteinander und Komprimieren des erhaltenen Gemischs zu Tabletten der gewünschten Größe hergestellt. Kapseln werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile miteinander und Einfüllen in harte Gelatinekapseln der geeigneten Größe zur Aufnahme der gewünschten Dosierung hergestellt.

Die Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden, z.B. durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, wie tonische Mittel und pH-Einsteller. Die Verbindungen können destilliertem Wasser zugesetzt und der pH auf 3 bis 6 mit einer Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure, eingestellt werden. Es können genügend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Die erhaltene Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Größe zur Aufnahme des gewünschten Lösungsvolumens gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Zusammenstellung, wie oben beschrieben, in eine Vene verabreicht werden.

Für orale Verabreichung an menschliche Patienten wird die tägliche Dosismenge einer erfindungsgemäßen Verbindung 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) betragen. Für parenterale Verabreichung wird die Tages-

249495

dosis einer Verbindung der Formel (I) 0,01 bis 0,5 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten betragen. So werden Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der aktiven Verbindung für eine orale Verabreichung bis zu dreimal täglich enthalten. Dosierungseinheiten für parentera-Ie Verabreichung werden 0,5 bis 35 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10 ml-Ampulle mit 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung sein.

Natürlich wird auf jeden Fall der Arzt letztlich die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den Einzelnen die geeignetste ist, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten variieren.

Die obigen Dosismengen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten, es mag natürlich aber Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sind.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die unter Anwendung der zuvor beschriebenen Methoden getestet worden sind, haben sich als befähigt erwiesen, das Enzym Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben, die die Molkonzentration einer jeden Verbindung angibt, die eine 50%ige .Änderung des Einflusses des jeweiligen Enzyms auf die isometrische Spannung auslöste, d.h., eine 50%ige Hemmung der Wirkung des Enzyms.

-20 -

Beispiel	molare Konzentration, die 50 % Hemmung auslöst von	(3) Prostacyclin- svnthetase		4.0 χ 10"S
	(1) Thromboxan- synthetase	2.4 χ 1Ο"5 j	1.0 χ 10~4
1	1.8 χ 1O~Ö	2.2 χ 10"6
4	4.8 χ 10"9	> ίο'4
7	1.6 χ ΙΟ"10	>io"4
ιό	1.2 χ 10"8
11	4.0 χ ΙΟ"11	1.0 χ 10~4
13	2.0 χ 10~9	4.0 χ 10~5
14	3.7 χ ΙΟ"11	>io-4
2C	l.u io~lz	> ίο"4
23	8.0 x 10~10	>io-4
24	1.6 χ ΙΟ"10	>io-4
25	2.4 χ 10~9	1.0 χ 10~4
27	1.4 χ 10~7	7.0 χ 10~5
28	6.0 χ 10~9	-
38	1.3 X 1O~7	4.5 χ 10"5
42	3.4 χ 10~U
46	2.1 χ 10"9
47	5.5 χ 10~9
48	1.0 χ 10~9

• . 1%21949 5 -24- 10,9.1980

AP C 07 D/219 495 57 048 /11

Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, daß alle getesteten Verbindungen eine 5O5Sige Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase bei einer moleren Konzentration von 1,0 χ 10 oder weniger auslösten, eine 50%ige Hemmung bei Konzentrationen von 10 oder darunter.

Von den auf Hemmung des Enzyms Prostacyclinsynthetase getesteten Verbindungen löste keine eine 50£a.ge Hemmung bei einer molaren Konzentration von weniger als dem 45Ofachen des Wertes aus, bei dem sie eine 50%ige Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase verursachten, d. h., sie v/aren alle wenigstens 45Ofach stärker als Inhibitoren der Thromboxansynthetase als der Prostacyclinsynthetase, und viele v/aren uiu eiutm ucträchtlich größeren faktor noch stärker.

Es ist zu erwarten, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen, v/enn sie so getestet werden, Ergebnisse innerhalb des Bereiches der bereits getesteten liefern v/erden,

Ausführungsbeispiel

Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist in den folgenden Beispielen veranschaulicht:

Beispiel 1

1-(2-Cyanoäthyl)-3-(1-imidaz olylmethyl)indol-Purmarat

Eine 40?iige Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 0,5 ml Methanol wurde zu einer Suspension von 1,97 g

10.9.1980

AP C 07 D/219 495

57 048 / 11

3-(1-Imidazolylmethyl)indol in 25 ml Dioxan mit 2,0 ml Acrylnitril gegeben, um so eine klare Lösung zu liefern. Die Lösung wurde 30 min auf 50 bis 60 ⁰C erwärmt und dann abkühlen und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, Öie wurde dann in Wasser gegossen, und das Gemisch wurde mit (3 x 50 ml) Äthylacetat extrahiert, ^i e vereinigten Extrakte wurden mit ^wasser gewaschen und (über UapSO.) getrocknet, Verdampfen des Lösungsmittels ergab (2,50 g) 1-^cyanoäthyl-3-(1-imidazolyl-

219495

methyl)indol als öl.

Das öl wurde in einigen wenigen ml Äthanol gelöst, und ein geringer Überschuß einer gesättigten Lösung von Fumarsäure in Äther wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus 2-Butanon/Petroläther (Sdp. 60 bis 80⁰C) kristallisiert, um 1-(2-Cyanoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat, Schmp. 167 - 169⁰C, zu ergeben. Analyse, %: gef.: C 61,93; H 4,99; N 15,14

ber. für C₁₅H₁₄N₄-C₄H₄O₄: C 62,28; H 4,95; N 15,29.

Beispiel 2

1-(2-Cyanoäthyl)-3-[1-(1-imidazolyl)äthyl]indol-Fumarat

Behandeln von 3-[1-(1-Imidazolyl)äthyl]indol mit Acrylnitril nach der Methode des Beispiels 1 lieferte ein öl, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wurde. Eluieren mit Chloroform lieferte das Produkt als öl. Ein Teil wurde mit Fumarsäure behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und der erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um 1- (2-Cyanoäthyl)-3-[1-(1-imidazolyl)äthyl]indol-Fumarat, Schmp. 128 - 129⁰C, zu ergeben.

gef.: C 62,80; H 5,33; N 14,48 %

ber. für C₁₆H₁₆N₄-C₄H₄O₄: C 63,15; H 5,30; N 14,73 %.

Beispiel 3

1- (2-Cyanoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol

Behandeln von 3-(1-Imidazolylmethyl)-5-methoxyindol mit Acrylnitril und Reinigen des Rohprodukts, wie in Beispiel 2 beschrieben, lieferte 1-(2-Cyanoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl) 5-methoxyindol, Schmp. 130⁰C (aus Chloroform/Petroläther, Sdp. 60 bis 8O⁰C).

— 2-3 —

gef.: C 68,22; H 5,72; N 19,99 %

ber. für C₁₅H₁₆N₄O: C 68,55; H 5,72; N 19,99 %.

Weitere 1-(2-Cyanoäthyl)indol-Analoga wurden ähnlich aus den geeigneten 3-(1-Imidazolylmethyl)indqlen hergestellt. In allen Fällen wurde das Rohprodukt chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel teilweise gereinigt und ohne weitere Charakterisierung als Ausgangsmaterialien für die Beispiele 12 bis 22 und 28 bis 37 eingesetzt.

Die Herstellung der 3-(1-Imidazolylmethyl)indol-Ausgangsmaterialien ist in der europäischen Patentanmeldung 0003901 beschrieben, ausgenommen für das 5-Chlor-3-(1-imidazolylmethyl) indol, das wie folgt hergestellt wurde:

Eine Lösung von 3,73 g 5-Chlorgramin und 1,22 g Imidazol in 20 ml Xylol wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt.

Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol, dann mit Petroläther gewaschen und darauf aus einem Gemisch aus Isopropanol

und Petroläther (Sdp. 60 bis 8O⁰C) kristallisiert, um

(3,50 g) 5-Chlor-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 195 bis

197⁰C, zu ergeben.

gef.: C 62,48; H 4,31; N 18,09 %

ber. für C₁₂H₁₀ClN₃: C 62,20; H 4,35; N 18,14 %.

Beispiel 4

1-(4-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

4,93 g 3-(1-Imidazolylmethyl)indol wurden in 25 ml trockenem N,N-Dimethy!formamid gelöst und die Lösung auf 0⁰C gekühlt. Natriumhydrid (1,2 g 50%ige Dispersion in Öl) wurde portionsweise unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei 0⁰C gerührt. Eine Lösung von (4,90 g) ct-Brom-p-tolunitril in (10 ml) trockenem N,N-DimethyIformamid wurde unter Rühren über 2 min zugesetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit

219 495 «·

— 24 —

(3 χ 50 ml) Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na-SO₄) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Die Säule wurde zuerst mit einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther (Sdp. 60 bis 80⁰C, 1:1) eluiert, um. etwas Verunreinigung und Mineralöl zu entfernen, und dann wurde Reinprodukt unter Verwendung eines Chloroform/Methanol-Geiuischs (95:5) eluiert. Eindampfen des Eluats lieferte ein Öl (7,25 g) , das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert, um 1-(4-Cyanobenzyl)-3-'(1-imidazolylmethyl) indol, Schmp. 127 - 129°C, zu ergeben.

gef.: C 76,55; H 5,15; N 17,80 %

ber. für C₃₀H₁₆N₄: C 76,90; H 5,16; N 17,94 %.

Beispiel 5

1-(2-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von a-Brom-o-tolunitril anstelle von a-Brom-ptolunitril hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmp. von 135 bis 136,5⁰C (aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 bis 8O⁰C)).

gef.: C 77,10; H 5,22; N 17,92 %

ber. für C₃₀H₁₆N₄: C 76,90; H 5,16; N 17,94 %.

Beispiel 6

1- (3-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 unter Verwendung von ct-Brom-m-tolunitril" anstelle von a-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Fumarat hatte einen Schmp. von 156 - 158⁰C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60 bis 8O⁰C).

«J . - 25 -

gef.: C 67,01; H 4,70; N 12,95 %

ber. für C₃₀H₁₆N^C₄H₄O₄: C 67,28; H 4,71; N 13,08 %.

Beispiel 7

1-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Hemifumarat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von Äthyl(a-brom-p-toluat) anstelle von a-Bromp-tolunitril hergestellt. Das Hemifumarat hatte einen Schmp. von 120 - 122⁰C (aus Isbpropanol/Petroläther, Sdp. 60 - 8O⁰C). gef. C 68,61; H 5,37; N 9,76 %

ber. für C₃₂H₃₁N₃O₃.1/2C₄H₄O₄: C 69,05; H 5,55; N 10,07 %.

Beispiel 8

1-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxyindol

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von 3- (1-Imidazolylmethyl)-5-methoxyindol und Äthyl-(a-brom-p-toluat) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Fumarat-Hemihydrat hatte einen Schmp. von 113-114⁰C. gef. C 63,10; H 5,29; N 7,82 %

ber. für C₂₃H₃₃N₃O₃-C H₄O₄.1/2H₂O: C 63,02; H 5,48; N 8,16 %.

Beispiel 9

1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat

(i) 10 ml Phosphoroxychlorid wurden unter Kühlen einer gerührten Lösung von 100 g 1-(3-Carboxypropyl)indol in 750 ml Äthanol zugetropft. Die Lösung wurde 8 h unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert

219495

und lieferte 95,0 g 1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)indol, Sdp. 164 - 170°C/2 mm.

(ii) 8,5 g Dimethylamin-Hydrochlorid wurden in 7,9 g 40%iger wässriger Formaldehydlösung gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren zu 23,1 g 1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-indol so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 35⁰C stieg. Das Gemisch wurde dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in eine Lösung von 4,5 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit (3 χ 150 ml) Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und (über Na₂SO,) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein öl, das fraktioniert destilliert wurde. Die bei 162 bis 170°/0,1 mm siedende Fraktion wurde aufgefangen und erbrachte 2,8 g 1-(3-Äthoxycarbonylpropyl) -3-dimethyl-aminoäthylindol.

(iii) 1,70 g Methyljodid wurden zu einer Lösung von 2,80 g 1- (3-Äthoxycarbonylpropyl)-3-dimethylaminomethylindol in 100 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch konnte 18h bei 0⁰C stehen und wurde filtriert, um (4,30 g) 3-[1-(3-Äthoxycarbonylpropyl) indolylmethyl]trimethylammoniumjodid, Schmp. 154 - 156⁰C, zu liefern.

gef.: C 50,10; H 6,36; N 6,57 %

ber. für C₁₈H₃₇IN₂O₂: C 50,46; H 6,35; N 6,54 %.

(iv) Eine Lösung von 3,30 g 3-[1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-indolylmethyl]trimethylammoniumjodid und 0,53 g Imidazol in 50 ml Äthanol wurde 6 h unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Eluieren mit Chloroform lieferte zuerst etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktionen lieferte (0,35 g) Öl, das in Äther gelöst und mit einem geringen Überschuß einer ätherischen Fumarsäurelösung behandelt wurde. Das feste Produkt wurde ab-

10

filtriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther kristallisiert, um 0,20 g 1-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat, Schmp. 116 bis 118⁰C, zu ergeben.

gef. : C 61,58; H 5,·92; Ν 9,81 %

ber. für C₁₈H₂₁N₃O₂-C₄H₄O₄: C 61,81; H 5,90; N 9,83 %.

Beispiel 10

i-Äthoxycarbonylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von Bromessigsäureäthylester anstelle von a-Bromp-tolunitril hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmp. von 123 - 124⁰C (aus Äthylacetat/Petroläther, Sdp. 60 bis 8O⁰C).

gef.: C 67 ,51 ; H 6 ,03; N 14 ,68 %

ber. für C₁₆H₇N₃O₃: C 67,82; H 6,05; N 14,83 %.

Beispiel 11

1-(2-Carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat-Monohydrat

Ein Gemisch von 1,0 g 1-(2-Cyanoäthy1-3-(1-imidazolylmethyl)-indol und 10 ml 10%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung wurde 2 h unter Rückfluß zu einer klaren Lösung erwärmt. Die Lösung wurde mit Essigsäure gerade eben angesäuert und dann eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (1:1) lieferte zuerst eine geringe Menge Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen des produkthaltigen Eluats lieferte ein Öl, das im Mindestvolumen Äthanol gelöst wurde. Ein geringer Überschuß einer gesättigten äthanolischen Fumarsäurelösung wurde zugesetzt und das Gemisch mit Äther verdünnt. Der Nie-

219495

derschlag wurde filtriert und aus Methanol kristallisiert, um 0,45 g 1-(2-Carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat-Monohydrat, Schmp. 161 - 163⁰C, zu ergeben. gef.: C 56,67; H 4,82; N 9,97 %

her. für C₁₅H₁₅N₃O₂-C₄H₄O₄-H₂O: C 56,57; H 5,25; N 10,42 %.

Beispiele 12 bis 22

Weitere 1-(2-Carboxyäthyl)indol-Analoga, ebenso aus den geeigneten 1- (2-Cyanoäthyl)indolen hergestellt, sind in Tabelle 1 aufgeführt. In manchen Fällen kristallisierte das Rohprodukt nach dem Ansäuern aus, und Chromatographie war nicht nötig. Beispiel 20 wurde durch Lösen in wässrigem Natriumhydroxid, Filtrieren und erneutes Ausfällen des Produkts mit Essigsäure gereinigt.

Tabelle I

Beispiel	R1	R2	R3	Schmp. (0C)	Lösungsmittel zum ttnkristalli- sieren	(theore C	Analyse, tisch in Klara H	% mern) N
12	H	CH3	H	195 - 197	Methanol/ Äthyl acetat	68,22 (67,82	6,07 6,05	14,96 14,83)
13	H	CH (CH3) 2	H	200 - 202	H2O	69,43 (69,49	6,80 6,85	13,50 13,47)
14	H	-<3	H	156 - 158	Methanol/ Äther	69,60 (69,88	6,30 6,9	13,35 13,58)
15	H	_/~Λ-ΧΗ3	H	176 - 178	Äthanol/ H9O	73,52 (73,51	5,83 5,89	11,75 11,69)

Tabelle I (Fortsetzung)

Beispiel	R1	R2	R3	Schmp. (0C)	Lösungsmittel zum Umkristalli sieren	(theoretis C	Analyse, sch in Klam H	i mem) N
16	H	CH3	H	196-197	Äthanol	68,22 (67,82	6,,07 6,05	14,96 14,83)
17	H	H	5-CH3	178 - 179	Äthanol	67,72 (67,82	5,98 6,05	14,66 14,83)
18	H	H	5-OCH3	189 - 190	Äthanol	63,90 (64,20	5,79 5,72	13,74 14,04)
19	H	H	5-Cl	188 - 189	Äthanol	58,78 (59,31	4,73 4,65	13,62 13,84)

Tabelle I (Fortsetzung)

Beispiel	R1	R2 - i	R3	Schmp. (°C) j	Lösungsmittel zum Umkristalli sieren	(theoret C	analyse, % isch in Klara H	j iem) N
20	H	H	5-Br	195 - 197		51,50 (51.,74	4,07 4,05	12,00 12,07)
21	H	H	5-N (CH3) 2
22	H	H	6-CF3	186 - 187	Äthanol	56,06 (56,30	4,00 4,13 ,	12,27 12,31)

219495

Beispiel 23

i-Carboxymethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol

0,98 g 1-Äthoxycarbonylmethy1-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurden in 10 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,25 g Natriumhydroxid in 2 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Essigsäure gerade eben angesäuert. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit wenig Wasser gerührt und das Gemisch filtriert, um 0,65 g i-Carboxymethyl-3-(1-imidazolylmethy1)indol, Schmp. 218 - 220⁰C, nach Kristallisieren aus Wasser auf 223 - 224⁰C erhöht, zu liefern, gef.: C 65,47; H 5,11; N 16,19 Ϊ

ber. für C₁₄H₁₃N₃O₃: C 65,87; H 5,13; N 16,46 %.

Beispiel 24

1- (4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

1,53 g 1-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurden in 25 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,2 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und die Lösung wurde mit Essigsäure gerade eben angesäuert. Es bildete sich ein harzartiger Niederschlag, der beim Kratzen fest wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 0,76 g 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 234 - 235°C, zu ergeben, gef.: C 72,32; H 4,96; N 12,67 %

ber. für C₃₀H₁₇N₃O₂: C 72,49; H 5,17; N 12,68 %.

Beispiel 25

1- (3-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

1,0 g 1-(3-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurde in 5 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluß erwärmt und dann aufgearbeitet, wie in Beispiel 11 beschrieben, um 0,70 g 1-(3-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 201,5 - 203,5⁰C (aus Äthanol) zu ergeben.

gef.: C 72,16; H 5,19; N 12,66 %

ber. für C₂₀H₁₇N₃O₂: C 72,49; H 5,17; N 12,68 %.

Beispiel 26

1- (4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-5-methoxy-indol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 24 beschrieben, unter Verwendung von 1-(4-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl) -5-methoxyindol als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Lösen im Mindestvolumen einer ri Natronlauge, Filtrieren und erneutes Fällen mit Essigsäure gereinigt. Das Reinprodukt hatte einen Schmp. von 232 - 233°C, gef.: C 69,79; H 5,30; N 11,63 %

ber. für C₂₁H₁₉N₃O₃: C 69,41; H 5,43; N 11,36 %.

Beispiel 27

i-Carbamoylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Konzentriertes Ammoniumhydroxid (10 ml, spez. Gew. 0,880) wurde zu einer Lösung von 0,50 g 1-Äthoxycarbonylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol· in 5 ml· Äthanol gegeben, und das Gemisch wurde 2 .h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff

219495 -η-

wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol/Petroläther, Sdp. 60 - 80⁰C, kristallisiert, um 0,24 g 1-Carbamoylmethy1-3-(1-imidazolylmethyl)indol,

Schmp. 211 - 212⁰C, zu ergeben.

gef.: C 65,65; H 5,58; N 21,69 %

ber. für C₁₄H₁₄N₄O: C 66,12; H 5,55; N 22,04 %.

Beispiel 28

1- (2-Carbamoyläthyl)-2-isopropyl-3- (i-imicfazolylmethy 1) indol

2,0 g 1-(2-Cyanoäthyl)-2-isopropyl-3-(1-imidazolylmethyl)-indol wurden in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und die Lösung konnte 18h bei Raumtemperatur stehen. Sie wurde vorsichtig mit verdünnter Natronlauge basisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na₅SO₄) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (95:5) lieferte anfangs eine geringe Menge Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktion lieferte ein Harz, das beim Verreiben mit Äthanol fest wurde. Der Feststoff wurde aus Äthanol/Petroläther, Sdp. 60 - 8O⁰C, kristallisiert und erbrachte 1,03 g 1-(2-Carbamoyläthyl)-2-isopropyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 169 - 171⁰C. gef.: C 69,54; H 7,25; N 18,12 %

ber. für C₁₈H₂₂N O₄: C 69,64; H 7,14; N 18,05 I.

Beispiele 29 bis 37

Weitere 1-(2-Carbamoyläthyl)indol-Analoga, hergestellt aus den geeigneten 1 -(2-Cyanoäthyl)indolen, wie in Beispiel 28 beschrieben, sind in Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II

. Beispiel	R1	R2	R3	Schmp. (0C)	Lösungsmittel zum Umkristalli sieren	(theoreti C	Analyse, sch in Kl H	% anmem) N
29	H	H	H	109 - 112	Methanol/ H2O	62,57 (62,92	6,23 6,34	19,68 19,57)*
30	H	C6H5	H	182 - 184	Isopropanol/ Petroläther Sdp. 60 - 80°)	73,27 (73,23	6,01 • 5,86	15,89 16,27)
31	CH3	H	H	99 - 103	H2O	63,97 (63,98	6,70 6,71	18,49 18,66)*
32	H	H	CH3	128 - 132	Äthanol/ H2O	64,38 (63,98	6,63 6,71	18,85 18,66)*

* Monohydrat

Tabelle II (Fortsetzung)

Beispiel	R1	R2	R3	Schmp. (0C)	Lösungsmittel zum Unkristalli- sieren	(theoretii C	Analyse, sch in Klar H	% tmem) N
33	H	H	5-OCH3	135 - 136	Äthylacetat + Spur Methanol	64,30 (64,41	6,06 6,08	18,89 18,78)
34	H	H	5-Cl	120 - 122	Äthanol	56,51 (56,16	5,46 5,18	17,71 17,47)
35	H	H	5-Br	113 - 115	Äthanol/H20	51,32 (51,88	4,79 4,35	15,84 16,14)
36	H	H	5-N(CH3) 2
37	H	H	6-CF3	227,5 - 229	Äthylacetat/ Äther	56,50 (57,14	4,50 4,50	16,17 16,66)

Beispiel 38

1-(4-Carbamoylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

1,0 g 1-(4-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurde in 10 ml Äthanol gelöst, und 5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und 5 ml 6 η Natriumhydroxid wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei 50⁰C gerührt und dann in Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert, um 0,65 g 1-(4-Carbamoylbenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 173 - 175⁰C, zu ergeben.

gef.: C 72,63; H 5,54; N 16,29 %

ber. für C₂₀H₁₈N₄O₄: C 72,71; H 5,49; N 16,96 %.

Beispiel 39

1-[2-(N-Äthylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

0,50 g Oxalylchlorid wurden zu einer Lösung von 1,0 g 1-(2-Carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 10 ml trockenem Chloroform getropft. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem Dampfbad 10 min erwärmt und zur Trockne eingeengt. Das verbleibende öl wurde wieder in 5 ml trockenem Chloroform gelöst, und 5 ml Äthylamin in 5 ml trockenem Chloroform wurden zugesetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. 2 η Natronlauge wurde zugesetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid (3 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, der aus Petroläther (Sdp. 60 - 8O⁰C) kristallisiert wurde, um so 0,25 g 1-[2-(N-Äthylcarbamoyl)-äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 128°C, zu ergeben .

219495

gef.: C 68,89; H 6,73; N 18,63 %

ber. für G₁₇H₂₀N₄O: C 68,89; H 6,80; N 18,91 %.

Beispiel 40

1-[2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol-Fumarat

Aufeinanderfolgende Behandlung von 1-(2-Carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Oxalylchlorid und dann mit Dimethylamin nach der Methode des Beispiels 39 ergab ein öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform lieferte ein Öl, das in Äther gelöst und mit einem Überschuß an ätherischer Fumarsäurelösung behandelt wurde. Das feste Produkt wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat kristallisiert, um 1- [2- (N,N-Diäthylcarbamoyl)-äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol-Fumarat, Schmp. 124⁰C, zu ergeben, gef.: C 62,55; H 6,26; N 12,62 %

ber. für C₁₉H₂₄N₄O-C₄H₄O₄: C 62,71; H 6,41; N 12,72 %.

Beispiel 41

1-[2-(N-Phenylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

1,97 g 3-(1-Imidazolylmethyl)indol wurden in 50 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf ° ⁰C gekühlt. Natriumhydrid (0,55 g einer 50%igen Dispersion in öl) wurde portionsweise unter Rühren zugesetzt,und das Gemisch wurde 30 min bei 0⁰C gerührt. Eine Lösung von 1,83 g 3-Chlorpropionanilid in trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter Rühren zugetropft und das erhaltene Gemisch 2 h bei 0⁰C, dann 18h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und Wasser dem Rückstand zugesetzt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen, um Verunreinigungen zu entfernen, und aus Methanol kristallisiert, um 1-[2-(N-Phenylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-

indol (1,20 g), Schmp. 254 - 255°C, zu ergeben, gef.: " C 73,14; H 5,82; N 15,88 % ber. für C₂₁H₂₀N₄OrC 73,23; H 5,85; N 16,27 %.

Beispiel 42

1-[2-(5-Tetrazolyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Ein Gemisch von 2,50 g 1-Cyanqäthyl-3-(1-imidazolylmethyl)-indol, 3,25 g Natriumazid und 2,67 g Ammoniumchlorid in 25 ml N,N-Dimethy!formamid wurde auf einem Dampfbad 18 h erwärmt und dann zur Trockne eingeengt. Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch mit (2 χ 50 ml) Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na₂SO.) getrocknet und zu einem Harz eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit einem Chloroform/ Methanol(15:1)-Gemisch lieferte anfangs etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen der produkthaltigen Fraktion lieferte ein Harz, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat, das eine Spur Methanol enthielt, umkristallisiert und lieferte 0,45 g 1-[2-(5-Tetrazolyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 180 - 181°C.

gef.: C 61,43; H 5,25; N 33,59 %

ber. für C₁₅H₁₅N₇: C 61,42; H 5,15; N 33,43 %.

Beispiel 43

1-[4-(5-Tetrazolyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Behandeln von 1-(4-Cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Natriumazid und Ammoniumchlorid nach der Methode des Beispiels 43 lieferte 1-[4-(5-Tetrazolyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 187 - 188⁰C (aus Äthanol/

Äthylacetat).

gef.: C 67,27; H 4,66; N 27,53 %

ber. für C₂₀H₁₇N₇J C 67,59; H 4,82; N 27,58 I.

21949 5 -IS-

Beispiel 44

1- (2-Hydroxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Eine Suspension von 1,42 g i-Äthoxycarbonylmethyl-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,19 g) in trockenem Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt, und weitere 0,19 g Lithiumaluminiumhydrid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren weitere 3 h auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. 0,4 ml Wasser wurden vorsichtig unter Rühren und Kühlen zugesetzt, dann 0,4 ml 5 η Natronlauge und weitere 1,2 ml Wasser. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Chloroform/Methanol(20:1)-Gemisch eluiert wurde, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Kristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 - 80⁰C) erbrachte 0,55 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 134 - 135⁰C.

gef.: C 69,75; H 6,25; N 17,46 %

ber. für C₁₄H₁₅N₃O: C 69,69; H 6,27; N 17,42 %.

Beispiel 45

1-(3-Aminopropyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

(i) 3,94 g 3-(1-Imidazolylmethyl)indol wurden in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumhydrid (1,00 g einer 50%igen Dispersion in Öl), wie in Beispiel 4 beschrieben, behandelt. Zu der Lösung des Anions bei 0⁰C wurden 3,0 g Natriumjodid und 5,36 g N-(3-Brompropyl)-phthalimid über 10 min gegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 20 -h gerührt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Die Säule

wurde zuerst mit Petroläther (Sdp. 40 - 60⁰C) eluiert, um Mineralöl zu entfernen, dann mit Chloroform zur Entfernung des Produkt. Das Chloroform-Eluat wurde zu einem viskosen Harz eingeengt, das für die weitere Umsetzung rein genug war. Ein Teil wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit einem Überschuß Fumarsäure in Äthylacetat behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat mit einer Spur Äthanol kristallisiert, um 1-(3-Phthalimidopropyl) -3-(1-imidazolylmethyl)indol-Fumarat, Schmp. 166 - 167⁰C, zu ergeben, gef.: C 64,56; H 4,78; N 11,09 %

ber. für C₂₃H₂₀N₄O₃-C₄H₄O₄: C 64,79; H 4,83; K 11,20 %.

(ii) Eine Lösung des Produkts aus der ersten Stufe (1,15 g) und von 0,17 g Hydrazinhydrat in 30 ml Äthanol wurde 3 h unter Rückfluß erwärmt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl, 1-(3-Aminopropyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, eingeengt, das direkt ohne weitere Reinigung in den folgenden Beispielen 46 bis 48 eingesetzt wurde.

Beispiel 46

N-Methyl-N'-[3-[3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]propyl]-harnstoff

0,29 g Methylisocyanat wurde zu einer Lösung von 1,27 g 1-(3-Aminopropyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 25 ml Chloroform getropft und die Lösung 2,5 h auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit Chloroform eluiert, um Verunreinigung zu entfernen, dann mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (20:1). Einengen der produkthaltigen Fraktionen lieferte ein Harz, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus

21949 5 .Jf

Äthylacetat, das eine Spur Methanol enthielt, umkristallisiert, um 0,48 g N-Methyl-N¹-[3-[3-(imidazol-1-ylmethyl)-indol-1-yl]propyl]harnstoff, Schmp. 123 - 124⁰C, zu ergeben.

gef.: C 66,17; H 7,00; N 22,62 %

ber. für C₁₇H₃₁N₅O: C 65,57; H 6,50; N 22,49 %.

Beispiel 47

N-Phenyl-N¹-[3-[3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]propyl]-harnstoff

Behandeln von 1-(3-Aminopropyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Phenylisocyanat, wie in Beispiel 46 beschrieben, lieferte N-Phenyl-N¹-[3-[3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]propyl]-harnstoff, Schmp. 177 - 178⁰C (aus Äthylacetat mit einer Spur

Methanol).

gef.: C 70,36; H 6,12; N 18,76 %

ber. für C₃₂H₂₃N₅O: C 70,75; H 6,21; N 18,76 %.

Beispiel 48

1-(3-Benzolsulfonylaminopropyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-indol

Ein Gemisch von 1,27 g 1-(3-Aminopropyl)-3-(1-imidazolylmethyl) indol und 0,88 g Benzolsulfonylchlorid in 15 ml Pyridin wurde auf einem Dampfbad 2 h erwärmt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt und das Gemisch mit (2 χ 50 ml) Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und (über Na₃SO₄) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit

II¥4^D - re -

Chloroform eluiert, um eine kleine Menge Verunreinigung zu entfernen, und dann wurde das Produkt mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (20:1) eluiert. Einengen der produkthaltigen Fraktion lieferte ein Öl, das beim Stehen kristallisierte. Das Produkt wurde aus Äthylacetat mit einer Spur Methanol umkristallisiert, um 0,58 g 1-(3-Benzolsulfonylaminopropyl) -3- (1-imidazolylmethyl) indol , Schmp. 130 bis 131⁰C, zu liefern.

gef.: C 63,71; H 5,58; N 14,03 I

ber. für C₂₁H₂₂N₄O₃S: C 63,93; H 5,62; N 14,20 %.

Beispiel 49

1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

(i) Aufeinanderfolgende Behandlung von 3-(1-Imidazolylmethyl) indol mit Natriumhydrid und 2-(4-Toluolsulfonyloxy)äthylphthalimid nach der Methode des Beispiels 45 lieferte ein Produkt, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit einem Chloroform/Methanol(20:1)-Gemisch lieferte reines 1-(2-Phthalimidoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 167 - 168°C (aus Äthanol). _β

(ii) Behandeln des Produkts der ersten Stufe mit Hydrazin in Äthanol nach der Methode des Beispiels 45 (ii) lieferte 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol als öl, das direkt ohne weitere Reinigung in den folgenden Beispielen 50 bis 63 eingesetzt wurde.

Beispiel 50

N-Methyl-N'-{2-[3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]äthyl}-harnstoff-Monohydrat

Behandeln von 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-indol mit Methylisocyanat nach der Methode des Beispiels 46 lieferte einen Feststoff, der durch Kristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wurde, um N-Methyl-N'-{2-[3-(imidazol-1-

219495

ylmethyl)indol-1-yl]äthyl}harnstoff-Monohydrat, Schmp. 85 bis

86⁰C, zu liefern.

gef.: C 60,85; H 6,63; N 22,26 %

her. für C₁₆H₁₉N₅OH₂O: C 60,93; H 6,71; N 22,21 %.

Beispiel 51

N-Phenyl-N'-{2-[3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]äthyl}-harnstoff

Behandeln von 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Phenylisocyanat, wie in Beispiel 46 beschrieben, lieferte einen Festoff, der durch Kristallisieren aus Äthylacetat mit einer Spur Methanol gereinigt wurde, um N-Phenyl-N¹-{2-[3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]äthyl}harnstoff, Schmp. 198 - 199°C, zu ergeben, gef.: C 69,91 ; H 6,01; N 19,74 %

ber. für C₃₁H₂₁N₅O: C 70,17; H 5,89; N 19,49 %.

Beispiel 52

N-*{2-[3- (Imidazol-1-ylmethyl) indol-1-yl] äthyl}harnstof f

Eine Lösung von 0,20 g Kaliumcyanat in 0,5 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 0,48 g 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 2,0 ml 1 η Salzsäure bei Raumtemperatur getropft. Die erhaltene Lösung wurde bei Ha umtemperatur 30 min gerührt und dann durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Ein Harz bildete sich, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60 - 8O⁰C) kristallisiert, um 0,29 g N-{2-[3-(Imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]äthyl}-

.ei β η ς- uz

harnstoff, Schmp. 153 - 154°C, zu ergeben, gef.: C 63,44; H 6,10; N 24,39 %

ber. für C₁₅H₁₇N₅O: C 63,58; H 6,05; N 24,72 %.

Beispiel 53

1- (2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-3- (1-imidazolylinethyl) indol

Behandeln von 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Benzolsulfonylchlorid in Pyridin nach der Methode des Beispiels 48 lieferte 1-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 166 - 167°C (aus Äthylacetat) .

gef.: C 62,94; H 5,33; N 14,38 %

ber. für C₂₀H₂₀N₄O₂S: C 63,13; H 5,30; N 14,73 %.

Beispiel 54

1-(2-Benzoylaminoäthyl)~3-(1-imidazolylmethyl)indol

Behandeln von 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Benzoylchlorid in Pyridin nach der Methode des Beispiels 48 lieferte 1-(2-Benzoylaminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-

indol, Schmp. 245 - 246⁰C (aus Methanol).

gef. C 73,44; H 6,00; N 15,92 %

ber. für C₂₁H₂₀N₄O: C 73,23; H 5,85; N 16,27 %.

Beispiel 55

1-(2-Acetylaminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

0,20 g Essigsäureanhydrid wurden zu einer gerührten Lösung von 0,48 g 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 10 ml trockenem Chloroform bei Raumtemperatur getropft. Die Lösung wurde 10 min gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt und das

219495

feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 - 80⁰C) kristallisiert, um 0,26 g 1-(2-Acetylaminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 126 - 128⁰C, zu ergeben, gef.: C 68,08; H 6,43; N 20,17 %

ber. für C₁₆H₁₈N₄O: C 68,06; H 6,43; N 19,85 %.

Beispiel 56

1-(2~Methoxycarbonylaminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol

0,19 g Chlorameisensäureäthylester wurden zu einer gerührten Lösung von 0,48 g 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-indol in 5 ml Pyridin bei Raumtemperatur getropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand v/urde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt und das feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 - 8O⁰C) kristallisiert, um 0,32 g 1-(2-Methoxycarbonylaminoäthy1)-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 78 - 79⁰C, zu ergeben.

gef.: C 62,22; H 5,99; N 17,72 %

ber. für C₁₆H₁₈N₄O₃.1/2H₂O: C 62,52; H 6,23; N 18,23 %.

Beispiel 57

N-Cyano-N·-methyl-N"-{2-[3-(imidazol-1-ylmethy1)indol-1-yl]-äthy1}guanidin

0,30 g Dimethylcyanodithioimidocarbonat wurden zu einer Lösung von 0,48 g 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 15 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und in 30 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Methylamin in Äthanol (10 ml einer 33%igen Lösung) gegeben und die Lösung 3 h unter Rückfluß erwärmt.

19 5 - ⁵⁰

Dann wurde eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat/ Petroläther (Sdp. 60 - 8O⁰C) kristallisiert, um 0,43 g N-Cyano-N'-methyl-N"-{2-[3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]äthyl}guanidin, Schmp. 172 - 173⁰C, zu ergeben, gef.: C 63,88; H 6,12; N 30., 16 %

ber. für C₁₇H₁₉N₇: C 63,52; H 5,96; N 30,51 %.

Beispiel 58

N-Benzolsulfony1-N'-methy1-N"-{2-[3-(imidazol-1-ylmethy1)-indol-1-yl]äthyl]cuanidin

0,522 g N-Benzolsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester wurden zu einer Lösung von 0,48 g 1-(3-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol in 10 ml Isopropanol gegeben,und die Lösung wurde 2 h unter Rückfluß erwärmt. Eine Lösung von 33 % Methylamin in Äthanol (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde weitere 5 h unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Elution mit Chloroform lieferte eine kleine Menge Verunreinigung, und das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (50:1) gewonnen. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zu einem Harz eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 - 8O⁰C) lieferte 0,42 g N-Benzolsulfony1-N^l-methyl-N"-{2-[3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]äthyl}-guanidin, Schmp. 111-112⁰C.

gef.: C 60,33; H 5,50; N 19,39 %

ber. für C₂₂H₂₄N₅O₂S: C 60,53; H 5,54; N 19,25 %.

Beispiel 59

1-[2- (2-Picolinoylamino)äthyl]-3-(1-imidazolylmethy1)indol

Ein Gemisch aus 0,25 g 2-Picolinsäure und 0,33 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurde auf einem Dampfbad 30 min in 10 ml Dioxan zu einer klaren Lösung erwärmt. 0,48 g 1-(2-Aminoäthyl)-3- (1-imidazoly!methyl)indol in 2 ml Dioxan wurden zugesetzt, und

21949 5

die Lösung wurde auf einem Dampfbad 1 h erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen und (über Na₂SO₄) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte einen Feststoff, der an Kieselgel chromatographiert wurde.⁴ Eluieren mit Chloroform lieferte etwas Verunreinigung, und Reinprodukt wurde mit einem Chloroform/Methanol(20:1)-Gemisch eluiert. Einengen der produkthtltigen Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Isopropanol/Petroläther kristallisiert wurde, um 0,2 g 1-[2-(2-Picolinoylamino)äthyl]-3-(1-imidazolyl- \ methyl)indol, Schmp. 183 - 184°C, zu ergeben, gef.: C" 69,67; H 5,6 ; N 19,42 %

ber. für C ₂0^H19^N5^{O: C 69}'⁵⁴'" ^H 5,55; N 20,28 %.

Beispiel 60

1-[2-(4-Methylbenzoylamino)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von p- Methyl-benzoesäure mit N,N-Carbonyldiimidazol und 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol nach der Methode des Beispiels 59 lieferte 1-[2-(4-Methylbenzoylamino)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 155 - 156°C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60 - 8O⁰C).

gef.: C 73,51; H 6,19; N 15,50 %

ber. für C₃₂H₂₂N₄O: C 73,72; H 6,19; N 15,63 %.

Beispiel 61

1-[2-(4-Chlorbenzoylamino)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von 4-Chlorbenzoesäure mit N,N'-Carbonyl-diimidazol und 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl) indol nach der Methode des Beispiels 59 ergab 1-[2-(4-Chlorbenzoylamino)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol,

Schmp. 149 - 151°C (aus Äthylacetat/Petroläther, Sdp. 60 bis

80⁰C).

gef.: C 66,02 ; H 5,09; N 14,57 %

ber. für C₂₁H₁₉ClN₄O: C 66,57;Ή 5,06; N 14,79 %.

Beispiel 62

1-(2-Cyclopropylcarbonylaminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)-indol .

Aufeinanderfolgende Behandlung von Cyclopropancarbonsäure mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol nach der Methode des Beispiels 59 lieferte 1-(2-Cyclopropancarbonylaminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl) indol, Schmp. 136 - 137 C (aus Isopropanol/Petroläther, Sdp. 60 - 8O⁰C).

gef.: C 69,55; H 6,49; N 18,23 %

ber. für C₁₈H₂₀N₄O: C 70,10; H 6,54; N 18,17 I.

Beispiel 63

N-(2-Pyridyl)-N'-{2-[3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl]-äthyl}harnstoff

Ein Gemisch aus 0,48 g 1-(2-Aminoäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl) indol und 0,325 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurde auf einem Dampfbad 30 min erwärmt. 0,19 g 2-Aminopyridin wurden dann zugesetzt und das Gemisch weitere 2 h erwärmt. Darauf wurde es an Kieselgel chromatographiert. Elution mit Chloroform und Chloroform/Methanol (50:1) ergab etwas Verunreinigung. Weitere Elution mit Chloroform/Methanol (50:1) lieferte Reinprodukt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 - 8O⁰C) kristallisiert, um 0,11 g N-(2-Pyridyl)-N'-{2-[3-(imidazol-1-yl]äthyl}harnstoff, Schmp. 198 - 199°C zu liefern.

Sl

gef.: C 66,25; H 5,72; N 22,81 %

ber. für C₂₀H₂₀NgO: C 66,65; H 5,59; N 23,32 %.

Beispiel 64

1-[4-(2-Pyridylcarbamoyl)benzyl]-3-(Irimidazolylmethyl)-indol

Ein Gemisch aus 1,50 g 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl) indol und 0.97 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol wurde unter Rückfluß in 10 ml Dioxan 1 h zu einer klaren Lösung erwärmt. 0,94 g 2-Aminopyridin wurden zugesetzt, und die Lösung wurde weitere 1,5 h unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde gut mit Wasser gewaschen und (über Na-SO.) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein öl, das beim Verreiben mit Äther kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Isopropanol kristallisiert und lieferte 0,45 g 1-[4-(4-Pyridylcarbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 191 - 193°C.

gef.: C 73,22; H 5,44; N 16,86 %

ber. für C₂₅H₃₁N₅O: C 73,69; H 5,18; N 17,19 %.

Beispiel 65

1-[4-(2-Thiazolylcarbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 2-Aminothiazol nach der Methode des Beispiels 64 lieferte 1-[4-(2-Thiazolylcarbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-

indol, Schmp. 197-199°C (aus Aceton/H₂0).

gef.: C 64,02; H 4,58; N 16,50 %

ber. für C₃₃H₁₉N₅OS^₂O: C 64,03; H 4,91; N 16,24 %.

Beispiel 66

1-[4-(2-Pyrimidinylcarbamoyl)benzoyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 2-Aminopyrimidin nach der Methode des Beispiels 64 lieferte 1-[4- (2-Pyrimidinylcarbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol, Schmp. 194 - 197°C (aus Äthanol/Äther). gef.: C 69,02; H 4,96; N 20,07 %

ber. für C₂₄H₂₀NgO.1/2H₂O: C 69,04; H 5,07; N 20,13 %.

Beispiel 67

5-Brom-i-[2-(2-pyridylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von 5-Brom-i-(2-carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 2-Aminopyridin nach der Methode des Beispiels

64 lieferte 5-Brom-i-[2-(2-pyridylcarbamoyl)äthyl]-3-

(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 165 - 167°C (aus Isopropanal/

Petroläther, Sdp. 60 - 8O⁰C).

gef.: C 56,67; H 4,46; N 16,87 %

ber. für C₂₀H₁QBrN₅OtC 56,61; H 4,28; N 16,51 %.

Beispiel 68

5-Brom-i-[2-(N-methansulfonylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl) indol

Ein Gemisch aus 0,87 g 5-Brom-i-(2-carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol und 0,51 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol wurde auf einem Dampfbad 1,5 h zu einer klaren Schmelze erwärmt. 0,47 g Methansulfonamid wurden zugesetzt, und das Ge-

misch wurde 2 h auf 120⁰C erwärmt und dann gekühlt und in einem kleinen Volumen Äthanol gelöst. Etwas unlösliches Material wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatdgraphiert. Eluieren mit Chloroform lieferte anfangs etwas Verunreinigung. Weitere Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9:1) lieferte ein Gemisch von Produkt und Imidazol. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert, um 0,31 g 5-Brom-i-[2-(N-methansulfonylcarbamoyl)äthyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 199 - 201⁰C, zu liefern.

gef.: C 45,21; H 4,18; N 12,95 %

ber. für C₁₆H₁₇BrN₄O₃S: C 45,18; H 4,03; N 13,17 %.

Beispiel 69

1-[4-(N-Benzoylcarbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol

Ein Gemisch aus 1,50 g 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethy1)-indol und 0,97 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol wurden 2 h auf 120⁰C erwärmt, und dann wurden 1,21 g Benzamid zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 h auf 120⁰C erwärmt und dann gekühlt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht (über Na₃SO₄) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Harz, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Eluieren mit Chloroform lieferte anfangs etwas Verunreinigung, Reinprodukt wurde mit einem Chloroform/Methanol (50:1)-Gemisch eluiert. Einengen der produkthaltigen Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Äthanol kristallisiert wurde und 0,57 g 1-[4-(N-Benzoylcarbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 201,5 bis 202,5⁰C, lieferte.

'£ 1 W 4 f 5 f i

gef.: C 74,18; H 5,25; N 12,78 %

ber. für ^C ₂7^H22^N4°2^{: C 74}'⁶³'* ^{H 5}f¹¹? ^N 12,90 %.

Beispiel 70

1-[4-(N-Acetylcarbamoyl)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und Acetamid nach der Methode des Beispiels 69 lieferte 1-[4-(N-Acetylcarbamoyj)benzyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol, Schmp. 185,5 - 186,5⁰C-(aus Äthylacetat/Äther). gef.: C 70,47; H 5,44; N 14,86 %

ber. für C₂₁H₂₀N₄O : C 70,95; H 5,41; N 15,05 %.

Beispiel 71

1-[2-(N-Benzoylcärbamoyl)äthyl]-5-brom-3-(1-imidazolylmethyl) indol

Aufeinanderfolgende Behandlung von 5-Brom-i-(2-carboxyäthyl)-3-(1-imidazolylmethyl)indol mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und Benzamid nach der Methode des Beispiels 69 lieferte 1-[2-(N-Benzoylcarbamoyl)äthyl]-5-brom-3-(1-imidazolylmethyl)-indol, Schmp. 124 - 126°C (aus Äthanol/Äther). gef.: C 58,16; H 4,26; N 12,22 %

ber. für C₂₂H₁₉BrN₄O₃: C 58,54; H 4,24; N 12,42 %.

Beispiel 72

1-[2-(5-Äthoxycarbonyl)thienylmethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)-indol-Hemifumarat

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von Äthyl-5-brommethylthenoat anstelle von α-Brom-

21549 5 _ll_

p-tolunitril hergestellt. Das Hemifumarat hatte einen Schmp. von 119 - 121°C (aus Wasser).

gef.: C 62,41; H 5,10; N 9,91 %

ber. für C₂₀H₁₉N₃O₂S-O₇SC₄H₄O₄: C 62,40; H 5,00; N 9,92 %.

Beispiel 73

1- [2-(5-Methoxycarbonyl)furanylmethyl]-3-(1-imidazolylmethyl) indol

Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von Methyl-"5-chlormethylfuroat anstelle von a-Brom-p-tolunitril hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmp. von 97 - 99°C (aus Toluol/Petroläther, Sdp. 60 - 8O⁰C). gef.: C 67,97; H 5,04; N 12,1S %

ber. für C₁₉H₁₇N₃O₃: C 68,05; H 5,11; N 12,53 %.

Beispiel 74

1-[2-(5-Carboxy)thienylmethyl]-3-(1-imidazolylmethyl)indol

Diese Verbindung wurde aus 1-[2-(5-Äthoxycarbonyl)thienylmethyl] -3- (1-imidazolylmethyl) indol nach der Methode des Beispiels 24 hergestellt. Das Rohprodukt wurde in einem geringen Überschuß an 2 η Natriumhydroxid gelöst, filtriert und das Produkt durch Zusatz von Essigsäure ausgefällt, Schmp. 228 - 229°C.

gef.: C 63,87; H 4,47; N 12,21 %

ber. für C₁₈H₁₅N₃O₂S: C 64,09; H 4,48; N 12,46 %.

. Beispiel 75

1 g 1-Carbamoyläthy1-3-(1-imidazolylmethyl)indol wurde in 900 ml destilliertes Wasser gegeben und der pH mit Salzsäure auf 5 eingestellt. 18g Natriumchlorid wurden zugesetzt, und die Lösung wurde auf 2 1 aufgefüllt. Die fertige Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakteriensicheres

Filter unter aseptischen Bedingungen in 1O ml-Glasampullen sterilisiert, um dem Sterilitätstest des Anhangs 121 der British Pharmacopea 1973 zu genügen.

Beispiel 76

Aus den folgenden Bestandteilen wurden Kapseln zusammengestellt:

	mg/Kapsel
i-Carbamoyläthyl-3-(1-imidazolylmethyl)-
indol	20
Lactose	250
Maisstärke	75
Magnesiumstearat	5
	350 mg

Die Bestandteile werden gründlich vermischt, granuliert und dann in harte Gelatinekapseln der gewünschten Größe gefüllt.

Claims (2)

219495 10.9.1980 AP C 07 D/219 495 57 048 / 11 Erfindungsanspruch

1 *}
(I), v/orin R bis R^ wie in Punkt 1 definiert sind und X -(CH_O)_O- und Y CN ist, gekennzeichnet dadurch,

12

daß eine Verbindung der Formel (II), worin R , R und

3
R wie in Punkt 1 definiert sind, mit Acrylnitril in

Gegenwart einer Base umgesetzt wird·

21949 5 _'|φ_ 10.9.1980

AP C 07 D/219 495 57 048 / 11

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ bis fr wie in Punkt 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß Ir nicht Hydroxyl sein kann, X -(CHp)^- (wobei η 2 oder 3 ist) und Y Amino ist. gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der

12 3 Formel (II), worin R , R und R wie zuvor definiert sind und R nicht Hydroxyl sein kann, mit einer Verbindung der formel

N - (CH₂)_n-Q

worin

η 2 oder 3 und Q Chlor, Brom oder Jod oder OSO₂-(Niederalkyl), 0S0₂-Phenyl, OSO₂-ToIyI oder OSO₂ (p-Methoxyphenyl) ist, umgesetzt und dann die Phthaloylgruppe entfernt und das Produkt isoliert wird.

4· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ bis B? und X wie in Punkt 1 definiert sind, aber R^ nicht Hydroxyl sein kann, und Y COOR⁴

(worin

-C.-Niederalkyl ist),

10.9.1980

AP C O? D/219 495

57 048 / 11

COlTHR⁵, COH(O₁-C.-

NiederalkyUp, CU ist, oder wenn X -(CHp) - und η 2 oder 3 ist, NHCOR , NHCOOtCj-C.-Niederalkyl), NHCONHR⁵ oder R (worin R⁵ und R jeweils C₁-C. -IJiederalkyl oder

1· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

— (D,

worin R Wasserstoff oder CL-C.-lTiederalkyl, R² Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C~-Cg-Cycloalkyl oder

eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert

mit Cj-C.-Uiederalkyl, Cj-C.-Niederalkoxy, Fluor,

Chlor oder Brom,
R-* V/asserstoff, Cj-C.-Iiiederalkyl, Cj-C.-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Di(Cj~C,-niederalkyl)-

amino, Fluor, Chlor oder Brom, X eine Gruppe

-CH,

oder -CH

-If- 10.9.1980

AP C 07 D/219 495 57 048 / 11

worm

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

Y COOR⁴, CONHR⁵, CONCCj-C.-niederalkyl)^ CN, 5-Tetraz olyl, COiTHCOR⁶, COlIHCN oder COHHSOgR^ oder, wenn

X -(CH₂) - und η 2 oder 3 ist,'

Y NH₂, NHCOR⁶, NHCOO(C₁-C -Niederalkyl), NHCONHR⁵, NHSOgR , OH oder eine Gruppe

NHC oder NHC

R⁴ Wasserstoff oder C₁-C.-Niederalkyl,

R·³ Wasserstoff, C..-C .-Niederalkyl, C^-Cg-Cycloalkyl,

Phenyl, thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl

oder Pyridazinyl,
R Cj-C.-Niederalkyl, Cy-C^-Cycloalkyl, Pyridyl oder eine

Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Cj-C.-Niederalkyl, C^C.-Niederalkoxy, Fluor, Chlor-

oder Brom ist,

gegebenenfalls einer Verbindung der Formel (I), worin

12 3

R , R und R jeweils Wasserstoff sind,

ist,

Σ -(CH₂)-, -(CHg)₂- oder -CH₂-/,

219495

10.9.1980

AP C 07 D/219 495 57 048 / 11

Y COOH, COOCH₂CH₃, CONH₂, COlTHC₆H₅,

IiHCOIiHCH₃, ITHCOIiHC₆H₅, NHCOC₆H₅ oder Tetrazolyl ist,

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Biovorstufen,

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der iOrmel

—- (II),

worin

12 3 3

R , R und R wie zuvor definiert sind, R aber nicht Hydroxyl bedeutet, mit einer starken Base umgesetzt und das erhaltene Anion mit einem Alkylierungsmittel der Formel

10.9.1980 AP C 07 D/219 57 048 / 11

HaI-X-Y, (III),

worin Hal Chlor, Brom oder Jod ist, X wie zuvor definiert und Y COOR⁴ (worin R⁴ Cj-C.-Itfiederalkyl ist), CONIIR⁵ (worin R⁵ C₁-C .-Niederalkyl oder Phenyl ist),

j^g CN oder, wenn X -(CH₂)_n~ und η 2 oder 3 ist, UHCOIr (worin R⁶ Cj-C.-Iiederalkyl oder Phenyl ist),ist, und gegebenenfalls unter Anwendung herkömmlicher chemischer Umwandlungsreaktionen zu den Verbindungen der Formel (I), worin Y v/ie zuvor definiert ist, aber eine andere Bedeutung hat, als hier für die Verbindung der Formel (III) definiert, und gegebenenfalls durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (I), worin R eine C₁-C.-ITiederalkoxy gruppe ist, mit BBr-3 zu Verbindungen, in denen R Hydroxyl ift, gegebenenfalls unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produkts umgesetzt wird.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

_{2 1}

Phenyl sind) ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

(IV),

worin R bis R , X und Y wie oben definiert sind und Z eine gut austretende Gruppe ist, mit'Imidazo! umgesetzt wird*