JPH02167253A - フェニルアルキルアミノサリチルアミド及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 髪夏しΔ扛亜延４ 本発明はフェニルアルキルアミノエチルサリチルアミド
及びその製造方法に関する。更に詳しくは活性成分とし
て、ラベタロール（Ｉａｂｅｔａｒｏｌ）の（Ｒ，Ｒ）
光学異性体、即ち、５−１（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２
−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］エチル｝サリチルアミドまたはその薬学的に許容
される酸付加塩及びその製造方法に関する。

び ラベタロールは英国特許第１，２６６．０５８号明細書
及び米国特許第４，０１２，４４４号明細書に開示され
ており公知である。ラベタロールの薬理作用はＦ　ａｒ
ｍｅｒ等によって研究され、“Ｂｒ１ＬｉｓｂＪ　ｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ″、
４５．６６０６７．５（１９７２）に報告されている＠
　Ｆ　ａｒｍｅｒ等はラベタロールをＡＨ５１５８と名
けけた。ラベタロールはα−及びβ−受容体（α−ａｎ
ｄ　　βａｄｒｅｎｅｒｇｉａ　　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
）の遮断作用を示す。ｔＭツて、この薬剤は不整脈、高
血圧症及び狭心症の治療に有用であると思われる。

ラベタロールの独特な薬理作用及びその降圧剤としての
使用は主にラベタロールのα−及びβ−受容体遮断作用
の絶妙な平衡の関数によるものと言われている。実際、
米国特許系４，０１２，４４４号の審査過程の書類には
次のようなことが述べられている。即ち、ラベタロール
の化学構造が掻くわずか変化しても、α−及びβ−受容
体遮断作用の平衡は失われ、また、平衡が維持されるよ
うな数種の類似化合物類においてさえも、これら化合物
類の薬理効果の絶対値が低すぎるので、これら化合物類
を抗高血圧剤として使用することはできない。

従って、高血圧症の治療においては、ラベタロールは英
国特許系１，２６６．０５８号明ｍ書及び米国特許系４
，０１２，４４４号明！１１１ｔに開示された化合物類
の中でえり抜きの化合物である。

ラベタロールは不斉炭素原子を２個有する。従っＣ５こ
れは、２種のジアステレオマー及び４′ｆ１の光学異性
体として存在することができる。実際、英国特許系１．
２６６□０５８号明Ｍ！Ｊ書及び米国特許系４．０１２
，４４４号明細書にはラベタロールのような化合物類は
光学活性体を有する旨教示されている。

しかし、光学活性体の具体例は何も教示されていない、
前記特許明細書には「ラセミ混合物は常法、例えば、光
学的に活性な酸と塩を形成させ、続いて分別結晶させる
ことによって分割させることができる」と教示されてい
るが、これは一般的な分割方法を記載しているにすぎず
分割方法の具体例は何も教示されていない、前記各明細
書の実施例１４には実際に安息香酸を用いてラベタロー
ルをジアステレオマー“１”及び“２″の２種に分離す
ることが開示されているが、この分離は光学分割ではな
い、英国特許系１，５４１，９３２号及び同第１，５４
１゜９３３号明細書では、“異性体１”は“ジアステレ
オマーＡ″と呼ばれ、またジアステレオマーの塩酸塩は
高い融点を有することを特徴としている。これら２つの
英国特許明細書にはまた、ジアステレオマーＡはβ−受
容体ｘｉ作用が著しく低下されているので有用な抗不整
脈剤であり、従って、これは心筋梗塞を患っている患者
の治療に有用であると教示されている。

本発明者らは今般、ジアステレオマーＢはラベタロール
の（Ｓ、Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）光学異性体からなり、一方
、ジアステレオマーＡはラベタロールの（Ｓ、Ｒ）及び
（Ｒ，Ｓ）光学異性体からなることを発見した。また、
本発明者らは驚くべきことにも、ラベタロールの新規な
（Ｒ，Ｒ）光学異性体はラベタロールに比較して予期し
えないほど著しく高められたβ−受容体遮断作用と低め
られたα−受容体２断作用の双方を示すことを発見した
。従って、（Ｒ，Ｒ）光学異性体をラベタロールと比較
した堝な、β−受容体遮断作用とα−受容体遮断作用の
比は著しく、かつ、予期しえないほど高められることが
理解される。特に、動物試験によれば、（Ｒ，Ｒ）光学
異性体はラベタロールの約１２倍のβ−受容体遮断作用
を有するが、一方では、ラベタロールの約１７３程度の
α−受容体遮断作用しがないことが示された。特に、ジ
アステレオマーＢのβ受容体遮断作用はラベタロールの
β−受容体遮断作用とさほど相違しないし、また、ジア
ステレオマーＢのα−受容体遮断作用はラベタロールの
α−受容体遮断作用の半分程度しかないので、前記のよ
うな（Ｒ，Ｒ）光学異性体の特性を理論的に予期するこ
とは困難である。実際、ラベタロールの４種の光学異性
体の作用を比較した場合、ラベタロールそれ自体の作用
のはじめとして、ジアステレオマーＡ及びＢの作用もこ
れらの４成分の作用から見積もることが出来ないことは
明らがである。逆に言えば、ラベタロールの４種の光学
異性体のα−受容体遮断作用とβ−受容体遮断作用を単
に平均しただけで、ラベタロールのα−受容体遮断作用
及びβ−受容体遮断作用並びにジアステレオマーＡ及び
Ｂのこれら遮断作用が得られるわけではない、４ａ！の
異性体類のうちのいくつがのものの作用は比率に基づい
てこれまで予測できた作用よりも著しく高い、特に、（
Ｒ，Ｒ）光学異性体の高β−受容体遮断作用についてこ
のことが該当する。この異性体の作用はジアステレオマ
ーＢすβ−受容体遮断作用よりも著しく高い、従って、
β−受容体遮断作用に関して（Ｓ、Ｓ）光学異性体と（
Ｒ，Ｒ）光学異性体との間には明らかに拮抗作用が存在
する。この拮抗作用の程度は従来全く予見できなかった
。この拮抗作用がない（Ｒ，Ｒ）光学異性体はつりあい
のとれた作用を示し、がくして、該（Ｒ，Ｒ＞異性体は
高血圧症の治療にえり抜きの異性体となる。特に、（Ｒ
，Ｒ）光学異性体はα−受容体遮断に通常伴う望ましく
ない副作用、例えば、体位性低血圧などはほとんど有さ
ずに有効な抗高血圧作用と該作用の迅速な発現性とを有
する。

下記にラベタロール、そのジアステレオマーＡ及びＢ、
並びに４Ｆｌの純粋な光学異性体間の相互関係を示す、
下記の各化合物には初めにα−受容体遮断剤としての効
力、次にβ−受容体遮断剤としての効力が示されている
。これらの効力は全てラベクロールの効力（各遮断作用
を１．０とする）を基準にして示しである。

ラベタロール この表は（Ｒ，Ｒ）光学異性体が予期しえないほど高い
β−受容体遮断作用と、β−受容体遮断作用対α−受容
体遮ｉ７ｉ作用の比を有することを明瞭に示している。

血圧は循環系、特に動脈及び細動脈における血流に対す
る抵抗の尺度である。血管拡張剤はこの抵抗を減するが
、血管拡張剤がβ−受容体遮断作用を示さない堝きには
、心臓が今までに慣れた本来の血圧を維持しようと試み
て、その心拍数と拍出量を高める傾向が有る。β−受容
体遮断作用は心拍数と拍出量のこの増加を防止するので
、（Ｒ，Ｒ）光学異性体は血圧を低下させる優れた血管
拡張剤である。

ラベタロールはα−遮断作用を有するので起立性低血圧
を招来する傾向がある。身体は座位時よりも起立時、横
臥時よりも座位時に高い血圧を維持する必要がある。横
臥位から座位へまたは座位から起立位へ身体を起こす時
に、血液が身体の下部に貯留して脳から流れ去り失神を
招来する傾向がある。これに対して通常は自然の反射が
作用し、直ちに交感神経の緊張を誘発し、血管を収縮さ
せて身体下部への血液の貯留を阻止する。この反射の誘
発作用は血管性α−受容体がら送られてくるインパルス
に依存する。従って、α−受容体が遮断され、交感神経
系の反射が遮断されると、血液は身体の下部に貯留し、
患者は失神しがちである。

α−受容体遮断作用を有するラベタロールでは臨床用量
で起立性低血圧と失神がｉ察されるが、（Ｒ，Ｒ）異性
体ではこのような副作用はＩＩ！察されない、従って、
（Ｒ，Ｒ）異性体はα−遮ｆｔ１ｉ作用が極めて小さい
ことはラベタロールを凌駕する利点である。

更に（Ｒ，Ｒ）光学異性体はラベタロールよりも高い直
接抹消血管拡張作用を有し、また、この抹消血管拡張作
用は（Ｒ，Ｒ）光学異性体の抗高血圧作用にも寄与する
ことが発見された。

動物実験によれば、（Ｒ，Ｒ）異性体またはこれらの薬
学的に許容される塩の有効経口投与量（Ｅ　Ｄ　ｓｏ）
は哺乳動物の体重１ｋｙあたり０．０１〜４５Ｂ、好ま
しくは０．５〜５Ｂの範囲内である。

（Ｒ，Ｒ）異性体の塩酸塩のＬＤ、。は経口投与の場き
、ラット雄で１０２６ｍｙ／　ｋｌ？、雌で１１０３ｍ
ｇ、’に２、マウス雄で１０７９　ｍｇｉ’ｋｇ、雌で
１５３３Ｂ／ｋｇであり、静脈内投与のＪ′％き、ラッ
ト雄テ８２．４ｙａＩＩ／ｋｇ、ｔ！１”Ｃ８５，９ｍ
ｇ７ｋｇ、マウス雄テア７．２ｍｙｉｋｙ、雌で８０．
５Ｂ／ｋｙである。これに対して、ラベタロール塩酸塩
のＬＤＳ、は経口投与のＪ′％き、ラット雄で８３６１
１Ｓｌ／　ｋｇ、雌で９７６ｍｇ／ｋｇ、マウス雄で４
８５．７ｍｙ／ｋｙであり、静脈内投与の場合、ラット
雄で５０．５鋤Ｉ？／ｋｙ、雌で５０，０同／ｋｙ、マ
ウス雄で５３．１０八２、雌で４９．１Ｂ／ｋｇである
。（Ｒ；Ｒ）異性体はラベタロールよりも急性毒性の点
でも優れている。

以上のように、（Ｒ，Ｒ）異性体は治療上の投与量では
実質的に無毒である。

２　冬　７ｔ・めの− 本発明の目的はラベタロールの（Ｒ，Ｒ）光学異性体、
即ち、５−＋（Ｒ）−１−ヒ、ドロキシ−２［（Ｒ）−
（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノコエチル
）サリチルアミドまたはその薬学的に許容される塩類ま
たはその製造方法を提供することである。

（Ｒ，Ｒ）光学異性体は融点が約１３３〜１３４℃およ
び約１９２〜１９３．５℃で（αコ２５が約−３０，６
゜（Ｃ＝　１　ｔａｇ／　ｍａｌ、エタノール）である
二層の該塩酸塩によって特徴づけられる。前記（Ｒ，Ｒ
）は光学異性体は対応する（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ、Ｒ）およ
び（Ｓ、Ｓ）光学異性体類をほとんど倉有していない。

゛薬学的に許容される塩”としては、例えば、塩酸塩の
他に硫酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩、
並びに酢酸塩、フタル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、ケイ皮酸塩、臭化水素酸塩及びリン酸塩などが
あげられる。

本発明者らが知る限りでは、標準的な方法でラベタロー
ルの分割に成功した者は末、たかって誰もいないし、ま
た、ラベタロールの個々の光学異性体が公知文献に開示
されたことも未だかつてない。

実際、本発明者ら自身が光学的に活性な酸を用い（＝ た塩形酸洗のよるラベタロールのいくつかの標準的な分
割方法を試みたが、これらの標準的な分割方法は全て失
敗に終わった。特にＮ−アセチル−し−ロイシン、Ｎ−
トシル−Ｌ−（＋）−グルタミン酸、Ｎ　−ｔ−シルー
Ｌ−ロイシン及びＮ−トシル−Ｄ−ロイシンを用いてラ
ベタロールのジアステレオマーＢを分割する本発明者ら
の試みは全て失敗に終わった。従って、本発明者らは標
準的方法によるジアステレオマーＢの分割の試みは成功
の見込みがなく、立体特異合成法ならばラベタロールの
個々の異性体類、特にラベタロールの（Ｒ，Ｒ）光学異
性体をより一層効果的に間違いなくもたらすだろうとい
う結論に達した。このような立体特異合成の特に好まし
い実施Ｂ様を下記の反応式に示す。

この反応式において、化合物（６）、（７）、（８）及
び（９）は新規化合物である。

反応式中の“φ”は不飽和フェニル基を示し：“ネ”は
不斉炭素原子を示す、また、各工程は次のように一般的
に説明できる。

Ａ：（ｉ）　　有機溶剤中で強塩基を用いてフェノラー
ト塩を生成させる； （ｉｉｉ）　　フェノール類酸素原子へ保護基を導入す
る； （ｉｉｉ＞　　不活性有機溶剤中で臭素を用いて臭素化
させる； Ｂ：　　（ｉ＞　　例えば、水を共沸蒸留させながら酸
触媒の存在下で水混和性有機溶剤中で加熱することによ
ってＷＩ合させてシンフ塩基とする： （ｉｉ）　　該シック塩基を２級アミンへ還元させる； （ｉｉｉ　）　　この２級アミンをその光学対掌体に分
割し、そして（＋）−（Ｒ）光学異性体を分離する； Ｃ：　酸結き剤の存在下で不活性有機溶剤中で反応させ
ることによって縮きさせて３級アミンとする； Ｄｌ：　還元する Ｄ２：　例えばクロマトグラフ法などによって異性体類
を分離する； Ｅ：　水素及び触媒を用いて保護基を水添分解し、（Ｒ
，Ｒ）光学異性体を例えば酸付加塩として単離する。

いうまでもなく、本発明の新規かつ進歩的な方法は前述
の一連工程だけに限定されるものではない。

本発明のラベタロールの（Ｓ、Ｓ）、（Ｓ、Ｒ，）及び
（Ｓ、Ｓ）光学異性体類をほとんど含有しない新規なラ
ベタロールの（Ｒ，Ｒ）光学異性体及びその薬学的に許
容される酸付加塩のｗＪ造方法は（ａ）　　Ｎ、Ｏ−保
護（Ｒ，Ｒ）光学異性体またはそのＲ（寸加塩から保護
基を除去し；そして（ｂ）　　得られた（Ｒ，Ｒ）光学
異性体を遊離塩基としてまたは薬学的に許容される酸付
加塩として単離する工程からなる。

ここで、“Ｎ、Ｏ−保護°゛という用語は塩基性チン素
原子及びフェノール性ヒドロキシ基が保護されているこ
とを示す。好ましい保護基は水；、ｎ分解、例えば、水
素及びパラノウ１１−炭素によって除去できるような基
である。このような基としては、例えば、Ｎ−またはＯ
−ベンジル基、Ｎ−またはＯ−ベンジルオキシカルボニ
ル基、Ｎ−またはＯベンズヒドリル基、Ｎ−）リクロロ
エトキシ力ルボニル基、Ｎ−）リチル基などがある。保
護基は一方ともベンジル基であることが好ましい。別法
としては、緩和な加水分解によって除去されるような基
、例えば、Ｎ−またはＯ−ベンジルオキシカルボニル基
またはＮ−ｔ−リフルオロアセチル基なども保護基とし
て使用できる。

出発物質として使用できるＮ、〇−保護（Ｒ，Ｒ）光学
異性体はＮ、Ｏ−保護（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ、Ｒ）ジアステ
レオマー混合物の分割によって生成することが好ましい
、この分割は物理的方法によって容易に行うことができ
る０例えば、特にシリカゲルを用いたクロマトグラフ法
によって実施できる。このＮ、Ｏ−保護（Ｒ，Ｒ）、（
Ｓ、Ｒ）ジアステレオマー混合物＋｛Ｎ、Ｏ−保護５−
（Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピル〉
］グリシル）サリチルアミドの還元によって得ることが
できる。この還元は好ましくは有機溶剤中で水素化ホウ
素を用いて、特に、メタノールまたはエタノールのよう
な低級アルカノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用い
ることによって行う、都きよく用いることができろその
他の還元剤としては、例えば、テトラヒドロフランのよ
うな有機溶剤中の水素化ホウ素リチウムまたは水素（ヒ
ホウ素アルカリ金属、例えば水素１ヒドリ−３−ブチル
ホウ素リチウムまたはカリウム若しくは水素化トリ−（
３−メチル２−ブチル〉ホウ素すチウｌ、またはカリウ
ムなどがあげられる。

Ｎ、０−ｃＡ護５−（Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−
フェニルプロピル）］グリシル）サリチルアミドは４−
０−保護一α−ブロモ−３−カルバモイルアセトフェノ
ンを（Ｒ）−Ｎ−保護−１−メチル３−フェニルプロピ
ルアミンで縮合することによって生成することができる
０例えば、過剰量の（Ｒ）−Ｎ−保護−１−メチル−３
−フェニルプロピルアミンの存在下で、またはトリエチ
ルアミン若しくは２．２．６．６−チトラメナルビベリ
ジンの存在下で、または特に酸結合剤として炭酸カリウ
ム及び有機溶剤としてジメチルホルムアミドの存在下で
４−０−ｉ護−α−ブロモ−３−カルバモイルアセトフ
ェノンを縮合させることによってＮ、Ｏ−保護５−｛Ｎ
−［（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピル）］グ
リシル）サリチルアミドが得られる。

、４−〇−保護−α−ブロモ−３−カルバモイルアセト
フェノンは５−アセチルサリチルアミドのフェノール性
水酸基を例えばアルカリ塩の生成及び塩化ベンジルによ
るベンジル化によって（ＬＪすることによって生成でき
る。ｆｌ′Ｉ！！鎖の臭素原子はクロロホルム中で！ｊ
Ｌ素によって臭素１ヒすることによって後から導入でき
る。

（Ｒ）　−Ｎ−保護−１−メチル−３−フェニルプロビ
ルアミンは適当な保護基を有するアミン（例えば、ベン
ジルアミン〉をベンジルアセトンで好ましくは、強力な
酸触媒（例えば、ｐ−）ルエンスルホン酸）の存在下で
水混和性有機溶剤中を還流させながら水を連続的に除去
しつつ縮合させることによって生成できる。得られたシ
ッフ塩基を次いで保護基が除去されないような緩和な条
件下で、例えば、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウ
ムによって還元する。別法として、Ｎ−保護基は１−メ
チル−３−フェニルプロピルアミンに直接導入できる９
次いでこのＮ−保護−１−メチル−３−フェニルプロピ
ルアミンを分割し、そして、（＋）−（Ｒ）−光学異性
体を単離できる０分割は例えばＮ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−（Ｌ）−ロイシン、続いてＮ−アセチル−（Ｌ）
−ロイシンで行うか、またはＮ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−（Ｄ〉−ロイシンで行う、その他の使用できる化合
物としては例えば、２．３，５．６−ジーＯ−インプロ
ピリデン−２−ケト−（Ｌ）−グルコン酸及びジベンゾ
イル酒石酸（Ｄ体及びＬ体の双方）、ジトルオイル酒石
酸（Ｄ１４Ｃ及びＬｌの双方）及びマンデル酸くＤ体及
びＬ体の双方〉などがある、所望により分割は工程Ｃ（
縮な工程）が行われるまで延期させることができる。

本発明の別の目的は対応する（Ｒ、Ｓ　）、（Ｓ、Ｒ＞
および（Ｓ、Ｓ）光学異性体をほとんど含有しないラベ
タロールの（Ｒ，Ｒ）光学異性体およびその薬学的に許
容される酸付加塩の製造方法を提供することである。該
製造方法は次の工程から成ることを特徴とする。

（１）　　４−０−保護−α−ブロモ−３−カルバモイ
ルアセトフェノンをＮ−保護−１−メチルー３−フェニ
ルプロピルアミンで１ｉ！会し；〈２〉　前記（１）の
縮合工程で（Ｒ）−Ｎ−保護−１−メチル−３−フェニ
ルプロピルアミンを使用するか、若しくは得られたＮ、
０−保護５−［Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピ
ル）グリジルコサリチルアミドのラセミ体を分割するこ
とによってＮ、Ｏ−保護５−　（Ｎ　−［（Ｒ）−１−
メチル−３−フエニルプロビル］グリシル）サリチルア
ミドを生成し； （３）該Ｎ、Ｏ−保護５−　｛Ｎ　−［（Ｒ）−１−メ
チル−３−−フェニルプロピル］グリシル）サリチルア
ミドをＮ、Ｏ−保護５−−｛（Ｒ）−−１−ヒドロキシ
−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピル
）アミノコエチル）サリチルアミドと対応する（Ｓ、Ｒ
）光学異性体の混合物に還元し； （４）　この混合物からＮ、Ｏ−保護５−　＋（Ｒ）−
１＝ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミノコエチル）サリチルアミドを分
離し； （５）該分離化身物から保護基を除去し；＜６）　　５
−−｛（Ｒ）−−ｔ−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１
−メチル−３−フェニルプロピル）アミノコエチル）サ
リチルアミドを遊離塩基として、またはその薬学的に許
容される酸付加塩として単離することから成る。

本発明の方法の好ましい実施Ｒ様は、 （１）　４−ベンジルオキシ−α−ブロモ−３−力ルバ
モイル−アセトフエノンを（Ｒ）−（＋）−Ｎ　−ベン
ジル−１−メチル−３−フェニル−プロピルアミンでｗ
ｉ会して２−０−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−３−−フェニルプロピル］グリ
ジル）サリチルアミドを生成し；（２〉　この化身物を
２−０−ベンジル−５−−｛（Ｒ）−−１〜ヒドロキシ
−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピル
〉ベンジルアミノコエチル）サリチルアミドおよび対応
する（Ｓ、Ｒ）光学異性体の混合物に還元し； （３）この混合物から２−０−ベンジル−５＋（Ｒ）−
１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）ベンジルアミノコエチル）サリチルア
ミドを分離し； （４）水添分解によって該化合物からＮ−およびＯ−ベ
ンジルアセトンを除去し；そして（５）　　５−−｛（
Ｒ）−−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）（１−メチル−
３−フェニルプロピル）アミノコエチル）サリチルアミ
ドを遊離塩基として、またはその薬学的に許容される酸
付加塩として単離する； 工程から成る。

この好ましい方法は前記の様な条件下で実施できる。従
って、縮合工程は酸結合剤として炭酸力りヴムおよび不
活性有機溶剤としてジメチルホルムアミドの存在下で行
なうことが好ましい、還元工程は不活性有機溶剤中で水
素化ホウ素アルカリ金属を用いて行なうことが好ましい
、また、分離工程はクロマトグラフ法によって適宜実施
できる。

（Ｒ，Ｒ）異性体は遊離塩基として、または薬学的に許
容される酸付加塩として単離できる。これらの酸付加塩
は標準的な方法によって生成できる。

新規な（Ｒ，Ｒ）光学異性体の塩酸塩は二形化合物であ
り、従って、約１３３〜１３４℃の融点と約１９２〜１
９３．５℃の融点を有する２種の結晶形で存在する。い
ずれの結晶形でも得られるが、実施例の工程Ｅに示した
物性値は高い融点の方（おそらく、こちらの方が熱力学
的に一層安定であると思われる）についての値である。

本明細書で既に述べたα−受容体遮断作用及びβ・−受
容体遮断作用は公知の方法、例えばＦ　ａｒｍｅｒ等が
Ｂｒ１ｔ、　Ｊ　、　Ｐｌ＋ａｒｍ’、４５．６６０（
１９７２）に開示した方法；Ｒｏｆｓｏｎが″Ｊ。

ｒ’ｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｂｅｒａｐ、　　、１７５．
１５７（１９７０）に開示した方法及びＬ　ｅｖｙが“
Ａｒｃｈ。

Ｉ　　ｎｔ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｍ、　　Ｔｈｅ
ｒ、　　”、２　０　４　．１　４　３（１９７３）に
開示した方法などによって測定できる。

（Ｒ，Ｒ＞異性体及びその薬学的に許容される塩類は心
臓脈管系疾患、特に哺乳動物の高血圧症の治療に有用で
ある。これらの化合物はまた直接抹消血管拡張及び緑内
障の治療に使用できる。これらの化合物は経口投与する
ことが好ましい、しかし、注射によって投与することも
できる。

及比燵 以下、試験例および実施例をあげて本発明を更に詳しく
説明する。

実施例Ｉ Ａ、　　４−ベンジルオキシ＝α−ブロモ−３−力ルバ
モイルアセトフエノン（４） ジメチルホルムアミド１．２１に５−アセチルサリチル
アミド（１）１１５．４ｇ（０，６４４七〇を溶かして
作った溶液にナトリウムメトキシド３３．１ｇ（０，６
１３ｔ＊）を少しずつ、冷却しつつ攪拌しながら添加し
た。得られた混１を蒸気浴上で加熱し、塩化ベンジル７
５　ｍｌ＜０．６５２モ１＃）を１滴ずつ添加した。７
時間にわたって撹拌し加熱を続けた。撹拌しながら冷却
した後、該反応混合物を炭酸ナトリウム１５ｇの入った
氷水に注ぎ混んだ、ろ過し、水で十分に洗浄し、エタノ
ール７００−で蒸解し、冷却し、再度ろ過し、このよう
にして完全に純粋な４−ベンジルオキシ−３−カルバモ
イルアセトフェノンを得た。

＋ｎ、ｐ、１５７〜１６０℃。

クロロホルム１．２１に前記４−ベンジルオキシ３−カ
ルバモイルアセトフェノン１２７．０ｆＩ（０，４７い
）をとかして作った還流撹拌溶液に、クロロホルム２２
０ｍ＆に臭素７６．５ｇ（０，４９ｔｈ＞　ヲ溶かしテ
（１ツタ溶液を数ｍｌ添加し、色が消失するまで（約５
〜１０分間〉放置した。該温溶液を室温にまで冷却し、
残りの臭素溶液を沈澱が生じ始めるまで室温で撹拌しな
がら１滴ずつ添加した０次いで、該反応混な物を還流さ
せ、そして、臭素溶液の添加完了後、更に１０分間還流
させた後、該反応溶液を水浴中で冷却し、固形物をろ別
し、これを冷クロロホルムで洗浄した。この粗結晶を氷
冷水８００ｍｆ中で２０分間撹拌し、これをろ別し、水
で十分に洗浄し、乾燥させた。これをメチルエチルゲト
ンから再結晶させ、鋤、ｐ、が１５０〜１５２℃と１４
６〜１４９℃の２種類の生成物（４〉を得た。これらは
いずれも２−０−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
［（Ｒ）−１−メチル−３−−フェニルプロピル］グリ
シル）サリチルアミド（６）の生成にｆ・り用できる。

Ｂ、　　（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−１＝メチル−
３−フェニルプロピルアミン（５〉 ベンゼン７１にベンジルアセトン（３）１．０ｋｇ（６
，７５モル）、ベンジルアミン（２）７２５　ｙ（６，
７５モル）及びｐ−）ルエンスルホン酸水和物５．０．
をとかして作った溶液を、ディーンースタークトラップ
（Ｄ　ｅａｎ　　ａｎｄ　　Ｓ　Ｌａｒｋ　　ｔｒａｐ
）を装備した装置内で１４時間にわたって還流させた。

真空中で溶剤を除去し、残漬をメタノール６．５１に溶
解させた。冷却、かつ、撹拌しながら、水素化ホウ素ナ
トリウム１２５ｇを注意深く添加し、核部な物を室温で
１６時間にわたって撹拌した。真空中でメタノールを除
去し、水２１及びベンゼン４１を添加し、かくして生成
物をベンゼン相中に抽出した。ベンゼン溶液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸留し、ｂ、　
ｐ、が１４５〜１’５０℃１０．５＋１１１Ｑの両分を
集めた。留出ｉ１１０２８　ｇ（４，２８８モル〉及び
Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−（Ｌ）−ロイシン１２３
０　ｙ（４，３２８モル）を沸騰エタノール７．２１に
溶解せしめ、ｔｉ拌せずに室温にまで放冷した。生成し
た沈澱を少量の水冷エタノールで洗浄し、これをエタノ
ール４，８ｅから再結晶させ、固体生成物をろ別し、こ
れを水冷エタノールで洗浄した。この固体生成物は望ま
しからざる（Ｓ）−エナンチオマーの塩を大量に含有し
ていた６元の沈澱を分離した際の１１：液と再結晶のと
きの母液とを身わせ、溶剤を除去し、水酸化ナトリウム
の２０２６水溶液５００ａ４で塩基性にし、そしてベン
ゼンで抽出することによって遊離塩基を回収した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そしてベンゼン
を除去した後、残留物４８７　ｇ（２，０４モル）とＮ
アセチル−（Ｌ）−ロイシンを沸騰エタノール２．Ｏ２
に溶解させ、得られた溶液を室温にまで放冷させた。生
成物をろ別し、これをエタノール１．８１から１回再結
晶させ、次いで、アセトニトリル４．０１から再結晶さ
せ所望のＮ−アセチル−（Ｌ）−ロイシンを有する（Ｒ
）−エナンチオマーの塩を得た。

鵬、ｐ、１５１〜１５２℃、　２．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液４００−で塩基性にし、エーテルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で溶剤
を蒸発させることによって目的生成物（５）を得た。

［α］”＝　＋４，５°（Ｃ＝５．０．エタノール）Ｃ
，２−０−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジルＮ−［（Ｒ）
−１−メチル−３−−フェニルプロピル］グリシル）サ
リチルアミド（６） ジメチルホルムアミド１．６１中の（Ｒ）−（＋）−Ｎ
−ベンジル−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン
＜５）２２４９（０，９４モル）、４−ベンジルオキシ
−α−ブロモ−３−カルバモイルアセトフェノン（４）
３７２ｙ（約１．０７モル）及び炭酸カリウム３７２　
ｇ（２，７モル）からなる混合物を室温で４時間撹拌し
た（反応は若干完熟性であった）、水８．７１を添加し
、エーテルで抽出し、無水Ｋｎナトリウムで乾燥させ、
ろ過し、エーテルを真空中〈温度３０〜４０℃以下）で
除去し、シロ１プ状のｆｌＪ物く６）を得た。

Ｄ、　　２−０−ベンジル−５−ｉ（Ｒ）−１−ヒドロ
キシ−２［（Ｒ）　　（］−］メチルー３−フェニルプ
ロピルベンジルアミノコエチル）サリチルアミド（７〉 １、　　（ａ）　　￥１１２−０−ベンジルー５−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−フェニル
プロピルグリシル）サリチルアミド（６）５２０９（０
，９４モル以下）をエタノール３．１１に溶解させ、撹
拌かつ冷却しなかｔ）水素化ホウ素ナトリウム３５．５
ｙ（０，９４モル〉を少しずつ添加した。この反応混合
物を室温で１６時間撹拌し、溶剤を真空中で除去し、水
３．２ｉを添加し、該混合物を蒸気浴上で３０分間加熱
した。冷却し、ベンゼンで抽出し、ベンゼン相を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で溶剤を除
去し、シロップ状の粗生成物を得た。（Ｒ，Ｒ−異性本
対Ｓ、Ｒ−異性体の比；約８５対１５） 前記の還元処理は次に述べるような各種の還元剤によっ
ても実施できる９例えば、 （ｂ）　　テトラヒドロフラン１０ｎ／に工程Ｃで得た
粗アミノゲトン２００ｗ１ｇを溶かして作った冷溶液に
水素化トリ−５ｅｅ−ブチルホウ素カリウムの０．５Ｈ
テトラヒドロフラン溶液１ｍｆを水浴中で冷却しながら
、撹拌しつつ添加した。更に３０分間撹ｔＰした０反応
混な物からサンプルをとり、これを数滴のメタノールと
共に加熱した。展開溶媒としてクロロホルム／′酢酸エ
チル（３：１）を使用しシリカゲルの薄層クロマトグラ
フで分析したところ生成胸中の（Ｒ，Ｒ）異性１本対（
Ｓ、Ｒ＞異性体の比は約７０対３０であった。

（ｃ）　　テトラヒドロフラン１０−１に工程Ｃで得た
粗アミノケトン（６）１００−を溶かして作った冷溶液
に水素化トリ＝Ｓｅｅ−ブチルホウ素リチウムの１．０
Ｍテトラヒドロフラン溶液０．５■ｌを撹拌しながら、
かつ、水浴中で冷却しながら添加した。更に１０分間撹
拌し、次いで数滴のエタノールで加水分解した。溶剤を
留去し、残留物をベンゼンと水で抽出した。ベンゼン相
を分離し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過
し、ベンゼンを留去した。　ｐａｒスペクトル分析によ
れば生成物中の＜Ｒ，Ｒ）異性体対（Ｓ、Ｒ）ｆ！性体
の比は約８０対２０であ−）た。

（ｄ）　　前記の方法（ｂ）及び（ｃ）において粗アミ
ノケトン（６）用の溶剤、テトラヒドロフラン１０ＩＩ
ｌｅの代わりにベンゼン１０−を使用したところ方法（
ｂ）及び（ｅ）の結果とほぼ同一の結果が得られた。

（ｅ）　　工程Ｃで得られた粗アミノケトン（６）６３
．Ｏｇをベンゼン９６０ｍ１とテトラヒドロフラン４０
＋ｍ／との混な物に溶解させ、不溶物を溶液からデカン
トして除いた。ベンゼン４８０−とテトラヒドロフラン
２０ｉ＊ｆとの混液に水素化ホウ素リチウム４．２ｈを
添加して得た懸濁液に前記溶液を撹拌しながら、かつ、
水浴中で冷却しながら添加した。更に２時間撹拌し、次
いで水を用いて分解した。右機層を分離し、これを無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ろ液をロータリ
ーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。ρｍｒス
ペクトル分析によれば生成物中の（Ｒ，Ｒ）異性体対（
Ｓ、Ｒ）５’！性体の比は約７０対３０であった。

２、　　（ａ）　　展ｒｉＦｌ溶媒としてクロロホルム
、／酢酸エチル＜３：１）を使用しＴｓ７１クロマト用
シリカシリカゲル１．で、例えば前記１（ａ〉で得た相
混含物４７９をクロマトグラフし、最初に溶離してきた
純粋な生成物く７）を得た。この生成物ＣＤＣＮｊ中で
ｐｍｒスペクトル分析した。結果は次の通りである。

δ　＝　ｌ　、Ｑ２（ｄ　、Ｃ−Ｃｕ２　；ＪニアＨｚ
＞　、１．４２−２　、（１０（ｍ　、−Ｃ（ｅｌｆ　
３）−Ｃｕ２−）　、３．６６＜ｑ、Ｈ−Ｃｔ１２−Ｃ
，Ｈ，）　、４．６２（ｑ、Ｃｌｌ０Ｈ）、５、Ｌ５（
ｓｉ、０ＣＨｚ−ＣｓＨｓ）（ｂ）　　１　（ｂ）〜（
ｅ）で得た生成物は同様に分割できる０例えば、展開溶
剤としてクロロホルム／′酢酸エチル（３：１）を使用
しシリカゲル１２００ｇで１（ｅ）で得た生成物５３ｙ
をクロマトグラフすると純粋な生成物〈７）が得られた
。

Ｅ、　　（−）−５−−｛（Ｒ）−−１−ヒドロキシ−
２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピル〉
−アミノ］エチル｝サリチルアミド塩酸塩（９）エチル
エーテル３０社に２−〇−ベンジルー５−｛（Ｒ）−−
１−ヒドロキシ−２＝［（Ｒ）−（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）ベンジルアミノコエチル）サリチルア
ミド３−Ｏｙ（０，００５９モル）をとかして作った溶
液を２Ｎエーテル塩酸で、もはや沈澱が生じなくなるま
で処理した。沈澱した２−０ベンジル−５−＋（Ｒ）−
１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）ベン・ジルアミノ］エチル）サリチル
アミド塩酸塩をエーテルで洗浄し、過剰な塩酸を除去し
、これをエタノール１００！ｓ１に溶解させた。得られ
たエタノール１ｇ液に２０％水酸化パラジウム／炭素３
００−２を添加し、そして、撹拌しながら室温でバール
（Ｐａａｒ）の水素製加装ｆ（３気圧；３．１ｋｙ／ａ
ｍ”）中で３時間にわたって水素化を行った。触媒をろ
別し、蒸発させ、固ｆ４１；残渣をインプロパツールで
摩砕した。固体を｛Ｎ水酸化ナトリウムｌ１ｍ／に溶解
させ、ｐＨを約８に調節し、そして二酸化炭素を吹き込
むことによって遊離塩基を沈澱せしめた。この遊離塩基
を集め、水で洗浄し、そして温度４０℃の真空中で乾燥
させた。この遊離塩基をシリカゲル４５０ｇでクロマト
グラフし、得られた純粋な生成物を沸騰アセトニトリル
２０ｍ１’に溶解さ仕た。得られた溶液を冷却し、そし
て２Ｎエーテル塩酸でｐｌ−（２まで注意深く酸性化さ
せた。この混合糊を１０分間還流させることによって沈
澱させたガム状物を固ｆヒさせ、固体をろ別し、これを
エチルエーテルで洗浄し、エタノ−／Ｌから再結晶させ
完全に純粋な生成物（９）を得た。

ｍ、　ｐ、　１９２〜１９３．５℃〈分解）［αｉｚ＠
＝−３０．６°（Ｃ・１．０．エタノール）試験例１ ラベタロール、そのジアステレオマーＡ、ｌびＢ、なら
びにラベタロールの４種の光学異性体のα−受容体遮断
作用及びβ−受容体遮断ＩＹ用を次の方法によって測定
した。

Ｌ匠 雌雄の雑種イヌ（体重８〜１５ｋｙ）にペンタパルビタ
ールナトリウム３５　叩／　ｋｇを静脈内注射して麻酔
し、リードＩＩ心電図（ＥＧＧ）によって直接大腿動脈
圧と心拍数を記録する準備した。薬物を投与するために
大腿静脈にカテーテルを挿入した。

左むの迷走神経切断を行い、実験を開始する前約１５分
間動物を安定させた。

β−アドレナリン作動薬のイソプロテレクール及び次に
α−アドレナリン作動薬のフェニレフリンを用量を増や
しながら、試験化合物の各投与の前後に迅速溶解性丸剤
（ｒａｐｉｄ　　ｂｏｌｉ）としてｌｌ？脈内校内投与
、血圧及び心拍数が注入前のレベルに戻るのに要する時
間により５分間以上の間隔をおいて、作動薬の連続用量
を投与した。フェニレフリンに応答して少なくとも４５
〜５〇−鋤Ｈ，の拡張期血圧の増加およびイソプロテレ
クールに応答して９０〜１００ビ一ト／分の心拍数増加
が得られるまで、作動薬用量を３または３．３の係数で
増加した。数回の実験で作動薬注入の順序を逆にした。

即ち、フェニレフリンの次にインプロテロノールを注入
した。１回の実験では各作動薬の各用量を交互に投与し
た。対照期間に２系列の作動薬用量を投与した。全ての
産出は第２系列の注入に対する反応に基づいて行った。

試験化合物の各用量は血圧または心拍数の急激な変化を
避けＭ侵な速度で静脈内注入した。一般的には３〜５分
間かけて注入した。血圧および心拍数の変数が注入前の
レベルまたは新しいレベルで安定した時に、フェニレフ
リンとイソプロテレノールを再び注入した０次に試験化
合物の用量を増やしく３または３．３の倍数〉、約１時
間間隔で投与。

した、試験化す物の各投与の１０分後からフェニレフリ
ン及びイソプロテレノールに対する反応が得られた。各
動物には試験化な物の１種類の少なくとも３用量を投与
し、各化合物を３〜５匹のイヌで試験した。

虹匙 し　　１　ン 第１表はα−及びβ−遮断活性並びにラベタロールに対
する各相対効力を表す。

第１表 ラベタロール及びその光学異性体の相対的α−及びβ−
アドレナリン受容体遮断活性 薬物　　　　　　αＪ＋！断　　　　　β遮断［ＩＲ，
、相対　　ＤＬｏ　相対 Ｊｄｈ−拗」−吐杜Ｌ」ＬＬ− ７，９１，００，３７１，０ ラベタロール ジアステレオ マー＾ （Ｓ、Ｒ）異性体 （Ｒ，Ｓ）ｉ性本 シ゛アステレオ マー１１　　　　１５．５．ｏ、５　　　０．３　　１
．２（Ｓ、Ｓ＞異性体　　９．４　０．８　　１７．９
　　０．０２（Ｒ，Ｒ）異性体　２７，６　０．３　　
　　Ｑ、０３　１２．３６．５　　　＋、２　　　　　
２．２　　　０．１Ｂ１．６　　４．９　　　　　Ｇ、
４　　　　Ｑ、０５１９．６　　０．４　　　　　１．
２５　　０．３（Ｓ、Ｒ）異性体が最も有効なα−３４
断薬（ＤＲ，。−ｔ、６Ｂ／ｋｇ）であり、ラベタロー
ルよりも約５倍の効力を有していた。α−遮断薬として
は！１低の効力を示した（Ｒ，、Ｒ）異性体（ＤＲ，。

−２７，６−ｇ／ｋｇ）はラベタロールの約１７３のα
−３１！断活性であった。

（Ｒ，Ｒ）異性体は最大のβ−遮（ｔ７ｉ活性を発揮し
２ラベクロールよりも約１２倍の効力を示した。これに
対して、ジアステレオマーＢはラベタロールとほぼ等し
いβ遮断活性を有し、（Ｓ、Ｓ）異性体はラベタロール
の１７５０のβ−遮断活性であった。

これらの実験はラベタロールの各異性体はα及びβ−遮
断活性が著しく異なることを実証している。ラベタロー
ルのα−遮断活性とβ−３ｊ！断活性をＤＲｌ。を用い
て比較すると、α／βは２１．４である。一方（Ｒ，Ｒ
）異性体のα／βは９２０であり、（Ｒ，Ｒ）異性体は
ラベタロールに比較して、特異的なβ遮断活性を有する
。

上記のＤＲ，。値より、ａ−、β−遮断活性は次の順序
であると考えられる。

α−遮断活性：　　（Ｓ、Ｒ）＞（Ｓ、Ｓ）＞（Ｒ、Ｓ
　＞＞　（Ｒ、Ｒ’） β−遮断活性＋　　（Ｒ，Ｒ＞＞（Ｔ’（、Ｓ）＞（Ｓ
　、Ｒ）＞　（Ｓ　、Ｓ　） これらの順序は明らかに相互にほぼ反対である。

ＳＲ立体配置が最大のα遮断を生じ、ＲＲ立体配置が最
大のβ遮断・を生じている。さらに、ジアステレオマー
ＡとＢのα−及びβ−遮断活性は構成成分の相対効力を
表している。同様にラベタロールの正味の活性は構成成
分の相対活性を表している。

以上のように、ラベタロールの立体異性体のα及びβ−
受容体遮断作用に関してはかなりの相違が存在する。す
なわち、（Ｒ，Ｒ）異性体は、ラベタロールに比し、α
−遮断活性は小さく、β遮断活性は大きい、しかも、（
Ｒ，Ｒ）異性体はラベクロールと同等のβ−遮断活性を
ラベタロールの１７１２．３の投与量で得ることができ
るので、α−遮［ｔｌｉ作用はラベタロールの１７４１
となる。従って、（Ｒ，Ｒ）異性体はラベタロールの有
する副作用、起立性低血圧を招来することなく、血圧を
低下させることができる。

試ＷＮ’Ａ２ ラベタロール及びその（Ｒ，Ｒ）光学異性体の急うベタ
ロール及びその（Ｒ，Ｒ）光学異性体を静脈内投与した
場合の急性毒性試験を以下のようにして行った。

Ａ、　ラットにわける（　Ｒ，Ｒ）異性体の急性静脈内
毒性試験 ラベタロールの（Ｒ，ｌ）異性体の塩酸塩を断食させた
７ｙ４令のスブラーク　ダウレイ（ＳｐｒａＨｕｅＤ　
ａｍｌｅｙ）系ラットに静脈内に１回用量を与えた場合
の毒性を試験した。雌雄別々の１０匹ずつの群に無菌水
中（Ｒ，Ｒ）異性体の溶ｊαを２５〜１５０１ＩＩｙ／
ｋｇの用量で与えた。投与後２３１１間動物を観察し、
１５日目に生存していた動物全てを解剖した。

得られたそれぞれのＬ　Ｄ　ｓ　ｏを下表に示した。

性　　　　ＬＤ、。

一一一一うＬ」慎と Ｊｊｌ　　　　８２．４ 雌　　　８５．９ 雄と雌のプロビット曲線には有意差は無かった。

死は投与１１３０分以内におこり、その前に痙彎、筋肉
振せん及び活動低下が起こった。７５　ｍｇ７ｋｆ１以
上では数匹のラットに痙撃が起こったが死ななかった。

筋肉振せん及び活動低下は１日用Ｊｉ５０ｍｙ／ｋｙ以
上の量でもｉ察された。その後の２３１ＩＩ間の観察期
間中には臨床的な症状は見られなかった。

死亡したラットでは剖検で肺が充血しているのが１察さ
れた。投与ｆ＆　１５日日に解８１１されたラットでは
異常所見はなかった。

Ｂ、　マウスにおける（Ｒ，Ｒ）異性体の急性静脈内毒
性試験 ラベタロールの（Ｒ，Ｒ）異性体の塩酸塩を（！７ｉ食
させた７３！ｌ令のＣＤ−１マウスに静脈内に１回用量
を与えた場合の毒性を試験した。雌雄別々の１０匹ずつ
の群に無菌水中（Ｒ，Ｒ＞”Ａ性体塩酸塩の溶；αを４
０〜１００　ｍｙ／　ｋＨの用量で与えた。投与ＩＪｔ
１５日間動物をｒ！Ａ察し、生存マウスを１６日目に全
て解剖した。得られたそれぞれのＬＤ、、を下表に示し
た。

性　　　　ＬＤ、。

ｌｋ 雄　　　７７．２ ｉｉ１１８０．５ 本　活動低下は４／１０の雄でｒＩＡ察されたにすぎな
い雄と雌のプロビット曲線には有意差は無がった。

死は投与後１５分以内におこり、その前に痙撃、筋肉振
せん及び活動低下が起こった。

死亡したマウスの剖検では内臓に軽い充血が観察された
。投与渣１６日日に解剖されたマウスでは異常所見はな
かった。

Ｃ５ラット及びマウスにおけるラベタロールの急性ｎｗ
Ｒ内毒性試験 ラベタロールの塩酸塩をラット及びマウスに静脈内に１
回用量を与えた場合の毒性を試験した。

投与？！１３日間ｉｌｌ！察した。得られたそれぞれの
ＬＤ、、を下表に示した。

ＬＤ、。

動物種　　性　　塩酸塩 ｍ　　’に ラット　　雄　　　５０．５ Ａｆｔ　　　　５０．０ マウス　　雄　　　５３．１ 雌　　　４９．１ ＬＤ、。はそれぞれの種の雌雄間で有意差はながった。

全ての死亡例は処置７１５分以内におこった。大部分の
例では死に先立って呼吸困難及び間代性痙彎がおこ−）
た。その曲の臨床的所見は虚脱とゆっくりした深い呼・
吸であった。剖検では総体的に病理学的変化はなかった
。

以上のように、ラット、マウスのいずれでも（Ｒ，Ｒ）
異性体はラベタロールに比べて高いＬＤ５．、ｌ値を示
し、急性毒性が低く、安全性が高いことが確認された、 試”ＮＡ３ ラベタロール及びその（Ｒ，Ｒ）光学異性体の急口 ラベタロール及びその（Ｒ，Ｒ）光学異性体を経口投与
した場合の急性毒性試験を以下のようにして行った。

Ａ、　マウス及びラットにおけるラベタロールの（Ｒ、
Ｒ）異性体の急性経口毒性 ラベタロールの（Ｒ，Ｒ）異性体をマウス及びラットに
経口的に投与した場合の急性毒性を試験した。

ラット１０匹、マウス１５匹の数群に０．１メチルセル
ロース中（Ｒ，Ｒ）異性体の水性懸濁液の１回用量を投
与した。更にラット１０匹、マウス１５匹の各群に０．
４１メチルセルロースをビヒクルとして投与し、コント
ロールとした。全動物は段与前１６〜２４時間断食させ
た。（ヒ合物を投与した後、動物を臨床症状について１
４日間観察した。

投与１表死亡した、あるいは終了時に殺された動物は総
体的ｇ：ｆヒを観察した。

それぞれの動物について雄及び雌それぞれのＬ　Ｄ　ｓ
。は次の通りである。

ＬＤ　　、鋤　′に ラット　　雄　　　　　１０２６ ｆｉ　　　　　　１１０３ マウス　　雄　　　　　１０７９ 雌　　　　　１５３３ Ｂ、　マウスにおけるラベタロールの急性経口１性試験 ラベタロールをマウスに経口的に投与した１％合の急性
毒性を試験した。

投与１０〜１５分前に濃度２．５ｇ／１００−のラベタ
ロール塩酸塩懸濁液をライ−〉′８０の２，５ｚ水溶液
中に調製した。

１３５匹の雄マウス（チャールズリバー、ＣＤＩ）体重
１７．９〜２８．３９＜平均２２．５ｇ＞を標準的な実
験室条Ｉ’ｔｌ−下、■ゲージあたり１５匹の群で飼育
し、それらを本実験に供した。１５匹の雌の群を性によ
る毒性の差を比較するために用いた。

マウスは一晩絶食さ仕、体重を測定しラベタロール１回
用はを挿管により投与した。用量はあｔ。

かじめスクリーニングによって決定した。対！！ａ群は
同じ１本重を持つ最高用匿群のマウスに与えたのと同じ
用量で２．５ｚツイーン８０水溶液を投プした。

処置後２週間以内に死んだマウスは死んだときに解剖し
た。残りのマウスは観察期間４？了険に殺し解剖した。

ＬＤＳ、は処置後３日以内に起こった死から求めた。

Ｗ叉 雄マウスのＬＤ３．は４８５．７ｎｙ／ｋｇであった。

死は処置後３日以内に起こった。６３０叶ｙ’ｋｆｌ″
′Ｃ処置された雌マウスにおける毒性は同用量で処置さ
れた雄と同様であった。１例を除いて全ての死は処置後
４５分以内に起こった。ラベタロールで処理した大部分
の雄及び雌は活動低下と間代性痙撃が起こった。剖検で
は病理学的変化は見られなかった。

Ｃ０ラットにおけるラベクロールの急性経口毒性試験 ラベタロール塩酸塩のラットにおける急性経口毒性を評
価した。

１０匹の雄と１０匹の雌ラットの群に、メチルセロルー
ス中に懸濁したラベタロール塩酸堪の１回用量を経口で
投与し、続いて１４日間説察した３観察期間中に死んだ
ラット及びＩＩｉ察期間終了隆に殺したラットについて
総体的な病理学的変化を検討した。ＬＤ、。は下記の通
りである。

−艷一−Ｌ　Ｄ　ｏｎ　　′に 雄　　　　　　８３６ 雌　　　　９７６ 以上のように、経口投与した場合、ラット、マウスのい
ずれでも（Ｒ，Ｒ）異性体はラベタロールに比べて高い
ＬＤｓ、値を示し、急性毒性が低く、安全性が高いこと
が確認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ラベタロールの（Ｒ，Ｒ）光学異性体、即ち５−｛
   （Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル
   −３−フェニルプロピル）アミノ］エチル｝サリチルア
   ミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩、ただし前
   記（Ｒ，Ｒ）光学異性体は対応する（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，
   Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）光学異性体類をほとんど含有して
   いない。 ２、［α］＾２＾６＿Ｄが約−３０．６゜（Ｃ＝１ｍｇ
   ／ｍｌ、エタノール）の塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩
   、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、コハク
   酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ケイ皮酸塩、臭化水素酸塩
   またはリン酸塩であることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の（Ｒ，Ｒ）光学異性体の酸付加塩。 ３、融点が約１３３〜１３４℃および約１９２〜１９３
   ．５℃であり、かつ、［α］＾２＾６＿Ｄが約−３０．
   ６゜（Ｃ＝１ｍｇ／ｍｌ、エタノール）である二形化合
   物である、５−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ
   ）−（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エ
   チル｝サリチルアミドまたはその塩酸塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４、対応する（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）
   光学異性体類をほとんど含有していない特許請求の範囲
   第１項に記載の（Ｒ，Ｒ）光学異性体またはその薬学的
   に許容される酸付加塩の製造方法であって、 （ｉ）Ｎ，Ｏ−保護（Ｒ，Ｒ）光学異性体またはその酸
   付加塩から保護基を除去し；そして （ｉｉ）得られた（Ｒ，Ｒ）光学異性体を遊離塩基とし
   て、または薬学的に許容される酸付加塩として単離する
   ；工程から成り、 前記“Ｎ，Ｏ−保護”という用語は塩基性チッ素原子お
   よびフェノール性ヒドロキシ基が保護されていることを
   示す； ことを特徴とする前記製造方法。 ５、前記保護基の除去工程が水添分解によって行なわれ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、前記水添分解が水素とパラジウム−炭素とによって
   行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第５項記載
   の方法。 ７、前記保護基がＮ−またはＯ−ベンジル基、Ｎ−また
   はＯ−ベンジルオキシカルボニル基またはＮ−トリクロ
   ロエトキシカルボニル基であることを特徴とする特許請
   求の範囲第５項または６項記載の方法。 ８、前記保護基が一方ともベンジル基であることを特徴
   とする特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、前記保護基のうち少なくとも一方がＮ−またはＯ−
   ベンジルオキシカルボニル基またはＮ−トリフルオロア
   セチル基であって、該保護基は加水分解によって除去さ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法
   。 １０、前記Ｎ，Ｏ−保護（Ｒ，Ｒ）光学異性体がＮ，Ｏ
   −保護（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマー混合物
   の分割によって得られたものであることを特徴とする特
   許請求の範囲第４〜９項のいずれかに記載の方法。 １１、前記分割が物理的方法によって行なわれることを
   特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、前記分割がクロマトグラフ法によつて行なわれる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、前記分割がシリカゲルを用いたクロマトグラフ法
   によって行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第
   １２項記載の方法。 １４、Ｎ，Ｏ−保護（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｒ）ジアステレ
   オマー混合物がＮ，Ｏ−保護５−｛Ｎ−［（Ｒ）−１−
   メチル−３−フェニルプロピル］グリシル｝サリチルア
   ミドの還元によつて得られたものであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１０項〜１３項のいずれかに記載の
   方法。 １５、還元剤が有機溶剤中の水素化ホウ素であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６、該還元剤が低級アルカノール中の水素化ホウ素ナ
   トリウムであることを特徴とする特許請求の範囲第１５
   項記載の方法。 １７、該還元剤が有機溶剤中の水素化ホウ素リチウムま
   たは水素化アルキルホウ素アルカリ金属であることを特
   徴とする特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １８、該還元剤がテトラヒドロフラン中の水素化トリ−
   ｓ−ブチルホウ素リチウムまたはカリウム若しくは水素
   化トリ−（３−メチル−２−ブチル）ホウ素リチウムま
   たはカリウムであることを特徴とする特許請求の範囲第
   １５項記載の方法。 １９、前記Ｎ，Ｏ−保護５−｛Ｎ−［（Ｒ）−１−メチ
   ル−３−フェニル−プロピル］グリシル｝サリチルアミ
   ドが４−Ｏ−保護−α−ブロモ−３−カルバモイルアセ
   トフェノンを（Ｒ）−Ｎ−保護−１−メチル−３−フェ
   ニルプロピルアミンで縮合させることによつて得られた
   ものであることを特徴とする特許請求の範囲第１４〜１
   ８項のいずれかに記載の方法。 ２０、前記縮合が酸結合剤として炭酸カリウムおよび有
   機溶剤としてジメチルホルムアミドの存在下で行なわれ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１９項記載の方法
   。 ２１、対応する（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ
   ）光学異性体類をほとんど含有しない特許請求の範囲第
   １項記載の（Ｒ，Ｒ）光学異性体またはその薬理学的に
   許容される酸付加塩類の特許請求の範囲第４、１０、１
   ４および１９項のいずれかに記載の製造方法であつて、 （ｉ）４−Ｏ−保護−α−ブロモ−３−カルバモイルア
   セトフェノンをＮ−保護−１−メチル−３−フェニルプ
   ロピルアミンで縮合し； （ｉｉ）前記（ｉ）の縮合工程で（Ｒ）−Ｎ−保護−１
   −メチル−３−フェニルプロピルアミンを使用するか、
   若しくは得られたＮ，Ｏ−保護５−［Ｎ−（１−メチル
   −３−フェニルプロピル）グリシジル］サリチルアミド
   のラセミ体を分割することによってＮ，Ｏ−保護５−｛
   Ｎ−［（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピル］グ
   リシル｝サリチルアミドを生成し； （ｉｉｉ）該Ｎ，Ｏ−保護５−｛Ｎ−〔（Ｒ）−１−メ
   チル−３−フェニルプロピル］グリシル｝サリチルアミ
   ドをＮ，Ｏ−保護５−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−
   ［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミ
   ノ］エチル｝サリチルアミドと対応する（Ｓ，Ｒ）光学
   異性体とから成る混合物に還元し；（ｉｖ）この混合物
   からＮ，Ｏ−保護５−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−
   ［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミ
   ノ］エチル｝サリチルアミドを分離し； （ｖ）該分離化合物から保護基を除去し；そして （ｖｉ）５−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）
   −（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチ
   ル｝サリチルアミドを遊離塩基として、またはその薬学
   的に許容される酸付加塩として単離する； 工程から成ることを特徴とする前記製造方法。 ２２、対応する（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ
   ）光学異性体類をほとんど含有しない特許請求の範囲第
   １項記載の（Ｒ，Ｒ）光学異性体またはその薬学的に許
   容される酸付加塩の特許請求の範囲第２１項記載の製造
   方法であって、 （ｉ）４−ベンジルオキシ−α−ブロモ−３−カルバモ
   イル−アセトフェノンを（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル
   −１−メチル−３−フェニル−プロピルアミンで縮合し
   て２−Ｏ−ベンジル−５−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ
   ）−１−メチル−３−フェニルプロピル］グリシル｝サ
   リチルアミドを生成し； （ｉｉ）この化合物を２−Ｏ−ベンジル−５−｛（Ｒ）
   −１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−
   フェニルプロピル）ベンジルアミノ］エチル｝サリチル
   アミドおよび対応する（Ｓ，Ｒ）光学異性体から成る混
   合物に還元し； （ｉｉｉ）この混合物から２−Ｏ−ベンジル−５−｛（
   Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル−
   ３−フェニルプロピル）ベンジルアミノ］エチル｝サリ
   チルアミドを分離し； （ｉｖ）水添分解によって該化合物からＮ−およびＯ−
   ベンジル保護基を除去し；そして（ｖ）５−｛（Ｒ）−
   １−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フ
   ェニルプロピル）アミノ］エチル｝サリチルアミドを遊
   離塩基として、またはその薬学的に許容される酸付加塩
   として単離する； 工程から成ることを特徴とする前記製造方法。 ２３、前記縮合工程が酸結合剤として炭酸カリウムおよ
   び不活性有機溶剤としてジメチルホルムアミドの存在下
   で行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第２２項
   記載の方法。 ２４、前記還元工程が不活性有機溶剤中の水素化ホウ素
   アルカリ金属を用いて行なわれることを特徴とする特許
   請求の範囲第２２項または２３項記載の方法。 ２５、前記分離工程がクロマトグラフ法によつて行なわ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第２２〜２４項の
   いずれかに記載の方法。