LU82290A1 - Procede de preparation de sulfoxydes de penicilline - Google Patents

Description

%

Cette invention concerne un procédé d'oxydation d'une pénicilline en un pénicilline-sulfoxyde. Selon la position de 1'oxygène sur le groupement sulfoxyde, les pénicilline-5 sulfoxydes peuvent exister sous la forme a ou la forme ß. Elles peuvent être décrites comme suit : __ °~ 0" - - 1 + H H ß + io Ri~f \/Hs R-pr /~\/ /-\/ Vch3

COOR, ττ COOR, XII

15 ß-sulfoxyde α-sulfoxyde

La littérature décrit plusieurs procédés d'oxydation d'une pénicilline en son pénicilline-sulfoxyde. Dans la plupart des cas, ces procédés permettent la production du ß-sulfoxyde, avec une production faible ou nulle de l'a-20 sulfoxyde. Les procédés d'oxydation connus types peuvent être regroupés comme suit : (1) Utilisation de peracides.

Ces procédés comprennent le traitement de la pénicilline par un peracide, comme 25 l'acide m-chloroperbenzoïque ou l'acide peracétique. L'acide peracêtique peut être formé in situ à partir d’un mélange de peroxyde d’hydrogène et d'acide acétique. Dans tous les cas, le seul sulfoxyde qui se 30 forme a la configuration ß. Ces procédés sont décrits dans des publications comme, par exemple, Cooper et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 1408 (1969), et Barton et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 1529 (1969).

35 (2) Utilisation du peroxyde d'hydrogène.

Ce procédé permet seulement une très faible transformation et donne exclusivement le ß-sulfoxyde. Le degré de la transformation 2 peut être amélioré par incorporation d’un catalyseur, par exemple le tungstate de sodium. Ce procédé est décrit dans le brevet 5 japonais n° 91087/73.

(3) Utilisation de l'ozone.

On peut oxyder une pénicilline en un mélange des a- et ß-sulfoxydes par traitement par l'ozone. Bien que ce procédé permette la 10 production de 1'α-sulfoxyde en plus du ß-sulfoxyde, il présente l'inconvénient que, pour obtenir une quelconque formation substantielle d'α-sulfoxyde, il est nécessaire d'utiliser un système aqueux très dilué.

15 Ceci empêche toute application pratique du procédé d'oxydation par l'ozone pour la production de 1'α-sulfoxyde. En outre, 1’a-sulfoxyde que l’on recueille dans ce procédé est une substance relativement 20 impure et amorphe qui nécessite des traite ments de cristallisation supplémentaires, avec par conséquent des pertes en produit. Spry, J. Am. Chem. Soc., 92, 5006 (1970), décrit ce procédé.

25 Un procédé a maintenant été découvert qui permet l'oxydation de pénicillines pour produire des pénicilline-‘ sulfoxydes sous forme très pure, et dans de nombreux cas, des quantités substantielles de 1'α-sulfoxyde de pénicilline. Cette invention concerne un tel procédé.

30 L'invention concerne donc un procédé d'oxydation d'une pénicilline en un pénicilline-sulfoxyde, ladite pénicilline ayant la formule : R’-N\ Λ , 35 Π V®· 1

COOR

ï 3 dans laquelle est choisi dans le groupe comprenant les groupements phênoxyacétyle, benzoyle, thiényl-2-acétyle, phényl-glycyle et les atomes d’hydrogène ; et R est choisi 5 dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène, les cations de métaux alcalins et les groupements protecteurs du groupement acide carboxylique ; caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir ladite pénicilline dans un milieu aqueux à une température d'environ 0°C à environ 50°C avec 10 un peroxymonosulfate.

Comme indiqué précédemment, cette invention concerne un procédé d'oxydation d'une pénicilline en ses a- et ß-sulfoxydes correspondants. La pénicilline de départ utilisée dans le procédé de cette invention a la formule : 15 R,-N\ ' A T—r \/»» 1

20 COOR

dans laquelle le groupement R2 est un groupement phénoxy-acétyle, benzoyle, thiényl-2-acétyle, phénylglycyle ou un atome d'hydrogène. Comme mode de réalisation nettement 25 préféré de cette invention, la pénicilline de départ est un composé dans lequel R* est un groupement phênoxyacétyle.

Comme indiqué, R2 peut être un atome d'hydrogène ou un groupement phényl-glycyle. Quand est l'un de ces deux radicaux, un groupement amino libre est défini. Ce groupe-30 ment amino doit être protégé au cours de l'oxydation.

Une telle protection peut être obtenue par une simple transformation en un sel d'addition d'acide et, comme les conditions d'oxydation selon le procédé de cette invention sont acides, un sel d’addition d'acide se formera automati-35 quement dans les conditions de la réaction. Les sels types comprennent le chlorhydrate, le sulfate, le p-toluènesulfo-nate, etc... En outre, le groupement amino peut être protégé par l'utilisation de l'un des groupements protecteurs 2 4 couramment utilises pour protéger les groupements amino, comme les groupements t-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbo-nyle, 4-méthoxybenzyloxvcarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 5 2,2,2- trichloroëthoxycarbonyle, etc... D'autres groupements protecteurs types du groupement amino sont décrits par J. W. Barton dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, New York, 1973, Chapitre 2.

10 Le groupement R dans la formule précédente est un atome d'hydrogène, un cation de métal alcalin ou un groupement protecteur du groupement acide carboxylique. De préférence, R est un cation de métal alcalin, comme le sodium ou le potassium, et, quand R est un atome d'hydrogène, la pénicil-15 line est solubilisée par transformation en son sel de métal alcalin, pendant ou avant l'oxydation. Quand R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, c'est de préférence un groupement qui peut être éliminé par un traitement acide ou par hydrogénation.

20 L'expression "groupement protecteur du groupement acide carboxylique", quand elle est utilisée ici, désigne de préférence un groupement ester, et en particulier un des groupements couramment utilisés pour protéger la fonction carboxy d'un composé quand on effectue une réaction ou une série 25 de réactions sur d'autres sites fonctionnels. De tels groupements protecteurs sont notés pour leur facilité de coupure en produisant l'acide carboxylique correspondant par des procédés d'hydrolyse ou d'hydrogënolyse. Les groupements protecteurs préférés du groupement acide carboxylique 30 comprennent, par exemple, les groupements alkyle en C^-C^, 2,2,2-trihaloéthyle, 2-iodoéthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, succinimidométhyle, phtalimidomêthyle, p-mëthoxybenzyle, benzhydryle, alcanoyloxymëthyle en C2~Cg, diméthylallyle, phénacyle et p-halophénacyle, où dans tout ce qui précède 35 halo désigne le chlore, le brome ou l'iode. La nature d'un tel groupement protecteur n'est pas déterminante pour autant que l'ester formé avec lui soit stable dans les conditions de réaction du procédé de cette invention. Par ailleurs, Μ 5 d'autres groupements protecteurs connus du groupement acide carboxylique, comme ceux décrits par E. Haslam dans Protec-tive Groups in Organic Chemistry, supra, Chapitre 5, sont 5 considérés comme faisant partie de l'expression "groupement protecteur du groupement acide carboxyligue" telle qu’utilisée ici.

Des exemples particuliers des groupements protecteurs nettement préférés pour le groupement acide carboxylique, 10 présents sur les pénicillines utilisées dans le procédé de cette invention, comprennent par exemple les groupements t-butyle, 2,2,2-trichloroëthyle, 2,2,2-tribromoéthyle, 2-iodoéthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, succinimidométhyle, phtallimidométhyle, p-méthoxybenzyle, benzhydryle, acétoxy-15 méthyle, pivaloyloxyméthyle, propionoxyméthyle, phénacyle, p-chlorophênacyle, p-bromophênacyle, etc... Les groupements protecteurs nettement préférés sont les groupements t-butyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, benzhydryle et 2,2,2-trichloroéthyle.

20 L'oxydation de la pénicilline en sulfoxyde correspon dant et, généralement, en un mélange des a- et ß-sulfoxydes correspondants, est effectuée en utilisant comme agent oxydant un peroxymonosulfate et, typiquement, un peroxymono-sulfate de métal alcalin, comme le peroxymonosulfate de 25 sodium, le peroxymonosulfate de potassium, etc... Un tel agent très utile est disponible dans le commerce sous la marque Oxone. Oxone est une composition de peroxymonosulfate de formule 2KHSOc*KHSO.*KoS0.

30 5 4 2 4

Plusieurs des utilisations d'Oxone comme agent oxydant ont été décrites dans l'article de R. J. Kennedy et A. M. Stock, Journal of Organic Chemistry, 25, 1901 (1960).

Cet article décrit l'oxydation d'une grande variété de 35 composés, y compris deux composés soufrés, le dodécyl- mercaptan et le sulfure de diphényle, pour produire respectivement l'acide dodécylsulfonique et la diphénylsulfone.

Le procédé de cette invention constitue le premier exemple 6 dans lequel un peroxymonosulfate est utilisé pour l'oxydation d'une pénicilline, avec la découverte simultanée que l'oxydation : (1) peut être arrêtée à l'état intermédiaire 5 d'oxydation de type sulfoxyde, (2) peut être effectuée sans rupture de la structure de la pénicilline, et (3) peut dans de nombreux cas être utilisée pour obtenir des quantités substantielles de 1' ct-sulfoxyde de pénicilline qui était difficilement préparé jusqu'à présent.

10 Pour éviter la sur-oxydation de la pénicilline en pénicilline-sulfone, le peroxymonosulfate de préférence est utilisé en quantité représentant celle qui fournit de l'oxygène actif en quantité ne dépassant pas de plus de 35 % environ celle nécessaire pour obtenir l'oxydation de 15 toute la pénicilline de départ en pénicilline-sulfoxyde.

De préférence encore, l'excès est compris entre environ 2 % et environ 10 %. Evidemment, des quantités nettement supérieures de peroxymonosulfate peuvent être utilisées, avec formation simultanée de quantités variables du produit de 20 sur-oxydation. Inversement, des quantités nettement inférieures de peroxymonosulfate peuvent être utilisées, en donnant évidemment une oxydation de seulement une partie de la pénicilline de départ.

L'oxydation est effectuée en présence d'eau en quantité 25 au moins suffisante pour dissoudre complètement le peroxymonosulfate. En outre, quand le groupement R de la pénicilline de départ est un hydrogène ou un cation alcalin, l'eau est utilisée généralement en quantité suffisante pour dissoudre à la fois le peroxymonosulfate et la pénicilline, 30 et en outre quand R est un atome d'hydrogène, on ajoute une base, comme 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, pour rendre la pénicilline soluble dans le milieu aqueux.

En outre, il est très indiqué d'inclure, comme partie du milieu aqueux, un solvant organique miscible à l'eau.

; 35 Quand le groupement R dans la pénicilline de départ est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, il est nécessaire pour dissoudre la pénicilline d'inclure une quantité appropriée d'un tel solvant organique miscible 7 à l'eau. Néanmoins, l'utilisation d’un solvant organique miscible à l'eau dans le procédé de cette invention, est tout à fait indiquée, indépendamment de la définition particu-5 lière du groupement R. Les solvants organiques miscibles à l'eau types comprennent, par exemple, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile, etc... Parmi ceux-ci, le solvant nettement préféré est l'acétone. En général, le rapport volumique de l'eau au solvant organique est 10 d'environ 1:4 à environ 6:1.

En général, le pH du milieu réactionnel pendant l'oxydation sera compris entre environ 2 et environ 6. Dans les conditions de la réaction, cet intervalle de pH se produira normalement automatiquement et se maintiendra automatique-15 ment. Cependant, le pH peut être ajusté dans l'intervalle le plus indiqué d'environ 3,3 à environ 5, et de préférence d'environ 3,5 à environ 4,5, par addition périodique ou continue, au cours de l'oxydation, d'un tampon comme un hydroxyde de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde de 20 potassium ou de sodium.

On laisse réagir la pénicilline et le peroxymono-sulfate, dissous dans le milieu aqueux, à une température comprise entre environ 0°C et environ 50°C. Le rapport de 1'α-sulfoxyde obtenu au ß-sulfoxyde obtenu peut généralement 25 être accru en effectuant l'oxydation à une température dans la partie supérieure de l'intervalle précédent, par exemple d'environ 30°C à environ 50°C. Le rapport de 1'α-sulfoxyde au ß-sulfoxyde peut également être accru par addition d'une petite quantité d'un sel d’un métal choisi dans le groupe 30 comprenant le molybdène, le tungstène et le vanadium.

La quantité du sel ajouté est généralement comprise entre environ 0,5 % et environ 10 %, et de préférence entre environ 1 % et environ 5 % en poids, par rapport à la pénicilline de départ. Les sels types comprennent le tungs-35 täte de sodium dihydraté (Na2W04*2H20), le dioxy acétyl-acétonate de molybdène [Mo02(AcAc)2], le monoxy acétyl-acëtonate de vanadium [VO(AcAc)2], etc...

Un mode opératoire généralisé type illustrant le 8 ' procédé de cette invention est le suivant ;

On dissout dans un mélange d'acétone et d'eau des quantités appropriées d'un sel de 6--phénoxyacëtamido péni-5 cilline sous forme acide et de peroxymonosulfate commé agent oxydant. On laisse l'oxydation se faire à la température choisie, entre environ 0 - 50 °C. Dans le milieu acétone-eau, le ß-sulfoxyde résultant cristallise dans le milieu réactionnel, au moment de sa formation, tandis que l'ct-10 sulfoxyde reste en solution. Une fois l'oxydation terminée, on filtre le ß-sulfoxyde du mélange. Puis on ajoute de l'acétate d'éthyle au filtrat qui contient 1'a-sulfoxyde.

On sépare la couche d'acétate d'éthyle de la couche aqueuse et on la concentre, ce qui provoque la cristallisation et 15 permet la récupération de 1'α-sulfoxyde de pénicilline obtenu.

Les sulfoxydes de pénicilline tels qu'ils sont obtenus par le procédé de cette invention sont, depuis longtemps, connus comme intermédiaires utiles dans la production de 20 céphalosporines actives sur le plan biologique.

Par exemple, le brevet des E.U.A. n° 4.081.440 décrit la transformation de sulfoxydes de 6-acylamino pénicilline en dérivés acylamino-2-chlorosulfinylazétidin-4-ones par traitement du premier par un agent d'halogénation N-chloré, 25 comme le N-chlorophtalimide, en présence d'un oxyde d'alky-lène, comme l'oxyde de propylène ou de butylène.

Dans un brevet apparenté, le brevet des E.U.A. n° 4.052.387, il est décrit un procédé de transformation des acylamino-2-chlorosulfinylazétidin-4-ones par une cycli-30 sation intramolêculaire catalysée par un catalyseur Friedel-Crafts de type acide de Lewis, en sulfoxydes d'acide 7-acylamino-3-exométhylênecépham-4~carboxylique qui sont eux-mêmes utiles pour préparer des céphalosprines actives sur le plan antibiotique.

35 En outre, le brevet des E.U.A. n° 4.159.272 décrit une amélioration des procédés précédents par production de la 2-chlorosulfinylazétidin-4-one intermédiaire, à partir d'un sulfoxyde d'acide 6-acylamino-2,2-dimêthylpénam-3-carboxy- 9 4 ligue, dans lequel le groupement sulfoxyde a la configuration a.

Ainsi, le procédé de cette invention fournit des compo-5 sés qui sont très utiles dans les procédés précédents et, en particulier, comme le procédé de cette invention permet dans de nombreux cas la production de quantités substantielles de 1'α-sulfoxyde, il est extrêmement utile dans le procédé amélioré précédent décrit dans le brevet des E.U.A. 10 n° 4.159.272.

Les exemples suivants sont donnés pour illustrer le procédé de cette invention et ne doivent pas être considérés comme limitatifs.

Exemple 1 15 A 75 ml d'acétone, on ajoute 4,85 g (10 millimoles) de 6-phénoxyacëtamido-2,2-diméthylpénam-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. A la solution résultante, on ajoute 10 ml d'eau. On ajoute lentement, goutte à goutte, à la température ambiante, en 15 minutes, à la solution d'ester de 20 pénicilline, une solution de 4,0 g d'Oxone (13 millimoles d'oxygène actif) dans 20 ml d'eau. On précipité se forme immédiatement dès l'addition de la solution d'Oxone.

On agite le mélange 15 minutes supplémentaires. Puis on ajoute 20 ml d'eau et on filtre le mélange. On sèche sous 25 vide à la température ambiante le solide recueilli et l'on obtient 4,9 g (97 %) de 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthyl- pénam-3-carboxylate-lß-oxyde de p-nitrobenzyle (R^ = 0,47, comme 1'indique une chromatographie sur couche mince dans un mélange 3:1 de toluène et d1acétonitrile) contenant une 30 petite quantité de substance de départ (R^ = 0,71).

RMN (DMSO-dg): 6 1,20 (s, 3h, méthyle en 02), δ 1,63 (s, 3H, méthyle en 02) , δ 4,65 (s, 2H, CH^ de la chaîne latérale), δ 5,40 (s, 2H, CH2 de l'ester), δ 5,50 (d, 1Π, H en 05, J=4,5 Hz), δ 6,00 (d, 1H, H en C-6, J=4,5 35 et 9 Hz), δ 6,83-7,42 (m, 5H, CgHgO-) et 6 7,67 et 8,28 (2d, 4H, 02N-CgH4-, J=9 Hz).

On extrait la liqueur mère avec 75 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre.

λ 10

On évapore la couche organique sous vide dans un ëvaporateur rotatif. Une chromatographie sur couche mince du résidu indique la présence prédominante de 6-phénoxyacétamido-2,2-5 diméthylpënam-3-carboxylate-Ια-oxyde de p-nitrobenzyle avec une petite quantité de β-sulfoxyde de la substance de départ.

Exemple 2 A 50 ml d'eau, on ajoute 19,4 g (50 millimoles) du sel de potassium de l'acide 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthylpénam-10 3-carboxylique. On ajoute, goutte a goutte, à la solution de pénicilline en 45 minutes, une solution de 20 g (65 millimoles d'oxygène actif) d'Oxone dans 100 ml d'eau. On agite le mélange pendant environ 10 minutes, à la température ambiante. On recueille le précipité résultant par filtration 15 et on- le lave avec 25 ml d'eau. On sèche le précipité sous vide à 40°C, pendant une nuit et l'on obtient 17,95 g (98 %) du sulfoxyde de pénicilline correspondant. L'analyse du produit par chromatographie liquide sous pression élevée (GLPE) indique la présence de 23,0 % de l'isomère a et de 20 74,1 % de l'isomère B.

Le spectre RMN indique également que le produit est un mélange 3:1 (β:α) des deux isomères de sulfoxyde. La RMN (DMSO-dg) des deux isomères présente les caractéristiques suivantes que l'on utilise pour estimer le rapport a à β.

25 isomère H en C-3 N-H

a 64,30 69,37 β 64,42 68,32

Les signaux pour les protons en C-3 sont des singuletsf ce qui les rend extrêmement utiles pour estimer le rapport 30 a :β .

Exemple 3 A un mélange de 300 ml d'eau et de 100 ml d'acétone, on ajoute 43,7 g (0,1 mole) du sel de potassium de l'acide 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthylpénam-3-carboxylique.

35 On chauffe la solution à 50°C dans un bain-marie chaud et on y ajoute, goutte à goutte, en 21 minutes, une solution de 40,0 g (0,13 mole d'oxygène actif) d'Oxone dans 200 ml d'eau, la température du mélange étant maintenue à 50°C.

11

Pendant l'addition de la solution d'Oxone, on ajoute, goutte à goutte, une solution d'hydroxyde de potassium IN à une vitesse suffisante pour maintenir le pH à 3,5-3,6. On ajoute 5 au total 170 ml de la solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. Une fois terminée' l'addition de la solution d'Oxone, on ajoute 100 ml d'acétone. Au cours de l'addition de l'acétone, le ß-sulfoxyde obtenu précipite dans le mélange.

On agite à 50°C, pendant 10 minutes, le mélange résultant 10 contenant le précipité, puis on le refroidit à la température ambiante dans un bain-marie froid, période pendant laquelle on ajoute 9,4 ml d'acide sulfurique concentré pour achever la cristallisation. Le pH du mélange résultant est de 1,7. On filtre le mélange et on sèche le précipité 15 recueilli sous vide, ce qui donne 29,1 g (79,5 %) du ß- sulfoxyde modérément contaminé par des substances minérales inévitables.

RMN (DMSO-dg): δ 1,25 (s, 3H, méthyle en C-2), δ 1,62 (s, 3H, méthyle en C-2), δ 4,42 (s, 1H, H en C-3), 20 δ 4,63 (s, 2H, CH2 de la chaîne latérale), δ 5,48 (d, 1H, H en C-5, J=4,5 Hz) δ 5,97 (q, 1H, H en C-6, J=4,5 et 10Hz), δ 6,83-7,47 (m, 5H, CgHgO-) et δ 8,23 (d, 1H, -NH-, J=10 Hz).

On extrait le filtrat deux fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magné-25 sium et on l'évapore à environ 20-25 ml. On réfrigère le mélange pendant une nuit. On recueille le produit par fil-• tration et on le sèche sous vide, ce qui donne 9,1 g (24,9 %) de l'isomère α-sulfoxyde, p.f. 157-158°C.

RMN (DMSO-dg): δ 1,23 (s, 3H, CH3 en C-2), δ 1,57 (s, 30 3H, CH3 en C-2), δ 4,30 (s, 1H, H en C-3), δ 4,61 (s, 2H, CH2 de la chaîne latérale), δ 4,73 (d, 1H, H en C-5, J=4,5

Hz), δ 5,47 (q, 1H, H en C-6), J=4,5 Hz et 8 Hz), δ 6,73-7,50 (m, 5H, C^O-) et δ 9,37 (d, NH, J=8 Hz).

Exemple 4 35 A un mélange de 300 ml d'eau et de 100 ml d'acétone, on ajoute 43,7 g (100 millimoles) du sel de potassium de l'acide 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthylpénam-3-carboxylique. On chauffe la solution a 50°C dans un bain-marie chaud.

12

On prépare séparément une solution de 40,0 g (130 millimoles d’oxygène actif) d'Oxone dans 200 ml d'eau. A la solution d'Oxone, on ajoute 0,33 g (1 millimole) de tungstate de 5 sodium dihydraté. On ajoute, goutte à goutte, en 21 minutes, à la solution de pénicilline maintenue à 50°C, le mélange résultant, une suspension laiteuse blanche. On ajoute, goutte à goutte, avec la solution d'Oxone, une solution aqueuse IN d'hydroxyde de potassium à une vitesse suffisante 10 pour maintenir le pH à 3,5-3,6. On ajoute un total de 185 ml de la solution d'hydroxyde de potassium, le pH à la fin étant de 3,6. Une fois terminée l'addition, on ajoute 100 ml d'acétone. On agite le mélange à 50°C pendant 10 minutes, puis on le refroidit à la température ambiante en 15 minutes 15 dans un bain-marie froid avec addition de 10,3 ml d'acide sulfurique concentré. Le pH du mélange résultant est de 1,6. On filtre le mélange et on sèche le précipité recueilli sous vide à 40°C , ce qui donne 23,7 g (64,8 %) du ß-sulfoxyde obtenu.

20 RMN (DMSO-dg): δ 1,25 (s, 3H, CHg en C-2), δ 1,62 (s, 3H, CH3 en C-2), δ 4,40 (s, 1H, H en C-3), δ 4,62 (s, 2H, CH2 de la chaîne latérale), δ 5,48 (d, 1H, H en C-5, J=4,5 Hz), δ 5,97 (q, 1H, H en C-6, J=4,5, 10 Hz), δ 6,83-7,47 (m, 5H, CgHgO-) et δ 8,23 (d, -NH-, J=10 Hz).

25 On extrait le filtrat deux fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de magné-- sium et on l'évapore à environ 20-25 ml. On filtre le mélange et on sèche le précipité recueilli sous vide, ce qui donne 11,05 g (30,2 %) de 1'α-sulfoxyde obtenu.

30 RMN (DMSO-dg): δ 1,23 (s, 3H, CH3 en C-2), δ 1,57 (s, 3H, CH3 en C-2), δ 4,30 (s, 1H, H en C-3), δ 4,61 (s, 2H, CH2 de la chaîne latérale), δ 4,73 (d, 1H, H en C-5, J=4,5 Hz), δ 5,47 (q, 1H, H en C-6, J=4,5 Hz et 8 Hz), δ 6,73-7,50 (m, 5H, CgH50-) et δ 9,37 (d, NH, J=8 Hz).

. 35 Exemple 5 A'20 ml d'eau, on ajoute 2,16 g (10 millimoles) d'acide 6-amino-2,2-dimêthylpënam-3-carboxylique. La suspension résultante a un pH de 3,2. A la suspension résultante, » ί * 13 on ajoute alors en 10 minutes, à la température ambiante, une solution de 3,1 g (10 millimoles d'oxygène actif), d'Oxone dans 20 ml d'eau. La suspension devient limpide une 5 fois que l'on a ajouté à peu près la moitié de la solution d'Oxone. Le mélange résultant a un pH de 1,4. Au mélange, on ajoute alors 10 millimoles d'acide p-toluènesulfonique et on évapore le mélange résultant à environ un dixième de son volume initial pour obtenir un précipité cristallin.

10 On recueille le précipité par filtration et l'on obtient 1,0 g du p-toluènesulfonate de l'acide 6-amino-2,2-diméthyl-pénam-3-carboxylique-lß-oxyde.

RMN (DMSO-dg): δ 1,20 (s, 3H, CH3 en C-2), δ 1,57 (s, 3H, CH3 en C-2), δ 4,25 (s, 1H, H en C-3), δ 4,67 (d, 1H, 15 J=4,5 Hz, H en C-5), δ 5,23 (d, 1H, J=4,5 Hz, H en C-6), δ 2,32 (S, 3H, CH3 sur l'acide méthanesulfonique), δ 7,10 et 7,53 (2d, 4h, H sur le noyau phênyle).

Exemple 6 A 150 ml d'eau, on ajoute 11,6 g (110 millimoles) de 20 carbonate de sodium, puis 100 ml d'acétone. Au mélange, on ajoute alors par portions 10,8 g (50 millimoles) d'acide 6-amino-2,2-diméthylpénam-3-carboxylique.

On agite la suspension résultante pendant environ une heure avecformation d'une solution presque limpide. On refroidit 25 alors le mélange à 2°C, pH 10,2. On ajoute, goutte à goutte, i en 9 minutes, 6,4 ml (55 millimoles) de chlorure de benzoyle et le pH est alors de 7,4 ; puis on ajoute, goutte à goutte, en 5 minutes, 16,9 g d'Oxone dans 80 ml d'eau. On note une montée de température de 6°C. On agite la suspension résul-30 tante dans un bain de glace pendant une heure. Le pH du mélange résultant est de 7,0. On ajoute 9 ml d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2,0 et on extrait le mélange deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on l'évapore à siccité.

35 On ajoute au résidu une petite quantité d'acétate d'éthyle et on laisse le produit cristalliser pendant une nuit, à la température ambiante et l'on obtient 11,6 g (69 %) d'acide 6-benzamido-2,2-diméthylpênam-3-carboxylique-lβ-oxyde.

<* K

14 IR (KBr): 1800, 1750, 1680 et 1665 cm”1.

Analyse calculée pour C15H1(.N205S : C, 53,56 ? H, 4,79 ; N, 8,33 ? 0, 23,78 ; S, 9,53.

5 Trouvée : C, 53,35 ; H, 4,96 ; N, 8,06 ; O, 22,11 ; S, 9,34.

Exemple 7

Dans un réservoir chemisé sous agitation de 560 1, on ajoute une solution de 17,66 kg (40 moles, pureté de 10 88 %) de 6-phënoxyacétamido-2,2-diméthylpénam-3-carboxylate de potassium dans 35 1 d'eau. A la solution, on ajoute ensuite 80 1 d'eau, 40 1 d'acétone et 132 g de tungstate de sodium dihydraté. On chauffe à 50°C le mélange ayant un pH de 7,3..Au mélange, on ajoute ensuite à environ 4,3 1 par 15 minute, une solution de 16,0 kg d'Oxone dans 80 1 d'eau.

On ajoute une solution aqueuse ΓΝ d'hydroxyde de potassium avec la solution d'Oxone à une vitesse telle qu'elle maintient le pH du milieu réactionnel entre 4,2 et 4,7.

La durée d'addition totale est de 20 minutes, pendant 20 laquelle on maintient la température à 48-52°C et le pH à 4,1-4,6. Le pH du mélange final est de 4,5. Puis on ajoute 40 1 d'acétone au mélange réactionnel maintenu à 50°c.

On refroidit le mélange à 25°C et on ajoute 21,1 1 d'acide sulfurique à 20 %. Le pH du mélange final est de 1,55.

25 On filtre le mélange et on obtient 10,32 kg d'acide 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthylpénam~3-carboxylique-lß-sulfoxyde, contaminé par environ 15 % d'impuretés minérales. Le rendement en ß-sulfoxyde est d'environ 60 % de la valeur théorique.

30 RMN (DMSO-dg) ; <5 1,25 et 1,62 (2S, 6H, gem di-CH3 en C-2), δ 4,40 (S, 1H, H en C-3), δ 4,62 (S, 2H, CH2 de la chaîne latérale), δ 5,47 (d, 1H, J=4,5 Hz, H en C-5), δ 5,97 (q, 1H, J=4,5 et 10.Hz, H en C-6), δ 8,23 (d, 1H, NH) et δ 6,83ä 7,47(m, 5H, H du noyau phényle).

35 On extrait le filtrat successivement avec 80 1, 40 1 et 40 1 d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle et on les concentre sous vide jusqu'à un volume d'environ 23 litres à une température ne dépassant pas

<> I

15 environ 40°C. On refroidit le concentré à 0°C en une nuit, et l’on recueille par filtration 2,62 kg (18 %) d'acide 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthylpénam-3-caboxylique-la-5 oxyde. On récupéré dans le filtrat une seconde récolte d'a-= sulfoxyde (1,17 kg, 8%), ce qui donne un rendement global en α-sulfoxyde d'environ 26 % de la valeur théorique.

RMN (DMSO-dg): δ 1,25 et 1,60 (2S, H, gem di-CH3 en C-2), δ 4,35 (S, 1H, H en C-3), δ 4,65 (S, 2H, CH2 de la 10 chaîne latérale), δ 4,77 (d, 1H, J=4,5 Hz, H en C-5), δ 5,50 (q, 1H, J=4,5 et 10 Hz, H en C-6), δ 8,87 (d, 1H, NH) et δ 6,9 à 7,5 (m, 5H, H du noyau phényle).

Ceci, associé aux 60 % de ß-sulfoxyde, constitue un rendement global en sulfoxyde de pénicilline d'environ 86 % de 15 la valeur théorique.

Claims (11)

1. Procédé d'oxydation d'une pénicilline en pénicilline-sulfoxyde, ladite pénicilline ayant la formule 5 R,’NH\ A T—| \,A3 10 1 COOR dans laquelle R1 est choisi dans le groupe comprenant les groupements phénoxyacétyle , benzoyle, thiényl-2-acétyle 15 ou phényl-glycyle et les atomes d'hydrogène ; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les cations de métaux alcalins et les groupements protecteurs du groupement acide carboxylique, caractérisé en-ce qu'on fait réagir ladite pénicilline avec un peroxymonosulfate dans un milieu 20 aqueux à une température d'environ 0°C à environ 50°C.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le peroxymonosulfate a la formule 2KHSO^.KHSO^.I^SO^.

3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R"*' est un groupement phénoxy- 25 acétyle.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications * 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R"*- est un cation de métal alcalin.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 30. a 4, caractérisé en ce que le milieu aqueux contient un solvant organique miscible à l'eau choisi dans le groupe comprenant l'acétone, 1'acétonitrile et la méthyléthyl-cétone.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en 35 ce que le solvant organique miscible à l'eau est l'acétone. T. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée à une température d'environ 30°C à environ 45°C. ** «e 17

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée en présence d'un sel d'un métal choisi dans le'groupe compre- 5 nant le molybdène, le vanadium et le tungstène.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le sel est choisi dans le groupe comprenant le tungstate de sodium, le dioxyacëtylacétonate de molybdène et le mono-xy acétylacëtonate de vanadium.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le sel est le tungstate de sodium.

11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8, 9 et 10, caractérisé en .ce que le sel est présent en quantité, par rapport à la pénicilline de départ, comprise 15 entre 0,5 % et environ 10 % en poids.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le peroxymonosulfate est présent en quantité suffisante pour former de l'oxygène actif, en quantité supérieure d'environ 2% à environ 10 % 20. celle nécessaire pour l'oxydation totale de la pénicilline de départ en sulfoxyde de pénicilline. m