DD149668A5

DD149668A5 - Verfahren zur herstellung von penicillinsulfoxiden

Info

Publication number: DD149668A5
Application number: DD80219941A
Authority: DD
Inventors: Ta-Sen Chou
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-26
Filing date: 1980-03-26
Publication date: 1981-07-22
Also published as: KR830001948A; ES8104299A1; IT1130076B; ES489909A0; JPS55130982A; PH14454A; CS212343B2; BE882356A; KR830001968B1; YU81180A; IT8020873A0; FI800872A7; GB2047245A; DK127680A; ZA801621B; GR68012B; US4230620A; LU82290A1; IL59685A0; PT70982A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Oxidation eines Penicillins der Formel I, worin R&exp1!:Phenoxyacetyl, Benzoyl, Thienyl-2-acetyl, Phenylglycyl oder Wasserstoff und R: Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls oder eine Carbonsaeureschutzgruppe bedeutet. Ziel der Erfindung ist es, die Oxydation von Phenicillinen unter Bildung von Penicillinsulfoxiden in hochreiner Form und in vielen Faellen von betraechtlichen Mengen von Penicillin-alpha-sulfoxids zu ermoeglichen. Erfindungsgemaesz wird das Penicillin in einem waeszrigen Medium bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50 Grad C mit einem Peroxymonosulfat umgesetzt. Als Peroxymonosufat wird zweckmaeszig eine Verbindung der Formel 2KHSO&ind5!.KHSO&ind4!.K&ind2!SO&ind4! verwendet.

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Da der Sauerstoff der SuIfoxidgruppe unterschiedlich angeordnet sein kann, ergeben sich zwei verschiedene Penicillinsulfoxide, nämlich die alpha- und die ß-Form, die wie folgt dargestellt werden können:

HLJ __ Π f.

R-f ·' \ JCH₃ R-i

I I

CCGRi _ιτ COORi

ß-Sulfoxid alpha-Sulfoxid

- 2 - 219 941

Aus der Literatur sind mehrere verschiedene Verfahren zur Oxidation eines Penicillins zu dem entsprechenden Penicillinsulfoxid bekannt. In den meisten Fällen führen diese Verfahren zur Erzeugung des ß-Sulfoxids, wobei keine oder praktisch keine Bildung des alpha-Sulfoxids erfolgt. Die bekannten Oxidationsverfahren können folgendermaßen zusammengefaßt werden:

(1) Verwendung von Persäuren

Bei diesen Verfahren wird das Penicillin mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure behandelt. Die Peressigsäure kann in situ aus einer Mischung von Wasserstoffperoxid mit Essigsäure ausgebildet werden. In jedem Fall hat das allein gebildete Sulfoxid die ß-Konfiguration. Diese Verfahren sind beispielsweise von Cooper et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 1403 (1969), und Barton et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 1529 (1969) beschrieben.

(2) Verwendung von Wasserstoffperoxid

Bei diesem Verfahren wird nur eine sehr geringe Umwandlung erzielt und ausschließlich das ß-Sulfoxid gebildet. Das Maß der Umwandlung kann durch Mitverwendung eines Katalysators, zum Beispiel Natriumwolframat, erhöht werden. Auf dieses Verfahren ist in JP-PS 91087/73 Bezug genommen.

(3) Verwendung von Ozon

Ein Penicillin kann durch Behandlung mit Ozon zu einer Mischung aus alpha- und ß-Sulfoxiden oxidiert werden. Nach diesen Verfahren ist es zwar möglich, zusätzlich zu dem ß-Sulfoxid das alpha-Sulfoxid zu erzeugen, doch hat dieses Verfahren den Nachteil, daß zur Erzielung einer ins Gewicht fallenden alpha-Sulfoxid-Bildung ein sehr verdünntes wäßriges System erforderlich ist. Damit kommt die praktische Anwendung des Ozonoxidationsverfahrens zur Herstellung von alpha-Sulfoxid nicht in

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Betracht. Außerdem ist das bei dem'Ozonverfahren anfallende alpha-Sulfoxid ein verhältnismäßig unreines und amorphes Material, das zusätzlicher Kristallisationsmaßnahmen bedarf, die von weiteren Verlusten an Produkt begleitet sind. Dieses Verfahren ist von Spry, J. Am. Chem. Soc, 92, 5006 (1970) beschrieben.

Ziel der Erfindung:

Da die bekannten Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden in vieler Hinsicht zu wünschen übrig lassen, liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die diesbezüglichen Nachteile durch entsprechende neue Verfahrensmaßnahmen zu beseitigen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das die Oxidation von Penicillinen unter Bildung von Penicillinsulfoxiden in hochreiner Form und in vielen Fällen von beträchtlichen Mengen des Penicillin-alpha-sulfoxids ermöglicht.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Oxidation eines Penicillins der Formel

R einen Phenoxyacetyl-, Benzoyl-, Thienyl-

2-acetyl- oder Phenylglycylrest oder Wasserstoff und

R Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls

oder eine Carbonsäureschutzgruppe

bedeuten, zu einem Penicillinsulfoxid, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillin in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50 ⁰C mit einem Peroxymonosulfat umgesetzt wird.

Wie oben ausgeführt, betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Oxidation eines Penicillins zu seinen entsprechenden alpha- und ß-Sulfoxiden. Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin hat die Formel

R-NK

COOR

I >

worin die Gruppe R eine Phenoxyacetyl-, Benzoyl-, Thienyl-2-acetyl- oder Phenylglycylgruppe oder Wasserstoff bedeutet. Im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugt ist die Verwendung des Penicillins als Ausgangsmaterial, in dessen Formel R für eine Phenoxyacety!gruppe steht.

Wie bereits erwähnt, kann R Wasserstoff oder eine Phenylglycylgruppe sein. In diesen Fällen liegt eine freie Aminogruppe vor, die während der Oxidation geschützt werden muß. Ein solcher Schutz kann durch einfache Überführung in ein Säureadditionssalz erreicht werden, und da die Oxidation nach dem erf indung.sgemäßen Verfahren unter sauren Bedingungen erfolgt, wird üblicherweise unter den Reaktionsbedingungen automatisch ein Säureadditionssalz gebildet. Zu beispielhaften Salzen gehören die Hydrochloride, Sulfate und para-Toluolsulfonate. Außerdem kann die Aminogruppe durch Anwendung der üblicherweise verwendeten Aminoschutzgruppen wie t-Eutoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl geschützt werden. Weitere typische Aminoschutzgruppen sind von J. W. Barton in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Herausgeber, Plenum Press, New York, New York, V.St.Α., 1973, Kapitel 2, beschrieben.

Die Gruppe R in der obigen Formel steht für Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls oder eine Carbonsäureschutzgruppe. Vorzugsweise ist R das Kation eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium, und wenn R Wasserstoff bedeutet, dann wird das Penicillin durch Überführung in sein Alkalisalz vor oder während der Oxidation löslich gemacht. Wenn R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, dann handelt es sich dabei vorzugsweise um eine solche, die sich durch Säurebehandlung oder Hydrierung entfernen läßt.

Die Bezeichnung "Carbonsäureschutzgruppe", wie sie hierin gebraucht wird, bezieht sich vorzugsweise auf eine Estergruppe, insbesondere eine der üblicherweise zum Schutz der Carboxylgruppe einer Verbindung während

der Durchführung einer Reaktion oder Reaktionsfolge unter Beteiligung anderer funktioneller Gruppen angewandten Gruppen. Derartige Carbonsäureschutzgruppen sind für ihre leichte Abspaltbarkeit unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse bekannt. Zu bevorzugten Carbonsäureschutzgruppen gehören u.a. Cj-C^-Alkyl-, 2,2,2-Trihalogenethyl-, 2-Iodethyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-,.Succinimidomethyl-, Phthalimidomethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, C₃-Cg-Alkanoyloxymethyl-, Dimethylallyl-, Phenacyl- und p-Halogenphenacylgruppen, wobei die Halogensubstituenten Chlor, Brom oder Iod sein können. Die Beschaffenheit dieser Schutzgruppe ist nicht von auschlaggebender Bedeutung, solange der damit gebildete Ester unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens stabil ist. Darüber hinaus können auch andere bekannte Carboxylschutzgruppen im Rahmen der Erfindung angewandt werden, beispielsweise die von E. Has1am in Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 5, beschriebenen.

Zu Beispielen für besonders bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen, die in den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Penicillinen.vorliegen, gehören t-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Tribromethyl, 2-Iodethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionoxymethyl, Phenacyl, p-Chlorphenacyl und p-Bromphenacyl. Die am stärksten bevorzugten Carbons-äureschutzgruppen sind t-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl und 2,2,2-Trichlorethyl..

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Die Oxidation des Penicillins zu dem entsprechenden SuIfoxid und ganz allgemein zu einer Mischung der entsprechenden alpha- und ß-Sulfoxide wird unter Verwendung eines Peroxymonosulfats als Oxidationsmittel, beispielsweise eines Alkaliperoxymonosulfats, wie Natrium oder Kaliumperoxymonosulfat durchgeführt. Ein in hohem Maße geeignetes Mittel dieser Art ist im Handel unter dem Warenzeichen

(R) Oxone erhältlich. Dabei handelt es sich um eine Peroxymonosulfatzusammensetzung der Formel

2KHSO₅-KHSO₄-K₂SO₄.

(R)

Mehrere verschiedene Verwendungen von Oxone für Oxidationszwecke sind in der Veröffentlichung von R. J. Kennedy und A. M. Stock, Journal of Organic Chemistry, 25, 1901 (1960) angegeben. In dieser Veröffentlichung ist die Oxidation einer großen Vielfalt von Verbindungen, u. a. von zwei schwefelhaltigen Verbindungen, Dodecylmercaptan und Diphenylsulfid, zu Dodecylsulfonsäure bzw. Diphenylsulfon beschrieben. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird erstmalig ein Peroxymonosulfat auf die Oxidation eines Penicillins angewandt, wobei gleichzeitig gefunden wurde, daß die Oxidation (1) bei der Oxidationszwischenstufe des Sulfoxids abgebrochen, (2) ohne Eingriff in die Penicillinstruktur durchgeführt und (3) in vielen Fällen zur Erzeugung erheblicher Mengen des bisher schwierig zugänglichen Penicillin-alpha-sulfoxids angewandt werden kann.

Zur Vermeidung einer Uberoxidatiori des Penicillins zu dem Penicillinsulfon wird das Peroxymonosulfat vorzugsweise in einer Menge verwendet, die der entspricht, die aktiven Sauerstoff in einer Menge ergibt, die etwa 35 % mehr als die zur Oxidation des gesamten PenicilÜnausgangsmaterials

zu dem Penicillinsulfoxid erforderliche nicht übersteigt. Noch stärker bevorzugt ist es, wenn der Überschuß im Bereich von etwa 2 bis 10 % liegt. Selbstverständlich können beträchtlich größere Mengen des Peroxymonosulfats verwendet werden, sind dann aber von der Bildung unterschiedlich großer Mengen des überoxidierten Produkts begleitet. Umgekehrt führen beträchtlich geringere Mengen des Peroxymonosulfats, wenn sie verwendet werden, selbstverständlich nur zur Oxidation eines Teils des Penicillinausgangsmaterials.

Die Oxidation wird in Gegenwart von Wasser in einer Menge durchgeführt, die wenigstens zur vollständigen Lösung des als Oxidationsmittel verwendeten Peroxymonosulfats ausreicht. Wenn die Gruppe R in der Formel des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillins Wasserstoff oder das Kation eines'Alkalimetalls bedeutet, dann wird Wasser im allgemeinen in einer Menge verwendet, die zum Lösen des Peroxymonosulfats sowie des Penicillins genügt, und wenn R Wasserstoff bedeutet, wird außerdem eine Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid zugesetzt, um das Penicillin in dem wäßrigen Medium löslich zu machen.

Außerdem ist es in hohem Maße bevorzugt, als Teil des wäßrigen Mediums ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zu verwenden. Wenn die Gruppe R in der Formel des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillins eine Carbonsäureschutzgruppe ist, ist es zur Lösung des Penicillins erforderlich, eine Ausreichende Menge eines derartigen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels zu verwenden. Unabhängig von der Bedeutung der Gruppe R ist die Verwendung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in jedem Fall in hohem Maße bevorzugt. Zu Beispielen für mit Wasser mischbare organische

_ Q —

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Lösungsmittel gehören Aceton, Methylethylketon und Acetonitril. Hiervon ist Aceton am stärksten bevorzugt. Im allgemeinen liegt das Volumenverhältnis von Wasser zu dem organischen Lösungsmittel zwischen etwa 1:4 und etwa 6:1,

Im allgemeinen liegt der pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Oxidation im Bereich von etwa 2 bis 6. Unter den Reaktionsbedingungen ergibt sich dieser pH-Wert-Bereich normalerweise von selbst und läßt sich weiterhin aufrechterhalten. Der pH-Wert kann jedoch auch durch zeitlich abstandsweise oder kontinuierliche Zugabe eines Puffers, zum Beispiel eines Alkalihydroxids, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, während des Verlaufs der Oxidation innerhalb des noch zweckmäßigeren Bereichs von etwa 3,3 bis 5 und vorzugsweise von etwa 3,5 bis 4,5 gehalten werden. Die Umsetzung des in dem wäßrigen Medium gelösten Penicillins mit dem gleichfalls gelösten Peroxymonosulfat läßt man bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis 50 ⁰C ablaufen. Das Verhältnis des gebildeten alpha-Sulfoxids zu dem gebildeten ß-Sulfoxid kann im allgemeinen dadurch erhöht werden, daß die Oxidation bei einer Temperatur im oberen Teil des vorstehend genannten Bereichs, zum Beispiel zwischen etwa 30 und 50 ⁰C, durchgeführt wird.

Das Verhältnis von alpha-Sulfoxid zu ß-Sulfoxid kann auch durch Zugabe einer kleinen Menge eines Salzes von Molybdän, Wolfram oder Vanadin erhöht werden. Die Menge des zugesetzten Salzes liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 10 Gewichtsprozent und vorzugsweise zwischen etwa 1 und 5 Gewichtsprozent im Verhältnis zu dem Penicillinausgangsmaterial. Zu Beispielen für solche Salze gehören Natriumwolframatdihydrat (Na₉WO..2H₉O),

- ,10 -

Molybdändioxyacetylacetonat /MoO₉(AcAc)₀ / und Vanadinmonooxyacetylacetonat ^VO(AcAc)<>_/·

Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die folgende verallgemeinerte Arbeitsweise veranschaulicht werden.

Entsprechende Mengen eines Salzes einer 6-Phenoxyacetamidopenicillinsäure und des Peroxymonosulfat-Oxidationsmittels werden in einer Mischung aus Aceton und Wasser gelöst. Die Oxidation läßt man bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 50 ⁰C.ablaufen. Das ß-Sulfoxid kristallisiert bei seiner Bildung aus dem Reaktionsgemisch aus, während das alpha-Sulfoxid in Lösung bleibt. Nach .dem Ende der Oxidation wird das ß-Sulfoxid aus der Mischung abfiltriert, und zu dem das alpha-Sulfoxid enthaltenden Filtrat wird Ethylacetat gegeben. Die Ethylacetatschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt und eingeengt, wobei das Penicillin-alpha-sulfoxid auskristallisiert und gewonnen werden kann. Von den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Penicillinsulfoxiden ist seit langem bekannt, daß sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung antibiotisch wirksamer Cephalosporine darstellen.

Beispielsweise ist in US-PS 4 081 440 die Überführung von S-Acylaminopenicillinsuifoxiden durch Behandlung mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel, wie N-Chlorphthalimid in Gegenwart eines Alkylenoxids, wie Propylen- oder Butylenoxid zu den Acylamino-2-chlox-sulfinylazetidin-4-on-Verbindungen angegeben.

In US-PS 4 052 387 findet sich ein Verfahren zur Überführung von Acylamino-2-chlorsulfinylazetidin-4-onen durch Lewis-Säuren-Friedel-Crafts-katalysierte intramolekulare Cyclisierung in die V-Acylamino-S-exomethylencepham-4-carbonsäuresulfoxide, die ihrerseits für

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die Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporinen gut geeignet sind.

Darüber hinaus ist in US-PS 4 159 272 eine Verbesserung der vorstehenden Reaktionen durch Erzeugung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukts aus einem 6-Acylamino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäuresulfoxid_/ worin die Sulfoxidgruppe alpha-Konfiguration hat, angegeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt somit zu Verbindungen, die für die vorstehenden Reaktionen außerordentlich gut geeignet sind, und da das erfindungsgemäße Verfahren in vielen Fällen die Erzeugung von beträchtlichen Mengen des alpha-Sulfoxids ermöglicht, ist es von besonders großem Nutzen in Verbindung mit dem verbesserten Verfahren nach der US-PS 4 159 272.

Ausführunqsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 4,85 g (10 mmol) p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat in 75 ml Aceton werden 10 ml Wasser gegeben. Eine Lösung von 4,0 g

(R) 0xone^v (13 mmol aktiver Sauerstoff) in 20 ml V7asser wird bei Zimmertemperatur langsam tropfenweise in 15 Minuten zu der Penicillinesterlösung gegeben, wodurch sofort ein Niederschlag entsteht. Die Mischung wird weitere

15 Minuten gerührt. Dann werden 20 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wird abfiltriert. Der so erhaltene Feststoff wird im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und ergibt 4,9 g (97 %) p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetaraido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1ß-oxid (R_f ·= 0,47,.bei der Dünnschichtchromatographie in einer 3:1-Mischung von Toluol mit Acetonitril), das eine geringe Menge Ausgangsmaterial (R_f = 0,71) enthält.

NMR (DMSO-d₆): delta 1,20 (s, 3H, C-2-Methyl), delta 1,63 (s, 3H, C-2-Methyl), delta 4,65 (s, 2H, Seitenketten-CH₂), delta 5,40 (s, 2H, Ester CH-), delta 5,50 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cps), delta 6,00 (d, 1H, C-6H, J=4,5 und 9 cps), delta 6,83-7,42 (m, 5H, CgH₅O-) und delta 7,67 und 8,28 (2d, 4H, O₂N-C₆H₄-, J=9 cps).

Die Mutterlauge wird mit 75 ml Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird er im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie des Rückstands zeigt in der Hauptsache p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-ialpha-oxid neben einer geringen Menge des ß-Sulfoxids und des Ausgangsmaterials.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 19,4 g (50 mmol) des Natriumsalzes der 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure in 50 ml Wasser wird tropfenweise innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 20 g (65 mmol

(R)

aktiver Sauerstoff) Oxone in 100 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird

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abfiltriert und mit 25 ml Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum bei 40 ⁰C über Nacht werden 17,95 g (98 %) des entsprechenden Penicillinsulfoxids erhalten. Die Analyse des Produkts durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) ergibt das Vorliegen von 23,0 % des alpha-Isomeren und 74,1 % des ß-Isomeren.

Das NMR-Spektrum zeigt gleichfalls an, daß es sich bei dem Produkt um eine 3:1(ß:alpha)-Mischung der beiden SuIfoxidisomeren handelt. Die NMR (DMSO-d,) der zwei Isomeren zeichnet sich durch die folgenden Werte aus, die zur Berechnung des Verhältnisses alpha:ß dienen.

Isomeres ^C3~^{H N}~^H

alpha delta 4,30 delta 9,37 ß delta 4,42 delta 8,32

Bei den Signalen für die C^-Protonen handelt es sich um Singuletts, wodurch sie zur Berechnung des alpha:ß-Verhältnisses besonders gut geeignet sind.

Beispiel 3

Zu einer Mischung aus 300 ml Wasser und 100 ml Aceton werden 43,7 g (0,1 Mol) des Kaliumsalzes der 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure gegeben. Die Lösung wird in einem Wasserbad auf 50 ⁰C erwärmt und innerhalb von 21 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 40,0 g (0,13 mol aktiver Sauerstoff)

(R)

Oxone in 200 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur bei 50 ⁰C gehalten wird. Während der Zugabe der Oxone-Lösung wird eine 1n Kaliumhydroxidlösung tropfenweise in einer Geschwindigkeit zugegeben, die ausreicht,

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den pH-Wert bei 3,5 bis 3,6 zu halten. Es werden insgesamt 170 ml der wäßrigen Kalilauge zugesetzt. Nach vollständiger- Zugabe der Oxonelösung werden 100 ml Aceton zugegeben, worauf das ß-Sulfoxid aus der Mischung ausfällt. Die den Niederschlag enthaltende Mischung wird 10 Minuten bei 50 ⁰C gerührt und dann in einem Kaltwasserbad auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei 9,4 ml konzentrierte Schwefelsäure zur Vervollständigung der Kristallisation zugegeben werden. Der pH-Wert der erhaltenen Mischung liegt bei 1,7. Diese Mischung wird abfiltriert, und der Filterrückstand wird im Vakuum getrocknet, wodurch 29,1 g (79,5 %) des gebildeten ß-Sulfoxids, das durch anorganische Stoffe etwas verunreinigt ist, erhalten werden.

NMR (DMSO-d₆): delta 1,25 (s, 3H, C-2-Methyl), delta 1,62 (s, 3H, C-2-Methyl), delta 4,42 (s, 1H, C-3-H), delta 4,63 (s, 2H, Seitenketten-CH₂), delta 5,48 (d, 1H, C-5-H, J=4,5 cps), delta 5,97 (q, 1H, C-6-H, J=4,5, 10 cps), delta 6,83-7,47 (m, 5H, C₆H₅O-) und delta 8,23 (d, 1H, -NH-, J=10 cps).

Das Filtrat wird zweimal mit je 250 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Ethylacetat bis auf etwa 20 bis 25 ml verdampft. Die Mischung wird über Nacht in den Eisschrank gestellt. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts im Vakuum werden 9,1 g (24,9 %) des alpha-Sulfoxidisomeren vom F. = 157 bis 158 ⁰C erhalten.

NMR (DMSO-d..): delta 1,23 (s, 3H, C-2-CH_o) , delta 1,57 (s, 3H, C-2-CH₃), delta 4,30 (s, 1H, C-3-H), delta 4,61 (s, 2H, Seitenketten-CH₂), delta 4,73 (d, 1H, C-5-H, J=4,5 cps), delta 5,47 (q, TH, C-6-H, J=4,5 cps und cps), delta 6,73-7,50 (m, 5H, C,H_CO-) und delta 9,37 (d, NH, J=8 cps).

. _1S.. 219941

Beispiel 4

Eine Lösung von 43,7 g (100 mmol) des Kaliumsalzes der 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure in einer Mischung aus 300 ml Wasser und 100 ml Aceton wird in einem Wasserbad auf 50 ⁰C erwärmt. Zu einer

Lösung von 40,0 g (130 mmol aktiver Sauerstoff) Oxone in 200 ml Wasser werden 0,33 g (1 mmol) Natriumwolframatdihydrat gegeben, wodurch eine weiße milchige Suspension erhalten wird. Diese Suspension wird tropfenweise in 21 Minuten zu der bei 50 ⁰C gehaltenen Penicillinlösung gegeben. Zusammen mit der Oxonelösung wird eine 1n wäßrige Kaliumhydroxidlösung in einer Geschwindigkeit zugegeben, bei der der pH-Wert bei 3,5 bis 3,6 bleibt. Insgesamt werden 185 ml der Kalilauge zugegeben, und am Ende der Zugabe liegt der pH-Wert bei 3,6. Danach werden 100 ml Aceton zugefügt. Die Mischung wird 10 Minuten bei 50 ⁰C gerührt und dann in 15 Minuten in einem kalten Wasserbad auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei 10,3 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt werden. Der pH-Wert der erhaltenen Mischung liegt bei 1,6. Die Mischung wird abfiltriert, und der Filterrückstand wird im Vakuum bei 40 ⁰C getrocknet, wodurch 23,7 g (64,8 %) des gebildeten ß-Sulfoxidisomeren erhalten werden.

NMR (DMSO-d₆): delta 1,25 (s, 3H, 0-2-CH₃), delta 1,62 (s, 3H, 02-CH₃), delta 4,40 (s, 1H, C-3-H), delta 4,62 (s, 2H, Seitenketten-CH₂), delta 5,48 (d, 1H, C-5-H, J=4,5 cps), delta 5,97 (q, 1H, C-6-H, J= 4,5, 10 cps), delta 6,83-7,47 (m, 5H, CgH₅O-) und delta 8,23 (d,

-NH -, J=10 cps).

Das Filtrat wird zweimal mit je 250 ml Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 20 bis 25 ml eingedampft. Die Mischung wird filtriert, und der Filterrückstand wird im Vakuum getrocknet. Dadurch werden 11,05 g(3O,2 %) des gebildeten alpha-Sulfoxidisomeren erhalten.

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NMR (DMSO-d₆): delta 1,23 (s, 3H, 0-2-CH₃), delta 1,57 (s, 3H, 02-CH₃), delta 4,30 (s, 1H, C-3-H), delta 4,61 (s, 2H, Seitenketten-CH₂) , delta 4·,73 (d, 1H, C-5-H, J=4,5 cps), delta 5,47 (q, 1H, C-6-H, J=4,5 cps und 8 cps), delta 6,73-7,50 (m, 5H, CgH₅O-) und delta 9,37 (d, NH, J=8 cps).

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 2,16 g (10 mmol) 6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure in 20 ml Wasser, die einen pH-Wert von»3,2 aufweist, wird innerhalb von 10 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3,1 g

(R) (10 mmol aktiver Sauerstoff) Oxone in 20 ml Wasser gegeben. Nach Zugabe von etwa der Hälfte der Oxonelösung wird die Suspension klar und hat schließlich einen pH-Wert von 1,4. Nach Zugabe von 10 mmol p-Toluolsulfonsäure wird die gebildete Mischung auf etwa 1/10 ihres Volumens eingedampft, wodurch sich ein kristalliner Niederschlag ausbildet. Durch Abfiltrieren werden 1,0 g des p-Toluolsulfonats des 6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-ß-oxids erhalten.

NMR (DMSO-d₆): delta 1,20 (s, 3H, 0-2-CH₃), delta 1,57 (s, 3H, 02-CH₃), delta 4,25 (s, 1H, C-3-H), delta 4,67 (d, 1H, J = 4,5 cps, C-5-H), delta 5,23 (d, 1H, J = 4,5 cps, C-6-H), delta 2,32 (S, 3H, CH₃ der Methansulfonsäure), delta 7,10 und 7,53 (2d, 4H, Η-Atome am Phenylring).

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Beispiel 6

11,6 g (110 mmol) Natriumcarbonat werden zu 150 ml Wasser gegeben, worauf 100 ml Aceton zugegeben werden. Zu dieser Mischung werden dann anteilsweise 10,8 g (50 mmol) 6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure gegeben. Die erhaltene Suspension wird etwa 1 Stunde gerührt, wobei sich eine nahezu klare Lösung ausbildet. Dann wird die Mischung auf 2 ⁰C abgekühlt. Sie hat einen pH-Wert von 10,2. Innerhalb von 9 Minuten werden 6,4 ml (55 mmol) Benzoylchlorid tropfenweise zugesetzt (pH 7,4), worauf in

(R) 5 Minuten 16,9 g Oxone in 80 ml Wasser tropfenweise zugegeben werden. Es ist eine Erhöhung der Temperatur um 6 ⁰C zu beobachten. Die erhaltene Supension wird in einem Eisbad 1 Stunde gerührt, wonach der pH-Wert bei 7,0 liegt. Nach Zugabe von 9 ml konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2,0 wird die Mischung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe einer kleinen Menge Ethylacetat zu dem Rückstand läßt man das Produkt über Nacht bei Zimmertemperatur kristallisieren, wodurch 11,6 g (69 %) 6-Benzamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1ß-oxid erhalten werden.

IR (KBr): 1800, 1750, 1680 und 1665 cm"¹.

Analyse, C₁₅H₁₆N₂O₅S:

berechnet: C 53,56, · H 4,79, N 8,33, 0 23,78, S 9,53, gefunden: C 53,35, H 4,96, N 8,06, 0 23,77, S 9,34.

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Beispiel 7

Eine Lösung von 17,66 kg (40 mol, Reinheit 88 %) Kalium-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat in 35 Wasser wird in ein ummanteltes, mit Rühreinrichtung versehenes Gefäß mit einem Fassungsvermögen von 570 1 gegeben. Zu der Lösung werden dann 80 1 Wasser, 40 1 Aceton und 132 g Natriumwolframatdihydrat gegeben. Die Mischung, die einen pH-Wert von 7,3 aufweist, wird auf 50 ⁰C erwärmt, worauf in einer Geschwindigkeit von etwa

(R) 4,3 l/Minute eine Lösung von 16,0 kg Oxone in 80 1 Wasser zugegeben wird. Gleichzeitig wird eine 1n wässrige Kaliumhydroxidlösung in einer Geschwindigkeit zugegeben, bei der der pH-Wert der Mischung zwischen 4,2 und 4,7 gehalten wird. Die Gesamtzeit der Zugabe beträgt 20 Minuten, und während dieser Zeit wird die Temperatur bei 48 bis 52 ⁰C und der pH-Wert bei 4,1 bis 4,6 gehalten. Der pH-Wert der schließlich erhaltenen Mischung liegt bei 4,5. Dann werden 4o 1 Aceton zu dem bei 50 ⁰C gehaltenen Reaktionsgemisch gegeben. Nach Abkühlen auf 25 ⁰C werden 21,1 1 einer 20-prozentigen Schwefelsäure zugesetzt. Der pH-Wert der so erhaltenen Mischung beträgt 1,55. Durch Filtrieren der Mischung werden 10,32 kg 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1ß-oxid erhalten, das mit etwa 15 % anorganischer Stoffe verunreinigt ist. Die Ausbeute an ß-Sulfoxid liegt bei etwa 60 % der Theorie.

NMR (DMSO-d₆): delta 1,25 und 1,62 (2S, 6H, gem..Di-CH-an C-2), delta 4,40 (S, 1H, C-3H), delta 4,62 (S, 2H, Seitenketten-CH₂), delta 5,47 (d, 1H, J = 4,5 cps, C-5H), delta 5,97 (q, 1H, J = 4,5 und 10 cps, C-6H), delta 8,23 (d, 1H, NH) und delta 6,83 bis 7,47 (m, 5H, Η-Atome am Phenylring).

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Das Filtrat wird nacheinander mit 80 1, 40 1 und nochmal 40 1 Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und im Vakuum bei einer 40 ⁰C nicht übersteigenden Temperatur bis zu einem Volumen von etwa 2 3 1 eingeengt. Das Konzentrat wird über Nacht auf 0 ⁰C abgekühlt, worauf durch Filtrieren 2,62 kg (18 %) 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1alpha-oxid gewonnen werden. Aus dem Filtrat wird eine zweite Ausbeute des alpha-Sulfoxids von 1,17 kg (8 %) erhalten, woraus sich eine Gesamtausbeute an alpha-Sulfoxid von etwa 26 % der Theorie ergibt.

NMR (DMSQ-d.): delta 1,25 und 1,60 (2S, 6H, gem. Di-CH₀ an C-2) , delta 4,35 (S, 1H, C-3H), delta 4,65 (S, 2H, Seitenketten-CH₂), delta 4,77 (d, 1H, J = 4,5 cps, C-5H), delta 5,50 (q, IH, J = 4,5 und 10 cps, C-6H), delta 8,87 (d, 1H NH) und delta 6,9 bis 7,5 (m, 5H, Η-Atom am Phenylring) .

Zusammen mit den 60 % gebildeten ß-Sulfoxids bedeutet dies eine Gesamtausbeute an gebildeten Penecillinsulfoxiden von etwa 86 % der Theorie.

Claims

Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Oxidation eines Penicillins der Formel

R¹ -N

13 V

COOR I >

worin bedeuten

R eine Phenoxyacetyl-, Benzoyl-, Thienyl-2-acetyl-

oder Phenylglycylgruppe oder Wasserstoff und

R Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls oder eine Carbonsäureschutzgruppe,

dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillin in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50 ⁰C mit einem Peroxymonosulfat umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch ge kennzeichnet , daß als Peroxymonosulfat eine Verbindung der Formel

2KHSO₅.KHSO₄.

verwendet wird.

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3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsmaterial ein Penecillin verwendet wird, in dessen Formel R eine Phenoxyacetylgruppe bedeutet.
4. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsmaterial ein Penicillin verwendet wird, in dessen Formel R das Kation eines Alkalimetalls bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, da durch gekennzeichnet, daß das wäßrige Medium Aceton, Acetonitril oder Methylethylketon als mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthält.
6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet , daß als mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel Aceton verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation bei einer Temperatur von 30 bis 45 ⁰C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation in Gegenwart eines Salzes des Molybdäns, Vanadins oder Wolframs durchgeführt wird.

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9. Verfahren nach Punkt 8, dadurch g e k.enn ze ichne t , daß als Salz Natriumwolframat, Molybdändioxyacetylacetonat oder Vanadinmonooxyacetylacetonat verwendet wird.
10. Verfahren nach Punkt 9, · dadurch gekennzeichnet , daß als Salz Natriumwolfraraat verwendet wird.
11. Verfahren nach Punkt 8, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet , daß das Salz im Verhältnis zu dem Penicillinausgangsinaterial in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent verwendet wird.
12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Peroxymonosulfat in einer Menge verwendet wird, die einen Überschuß von etwa 2 bis 10 % über diejenige Menge ergibt, die für die vollständige Oxidation des Penicillinausgangsmaterials zum Penicillinsulfoxid erforderlich ist.