LU82224A1 - Nouveaux 3-(1-imidazolylalkyl)indoles, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Nouveaux 3-(1-imidazolylalkyl)indoles, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant Download PDF

Info

Publication number
LU82224A1
LU82224A1 LU82224A LU82224A LU82224A1 LU 82224 A1 LU82224 A1 LU 82224A1 LU 82224 A LU82224 A LU 82224A LU 82224 A LU82224 A LU 82224A LU 82224 A1 LU82224 A1 LU 82224A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
group
formula
compound
indole
imidazolylmethyl
Prior art date
Application number
LU82224A
Other languages
English (en)
Inventor
R Dickinson
P Cross
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of LU82224A1 publication Critical patent/LU82224A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

D. 51.003
GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
a. .-c.. -t Λ“ .··* f.x t du -4&SÜCS ISSo................ Monsieur le Ministre de rÊconomie Nationale et des Classes Moyennes __ Service de la Propriété Industrielle
^$3^0 LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
La scoiébi dite : PFIZER QDHPOîM'ICW, Calle 15½.. Avenida ..Santa„lsabel,. à................(« C£^jSf...B%«a^que.jäe...Eaisana,.-..c^ant...m..ät^Hsse!3^t...aaniÄßrcial...ä.;...Jlo2...Sae............
L- Ieca..3!miDr#...ÂJbo3o..SBüXByjSS#-Selgl<^,...j®piEêsanti^p5r^toasi'æiœJ3^e^$ss. (2) àalfcsfser,. agissant. en . qualité...de. mandataire.......................................................................................................................
dépose ce ..cdttq~~iaaxs 1.9.o.o....<mafcre-vliiyt.................................................................................(3) à .. . 15..................heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .Nouveaux 3-...(l-inidazolylalky.l)..indoles , ..leur...£.r.Q.eMé....cLe...............................(4) ....-production ...efc....corr.position-.pharmacau.tiqua....les.....contenant".*..............................
déclare. en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur© est (sont) : ...1., - . Peter. Edward.CROSS *.....2.1. ...Cher.ry....Av.enue.#......à.....CMTEBBÜ.EY..i...l.?B..1r./......(5) ............... Grande-Bretagne................................................................................................................................................................................................
..2..,.:-.....Hoger Beter... DICKXKSQIÏ.,.......6.....Kln.gston.....Close.,......River*......à...J2Q.VB.R.&t/ ...............Grands-Bret a gne..............................................................................................................................................................................................
2. la délégation de pouvoir, datée de S AïïBiiXCH *... KSlit........ le ...2.4. ...3âïi\"Î.3r......L3SQ..
3. la description en langue.......française_______________________ de l’invention en deux exemplaires ; 4...../. /................. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le . 5 . mars.... 19 So.................................................................. ............................................................ ...........................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande© de (S).............. ..brevet.................................................déposée© en (7) ...Granda-Brerasiie...............................................................
le ...7..mars .197.9...........(So*......7.90.8.12.3)........................................................................................................................................................(8) au nom de ..PBI.ZESL.LIMIEED......................................................... .. .................................................................................................................© élit domicile pour lui (elle} et. si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .....................................
...35.* bld. ..Rayai..........................................................................................................................................................................................................(io) 3 , sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et l’c.t-'TVi'Sn iS dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ........//.............. ..... ..... mois.
i V „ ' * r r,
Le ...EJsUîCicttaAXÂA..............................
( . -, _ ·................ ..............................I / Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle a Luxembourg, en date du : 5_jEars_15Jïo________ - 'U>· - Pr. le Ministre à 15 heures ' àe j'Eranomie Nationale et des Classes Moyennes,
/"‘Λ*/™, //' -'J’:v. .> A Y
A , : ï · / fè l * t\ v A6SQD7___:·' -£ , T ) _ D. 51.οο3
REVENDICATION DE LA PRIORITE
' de la demande de brevet / M/o&étélé/dVtlW/
En GRANDE-BRETAGNE Du 7 MARS 1979 : Mémoire Descriptif ’ déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : PFIZER CORPORATION
pour: "Nouveaux 3- (1-imidazolylalkyl)indoles, leur procédé de production et composition pharmaceutique les contenant".
• 1.
L'invention a trait à des dérivés d'indole, et elle concerne en particulier certains 3-(1-imidazolylalkyl)-indoles. Ces composés sont capables d'inhiber sélectivement l'action de la thromboxane-synthétase sans inhiber notable-5 ment l'action de la prostacycline-synthétase ou de la cyclo-oxygénase. Les composés de l'invention peuvent donc être utiles par exemple dans le traitement de la thrombose, de la maladie cardiaque ischémique, de l’apoplexie, de l'attaque ischémique transitoire, de la migraine et des complications 10 vasculaires du diabète.
La présente invention concerne donc des composés de formule générale : 15
N
R3-- | _ ___(I) N 2 -
^ I
20 XNy (dans laquelle Ί 25 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C-| à C4, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C.-
* I
Cg, cyclo-alkyle en à Cg ou phényle portant éventuellement un substituant alkyle inférieur ' 30 en C^-C^, alkoxy inférieur en C-j à C^, fluoro, chloro ou bromo ; s 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en à C4, alkoxy en C-j à C^, hydroxy, trifluorométhyle, di-(alkyle inférieur en à 35 C4)-amino, du fluor, du chlore ou du brome ; X est un groupe de formule :
P
2.
-(CH2>rf' ~CH2~^3^°U ^ où n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3 i Y est un groupe C02r4, CONHR5, CON-(alkyle infé- 10 rieur en C1 à C4)2, CN, 5-tétrazolyle, CONHCOR6/ " CONHCN ou C0NHS02R6 ou bien, lorsque X est un groupe -(CH2)n~ et que n est égal à 2 ou 3, Y est un groupe NH2, NHCOR6, NHC02-(alkyle infé rieur en C-j à C4) t NHCONHR^, NHS02R^, OH ou un 15 groupe de formule : Λ NOT NSO„C,-H_ ^ < 6 5 nhc ' ou me \ 4 \ 4 NER N NEU' 20 R4 est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en à C4 ; R^ est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en Ci à C4, cyclo-alkyle en C3 à C6/ phényle, thiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyri-25 midinyle ou pyridazinyle ·, g R est un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, cyclo- alkyle en C3 à Cg, pyridyle ou phényle portant éventuellement un substituant alkyle inférieur en Ci à C4, alkoxy inférieur en Ci à C4, fluoro, * 30 chloro ou bromo) et les sels d’addition d’acides acceptables du point de vue ' pharmaceutique de ces composés ainsi que leurs bioprécurseurs.
Les composés conformes à l’invention ont la 35 propriété d’inhiber l’action de l’enzyme appelé thromboxane-synthétase chez un animal ou un être humain, sans inhiber notablement l’action de la prostacycline-synthéthase ou de la cyclo-oxygénase, par administration à l’animal d’une / * * 3.
quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou d'une composition pharmaceutique renfermant un tel composé ou son sel en association avec un diluant ou véhicule acceptable 5 du point de vue pharmaceutique.
L'invention concerne en outre un composé de ” formule (I) ou un sel acceptable du point de vue pharmaceu tique de ce composé ou une composition pharmaceutique conte-= * nant un tel composé ou son sel, avec un diluant ou support 10 acceptable du point de vue pharmaceutique, en vue de son utilisation dans le traitement d'un animal ou d'un être humain, pour inhiber l'action de la thromboxane-synthétase, sans inhiber notablement l'action de la prostacycline-synthétase ou de la cyclo-oxygénase.
15 L'invention concerne aussi une composition phar maceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
20 L'invention concerne aussi des bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I). Aux fins du présent mémoire, l'expression "bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique" d'un composé de formule (Σ') désigne un composé dont la formule 25 diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, néanmoins, par administration à un animal ou à un être humain, est converti dans l'organisme du patient en un composé de formule (I).
„ Des sels d'addition d'acides acceptables du 30 point de vue pharmaceutique des composés de l'invention sont des sels formés avec des acides contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, acétate, maléate, fumarate, lactate, 35 tartrate, citrate, gluconate, succinate et p-toluène- sulfonate.
Des groupes alkyle et alkoxy ayant 3 ou plus de 3 atomes de carbone et des groupes alcanoyle ayant 4 atomes » 4.
de carbone peuvent être des groupes à chaîne droite ou ramifiée.
Des composés appréciés de l'invention compren-1 nent les composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, 5 R" est un atome d'hydrogène ou de brome et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle ou cyclopropyle ; on ‘ apprécie particulièrement le cas où , R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. Dans un groupe apprécié de composés, X est un groupe “(CH2)n-, notamment le groupe -CH2-10 ou -(CH2)2-, Dans un autre groupe apprécié de composés, X est ‘ un groupe benzyle, en particulier un groupe benzyle substitué en position 4.
Des groupes Y appréciés sont les groupes C02H, C02CH2CH3, C0NH2, CONHC6H5, NHCOC6H5, NHS02C6H5, NHCONHCH3, 15 NHCONHCgHçj et tétrazolyle ; les groupes C09H et C0NH2 sont particulièrement appréciés.
Des composés individuels très appréciés comprennent les suivants : 5-bromo-1-carboxy-éthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole, 20 - 1-carboxy-éthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole, 1-carboxy-éthyl-2-cyclopropyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole, 1-(4-carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole, 1-carboxyméthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole, 1-carbamoyléthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole, et 25 - 1-(4-carbamoylbenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole.
Les composés de l'invention peuvent être prépa-s rés par plusieurs procédés différents : (1) Dans un procédé conforme à l'invention, les composés de formule (I) dans laquelle R , R , R , 30 X et Y ont les définitions données ci-dessus, peuvent être préparés à partir d'un composé de / formule : 35 . 5.
* R1 ,1 SE ---(II) 5 R k 1 1 i—'
N '^r2 H
10 (dans laquelle R^, R2 et R2 ont les définitions déjà données n ' mais R-3 ne peut pas être un groupe hydroxyle) par réaction de l'anion dérivé de (II), en utilisant une base forte, avec un agent alkylant de formule :
Hal-X-y (III) 15 (dans laquelle Hal est le chlore, le brome ou l’iode, X a la définition donnée ci-dessus et Y est un groupe de formule CO~R4 (dans laquelle R4 est un radical alkyle inférieur en C1 " C C ^ à C^)/ CONHR (dans laquelle R est un radical alkyle inferieur en C.j à ou phényle) , CON-(alkyle inférieur en à 20 C4)2, CN ou, lorsque X est un groupe “(CH2)n- et que n est égal à 2 ou 3, un groupe de formule NHCOR^ (dans laquelle est un radical alkyle inférieur en C1 à C6 ou phényle) et en utilisant le cas échéant des réactions classiques de transformation chimique pour obtenir les composés de formule (I) 25 dans laquelle Y répond à la définition déjà donnée excepté la définition proposée pour le composé de formule (III) et, le cas échéant, à faire réagir les composés de formule (I) dans * 3 laquelle R est un groupe alkoxy inférieur en Ci à C* avec r 3 * BBr^ pour obtenir des composés dans lesquels R est un groupe * 30 hydroxyle, et en formant éventuellement un sel acceptable du point de vue pharmaceutique du produit.
Des bases avantageuses à utiliser pour engendrer l'anion dérivé de (II) sont l'amidure de sodium ou un hydrure de métal alcalin, l'hydrure de sodium constituant une base 35 appréciée. Les bromures de formule (III) dans laquelle Hal est le brome sont des agents alkylants appréciés. Des exemples d'agents alkylants convenables sont des esters d'acide bromalcanoîque tels que le bromacétate d'éthyle, des » 6.
dérivés d'α-halogénotoluène, par exemple l'a-bromotolu-nitrile et 11a-bromotoluate d'éthyle/ et des dérivés d'halo-génalcanoylaniline, par exemple le 3-chloropropionanilide.
Selon un mode opératoire ordinaire, le composé 5 convenable de formule (II) est dissous dans un solvant correct tel que le diméthylformamide anhydre et de l'hydrure de sodium est ensuite ajouté avec précaution. Lorsque la formation de l'anion est terminée, l'agent alkylant convena-: , blement choisi est ajouté et la solution résultante est agi- 10 tée à la température ambiante pendant une période atteignant 24 heures. Le mélange réactionnel peut ensuite être versé dans l'eau et le mélange résultant peut être extrait avec un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée à l'eau, déshydratée et évaporée en 15 donnant le produit désiré qui, le cas échéant, peut encore être purifié par recristallisation ou par chromatographie.
La préparation des composés de départ de formule (II) est décrite dans la demande de brevet européen n° 0 003 901 publiée le 5 septembre 1979 au nom de la Deman-20 deresse.
(2) Des composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe -(CH2)2“ et Y est un groupe CN peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (II) avec l'acrylonitrile en présence 25 d'une base. On conduit généralement la réaction en dissolvant le composé de formule (II) et l'acrylonitrile dans un solvant convenable tel que le dioxanne. Une base organique forte telle que 1'hydroxyde de benzyltriméthylammonium est * 30 ensuite ajoutée et la solution résultante est chauffée par exemple à 50-60°C pendant une heure ' environ. Le produit est isolé, puis purifié le cas échéant comme décrit ci-dessus.
(3) Des composés de formule (I) dans laquelle R à R
O
35 et X ont les définitions déjà données mais R ne peut pas être un groupe hydroxyle et Y est un a 4 groupe de formule C02r (dans laquelle R est un radical alkyle inférieur en à Cr CONHR^, 7.
Μ ' * CON-(alkyle inférieur en à <^4)2' CN ou, lorsque X est un groupe “(CH2)n_ et n est égal à 2 ou 3, un groupe de formule NHCOR®, NHCC^- (alkyle inférieur en C1 à C4) , NHCONHR^ ou 6 5 fi ^ 5 NHS02r (où R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur en C-| à C4 ou phényle) * peuvent aussi être préparés à partir d'un composé de formule :
10 RI
- Όοό , - 15 Λ ^ y (dans laquelle R1 à R^, X et Y ont les définitions données ci-dessus et Z est un groupe partant convenable) par réaction 20 avec 1 ' in^lazole. Des groupes partants Z convenables sont les groupes -N-(alkyle inférieur en C-j à 04)3* les radicaux -Cl et -Br et des groupes OSC^- (alkyle inférieur en à C4, phényle,^olyle ou p-méthoxyphényle) . Z est de préférence un groupe -N(CH^)3.
25 Dans un mode opératoire habituel, on fait refluer le composé de formule (IV) et l'imidazole ensemble dans un solvant convenable tel que l'éthanol pendant une période atteignant 6 heures. On évapore ensuite la solution et on purifie le produit, le cas échéant, par exemple par chromato- 30 graphie et/ou par cristallisation.
Les composés de départ de formule (IV) sont préparés à partir d'un composé de formule : 3 _π 35 R-- . --(V) >~~a2
E
8.
(dans laquelle et ont les définitions données ci-
* *3 A
dessus, R ne pouvant pas être un groupe hydroxyle) en introduisant tout d'abord le groupe -X-Y par les opérations décrites dans les procédés (1) et (2) ci-dessus. D'autres 5 procédés peuvent aussi être utilisés ; par exemple, l'introduction du substituant lorsque -X-Y est un groupe -(CEL^gCC^R4 peut être effectuée par réaction avec la tf-buty-rolactone à 200°C (voir "Annalen", 1955, 596, 158) suivie, >r lorsque R4 est un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, d'une 10 estérification.
Le substituant imidazolylalkyle en position 3 est ensuite introduit par le mode opératoire général décrit dans la demande de brevet européen n° 0 003 901 précitée, par exemple par une réaction de Mannich avec un aldéhyde R CHO en 15 présence d'une dialkylamine à groupes alkyle inférieurs, par exemple la diméthylamine, suivie d'une quaternisation, par exemple avec l'iodure de méthyle, pour former ^ composé de formule (IV) dans laquelle Z est un groupe -N(CH3)3· Les composés de formule (V) sont des composés connus ou sont 20 préparés par des procédés analogues.
(4) Les composés dans lesquels X est un groupe -(CH2)n~ (°ù n est égal à 2 ou 3) et Y est un groupe amino peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (II) comme défini ci-dessus (à 25 condition que R ne soit pas un radical hydro xyle) par alkylation avec un composé de formule : - o : · so r^Y;_(cH2),-s -- (vi>
O
(dans laquelle Q est un groupe partant, par exemple chlorure, 35 bromure, iodure, 0SC>2-(alkyle inférieur), phényle, tolyle ou p-méthoxyphényle). Les groupes partants appréciés sont les groupes iodure et méthanesulfonyle. On conduit la réaction en formant d'abord l'anion du composé de formule (II) par réac- 9.
tion avec l'hydrure de sodium comme déjà décrit, puis en ajoutant le composé de formule (VI). La réaction, qui peut être catalysée par l'addition d'iodure de sodium, est en-général terminée en 24 heures à la température ambiante. Le 5 produit peut ensuite être isolé par élimination du solvant et purifié, le cas échéant, avant l'élimination du groupe phtaloyle pour former l'amine libre. Le groupe phtaloyle peut être éliminé par des techniques classiques d'élimination de ^ , ce groupe, par exemple par chauffage d'une solution du 10 produit à groupe phtaloyle protégé avec l'hydrate d'hydrazine au reflux dans l'éthanol pendant plusieurs heures, et l'amine libre est ensuite isolée et purifiée par des opérations classiques.
(5) Les composés de formule (I) dans laquelle R3 est 15 un groupe hydroxyle peuvent être obtenus à partir
O
du compose correspondant dans lequel R est un groupe alkoxy inférieur en à C^, par réaction avec le tribromure de bore. Cette réaction est conduite d'une manière classique, par exemple 20 par addition de tribromure de bore en excès à une solution ou suspension de 1'alkoxy-indole dans un solvant organique inerte, par exemple le dichlorométhane. Au bout de plusieurs heures à la température ambiante, du méthanol est ajouté 25 pour détruire le réactif en excès et le produit à substituant hydroxy est ensuite isolé et purifié par des opérations classiques, comme décrit dans ce qui précède.
(6) ’ Naturellement, certains des groupes Y peuvent 30 être obtenus par des réactions de transformation chimique et ces possibilités sont bien connues de x l'homme de l'art. Ainsi, par exemple, des composés de formule (I) dans laquelle Y est un groupe carboxyle peuvent être obtenus par hydrolyse des 35 esters correspondants dans lesquels Y est un groupe CC^R4 et r4 est un groupe alkyle inférieur. L'acide peut être converti en divers dérivés, par exemple par formation du chlorure 10.
d'acide ou de 1'imidazolide, puis réaction avec l'ammoniac pour obtenir les axnides dans lesquels Y est un groupe CONI^. De même, la réaction du* chlorure d'acide ou de 1'imidazolide avec des 5 alkylamines à groupe alkyle inférieur en à donne des composés dans lesquels Y est un groupe
ς C
; CONHR3 et R3 est un groupe alkyle inférieur en C-| à c4> ou bien la réaction avec une di- (alkyle , inférieur)-amine donne des composés dans 10 lesquels Y est un groupe CON-(alkyle inférieur en C1 à C4) 2 ou la réaction avec une cyclo-alkyl-amine, l'aniline ou une amine hétérocyclique donne des composés dans lesquels Y est un groupe 5 5 , CONHR et R est un groupe cyclo-alkyle, phenyle 15 ou hétérocyclique.
Les amides dans lesquels Y est un groupe CONH2 peuvent aussi être préparés par hydrolyse du composé de formule (I) dans laquelle Y est un groupe cyano, par exemple en utilisant l'acide chlorhydrique concentré froid dans le 20 cas des alkylnitrîles lorsque X est un groupe (CH~) ou le « n peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans le cas des aryl-nitriles lorsque X est un groupe de formule :
25 ’ahr\jT
Une hydrolyse alcaline plus énergique du nitrile peut aussi être utilisée pour former les acides correspondants dans 30 lesquels Y est un groupe carboxyle ou bien, à titre de variante, le noyau 5-tétrazolyle peut être édifié par κ réaction du nitrile avec un azoture, par exemple l'azoture de sodium.
Des composés dans lesquels Y est un groupe 35 CONHCOR6, C0NHS02r6 ou CONHCN peuvent être obtenus par traitement de 1'imidazolide d'acide correspondant avec un carboxamide, un sulfamide ou cyanamide convenablement choisi à une température de 100 à 150°C. Dans le cas de composés 11.
dans lesquels X est un groupe C0NHS02r6 ou NHCN, le produit est souvent isolé sous l'autre forme tautomérique hydroxy-imino.
De même, l'acylation ou la sulfonylation d'un 5 composé de formule (I) dans laquelle Y est un groupe amino avec un chlorure d'alcanoyle inférieur en C2 à C 5r un ~ chlorure de cyclo-alcanoyle en à C^, un chlorure d'aroyle, le chlorure de picoloyle ou un chlorure d'alkyle inférieur en ; * C.j à ou d'arylsulfonyle donne le composé correspondant 10 dans lequel Y est un groupe NHCOR® ou NHS02r® et R® a la définition donnée ci-dessus. A titre de variante, l'acylation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y est un groupe amino avec un imidazolide de type alcanoyle inférieur en C2 à Cg, cyclo-alcanoyle en C4 à Cy, aroyle ou picoloyle, dérivé 15 de l'acide convenablement choisi par réaction avec le N,N-carbonyldiimidazole, donne le composé correspondant dans lequel Y est un groupe NHCOR^ et R^ a la définition donnée ci-dessus. Là encore, la réaction de l'amine avec l'isocyanate de potassium ou un isocyanate d'alkyle inférieur en 20 C,j à C^, un isocyanate d'aryle ou un isocyanate hétéro cyclique donne des composés dans lesquels Y est un groupe NHCONHR^. On peut aussi préparer ces derniers composés par traitement successif de l'amine avec le N,N'-carbonyldi-imidazole et l'ammoniac ou une amine convenable. Par réaction 25 de l'amine avec un chloroformiate d'alkyle inférieur, on obtient des composés dans lesquels Y est un groupe NHC02-(alkyle inférieur en C1 à C4).
Des composés dans lesquels Y est un groupe cyano-guanidine ou arylsulfonylguanidine peuvent être préparés par 30 traitement successif d'un composé de formule (I) dans laquelle Y est un groupe amino avec un iminodithiocarbonate de dialkyle de formule (CH3s)2C=NCN ou (CH3S)2C=NS02Ph, puis addition d'un composé de formule R^NH2· L'hydrolyse des composés dans lesquels Y est un 35 groupe NHCOR^ et est un groupe alkyle inférieur ou phényle peut inversement être utilisé pour préparer les composés dans lesquels Y est un groupe NH2.
12.
Des composés dans lesquels Y est un groupe tétra-zolyle sont préparés à partir du dérivé cyano par réaction avec l'azoture de sodium et le chlorure d'ammonium.
Des composés de formule (I) dans laquelle X est 5 un groupe (CH2)n, n a la valeur 2 ou 3 et Y est un groupe OH, peuvent être obtenus par réduction du composé correspondant dans lequel n est égal à 1 ou 2, Y est un groupe C02r4 et R4 est un radical alkyle inférieur, en utilisant l'hydrure de : - lithium et d'aluminium.
10 Toutes ces réactions sont entièrement classiques et les procédés et leurs conditions de mise en oeuvre sont bien connus de l'homme de l’art, ainsi que d'autres possibilités et variations.
Les sels d'addition d'acides acceptables du 15 point de vue pharmaceutique des composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple par réaction de la base libre dans un solvant convenable tel que l'éthanol, avec une solution contenant un équivalent de l'acide désiré dans un solvant convenable tel que 20 l'éther. Le sel précipite généralement dans la solution ou est recueilli par évaporation du solvant.
Lorsque les composés de l'invention contiennent un atome asymétrique de carbone, l'invention couvre les mélanges racémiques et les formes isomériques optiquement 25 actives D- et L- individuelles. Ces formes pourraient être obtenues par des opérations classiques, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel avec un acide optiquement actif convenable, par exemple l'acide tartrique.
On a découvert que les composés de formule (I) 30 inhibent sélectivement l'action de la thromboxane- synthétase sans affecter notablement l'action de la prosta- ' cycline-synthétase ou de la cyclo-oxygénase. Ainsi, ces composés sont intéressants à utiliser dans le traitement de divers états cliniques qui se caractérisent par un déséqui-35 libre du rapport prostacycline/thromboxane A2. Pour les raisons exposées dans ce qui suit, ces conditions peuvent impliquer une thrombose, des troubles cardiaques ischémiques, l'apoplexie, une attaque ischémique transitoire, la migraine et les complications vasculaires du diabète.
13.
Des travaux de recherche ont permis d'établir que dans la plupart des tissus, le principal produit du métabolisme de l'acide arachidonique est l'une de deux substances instables, à savoir le thromboxane A2 (TxA2) ou la prosta-5 cycline (PGI2). ("Proc. Nat. Acad. Sei., Etats-Unis d'Amérique, 1975, 72, 2994, "Nature", 1976, 263, 663, "Prostaglandins", 1976, J[2, 897). Dans la plupart des cas, les prostaglandines PGE2, PGF2 et PGD2 sont des sous-produits : . relativement minimes dans ce mode de biosynthèse. La décou- 10 verte du thromboxane et de la prostacycline a notablement étendu les connaissances sur l'hémostase vasculaire ; la prostacycline par exemple est un puissant vasodilatateur et inhibiteur de l'agrégation des plaquettes, et sous ce dernier rapport, c'est la substance endogène la plus puissante que 15 l'on ait découverte jusqu'à présent. L'enzyme appelé prosta-cycline-synthétase se situe dans la couche endothéliale des vaisseaux et il est élaboré par des endoperoxydes libérés par des plaquettes sanguines entrant en contact avec la paroi vasculaire. La prostacycline ainsi produite est importante 20 pour empêcher le dépôt de plaquettes sur les parois des vaisseaux (voir "Prostaglandins", 1976, _12, 685, "Science", 1976, 17, "Nature", 1978, 273, 765).
La synthèse du thromboxane A2 est faite par l'enzyme appelé thromboxane-synthétase qui est localisé par 25 exemple dans les plaquettes sanguines. Le thromboxane A2 est un puissant vasoconstricteur et favorise grandement l'agrégation plaquettaire. A ce titre, ses effets sont en opposition directe avec ceux de la prostacycline. Si, pour une raison quelconque, la formation de prostacycline par les * 30 vaisseaux est perturbée, les endoperoxydes produits par des plaquettes lorsqu'elles entrent en contact avec la paroi des vaisseaux sont convertis en thromboxane mais ne sont pas transformés efficacement en prostacycline ("Lancet", 1977, 18, "Prostaglandins", 1978, _1_3, 3). Une modification de 35 l'équilibre prostacycline/thromboxane en faveur de cette dernière substance pourrait entraîner l'agrégation des plaquettes, un vasospasme ("Lancet", 1977, 479, "Science", 1976, 1135, "Amer. J. Cardiology", 1978, 4J[, 787) et une 14.
élévation de la susceptibilité envers l'athérothrombose ("Lancet" (i) 1977, 1216). Il est également connu que, dans l'athérosclérose expérimentale, la production de prosta-* cycline est supprimée et la production de thromboxane A2 est 5 favorisée ("Prostaglandine", 1977, _1_4, 1025 et 1035). Ainsi, le thromboxane A2 s été impliqué comme agent responsable de * diverses angines, de l'infarctus du myocarde, de la mort par brusque arrêt cardiaque et de l'apoplexie ("Thromb.
- * Haemostasis", 1977, 38_, 132). Des études effectuées sur des 10 lapins ont montré que des variations de l'électrocardiogramme caractéristiques de ces conditions sont produites lorsque du thromboxane A2 fraîchement préparé est injecté directement dans le coeur de l'animal ("Biochem. aspects of
Prostaglandins and Thromboxanes, Editions N. Kharasch et J.
15 Fried, Academie Press, 1977, page 189). Cette technique est considérée comme représentant un modèle remarquable, sur l'animal, des crises cardiaques de patients atteints de troubles coronariens, et elle a été utilisée pour démontrer que l'administration d'un composé supposé capable d'antago-20 niser les effets du thromboxane A2 protège les lapins des conséquences désavantageuses de l'injection de thromboxane A2*
La migraine constitue une autre affection pour laquelle un déséquilibre du rapport PGI2/TxA2 est considéré 25 comme étant un facteur contributif. La céphalée appelée migraine est associée à des variations du flux sanguin intracérébral et extracérébral, en particulier une réduction, précédant la céphalée, du flux sanguin cérébral suivie d'une dilatation dans les deux zones vasculaires pendant la phase 30 céphalalgique.
Avant le développement de la céphalée, les taux / sanguins de 5-hydroxytryptamine sont élevés et cela laisse à penser l'apparition d'une agrégation in vivo et la libération de l'amine des réserves plaquettaires. Il est connu que les 35 plaquettes sanguines de patients atteints de migraine ont davantage tendance à l’agrégation que celles d'individus normaux ("J. Clin. Pathol.", 1971, 24, 250, "J. Headache", 1977, _17, 101). En outre, on a émis l'hypothèse qu'une ano- 15.
malie de la fonction plaquettaire constitue non seulement un facteur dominant dans la pathogénèse des crises de migraine, mais qu'elle représente en fait leur cause principale ("Lancet" (i), 1978, 501). En conséquence, un médicament qui 5 modifie sélectivement la fonction plaquettaire pour inhiber la formation de thromboxane A2 pourrait offrir un avantage ; considérable dans le traitement de la migraine.
Des anomalies du comportement plaquettaire ont - » été relevées chez des patients atteints de diabète sucré 10 ( "Metabolism", 1979, 28, 394, "Lancet", 1978 (i), 235). Il est connu que des patients diabétiques sont particulièrement sujets à des complications microvasculaires, à l'athérosclérose et à la thrombose, et une hyperréactivité plaquettaire a été supposée être la cause de cette angiopathie. Les 15 plaquettes des diabétiques produisent des quantités élevées de TxB2 et de dialdéhyde malonique (Symposium intitulé "Diabetes and Thrombosis - Implications for Therapy", Leeds, Grande-Bretagne, avril 1979). Il a aussi été démontré que chez des rats atteints de diabète expérimental, la production 20 vasculaire de prostacycline est altérée et que la synthèse de TxA2 pat les plaquettes est élevée (IVème Conférence internationale sur les prostaglandines, Washington, D.C., mai 1979). Ainsi, le déséquilibre entre prostacycline et TxA2 est considéré comme étant responsable des complications micro-25 vasculaires du diabète. Un inhibiteur de TxA2~synthétase pourrait donc trouver une utilité clinique pour prévenir ces complications vasculaires.
L'aspirine et la plupart des autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiques inhibent l'enzyme 30 appelé "cyclo-oxygénase". Cette inhibition a pour effet d'abaisser la production d’endoperoxydes PGG2/H2 et, ce faisant, de réduire à la fois les taux de prostacycline et de thromboxane A2· L'aspirine et les médicaments apparentés ont été évalués cliniquement en ce qui concerne leur effet 35 préventif sur l'apoplexie et la crise cardiaque ("New England and J. Med.", 1978, 299, 53, "B.M.J.", 1978, 1188, "Stroke", 1977, 8, 301).
V
N
t 16.
Bien que certains résultats encourageants aient été obtenus avec ces médicaments, un composé qui inhibe spécifiquement la formation de thromboxane A2 en laissant' inaltérée la biosynthèse de la prostacycline serait très 5 intéressant dans ces conditions cliniques ("Lancet" (ii) , 1978, 780).
: L'effet des composés de formule (I) sur l'enzyme appelé thromboxane-synthétase et sur les enzymes appelés : prostacycline-synthétase et cyclo-oxygénase, a été mesuré 10 par les essais enzymatiques in vitro suivants î 1. Cyclo-oxygénase
Les microsomes de vésicules séminales de bélier ("Biochemistry", 1971, JO., 2372) sont traités par incubation avec de l'acide arachidonique (100 μΜ, 1 minute à 15 22°) pour produire la substance PGE^, et des portions aliquotes du mélange réactionnel sont injectées dans un courant de bicarbonate de Krebs à 37°C (contenant un mélange d'antagonistes ("Nature", 1978, 218, 1135) et d ' indométhacine ("Brit. J. Pharmacol.1', 1972, 45, 451)) 20 qui baigne une bande découpée en hélice dans une aorte de lapin ("Nature", 1969, 223, 29). L'aptitude d'un composé a inhiber l'enzyme est mesurée par comparaison des accroissements de la tension isométrique produits par PGE^ en l'absence du composé d'essai, et après une 25 incubation préalable de l'enzyme avec le composé d'essai pendant 5 minutes.
2. Prostacycline (PG^)-synthétase
On fait incuber des microsomes d'aorte de porc ("Nature", 1976, 263, 663) pendant 30 secondes à 22°C 30 avec la substance PGH2 produite comme indiqué en 1. et on soumet des portions aliquotes à une épreuve biologi- ' que de la manière indiquée en 1. La production de PGI2 est évaluée indirectement par mesure de la réduction de tension sous l'effet de PGï^ (la substance PGI2 elle-35 même ne contracte pas l'aorte). Cette réduction peut être prévenue totalement par pré-incubâtion de l'enzyme avec l'inhibiteur sélectif de PGI2-synthétase, c'est-à-dire l'acide 15-hydroxy-arachidonique f 17.
("Prostaglandins", 1976, J_2, 715). Le composé d'essai est ensuite pré-incubé avec l'enzyme pendant 5 minutes et son aptitude à prévenir la réduction de tension est mesurée.
5 3. Thromboxane A2~TxA2)-svnthétase
Des microsomes de plaquettes humaines préala-i blement traitées à 1'indométhacine ("Science", 1976, 193, 163) sont incubés pendant 2 minutes à 0°C avec la - > substance PGH2 (produite comme indiqué en 1.) et des 10 portions aliquotes du mélange réactionnel sont utili sées pour baigner deux bandes découpées en hélice dans une aorte de lapin, qui sont séparées par un enroulement de temporisation (2 minutes). Ce dernier doit permettre la dégradation sélective du thromboxane A2 plus instable 15 ("Proc. Nat. Acad. Sei., 1975, 72, 2994) de manière à rendre possible la mesure séparée de l'élévation de tension isométrique due à la substance TxA2 formée et à la substance PGH2 restante. Le composé d'essai est soumis à une pré-incubâtion avec l'enzyme pendant 20 5 minutes et son aptitude à inhiber la thromboxane- synthétase est mesurée d'après sa réduction de la composante de TxA2 de la tension isométrique.
Des composés de l'invention testés de cette manière se sont montrés capables d'inhiber sélectivement 25 l'enzyme appelé thromboxane- synthétase.
Outre ce qui a été mentionné ci-dessus, une épreuve in vitro de mesure de l'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines humaines a été décrite et cette épreuve permet de prévoir cliniquement l'efficacité anti-30 thrombotique ("Lancet", (ii) , 1974, 1223, "J. Exp. Med.", 1967, 126, 171). Les agents cliniquement efficaces tels que l'aspirine et la suifinpyrazone déploient tous deux une activité inhibitrice in vitro contre divers agents d'agrégation, dans ce test.
35 Plusieurs tests in vivo portant sur des animaux ont aussi été décrits pour évaluer des médicaments anti-thrombotiques potentiels. L'injection intraveineuse d'acide arachidonique provoque la mort de lapins, en entraînant une ï 18.
agrégation des plaquettes et un phénomène d'embolie dans les poumons. Là encore, les deux substances cliniquement efficaces que constituent l'aspirine ("Agents and Actions", 1977, -1, 481) et la suifinpyrazone ("Pharmacology", 1976, _14_, 522) 5 protègent le lapin de l'effet mortel de l'injection. Il a aussi été démontré que la suifinpyrazone empêche l'agrégation " des plaquettes dans une boucle extracorporelle de l'aorte abdominale de rats in vivo ("Thromb. Diathes. Haem.", 1973, : = 30, 138).
10 Les composés peuvent être administrés oralement sous la forme de comprimés ou de capsules contenant une dose unitaire du composé avec des excipients tels que l'amidon de maïs, le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique, l'acide alginique, le lactose, le stéarate de magnésium, le 15 produit de marque déposée "Primogel" ou le talc. Les comprimés sont normalement préparés par granulation des ingrédients ensemble et compression du mélange résultant pour former des comprimés de grosseur désirée. Des capsules sont normalement préparées par granulation des ingrédients ensemble, puis 20 introduction du mélange dans des capsules en gélatine dure de diamètre convenable pour contenir la dose désirée.
Les composés peuvent aussi être administrés par voie parentérale, par exemple par injection intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration paren-25 térale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous tels que des substances toniques et des substances d'ajustement du pH. Les composés peuvent être ajoutés à de l'eau distillée et le pH peut être ajusté à une 30 valeur de 3 à 6 au moyen d'un acide tel que l'acide citrique, lactique ou chlorhydrique. Des quantités suffisantes de corps ' dissous tels que dextrose ou chlorure de sodium peuvent être ajoutées pour rendre la solution isotonique. La solution résultante peut ensuite être stérilisée et introduite dans 35 des fioles ou ampoules stériles en verre de dimensions convenables pour contenir le volume désiré de solution. Les composés de l'invention peuvent aussi être administrés par l'infusion d’une formulation parentérale, comme décrit ci-dessus, dans une veine.
* 19.
Pour l'administration orale à des patients humains, la dose quotidienne d'un composé de l'invention doit être de 0,1 à 20 mg/kg pour un patient adulte de poids moyen* (70 kg) . Pour l'administration parentérale, la dose quoti-5 dienne d'un composé de formule (I) doit être de 0,01 à 0,5 mg/kg pour un patient adulte de poids moyen. Ainsi, des comprimés ou capsules doivent généralement pouvoir contenir 5 à 150 mg de composé actif pour l'administration orale, jusqu'à trois fois par jour. Des unités posologiques pour 10 l'administration parentérale doivent pouvoir contenir 0,5 à 35 mg du composé actif. Une fiole ou ampoule normale pourrait être une fiole ou ampoule de 10 ml contenant 5 mg du composé actif dans 6 à 10 ml de solution.
Naturellement, il y a lieu de remarquer que le 15 médecin est toujours à même de déterminer la posologie réelle qui convient le mieux à l'individu et qui varie avec l'âge, le poids et la réponse du patient. Les posologies indiquées ci-dessus sont des exemples qui correspondent au patient moyen, et il peut naturellement exister des cas individuels 20 qui nécessitent des posologies plus fortes ou plus faibles.
Les composés de l'invention testés par les méthodes décrites ci-dessus se sont montrés capables d'inhiber sélectivement l'enzyme appelé thromboxane-synthétase. Les résultats de ces essais sont reproduits sur le tableau 25 suivant qui indique la concentration molaire de chaque composé qui produit une variation de 50 % de l'effet de l'enzyme en question sur la tension isométrique, c'est-à-dire la concentration qui produit une inhibition de 50 % de l'action de cet enzyme.
* 30 20ο * Exemple Concentration molaire produisant une inhibition à 50 % : , , (1) de la thromboxane- (2) de la prostacycline - __synthétase synthétase 1 1,8 x 10~8 2,4 x 10“5 4 4,8 x 10~9 2,2 x 10-6 7 1,6 x 10"10 >10"4 10 1,2 x ΙΟ-8 > 10-4 11 4,0 x lo”"·1 y 10~4 13 2,0 x 10-9 1,0 x 10-4 __ ___ 14 3,7 x 10 4,0 x 10 ° ——- 20 1,8 x 10 y 10 23 8,0 x ΙΟ-10 > 10-4 24 1,5 x 10"10 >10“4 25 2,4 x 10~9 >10~4 27 1,4 x 10-7 1,0 x 10~4 28 6,0 x 10-9 7,0 x 10~5 38 1,3 x 10-7 42 3,4 x 10-11 4,5 x 10“5 46 2,1 x 10~9 47 5,5 x 10-9 4,0 x 10~5 48 1,0 x 10-9 1,0 x 10-4 22.
butanone et d'éther de pétrole (Eb. 60-80°C) pour obtenir le fumarate de 1-(2-cyanéthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 167-169°C.
Analyse : C, % H, % N, % 5 calculé pour C15H14N4.C4H404 62,28 4,95 15,29 trouvé 61,93 4,99 15,14.
EXEMPLE 2
Fumarate de 1-(2-cyanéthyl)-3-(1-(1-imidazolyl)-éthyl]-a = indole 10 En traitant le 3-[ 1-( 1-imidazolyl)-éthyl)-indole avec l'acrylonitrile conformément au mode opératoire de l'exemple 1, on obtient une huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice. L'élution au chloroforme donne le produit sous la forme d'une huile. Une portion du produit est 15 traitée à l'acide fumarique comme décrit dans l'exemple 1 et la substance solide résultante est cristallisée dans l'acétate d'éthyle en donnant le fumarate de 1-(2-cyanéthyl)- 3-[ 1-( 1-imidazolyl)-éthylJ-indole fondant à 128-129°C. Analyse ï C, % H, % N, % 20 calculé pour C16H16N4.C4H404 63,15 5,30 14,73 trouvé 62,80 5,33 14,48.
EXEMPLE 3 1-(2-cyanéthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-5-méthoxy-indole
Par traitement du 3-(1-imidazolylméthyl)-5-25 méthoxy-indole avec l'acrylonitrile et purification du produit brut comme décrit dans l'exemple 2, on obtient le 1-(2-cyanéthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-5-méthoxy-indole fondant à 130°C (après cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C.
30 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ci5H-|6N40 68,55 5,72 19,99 trouvé 68,22 5,72 19,99.
D'autres analogues de 1-(2-cyanéthyl)-indole ont été préparés de la même manière à partir des 3-(1-imidazolyl-35 méthyl)-indoles convenablement choisis. Dans tous les cas, le produit brut a été partiellement purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant et il a été utilisé sans autre caractérisation comme substance de départ pour les exemples 12-22 et 28-37.
21.
Les résultats indiqués sur le tableau montrent que tous les composés soumis aux essais produisent une inhibition de 50 % de l'enzyme appelé thromboxane-synthétase à* _7 35 une concentration molaire de 1,0 x 10 ou moins, et que plusieurs d'entre eux produisent une inhibition à 50 % à des concentrations de 10 ou moins.
Parmi les composés éprouvés pour l'inhibition de la prostacycline-synthétase, aucun d'eux ne produit une inhi-- bition à 50 % à une concentration molaire moins de 450 fois supérieure à celle à laquelle il se produit une inhibition à 50 % de la thromboxane-synthétase, c'est-à-dire qu'ils ont tous été au moins 450 fois aussi puissants comme inhibiteurs de thromboxane-synthétase que comme inhibiteur de prostacycline-synthétase et beaucoup d'entre eux ont été plus puissants dans une proportion considérablement plus grande.
Tous les composés de l'invention, soumis aux essais de cette manière, doivent donner des résultats entrant dans la plage de ceux qui ont déjà été éprouvés.
La préparation des nouveaux composés de l'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE 1
Fumarate de 1-(2-cyanétnyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On ajoute une solution à 40 % d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium dans 0,5 ml de méthanol à une suspension de 1,97 g de 3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 25 ml de dioxanne contenant 2,0 ml d'acrylonitrile pour obtenir une solution claire. On chauffe la solution à 50-60°C pendant 30 minutes, puis on la laisse refroidir et reposer pendant environ 18 heures à la température ambiante. On la verse ensuite dans l'eau et on extrait le mélange avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés ^ à l'eau et déshydratés sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient 2,50 g de 1-cyanéthyl-3-(1-imidazolylméthyl) -indole sous la forme d'une huile.
On dissout l'huile dans quelques millilitres d'éthanol et on ajoute un léger excès d'une solution saturée d'acide fumarique dans l'éther. On sépare le précipité par filtration et on le fait cristalliser dans un mélange de 2- 23.
. La préparation des 3-(1-imidazolylméthyl)- indoles de départ est décrite dans la demande de brevet européen n° 0 003 901 à l'exception du 5-chloro-3-(1-imidazolyl-* méthyl)-indole qui a été préparé comme suit : 5 Une solution de 3f73 g de 5-chlorogramine et de 1,22 g d'imidazole dans 20 ml de xylène est chauffée au reflux pendant 3 heures, puis refroidie. La substance solide est séparée par filtration, lavée au toluène puis à l'éther de pétrole et cristallisée ensuite dans un mélange d'iso-10 propanol et d'éther de pétrole (bouillant à 60-80°C) en donnant 3,50 g de 5-chloro-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 195-197°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ci2H10ClN3 62,20 4,35 18,14 15 trouvé 62,48 4,31 18,09.
EXEMPLE 4 1-(4-cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On dissout 4,93 g de 3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 25 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre et on 20 refroidit la solution à 0°C. On ajoute par portions, en agitant, de l'hydrure de sodium (1,2 g de dispersion à 50 % dans l'huile) et on agite le mélange à 0°C pendant 30 minutes. On ajoute une solution de 4,90 g d'α-bromo-p-tolunitrile dans 10 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre sous agitation en 25 2 minutes et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le verse dans l'eau. On extrait le ; mélange avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave à l'eau les extraits rassemblés, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient une 30 huile qu'on chromatographie sur du gel de silice. On élue la colonne d'abord avec un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C (1:1) pour éliminer quelques impuretés et l'huile minérale, puis on élue le produit pur en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol à 95:5. 35 L'évaporation de l'éluat donne 7,25 g d'une huile qui cristallise au repos. La substance solide est recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C, et on obtient ainsi le 1-(4-cyano- 24.
, benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 127-129°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C20H16N4 76,90 5,16 17,94 trouvé 76,55 5,15 17,80.
5 EXEMPLE 5 1-(2-cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 4 en utilisant l'a-bromo-o-tolunitrile à la place de Ι'α-bromo-p-tolunitrile. Le produit fond à 135-136,5°C 10 (après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C2Qh16N4 76,90 5,16 17,94 trouvé 77,10 5,22 17,92.
15 EXEMPLE 6
Fumarate de 1-(3-cyanobenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 4 en utilisant l'a-bromo-m-tolunitrile au lieu de 1'a-bromo-p-tolunitrile. Le fumarate fond à 156-158°C (après 20 cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C20H16N4*C4H4°4 67,28 4,71 13,08 trouvé 67,01 4,70 12,95.
25 EXEMPLE 7 Hémi-fumarate de 1-(4-éthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl) -indole
On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 4 en utilisant l'a-bromo-p-toluate d'éthyle à la 30 place de 1'a-bromo-p-tolunitrile. L'hémi-fumarate fond à 120-122°C (après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour <^22^21N3°2* V2C4H404 35 69,05 5,55 10,07 trouvé 68,61 5,37 9,76.
EXEMPLE 8 1-(4-éthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-5-méthoxy-indole 25.
On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 4 en utilisant comme substances de départ le 3-(1--imidazolylméthyl)-5-méthoxy-indole et 1'a-bromo-p-toluate’ d'éthyle. Le fumarate hémi-hydraté fond à 113-114°C.
5 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C23H23N3°3*C4H4°4*1/2H2° 63,02 5,48 8,16 trouvé 63,10 5,29 7,82.
EXEMPLE 9 10 Fumarate de 1-(3-éthoxycarbonylpropyl)-3-(1-imidazolyl-méthvD-indole (i) On ajoute goutte à goutte 10 ml d'oxychlorure de phosphore en refroidissant à une solution sous agitation de 100 g de 1-(3-carboxypropyl)-indole dans 750 ml d'éthanol.
15 On chauffe la solution au reflux pendant 8 heures, puis on l'évapore. On distille le résidu pour obtenir 95,0 g de 1— (3— éthoxycarbonylpropyl)-indole bouillant à 164-170°C/2 mm.
(ii) On dissout 8,5 g de chlorhydrate de diméthyl-amine dans 7,9 g de solution aqueuse à 40 % de formaldéhyde 20 et on ajoute la solution goutte à goutte en agitant à 23,1 g de 1-(3-éthoxycarbonylpropyl)-indole à un débit choisi de manière que la température n'excède pas 35°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le verse dans une solution de 4,5 g d'hydroxyde de sodium 25 dans 50 ml d'eau. On extrait le mélange avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave à l'eau les phases organiques rassemblées, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. On obtient, par évaporation du solvant, une huile qu'on soumet à une distillation fractionnée. La fraction 30 bouillant à 162-170°C/0,1 mm est recueillie en donnant 2,8 g / , de 1-(3-éthoxycarbonylpropyl)-3-diméthylamino-éthylindole.
(iii) On ajoute 1,70 g d'iodure de méthyle à une solution de 2,80 g de 1-(3-éthoxycarbonylpropyl)-3-diméthyl-aminométhylindole dans 100 ml d'éther anhydre. On laisse 35 reposer le mélange à 0°C pendant 18 heures et on le filtre pour obtenir 4,30 g d'iodure de 3-(1-(3-éthoxycarbonyl-propyl)-indolylméthyl)-triméthylammonium fondant à 154— 156°C.
26.
’ Analyse : g, 2 H, % N, % calculé pour C18h27IN202 50,46 6,35 6,54 trouvé 50,10 6,36 6,57.
(iv) On chauffe au reflux pendant 6 heures une solu- 5 tion de 3,30 g d'iodure de 3-[ 1-(3-éthoxycarbonylpropyl)-indolylméthylJ-triméthylammonium et de 0,53 g d'imidazole dans 50 ml d'éthanol. On filtre la solution et on l'évapore, puis on chromatographie le résidu sur du gel de silice.
L'élution au chloroforme donne d'abord une petite quantité 10 d'impuretés, puis le produit pur. L'évaporation des fractions contenant le produit donne 0,35 g d'une huile que l'on dissout dans l'éther, et on traite la solution avec un léger excès de solution d'acide fumarique dans l'éther. Le produit solide est séparé par filtration et cristallisé dans un 15 mélange d'éthanol et d'éther contenant 0,20 g de fumarate de 1-(3-éthoxycarbonylpropyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 116-118°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C^gH2iNgC^.C^H^C^ 20 61,81 5,90 9,83 trouvé 61,58 5,92 9,81 EXEMPLE 10 1-éthoxycarbonylméthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On prépare ce composé comme décrit dans 25 l'exemple 4 en utilisant le bromacétate d'éthyle au lieu de l'a-bromo-p-tolunitrile. Le produit fond à 123-124°C (après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C).
Analyse : C, % H, % N, % 30 calculé pour 67,82 6,05 14,83 trouvé 67,51 6,03 14,68.
EXEMPLE 11
Fumarate monohydraté de 1-(2-carboxy-éthyl)-3-(1-imidazolyl-35 méthyl)-indole
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 1,0 g de 1-(2-cyanéthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole et de 10 ml d'hydroxyde de potassium en solution aqueuse à 10 % 27.
i pour obtenir une solution claire. On acidifie juste la solu tion par addition d'acide acétique, puis on l'évapore. On chromatographie le résidu sur du gel de silice. Par élution" avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 1:1, on 5 obtient d'abord une petite quantité d'impureté puis le produit pur. Par évaporation de l'éluat contenant le produit, on obtient une huile que l'on dissout dans le volume minimal d'éthanol. On ajoute un léger excès de solution éthanolique saturée d'acide fumarique et on dilue le mélange à l'éther.
10 On recueille le précipité par filtration et on le fait cristalliser dans le méthanol pour obtenir 0,45 g de fumarate monohydraté de 1-(2-carboxy-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 161-163°C.
Analyse : C, % H, % N, %
15 calculé pour C-^H-j5NgO2.C4H4O4.H2O
56,57 5,25 10,42 trouvé 56,67 4,82 9,97.
EXEMPLES 12 à 22 D'autres analogues de 1-(2-carboxy-éthyl)-20 indoles préparés de la même manière à partir des 1-(2-cyan-éthyl)-indoles convenablement choisis sont énumérés sur le tableau X. Dans quelques cas, le produit brut se sépare par cristallisation après acidification et une chromatographie n'est pas nécessaire. Le produit de l'exemple 20 a été puri-25 fié par dissolution dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, filtration et reprécipitation du produit à l'acide acétique.
/ 28.
ï ----!--
✓—N /-S /-V
«3 00 ο E" LT) 00 φ 03 CO irt'f (ΟΙΛ Î4 ·. ·» *- » ^ i -y 2 st* s? ci tn oo coi * £ rH rH Ή d Ή Ή
(U
w
(D (D 5¾ O M
- v σ/<υ φήχ; » m om o 10 tlü 5? OO COCO CO 03 >t O C X •'•J ev»
H SD Φ COCO COCO COCO
me i) C -P flj < a
U
3 <D CM CM 00 03 O C0
i—) ^Ç, CM C0 '^NÎ'COCO
(0 U K * ·.» !>. » > C0 l> 03 03 03 03
2 ^ CD CO iû CD CO CD
/ -j~.....r^^HH
\ U ! (Ö Ο Φ rH O
V -P W W C C -P > CP
2 — c-h-ho (ümx: ο φφ , K IÜIiHtI ojjjj cm 2 2
/ es > U rH -P -P νφ 'φ X -P O
/ CS O i—i φ Φ «-Φ O - >·φ «.φ
H Ci-y KOcs O P -P S<O! S
\ / g 0 i— i
< 3 CS I> CM CO
ω * · ^ oc O Ln
t-3 S— w ü, Ο Ή CM
CQ . · ο I I |
< / &t —' LO O CO
Eh )- —Λ 03 O m
/ \ rH CM rH
xJ Z ^
« X 30 X
en
Pi
CM
en _ cm en x T—7 □i x a \ /
___U 5 .Y
/ Ή
X XXX
-
rH
a £ cm en 'ψ Φ Η Ή Ή
X
ω 30..
i vF Vf CM vf O !>
IOC0 OO
MJ σ^· *> ». ·» K
U X co vf co oo cm cm "P ri ri τ' Ή ri ri
C
0 '-N
w 0 0
^ 3 W CTiCM CO m !> LO
DVO c~~ l> t> co O O
0ή£ ^ Kri ^5-)4-)¾¾ Lom <!# ^ rf * >i o c :r H >·0 0 (Ö £ U c -y m < a p % O O CO Ή O vf QJ 0\ CM !> CO m F·* rH 'SV ·· r K r. r' *\ ß Ό nsf oo σι ή v1 > cd co LO in mm ^ W 'w' 'w' -P —g—i--Γ--
H Ό | m iH rH
D 4J m m c ο o
w c H -H 0 C C
flj 5-î pH ·Η CÖ CÖ 1 , > üh4J s: s:
H H 0 0 4J -P
ο P -p ta ta < io ta o en t> J σ oo en
ffl · *-N c-) Ή rH
< ta u i i i H · o cp» oo m cl, — oo oo σ Ή rJ Ή C0
co in t—i M
cd U U CQ
O I I
l m m m
CJ
cd x x x
/ —I
cd x x x — :—! a S co en o
0 Ή v) CM
X
ω 29ο j
Ln (Tl LO 00 LO 00 i> LO en oo Lo oo (U 0¾ t· n ·%. ►· ·—, Û Z Ή H ^<3*
·» -P cH Ή v~f vH rH vH
C
(U
w 0 0 ^ D ffl t7V0 oo en r- m co m 0^£ÿ co co Oo cno
0 P -P ÜC *^r- " K
>iOC UOLO LOlD LT) LO
-HMD 0 me h C4J ld < a u
D CVJ Ή CM CM CM CM
0 àR UO UO (MCO l> 00 i—! ζ_) K K »» #> **-»·.
0 oo en co i> t·* γ·»
> t- f" LO LO LO LO
- “0 j ^
0 X3 I 0 rH rH rH
P m 0 0 C O O O
H r Ή -H 0 C O C C
0 /7i L-j i—t *r-i 0 CM 0 0 w x:
^ JL 0 0 -P +J -P
π P -p ω h ω H ____
D
< · /-» co i> en ω h u i> en e> J » ο H H Ή
CQ Oj ~ I I I
< LO LO CO
Eh in en n ri vL ^
00 00 X X X X
O
m LO
n ^4 I 11 in I I· ' ' ——mm—« m '
U
CM
ce I m
I X X
___ Ή X XXX, 0 I—i a
B LO LO N
0 vH ^ H
X Kl i 31.
/—s
M i> H
J CM™ z cm cm SS. 0) m P <Φ eu wsc ”ïï 83 «-S S S °v < -P a
Xi
P
CD O
a # o ^
> U CO CD
W LO CO
~ S J
(D ^ f 05 1—i
-f-> +) M U C O
•H C Ή Ή o C
P (ïj Cl H Ή 0Ï
W > U H -P X
^ H d) IÖ -P
o u -P ω H CQ___ D l>
< CO
ω · ^-n ·η
J fc, U I
CQ · o i£>
< Û4 CO
EH Ή
CM
/^N
CO
n: co O ix,
oo ^ U
X S i
I CO
LO
CM
OC XX
^X XX
(D
i—! a
H H CM
d) CM CM
X
ω 32ο * EXEMPLE 23 1-(carboxyméthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On dissout 0,98 g de 1-éthoxycarbonylméthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 10 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 0,25 g d'hydroxyde de sodium dans 2 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on l'évapore. On dissout le résidu dans 5 ml d'eau et on acidifie juste la solution par addition d'acide acétique. On évapore la solution à sec et on agite le résidu avec un peu d'eau, puis on filtre le mélange pour obtenir 0,65 g de 1-carboxyméthy1-3-(1-imidazolylméthyl )-indole fondant à 218-220°C ; le point de fusion est élevé à 223-224°C par cristallisation dans l'eau.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C I4H13N3O2 65,87 5,13 16,46 trouvé 65,47 5,11 16,19.
EXEMPLE 24 1- (4-carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On dissout 1,53 g de 1-(4-éthoxycarbonylbenzyl)- 3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 25 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 0,2 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau. On chauffe la solution au reflux pendant 2 heures, puis on l'évapore. On reprend le résidu dans l'eau et on acidifie juste la solution par addition d'acide acétique. Il se forme un précipité à consistance de gomme qui se solidifie par grattage. On sépare la substance solide par filtration, on la lave à l'eau et on la fait cristalliser dans l'éthanol pour obtenir 0,76 g de 1-(4-carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl) -indole fondant à 234-235°C.
/
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C20H17N3°2 72,49 5,17 12,68 trouvé 72,32 4,96 12,67.
EXEMPLE 25 1-(3-carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On dissout 1,0 g de 1-(3-cyanobenzyl)-3-(1-imi-dazolylméthyl)-indole dans 5 ml d'éthanol et on ajoute une 33.
’ solution de 0,5 g d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'eau.
On chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures, puis on le traite comme décrit dans l'exemple 11 pour obtenir 0,70 g de 1-(3-carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 5 20 1,5-203,5°C (après cristallisation dans l'éthanol).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ^20Η 17^3^2 72,49 5,17 12,68 trouvé 72,16 5,19 12,66.
10 EXEMPLE 26 1-(4-carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-5-méthoxy-indole On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 24 en utilisant comme substance de départ le 1—(4— éthoxycarbonylbenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-5-méthoxy-indole.
15 Le produit brut est purifié par dissolution dans un volume minimal de solution d'hydroxyde de sodium 1 N, filtration et reprécipitation à l'acide acétique. Le produit pur fond à 232-233°C.
Analyse : C, % H, % N, % 20 calculé pour C21H19N3°3 69,41 5,43 11,36 trouvé 69,79 5,30 11,63.
EXEMPLE 27 1-carbamoylméthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 25 On ajoute 10 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré (densité 0,880) à une solution de 0,50 g de 1-éthoxycarbonyl-méthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 5 ml d'éthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On sépare la substance solide par filtration, on la 30 lave à l'eau, on la déshydrate et on la fait cristalliser / dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C pour obtenir 0,24 g de 1-carbamoylméthyl-3-(1-imidazolylméthyl) -indole fondant à 211-212°C.
Analyse : C, % H, % N, % 35 calculé pour C..H-,,Ν,Ο 66,12 5,55 22,04 trouvé 65,65 5,58 21,69.
35 g - -y.
<u co t" σ\ r- <n co
m CO LO 00 CM <cj< CO
| \ MD ·* ** K K ^ r ^cr>c\ in oo go œ (U rH vH Ή Ή Ή
(U W
3 CD
•η'/Φ c'W ^ Ο Ή J)^ NCI Offl C" l> >Λφ c ?c co co coin coco H£ ¢1 m -U ^ c (d < u a
^ C*·· CM C-~ CO C-~ CO
(ô^in cri cm cm σι <n >U *" r *> *> » .-, _ —, . CM C\1 on CO corn
Λ CO CO !> I> co CO
\ CU I -— ! U *}J ^ \ τ| I (ii I—i (d Φ o g·_ , ,, ra ra c ο αχ: y o / cm ^ήή o c o -p h co o
/ K £ S-l i-l -H (d O P H JC, CM
w / ™ . 2 ®ÜHD £ N a\ ^ · O X
DSr-( 05 9 >(Drd +il 0 r-i co
H \ /CN ^ P -P 'CD W Ο Φ M
H N-( g 8 ^ H CO- _ D 'CM CM ^ "“~ < 2_ H CO co
ω Z ° · ^ vH -rl O
J / Hi U I I Ή
CÛ _( ·ο a\ CM I
< /-\ a,'-' o en en \ Ή ή en w----
CO
XXX £ en « cm in •CS S X X <û
CO -P
U (d
U
--- Ό >t x: o ^ me XXX X o o s ——————— _______ * Φ i—! a E en O v-i (D cm en en
X
ω 34.
? EXEMPLE 28 1-(2-carbamoyléthyl)-2-isopropyl-3- ( l-imidazolylméthyl) -indole On dissout 2,0 g de 1-(2-cyanéthyl)-2-isopropyl- 3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 10 ml d'acide chlorhy-5 drique concentré et on laisse reposer la solution pendant 18 heures a la température ambiante. On l'alcanilise avec 's précaution par addition d'une solution diluée à 1'hydroxyde de sodium, puis on extrait le mélange avec trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases 10 d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur du gel de silice.
Par élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol (95:5), on obtient initialement une petite quantité d'impu-15 retés, puis le produit pur. Par évaporation de la fraction contenant le produit, on obtient une gomme qui se solidifie par trituration à l'éthanol. La substance solide est cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C en donnant 1,03 g de 1-(2-carbamoyléthyl)-2-20 isopropyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 169-171°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C-j8H22N4°4 69,64 7,14 18,05 trouvé 69,54 7,25 18,12.
25 EXEMPLES 29 à 37 D'autres analogues de 1-(2-carbamoyléthyl)-indoles préparés à partir des 1-(2-cyanéthyl)-indoles convenablement choisis, comme décrit dans l'exemple 28, sont énumérés sur le tableau II.
/ 36 -!--;--—-p- (3 >-v 00 Û. LO CD OO t" ri l>
00 U) CO ·-. C- H
CU ^ ·- »CO ». », S-i Z CO CO CO H i> l> i +* H Ή Ή H r-i
C
eu
(ü CQ
DdJ 00 H CD 00 COCO
Ö" W <£> Ο Ο <ci< H
H /(D 0¾ »- K ». K ·. »,
CU S-l XO CD CO LD CD LOUO
Μ O -P
>.'0 C
ιΗ X! (D
(3 4J U
C
<S-i 0000 OH H CO
D 00 O 00 LO H
3)¾¾ *- »^ *, ». ·ν
r-iUHoo <3< H CD CD
(Ü CD CD CD CD LT) LD
î , I V,-— 4J 0) ! ^ Q) ό
Ό I fÔ rH _|J Γ-i iH
3 nMtflCO (Pül“0 O
ω C‘H O co h -u ^ c c ^ C U r-i H rd oj >o(D y tô (Ü s U H -P .CE £ O f £ £
H C(üai4J £ (Il H £ -P
h ΤΡ-υω cü ► »(U ω D __m__·σ + Ëj
< CM CD CM
M CO 00 CM
tJ · ^ · HH Ή
g Du U i I I (D
< · o co en O -U
Hl eu w cm oo cm (d HH H £j X> ------->, x: o 00 h c
00 00 X, U O
Oi XU I s
U O LD
1 « m 7
CM
a: x x x /
H
X X X X
(D
H
ex
E CM oo H
(ü 00 oo oo
X
ω 37.
-(--- m Q. '-N '
Tf 'si !> LO
Φ CO vH τι LO
U "äQ · ·~ ·* ·-.
; -P X LO CD 10 LO
C rl H Ή <H
: (U
* S» ' - σ w o\ LO ο o a) .μ /0) !> oo lo lo m u szsz. ►· «·. ·*. ·.
>i O -P X ^i -si Sj* ^
= !—! V(L) C
(0 X <3)
C -P M
<
U
D CM CO 0-¾1 (D co CO LD Ή r-l cjîl ·» r* o» ex.
O v-! Ή LO C~~
> in LO LO LD
ΐ —sr^--—---r"— 4J ·σ ! V. > •H Y ! (0 Ti <u 3 Jin c o ^r1 w S-p-HOCO ti ^ » ^ ® leH-H 8! Oü ^ X ^ > 0H4J 4J-PÛ)
H · I OJ fO -U 'OJ 'CD X
H O Li JJ E£] U- -P
m < tj »cd P ----- < m en
tû H CM
P · χ~« H CM
ffl tu U I I
< · 0 CO LO
5-ί Qj w tj—{ e% Ή t>
CM
___ DJI_
CM
CO
X CO
co U Ό tu x m — u
I X I
LO I LO
___!£_r_
CM
X XXX
H
X XXX
<u i—1 a io lo C" S co co co ω X ω 38.
EXEMPLE 38 1-(4-carbamoylbenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On dissout 1,0 g de 1-(4-eyanobenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl) -indole dans 10 ml d'éthanol et 5 ml de 5 peroxyde d'hydrogène à 30 % et on ajoute 5 ml d'hydroxyde de sodium 6 N. On agite le mélange résultant pendant 2 heures à 50°C, puis on le verse dans l'eau. On sépare par filtration le produit solide, on le lave à l'eau et on le fait cristalliser dans l'éthanol pour obtenir 0,65 g de 1-(4-carbamoyΙ-ΙΟ benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 173-175°C. Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C20H18N4°4 72,71 5,49 16,96 trouvé 72,63 5,54 16,29.
15 EXEMPLE 39 1—(2-(N-éthylcarbamoyl)-éthyl]-3-(1-imidazolylméthyl)-indole On ajoute goutte à goutte 0,50 g de chlorure d'oxalyle à une solution de 1,0 g de 1-(2-carboxy-éthyl)-3-( 1-imidazolylméthyl)-indole dans 10 ml de chloroforme 20 anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le chauffe au bain-marie bouillant pendant 10 minutes et on l'évapore à sec. On redissout l'huile résiduelle dans 5 ml de chloroforme et on ajoute 5 ml d'éthylamine dans 5 ml de chloroforme anhydre et on agite le 25 mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'évapore. On ajoute de l'hydroxyde de sodium 2 N et on extrait le mélange avec trois fois 25 ml de chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant 30 une matière solide qu'on fait cristalliser dans l'éther de pétrole (Eb. 60-80°C) pour obtenir 0,25 g de 1-[2-(N— éthylcarbamoyl)-éthylJ-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 128°C.
Analyse : C, % H, % N, % 35 calculé pour ci7H2qN40 68,89 6,80 18,91 trouvé 68,89 6,73 18,63.
EXEMPLE 40 39.
Fumarate de 1-(2-(Ν,Ν-diéthylcarbamoyl)-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl) -indole
En traitant successivement le 1-(2-carboxy-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole avec le chlorure d'oxa-5 lyle, puis avec la diméthylamine conformément au mode opératoire de l'exemple 39, on obtient une huile qu'on chromatographie sur du gel de silice. L'élution au chloroforme donne une huile que l'on dissout dans l'éther et dont on traite la solution avec une solution d'acide fumarique dans l'éther. On 10 recueille le produit solide et on le fait cristalliser dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir le fumarate de 1-[2-(NfN-diéthylcarbamoyl)-éthyl]-3-(1-imidazolylméthyl) -indole fondant à 124°C.
Analyse : C, % H, % N, % 15 calculé pour CigH24N40.C4H404 62,71 6,41 12,72 trouvé 62,55 6,26 12,62.
EXEMPLE 41 1— Ç 2—(N-phénylcarbamoyl)-éthylJ-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 20 On dissout 1,97 g de 3-(1-imidazolylméthyl)- indole dans 50 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre et on refroidit la solution à °C. On ajoute par portions, en agitant, de l'hydrure de sodium (0,55 g de dispersion à 50 % dans l'huile) et on agite le mélange à 0°C pendant 25 30 minutes. On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 1,83 g de 3-chloropropionanilide dans le Ν,Ν-diméthylformamide anhydre et on agite le mélange résultant à 0°C pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant 13 heures. On évapore le mélange et on ajoute de l'eau au 30 résidu. On sépare le produit solide par filtration, on le lave au chloroforme pour éliminer les impuretés et on le fait cristalliser dans le méthanol pour obtenir 1,20 g de 1-[2-(n-phénylcarbamoyl)-éthylJ-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 254-255°C.
35 Analyse : Cj_% H, % N, % calculé pour C21H20N4° 73,23 5,85 16,27 trouvé 73,14 5,82 15,88.
40.
; EXEMPLE 42 1-(2-(5-tétrazolyl)-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
Un mélange de 2,50 g de 1-cyanéthyl-3-(1-imidazolylméthyl) -indole, 3,25 g d'azoture de sodium et 2,67 g de 5 chlorure d'ammonium dans 25 ml de Ν,Ν-diméthylformamide est chauffé au bain-marie bouillant pendant 18 heures, puis évaporé à sec. On ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec deux fois 50 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et éva-10 pores en donnant une gomme qui est chromatographiée sur du gel de silice. Par élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 15:1, on obtient initialement une petite quantité d'impureté, puis le produit pur. L'évaporation de la fraction contenant le produit donne une gomme qui cristallise 15 au repos. Par recristallisation de la substance solide dans l'acétate d'éthyle contenant des traces de méthanol, on obtient 0,45 g de 1-(2-(5-tétrazolyl)-éthyl]-3-( 1-imidazolylméthyl) -indole fondant à 180-181°C.
Analyse : C, % H, % N, %
20 calculé pour G
1 5 » D- f 61,42 5,15 33,43 trouvé 61,43 5,25 33,59.
EXEMPLE 43 1— Γ 4— (5-tétrazolyl)-benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 25 Le traitement du 1-(4-cyanobenzyl)-3-(1-imida zolylméthyl) -indole avec l'azoture de sodium et le chlorure d’ammonium conformément au mode opératoire de l'exemple 42 donne le 1-(4-(5-tétrazolyl)-benzylJ-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 187-188°C (après cristallisation dans un 30 mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C20H17N7 67,59 4,82 27,58 trouvé 67,27 4,66 27,53 35 EXEMPLE 44 1-(2-hydroxy-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On ajoute par portions une solution de 1,42 g de 1-éthoxycarbonylméthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 41.
30 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension sous agitation de 0,19 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'azote anhydre. On chauffe le mélange au reflux en l'agitant pendant 6 heures, puis on le fait refroidir et on y ajoute 5 encore 0,19 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On chauffe le mélange au reflux en l'agitant pendant encore 3 heures, puis on le refroidit. On ajoute 0,4 ml d'eau avec précaution en agitant et en refroidissant, puis 0,4 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5 N et encore 1,2 ml d'eau. On filtre 10 le mélange et on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en effectuant l'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 20:1 pour obtenir une substance solide. Par cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C, on 15 obtient 0,55 g de 1-(2-hydroxy-éthyl)-3-(1-imidazolyl-méthyl)-indole fondant à 134-135°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 014ΗιςΝ-3θ ‘ 69,69 6,27 17,42 20 trouvé 69,75 6,25 17,46.
EXEMPLE 45 1-(3-aminopropyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole (i) On dissout 3,94 g de 3-(1-imidazolylméthyl)- indole dans 50 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et on traite la 25 solution avec de l'hydrure de sodium (1,00 g de dispersion à 50 % dans l'huile) comme décrit dans l'exemple 4. On ajoute à la solution de l'anion à 0°C 3,0 g d'iodure de sodium et 5,36 g de N-(3-bromopropyl)-phtalimide en 10 minutes. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 30 20 heures et on l'évapore à sec. On chromatographie le résidu sur du gel de silice. On élue la colonne d'abord avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C) pour éliminer l'huile minérale, puis avec du chloroforme pour extraire le produit. L'éluat chloroformique est évaporé en donnant une 35 gomme visqueuse qui est assez pure pour la réaction subséquente. On en dissout une portion dans l'acétate d'éthyle et on traite la solution avec un excès d'acide fumarique dans l'acétate d'éthyle. On sépare la matière solide par filtration et on la fait cristalliser dans de l'acétate d'éthyle 42.
contenant des traces d'éthanol pour obtenir le fumarate de 1-(3-phtalimidopropyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 166-167ÛC.
Analyse : C, % H, % N, % 5 calculé pour C23H20N4°2,C4H4°4 64,79 4,83 11,20 trouvé 64,56 4,78 11,09.
L .
(ii) On chauffe au reflux pendant 3 heures une solu tion du produit de la première étape (1,15 g) et d'hydrate 10 d'hydrazine (0/17 g) dans 30 ml d’éthanol. Le mélange résultant est refroidi et filtré. Le filtrat est évaporé et le résidu est repris dans du chloroforme, puis le mélange est filtré. Le filtrat est évaporé en donnant le 1-(3-amino-propyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole sous la forme d'une 15 huile qui est utilisée directement, sans autre purification, dans les exemples 46 à 48 suivants.
EXEMPLE 46 N-méthyl-N3-(3-(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-yl)-propyl1-urée On ajoute goutte à goutte 0,29 g d'isocyanate de 20 méthyle à une solution de 1,27 g de 1-(3-aminopropyl)-3-( 1-imidazolylméthyl)-indole dans 25 ml de chloroforme et on chauffe la solution au reflux pendant 2,5 heures. On évapore la solution à sec et on chromatographie le résidu sur du gel de silice. On élue la colonne d'abord avec du chloroforme 25 pour enlever une impureté, puis avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 20:1. Par évaporation des fractions contenant le produit, on obtient une gomme qui cristallise au repos. On fait recristalliser la substance solide dans l'acé-- täte d'éthyle contenant des traces de méthanol et on obtient 30 ainsi 0,48 g de N-méthyl-N'-(3-(3-(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-yl]-propylj-urée fondant à 123-124°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C17H2-|N50 65,57 6,50 22,49 35 trouvé 66,17 7,00 22,62.
43ο EXEMPLE 47 N-phényl-N'-f 3-(3-(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-yl)-propyl)-urée Le traitement du 1-(3-aminopropyl)-3-(1-imida-zolylméthyl)-indole avec l'isocyanate de phényle comme 5 décrit dans l'exemple 46 donne la N-phénvl-N'-[3-[3-(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-ylJ-propylJ-urée fondant à 177-178°C (après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle contenant des traces de méthanol).
Analyse î C, % H, % N, % 10 calculé pour C2Oh23N50 70,75 6,21 18,76 trouvé 70,36 6,12 18,76.
EXEMPLE 48 1-(3-benzènesulfonylaminopropyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole Un mélange de 1,27 g de 1-(3-aminopropyl)-3-(1-15 imidazolylméthyl)-indole et de 0,88 g de chlorure de benzène-sulfonyle dans 15 ml de pyridine est chauffé au bain-marie bouillant pendant 2 heures, puis évaporé à sac. Le résidu est traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis le mélange est extrait avec deux fois 50 ml d'acétate 20 d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau et déshydratés sur du sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur du gel de silice. La colonne est éluée avec du chloroforme pour éliminer une petite quantité d'impuretés, puis le produit est élue avec un 25 mélange de chloroforme et de méthanol à 20:1. Par évaporation des fractions contenant le produit, on obtient une huile qui > cristallise au repos. Le produit est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle contenant des traces de méthanol en donnant 0,58 g de 1-(3-benzènesulfonylaminopropyl)-3-(1-imi-30 dazolylméthyl)-indole fondant à 130-131°C.
/
Analyse : C, % H, % N, %
calculé pour C21H22N4°2S
63,93 5,62 14,20 trouvé 63,71 5,58 14,03.
35 EXEMPLE 49 1-(2-amino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthvl)-indole (i) Des traitements successifs du 3-(1-imidazolyl- méthyl)-indole avec l'hydrure de sodium et avec le 2-(4- 45.
EXEMPLE 52 N- ^2-(3-(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-yl)-éthyl\-urée
Une solution de 0,20 g de cyanate de potassium dans 0,5 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à une solution 5 sous agitation de 0,48 g de 1- (2-amino-éthyl)-3- ( 1-imida-zolylméthyl)-indole dans 2,0 ml d'acide chlorhydrique 1N à la température ambiante. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes, puis rendue basique par l'addition de bicarbonate de sodium solide. Il se forme 10 une gomme qui cristallise au repos. La substance solide est séparée par filtration, lavée à l'eau, séchée et cristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (Eb. 60-80°C), ce qui donne 0,29 g de N-[2-[3-(imidazol-1-ylméthyl) -indol-1-ylJ-éthylj-urée fondant à 153-154°C.
15 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 63,58 6,05 24,72 trouvé 63,44 6,10 24,39.
EXEMPLE 53 20 1- (2-benzènesulfonylamino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
Le traitement du 1-(2-amino-éthyl)-3-(1-imida-zolylméthyl)-indole avec le chlorure de benzènesulfonyle dans la pyridine conformément au mode opératoire de l'exemple 48 donne le 1-(2-benzènesulfonylamino-éthyl)-3-(1-25 imidazolylméthyl)-indole fondant à 166-167°C (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle).
> Analyse : C, % H, % N, %
calculé pour C20H20N4°2S
63,13 5,30 14,73 30 trouvé 62,94 5,33 14,38.
EXEMPLE 54 1-(2-benzoylamino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
Par traitement du 1-(2-amino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl) -indole avec le chlorure de benzoyle dans la 35 pyridine conformément au mode opératoire de l'exemple 48, on obtient le 1-(2-benzoylamino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 245-246°C (après cristallisation dans le méthanol).
47.
EXEMPLE 57 N-cyano-Nl-méthyl-Nll-)-[ 3- (imidazol- 1-ylméthyl) -indol- 1-yl )-éthyl$-quanidine
On ajoute 0,30 g de diméthylcyanodithio-imido-5 carbonate à une solution de 0,48 g de 1-(2-amino-éthy 1)-3-( 1-imidazolylméthyl)-indole dans 15 ml d'isopropanol. On T chauffe la solution au reflux pendant 30 minutes, puis on la refroidit. On sépare la matière solide par filtration et on la dissout dans 30 ml d'éthanol. On ajoute à cette solution 10 une solution de méthylamine dans l'éthanol (10 ml de solution à 33 %) et on chauffe la solution au reflux pendant 3 heures.
On évapore ensuite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (Eb. 60-80°C) pour obtenir 0,43 g de N-cyano-N'-méthyl-N"-|2-[3-15 (imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-yl)-éthyl]-guanidine fondant à 172- 173°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 63,52 5,96 30,51 20 trouvé 63,88 6,12 30,16.
EXEMPLE 58 N-benzènesulfony1-N'-méthy1-N"-f2-(3-(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-yl)-éthyll-quanidine
On ajoute 0,522 g d'ester diméthylique d'acide 25 N-benzènesulfonyliminodithiocarbonique à une solution de 0,48 g de 1-(3-amino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole > dans 10 ml d'isopropanol et on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures. On ajoute une solution de 33 % de méthylamine dans 10 ml d'éthanol et on chauffe la solution obtenue 30 au reflux pendant encore 5 heures, puis on l'évapore. On chromatographie le résidu sur du gel de silice. Par élution avec du chloroforme, on obtient une petite quantité d’impuretés et on recueille le produit avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 50:1. Les fractions contenant le 35 produit sont évaporées en donnant une gomme qui cristallise au repos. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d’éther de pétrole (Eb. 60-80°C), on obtient 0,42 g de N-benzènesulfonyl-N'-méthyl-N"-^2-[3-(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-ylj-éthylj-guanidine fondant à 111—112°C.
44.
toluènesulfonyloxy)-éthylphtalimide par le procédé décrit dans l'exemple 45 donnent un produit que l'on chromatographie sur du gel de silice. Par élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 20:1, on obtient le 1-(2-phtalimido-5 éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole pur fondant à 167- 163°C (après cristallisation dans l'éthanol}.
(ii) Le traitement du produit venant de la première •j étape avec l'hydrazine dans l'éthanol conformément au mode j opératoire du paragraphe (ii) de l'exemple 45 donne le 1—(2— 10 amino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole sous la forme d'une huile que l'on utilise directement, sans autre purification, dans les exemples 50 à 63 suivants.
EXEMPLE 50 N-méthyl-N'-12-f 3-(imidazol-1-vlméthyl)-indol-1-yl)-éthylj-urée 15 mono-hydratée
Le traitement du 1-(2-amino-éthyl)-3-(1-imidazo-lylméthyl)-indole avec l'isocyanate de méthyle par le procédé de l'exemple 46 donne une substance solide que l'on purifie par cristallisation dans l'acétate d'éthyle pour obtenir la 20 N-méthyl-N'-^2-(3-(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-yl)-éthylJ-urée mono-hydratée fondant à 85-86°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C 16H19H5°*H2° 60,93 6,71 22,21 25 trouvé 60,85 6,63 22,26.
EXEMPLE 51 N-phényl-N'-^2-(3-(imidazolyl-1-ylméthyl)-indol-1-yl )-éthyl^-urée Par traitement du 1-(2-amino-éthyl)-3-(1-imida-- . zolylméthyl)-indole avec l'isocyanate de phényle comme 30 décrit dans l'exemple 46, on obtient une substance solide qu'on purifie par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle contenant des traces de méthanol, ce qui donne la N-phényl-N'-^2-(3-(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-ylJ-éthylj -urée fondant à 198-199°C.
35 Analyse : C, % H, % N, %
calculé pour C^i^iNgO
70,17 5,89 19,49 trouvé 69,91 6,01 19,74
Analyse : C, % H, % N, % 46.
calculé pour ^21^20^4° 73,23 5,85 . 16,27 trouvé 73,44 6,00 15,92.
5 EXEMPLE 55 ; 1-(2-acétylamino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole r On ajoute goutte à goutte 0,20 g d'anhydride acétique à une solution sous agitation de 0,48 g de 1— (2— amino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 10 ml de 10 chloroforme anhydre, à la température ambiante. On agite la solution pendant 10 minutes, puis on l'évapore. On agite le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on sépare le produit solide par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche et on le fait cristalliser dans un mélange 15 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C) pour obtenir 0,26 g de 1-(2-acétylamino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 126-128°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C16H18N4° 20 68,06 6,43 19,85 trouvé 68,08 6,43 20,17.
EXEMPLE 56 1-(2-méthoxycarbonylamino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole On ajoute goutte à goutte 0,19 g de chloro-25 formiate d'éthyle à une solution sous agitation de 0,48 g de 1-(2-amino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 5 ml de pyridine à la température ambiante. On agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures, puis on l'évapore. On agite le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de 30 sodium et on sépare le produit solide par filtration, on le / lave à l'eau, on le sèche et on le fait cristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (Eb. 60-80°C) pour obenir 0,32 g de 1-(2-méthoxycarbonylamino-éthyl) -3- ( 1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 78-79°C.
35 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C16H18N402*1/2H2° 62,52 6,23 18,23 trouvé 62,22 5,99 17,72.
Analyse : C, % H, % N, % 48.
calculé pour C22H24N6°2S
60.53 5,54 19,25 trouvé 60,33 5,50 19,39.
5 EXEMPLE 59 1— C 2— (2-picolinoylamino)-éthyl )-3- ( l-imidazolylméthyD-indole Un mélange de 0,25 g d'acide 2-picolinique et de 0,33 g de Ν,Ν'-carbonyldiimidazole est chauffé au bain-marie bouillant pendant 30 minutes dans 10 ml de dioxane pour 10 donner une solution claire. On ajoute 0,48 g de 1-(2-amino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole dans 2 ml de dioxane et on chauffe la solution au bain-marie bouillant pendant 1 heure, puis on l'évapore. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'eau, puis 15 on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient une substance solide qu'on chromatographie sur du gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne un peu d'impuretés et le produit pur est élué avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 20;1. Par évaporation 20 des fractions contenant le produit, on obtient une substance solide qu'on cristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole pour obtenir 0,2 g de 1-[2-(2-picolinoyl-amino)-éthylJ-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 183-184°C.
25 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C20H19N5° 69.54 5,55 20,28 trouvé 69,67 5,6 19,42.
EXEMPLE 60 30 1—[2—(4-méthylbenzoylamino)-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
Des traitements successifs de l'acide p-toluique avec le Ν,Ν-carbonyldiimidazole et le 1-(2-amino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole conformément au mode opératoire de l'exemple 59 donnent le 1-[2-(4-méthylbenzoylamino)-35 éthyl}-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 155-156°C (après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C).
Analyse : C, % H, % N, % 49.
calculé pour C22H22n4° 73,72 6,19 15,63 trouvé 73,51 6,19 15,50.
5 EXEMPLE 61 1-(2-(4-chlorobenzoylamino)-éthyl)-3-{1-imidazolylméthyl)-indole Des traitements successifs d'acide 4-chloro-benzoïque avec le Ν,Ν'-carbonyldiimidazole et le 1-(2-amino-éthyl)-3-{1-imidazolylméthyl)-indole conformément au mode 10 opératoire de l'exemple 59 donnent le 1-(2-(4-chlorobenzoyl-amino)-éthylJ-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 149-151°C (après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C).
Analyse : C, % H, % N, % 15 calculé pour C2lH1gClN40 66,57 5,06 14,79 trouvé 66,02 5,09 14,57.
EXEMPLE 62 1-(2-cvclopropylcarbonylamino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 20 Des traitements successifs de l'acide cyclo- propanecarboxylique avec le Ν,Ν'-carbonyldiimidazole et le 1-(2-amino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole conformément au mode opératoire de l'exemple 59 donnent le 1-(2-cyclo-propanecarbonylamino-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 25 fondant à 136-137°C (après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C).
' Analyse : C, % H, % N, %
calculé pour C-iqE^qN^O
70,10 6,54 18,17 30 trouvé 69,55 6,49 18,23.
EXEMPLE 63 N-(2-pyr idyl)—N1—? 2— Ç 3—(imidazol-1-ylméthyl)-indol-1-ylj-éthyl^-urée
Un mélange de 0,48 g de 1- (2-amino-éthyl)-3- ( 1-35 imidazolylméthyl)-indole et de 0,325 g de N,N'-carbonyldi- imidazole est chauffé au bain-marie bouillant pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 0,19 g de 2-aminopyridine et on chauffe le mélange pendant encore 2 heures. On le chromato- i ' 50.
- graphie ensuite sur du gel de silice. Par élution avec du chloroforme et un mélange de chloroforme et de méthanol à 50; 1, on obtient un peu d'impuretés. L'élution subséquente avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 50:1 donne le 5 produit pur. Les fractions contenant le produit sont évaporées et le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétate . d'éthyle et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C en donnant 0,11 g de N-(2-pyridyl)-N'-[2-[3-(imidazol-1-ylJ-éthyl|-urée fondant à 198-199°C.
10 Analyse : Cf % H, % N, %
calculé pour C^g^gNgO
66,65 5,59 23,32 trouvé 66,25 5,72 22,81.
EXEMPLE 64 15 1-(4-(2-pyridylcarbamoyl)-benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On chauffe au reflux un mélange de 1,50 g de 1-(4-carboxybenzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole et de 0,97 g de Ν,Ν'-carbonyldiimidazole dans 10 ml de dioxane pendant 1 heure pour obtenir une solution claire. On ajoute 0,94 g de 20 2-aminopyridine et on chauffe la solution au reflux pendant encore 1,5 heure, puis on évapore. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution correctement avec de l'eau, puis on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient une huile qui 25 cristallise par trituration à l'éther. La substance solide est cristallisée dans de l'isopropanol en donnant 0,45 g de 1-(,4- (4-pyridylcarbamoyl)-benzyl)-3- ( 1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 191-193°C.
Analyse ; C, % H, % N, % 30 calculé pour ^25^21N5° 73,69 5,18 17,19 trouvé 73,22 5,44 16,86.
EXEMPLE 65 1-(4-(2-thiazolylcarbamoyl)-benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 35 Des traitements successifs du 1-(4-carboxy- benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole avec le Ν,Ν'-carbonyldiimidazole et le 2-aminothiazole conformément au mode opératoire de l'exemple 64 donnent le 1-(4-(2-thiazolyl- 51.
* carbamoyl)-benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 197-199°C (après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'eau) .
Analyse : C, % H, % N, %
5 calculé pour C23h19N50S.H2O
64.03 4,91 16,24 trouvé 64,02 4,58 16,50.
EXEMPLE 66 1-[4-(2-pyrimidinylcarbamoyl)-benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 10 Des traitements successifs du 1-(4-carboxy- benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole avec le Ν,Ν'-carbonyl-diimidazole et la 2-aminopyrimidine conformément au mode opératoire de l'exemple 64 donnent le 1-[4-(2-pyrimidinyl-carbamoyl)-benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 15 194-197°C (après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C^^gNgO. 1/2^0 69.04 5,07 20,13 20 trouvé 69,02 4,96 20,07.
EXEMPLE 67 5-bromo-1—[2—(2-pyridylcarbamoyl)-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
Des traitements successifs du 5-bromo-1-(2-25 carboxy-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole avec le N,N'-carbonyldiimidazole et la 2-aminopyridine conformément au / mode opératoire de l'exemple 64 donnent le 5-bromo-1-(2-(2- pyridylcarbamoyl)-éthyl]-3-(1-imidazolylméthyl)-indole : fondant à 165-167°C (après cristallisation dans un mélange 30 d'isopropanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour c20H18SrN5° 56,61 4,28 16,51 trouvé 56,67 4,46 16,87.
35 j ’ 52.
* EXEMPLE 68 5-bromo-1-(,2-(N-méthanesulfonylcarbamoyl)-éthylj-3-(1-imidazolyl-méthvD-indole
Un mélange de 0,87 g de 5-bromo-1-(2-carboxy-5 éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole et de 0,51 g de N,N'-carbonyldiimidazole est chauffé au bain-marie bouillant = pendant 1,5 heure pour former une masse fondue claire. On ajoute 0,47 g de méthanesulfamide et on chauffe le mélange à 120°C pendant 2 heures, puis on le refroidit et on le dissout 10 dans un faible volume d'éthanol. On sépare par filtration un peu de matière insoluble et on évapore le filtrat, puis on chromatographie le résidu sur du gel de silice. Par élution avec du chloroforme, on obtient initialement un peu d'impureté. L'élution subséquente avec un mélange de chloroforme et 15 de méthanol à 9:1 donne un mélange de produit et d'imidazole.
Les fractions contenant le produit sont évaporées et le résidu est cristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther en donnant 0,31 g de 5-bromo-1-[2-(N-méthanesulfonylcarbamoyl) -éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 20 199-201°C.
Analyse : C, % H, % N, %
calculé pour C16H17BrN403S
45,18 4,03 13,17 trouvé 45,21 4,18 12,95.
25 EXEMPLE 69 1-(4- (N-benzoylcarbamoyl)-benzylj-3-(1-imidazolylméthyl)-indole Un mélange de 1,50 g de 1-(4-carboxybenzyl)-3-( 1-imidazolylméthyl)-indole et de 0,97 g de Ν,Ν'-carbonyldi-- imidazole est chauffé à 120°C pendant 2 heures, puis addi- 30 tionné de 1,21 g de benzamide. On chauffe le mélange à 120°C pendant encore 2 heures, puis on le refroidit. On partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient 35 une gomme qu'on chromatographie sur du gel de silice. Par élution avec du chloroforme, on obtient initialement un peu d'impureté, le produit pur étant élue avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 50:1. L'évaporation des 53.
* fractions contenant le produit donne une substance solide qu’on fait cristalliser dans de l'éthanol pour obtenir 0,57 g de 1-[4- (N-benzoylcarbamoyl) -benzyl )-3- ( 1-imida.zolylméthyl) -indole fondant à 201,5-202,5°C.
5 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C27H22N4O2 . 74,63 5,11 12,90 trouvé 74,18 5,25 12,78.
EXEMPLE 70 10 1—[4—(N-acétylcarbamoyl)-benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
Des traitements successifs du 1-(4-carboxy-benzyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole avec le N,N’-carbonyl-diimidazole et l'acétamide conformément au mode opératoire de l'exemple 69 donnent le 1-[4-(N-acétylcarbamoyl)-benzyl)-3-15 (1-imidazolylméthyl)-indole fondant à 185,5-186,5°C (après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 20 70,95 5,41 15,05 trouvé 70,47 5,44 14,86.
EXEMPLE 71 1—(2-(N-benzoylcarbamoyl)-éthyl)-5-bromo-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 25 Des traitements successifs du 5-bromo-1-(2- carboxy-éthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole avec le N,N'-carbonyldiimidazole et le benzamide conformément au mode opératoire de l'exemple 69 donnent le 1-[2-(N-benzoylcarbamoyl) -éthyl ]-5-bromo-3- ( 1-imidazolylméthyl) - indole 30 fondant à 124-126°C après cristallisation dans un mélange / d'éthanol et d'éther.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C22HigBrN4°2 58,54 4,24 12,42 35 trouvé 58,16 4,26 12,22.
! » 54.
* EXEMPLE 72 Hémi-fumarate de 1-(2- (5-éthoxycarbonyl)-thiénylméthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On prépare ce composé comme décrit dans 5 l’exemple 4, en utilisant le 5-bromométhylthénoate d'éthyle au lieu de l'a-bromo-p-tolunitrile. L'hémi-fumarate bout à 119—1210C (après cristallisation dans l'eau).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C2QH19^3^25* 10 0,5C4H404 62,40 5,00 9,92 trouvé 62,41 5,10 9,91.
EXEMPLE 73 1—[2—(5-méthoxycarbonyl)-furanylméthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 15 On prépare ce composé de la manière décrite dans l'exemple 4 en utilisant le 5-chlorométhylfuroate de méthyle au lieu de l'a-bromo-p-tolunitrile. Le produit fond à 97-99°C (après cristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C).
20 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour Ο^Η-^Ν^Ο^ 68,05 5,11 12,53 trouvé 67,97 5,04 12,15.
EXEMPLE 74 25 1-(2-(5-carboxy)-thiénylméthyl)-3-(1-imidazolylméthyl)-indole
On prépare ce composé à partir du 1-(2-(5-éthoxy-~ carbonyl)-thiénylméthyl]-3-(1-imidazolylméthyl)-indole par le procédé de l'exemple 24. Le produit brut est dissous dans un léger excès d'hydroxyde de sodium 2N, la solution est 30 filtrée, puis le produit est précipité par addition d'acide acétique. Il fond à 228-229°C.
Analyse : C, % H, % N, %
calculé pour C18H15N3°2S
64,09 4,48 12,46 35 trouvé 63,87 4,47 12,21.
EXEMPLE 75
On ajoute 1 g de 1-carbamoyléthyl-3-(1-imidazo-lylméthyl)-indole à 900 ml d'eau distillée et on ajuste le pH
) * 55.
t * à 5 par addition d'acide chlorhydrique. On ajoute 18 g de chlorure de sodium et on complète le volume de la solution à 2 litres. La solution finale est stérilisée par filtration sur un filtre retenant les bactéries dans des conditions 5 aseptiques dans des ampoules en verre de 10 ml, de manière à satisfaire au test de stérilité de la Pharmacopée britannique de 1973, Annexe 121.
EXEMPLE 76
On prépare des capsules à partir des ingrédients 10 suivants ; mq/capsule - 1-carbamoyléthyl-3-(1-imidazolylméthyl)-indole 20 - lactose 250 - amidon de maïs 75 15 - stéarate de magnésium _5 350 mg
Les ingrédients sont mélangés intimement, le mélange est granulé, puis il est chargé dans des capsules en gélatine dure de diamètre désiré.

Claims (7)

1. Un composé de formule : 5 r! -/>1-^ N ' R-— Il W/k« A 2 1=1 — «> : 10 iE N (dans laquelle Λ 15. est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C-j à C4, est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cy C6, cyclo-alkyle en C3 à C6 ou phényle portant éventuellement un substituant alkyle inférieur 20 en C^-C4, alkoxy inférieur en à C4, fluoro, chloro ou bromo ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C^ à C4, alkoxy en C-, à C4, hydroxy, trifluorométhyle, di-(alkyle inférieur en C-j à 25 C^)-amino, du fluor, du chlore ou du brome ; X est un groupe de formule : ; 3o -(cH2,n-, -Œ2^r où n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3 ; 35. est un groupe C07R4, CONHR5, CON-(alkyle infé- rieur en C<| à C4)2/ CN* 5-tétrazolyle, CONHCOR, CONHCN ou C0NHS02R^ ou bien, lorsque X est un groupe -(C^^et que n est égal à 2 ou 3, 57. « » Y est un groupe NH2, NHCOR6, NHCC>2- (alkyle infé rieur en C-, à C4) , NHCONHR5, NHS02R6, OH ou un groupe de formule : . NOT . NSO-C^-Hr 5 / ^ 2- 6 5 NHCT ou HHC' ; S NHR4 ^ NER4 4 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en Ci à C4 ; C ** f 10 R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C-| à C4, cyclo-alkyle en C3 à Cg, phényle, thiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyri-midinyle ou pyridazinyle ; 6 R est un groupe alkyle inférieur en à C4, cyclo- 15 alkyle en à Cg, pyridyle ou phényle portant éventuellement un substituant alkyle inférieur en c1 à c4, alkoxy inférieur en C-j à C4, fluoro, chloro ou bromo) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue phar-20 maceutique de ce composé ou l'un de ses bioprécurseurs.
2. Composé suivant la revendication 1, carac- 10 0 térisé en ce que R , et sont chacun un atome d'hydrogène.
3. Composé suivant l'une des revendications 1 25 et 2, caractérisé en ce que X est un groupe de formule ï - -(ch2)-, -^2)2' ou 30 4. - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Y est un groupe C02H/ / C02CH2CH3, C0NH2, CONHC6H5, NHS02CgH5, NHC0NHCH3/ NHCONHC6H5, NHCOC6H5 ou tétrazolyle.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en 35 ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou l'un de ses bioprécurseurs, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. 58· ( , 6. - Un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou une composi-* tion pharmaceutique qui le contient en vue de son utilisation 5 dans le traitement d'un animal ou d'un être humain pour inhiber l'action de la thromboxane-synthétase sans inhiber notablement l'action de la prostacycline-synthétase ou de la cyclo-oxygénase.
7. Procédé de production d'un composé de s" 10 formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : R1 2 3 4 15 --N E 2 2 2 20 (dans laquelle R , R et R ont les définitions données ci-dessus, mais R ne peut pas être un groupe hydroxyle) avec une base forte et à faire réagir l'anion résultant avec un 3 agent alkylant de formule Hal-X-Y (III) (dans laquelle Hal est le chlore, le brome ou l'iode, X a la définition donnée 4 25 ci-dessus et Y est un groupe de formule CC^R (dans laquelle est un radical alkyle inférieur en C-j à C^) , CONHR^ (dans laquelle R^ est un radical alkyle inférieur en à C4 ou phényle) , CON-(alkyle inférieur en C-j à £4)2' CN, ou l°rsque X est un radical - (CH,) - dans lequel n est égal à 2 ou 3, un ‘ 30 groupe de formule NHCOR (dans laquelle R° est un radical alkyle inférieur en C1 à C4 ou phényle) et à utiliser le cas ' échéant des réactions classique de transformation chimique, pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle Y a une définition donnée ci-dessus autre que celle qui a été 35 donnée pour le composé de formule (III) et, le cas échéant, à faire réagir les composes de formule (I) dans laquelle R est un groupe alkoxy inférieur en à C4 avec le composé BBr^ pour obtenir des composés dans lesquels est un radical 59. T hydroxyle, et à former éventuellement un sel acceptable du point de vue pharmaceutique du produit.
8. Procédé de production d’un composé de-formule (I) dans laquelle à R·^ ont les définitions données 5 dans la revendication 1, X est un radical et Y est un radical CN, caractérisé en ce qu'il consiste à faire Λ 0 o réagir un composé de formule (II), dans laquelle R , R et R ont les définitions données dans la revendication 1, avec - „ l'acrylonitrile en présence d'une base. ; 10 9. - Procédé .de production d'un composé de 1 . *5 formule (I) dans laquelle les variables R' a R" ont les définitions données dans la revendication 1, à condition que O R ne puisse pas être un groupe hydroxyle, X est un radical ~^CH2^n_ — esfc à 2 ou 3) et Y est un radical amino, 15 procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (II), dans laquelle R , R et R ont les définitions données ci-dessus et R ne peut pas être un groupe hydroxyle, avec un composé de formule : q χ II N - <CH2)a-Q II 0 25 (dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et Q est un atome de chlore, de brome ou d’iode ou un groupe de formule 0SO2~ (alkyle inférieur), OSC^-phényle, OSC^-tolyle ou OSC^- (p- 30 méthoxyphényle), puis à éliminer le groupe phtaloyle et à : isoler le produit. '
10. Procédé de production d'un composé de formule (I) dans laquelle R à R et X ont les définitions données dans la revendication 1, mais R ne peut pas être un 4 v 4 35 groupe hydroxyle, et Y est un groupe de formule CO„R (ou R L c est un radical alkyle inférieur en C-| à C^) , CONHR , CON-(alkyle inférieur en à C4)2, CN' ou bien lorsque X est un radical -(£Η2)η- dans lequel n a la valeur 2 ou 3, un groupe i 60. ► t de formule NHCOR®, NHCO~- (alkyle inférieur en C-, à C.) , C C tT C \ *t NHCONHR ou NHS02R (où R et R représentent chacun un radical alkyle inférieur en à ou phényle), procédé caracté- -risé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de 5 formule : R3 —{__ ji z ΓΓ 1 IL — (iv) 10 | Ä x \ V 1. j (dans laquelle R à R , X et Y ont les définitions données 15 ci-dessus et Z est un groupe partant convenable), avec l'imi-dazole. /
LU82224A 1979-03-07 1980-03-05 Nouveaux 3-(1-imidazolylalkyl)indoles, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant LU82224A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7908123 1979-03-07
GB7908123 1979-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU82224A1 true LU82224A1 (fr) 1980-06-06

Family

ID=10503707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU82224A LU82224A1 (fr) 1979-03-07 1980-03-05 Nouveaux 3-(1-imidazolylalkyl)indoles, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4273782A (fr)
JP (1) JPS55133380A (fr)
KR (1) KR850000760B1 (fr)
AR (1) AR227015A1 (fr)
AT (1) AT375366B (fr)
AU (1) AU516957B2 (fr)
BE (1) BE882113A (fr)
CA (1) CA1120479A (fr)
CH (1) CH649546A5 (fr)
CS (1) CS253702B2 (fr)
DD (1) DD149525A5 (fr)
DE (1) DE3008632A1 (fr)
DK (1) DK151884C (fr)
ES (2) ES8104278A1 (fr)
FI (1) FI66860C (fr)
FR (1) FR2450832A1 (fr)
GR (1) GR67237B (fr)
HK (1) HK89884A (fr)
HU (1) HU184727B (fr)
IE (1) IE49542B1 (fr)
IL (1) IL59524A (fr)
IT (1) IT1218420B (fr)
KE (1) KE3467A (fr)
LU (1) LU82224A1 (fr)
MY (1) MY8500285A (fr)
NL (1) NL182959C (fr)
NO (1) NO152217C (fr)
NZ (1) NZ193052A (fr)
PH (1) PH15198A (fr)
PL (1) PL128296B1 (fr)
PT (1) PT70914A (fr)
SE (1) SE440778B (fr)
SG (1) SG67284G (fr)
SU (1) SU1277894A3 (fr)
YU (1) YU41911B (fr)
ZA (1) ZA801328B (fr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4414159A (en) * 1980-09-26 1983-11-08 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Vinyl ether monomers and polymers therefrom
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
KR840000529A (ko) * 1981-07-07 1984-02-25 콘스탄틴 루이스 클레멘트 인돌 유도체의 제조방법
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
US4460777A (en) * 1981-11-19 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4478842A (en) * 1981-11-19 1984-10-23 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4436746A (en) 1982-09-30 1984-03-13 Ciba-Geigy Corporation Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
US4539410A (en) * 1982-09-30 1985-09-03 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
AT376436B (de) * 1982-11-05 1984-11-26 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon
US4511573A (en) * 1983-05-17 1985-04-16 Ciba-Geigy Corporation 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
ATE90076T1 (de) 1986-03-27 1993-06-15 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole ester.
JPH0832679B2 (ja) * 1986-09-05 1996-03-29 理化学研究所 Ｎ―フタルイシド誘導体及びその製造法
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
EP0427860A1 (fr) * 1989-03-31 1991-05-22 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux derives d'imidazole, leur production, et leurs emplois comme medicaments
PT97888B (pt) * 1990-06-07 1998-12-31 Zeneca Ltd Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
IE913204A1 (en) * 1990-09-13 1992-02-25 Beecham Group Plc Novel compounds
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
US5120749A (en) * 1991-02-20 1992-06-09 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
US5463074A (en) * 1991-12-18 1995-10-31 Schering Corporation Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring
WO1993020065A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-14 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveau derive d'imidazole, son utilisation pharmaceutique, et intermediaire associe
US5538973A (en) * 1992-03-27 1996-07-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
JPH0632913U (ja) * 1992-09-18 1994-04-28 三洋電機株式会社 床暖房用パネル
US6214991B1 (en) * 1998-03-31 2001-04-10 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted indolealkanoic acids
RU2296759C2 (ru) * 2002-09-12 2007-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)
RU2315767C2 (ru) * 2002-11-25 2008-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Индолилпроизводные, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и/или профилактики заболеваний
CA2509170A1 (fr) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Derives substitues de l'acide acetique de 3-alkyle et 3-arylalkyle 1h-indol-1-yle en tant qu'inhibiteurs de l'inhibiteur des activateurs du plasminogene (pai-1)
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
DE602005015962D1 (de) * 2004-05-03 2009-09-24 Hoffmann La Roche Indolylderivate als liver-x-rezeptormodulatoren
DE602005026553D1 (de) * 2004-10-12 2011-04-07 Decode Genetics Ehf Peri-substituierte bicyclische sulfonamide gegen arterielle verschlusskrankheit
RU2008110908A (ru) * 2005-08-25 2009-09-27 Шеринг Корпорейшн (US) Производные имидазола в качестве функционально селективных агонистов альфа2с адренорецепторов
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) * 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2652152A1 (fr) * 2006-05-16 2007-11-29 Decode Genetics Ehf Procede permettant de preparer des 7-(acryloyl)indoles
CA2658496A1 (fr) 2006-07-22 2008-01-31 Oxagen Limited Derives d'acide acetique 2-(5-fluoro-2-methyl-3-{2-(phenylsulfonyl)benzyl et esters de ceux-ci ayant une activite antagoniste crth2
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
CA2712017C (fr) 2008-01-18 2016-08-09 Oxagen Limited Composes presentant une activite antagoniste de crth2
JP2011509991A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EP2265581A1 (fr) * 2008-01-22 2010-12-29 Oxagen Limited Composés présentant une activité antagoniste du récepteur crth2
MX2010012814A (es) * 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP2739144A4 (fr) * 2011-06-20 2015-04-01 Alzheimer S Inst Of America Inc Composés et ses utilisations thérapeutiques
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
US11530186B2 (en) * 2018-03-29 2022-12-20 H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Center Institute, Inc. Inhibitors for the β-catenin / T-cell factor protein-protein interaction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125443C (fr) * 1963-06-06
US3370063A (en) * 1964-10-05 1968-02-20 Mcneilab Inc Substituted dimethoxy indoles and method of making the same
US3621027A (en) * 1968-03-18 1971-11-16 Endo Lab 1-aminoalkyl-2,6-diaryl 4,5,6,7 tetrahydro-4-oxindales
US3931229A (en) * 1973-08-23 1976-01-06 Warner-Lambert Company 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles
US4059583A (en) * 1975-11-13 1977-11-22 Mcneil Laboratories, Incorporated Substituted indoles
AU523536B2 (en) * 1977-08-26 1982-08-05 Wellcome Foundation Limited, The Imidazoles and methods of preparing them
US4140858A (en) * 1977-12-19 1979-02-20 Warner-Lambert Company 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(disubstitutedaminomethyl)indoles and a method for their production
EP0003901B1 (fr) * 1978-02-24 1981-08-05 Pfizer Limited 3-(Imidazol-1-ylalkyl)indoles, comme inhibiteurs sélectifs de la thromboxane synthétase, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs procédés de préparation

Also Published As

Publication number Publication date
IE800453L (en) 1980-09-07
AU5623180A (en) 1980-09-11
CS253702B2 (en) 1987-12-17
FI66860B (fi) 1984-08-31
NO152217C (no) 1985-08-21
ATA125780A (de) 1983-12-15
NL182959C (nl) 1988-06-16
DK151884C (da) 1988-06-13
FR2450832A1 (fr) 1980-10-03
ES8205789A1 (es) 1982-08-01
YU41911B (en) 1988-02-29
IE49542B1 (en) 1985-10-30
JPS6141513B2 (fr) 1986-09-16
CA1120479A (fr) 1982-03-23
ZA801328B (en) 1981-03-25
DE3008632C2 (fr) 1988-02-25
SE440778B (sv) 1985-08-19
AU516957B2 (en) 1981-07-02
ES496889A0 (es) 1982-08-01
PT70914A (en) 1980-04-01
CH649546A5 (de) 1985-05-31
FR2450832B1 (fr) 1983-04-22
US4273782A (en) 1981-06-16
KE3467A (en) 1984-11-09
DD149525A5 (de) 1981-07-15
FI66860C (fi) 1984-12-10
SU1277894A3 (ru) 1986-12-15
HK89884A (en) 1984-11-23
ES489220A0 (es) 1981-04-01
SG67284G (en) 1985-03-15
IT8020399A0 (it) 1980-03-06
NO152217B (no) 1985-05-13
IL59524A0 (en) 1980-06-30
IT1218420B (it) 1990-04-19
NL8001351A (nl) 1980-09-09
NZ193052A (en) 1984-07-06
AT375366B (de) 1984-07-25
PL128296B1 (en) 1984-01-31
BE882113A (fr) 1980-09-08
NO800650L (no) 1980-09-08
PL222470A1 (fr) 1980-12-01
HU184727B (en) 1984-10-29
DE3008632A1 (de) 1980-10-16
ES8104278A1 (es) 1981-04-01
YU61480A (en) 1983-12-31
IL59524A (en) 1982-11-30
AR227015A1 (es) 1982-09-15
GR67237B (fr) 1981-06-25
KR850000760B1 (ko) 1985-05-25
DK42580A (da) 1980-09-08
SE8001736L (sv) 1980-09-08
FI800672A7 (fi) 1980-09-08
KR830001928A (ko) 1983-05-19
DK151884B (da) 1988-01-11
JPS55133380A (en) 1980-10-17
MY8500285A (en) 1985-12-31
PH15198A (en) 1982-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU82224A1 (fr) Nouveaux 3-(1-imidazolylalkyl)indoles, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
LU82087A1 (fr) N-benzylimidazoles inhibiteurs selectifs de thromboxannesynthetase,leur procede de production et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0506532B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
LU81985A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazole,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
MC1241A1 (fr) Derives de l&#39;imidazole et leur preparation et preparation de medicaments contenant ces substances
FR2658511A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole et d&#39;azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH08509003A (ja) インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト
CH657359A5 (fr) Derives d&#39;indole, procedes pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant.
CH651550A5 (fr) Derives de l&#39;indole, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621A1 (fr) Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2007506772A (ja) Ｐａｉ−１としてのヘテロサイクリックまたはアリールオキシ、−チオまたは−アミノ置換インドール−２−カルボン酸またはエステル
CH642618A5 (fr) Phenethanolamines et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0040591A1 (fr) Dérivés de pyridoxine, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique
EP0069513B1 (fr) Inhibiteurs d&#39;indiole de synthétase de thromboxane, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0549407B1 (fr) Nouveaux dérivés de pyrrolidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
LU81598A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazole,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
GB2045244A (en) 3-1-(Imidazolylalkyl) indoles
LU87129A1 (fr) Nouvel acide piperazinecarboxylique,sa preparation et son utilisation comme medicament
FR2641534A1 (fr) Nouveaux derives de glycine utiles comme medicaments antagonistes du thromboxane a2 et procede pour leur preparation
FR2543952A1 (fr) Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique
FR2765580A1 (fr) Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US4888352A (en) 3,4, or 5-aryl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use
EP0026168B1 (fr) Nouveaux dérivés de décahydroquinoléinol, leur procédé de préparation ainsi que leurs applications en thérapeutique
MC1537A1 (fr) Derives d&#39;imidazole et procede pour les preparer
FR2690917A1 (fr) Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.