DD150604A5 - Verfahren zur herstellung von 9-amino-6,7-dihydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-Amino-6,7-dihydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-Derivaten, z.B. von 9-Phenylamino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-3-carbonsaeure. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel, z.B. zur Behandlung von Allergien und Asthma, dar. Zur Herstellung von beispielsweise 6-Methyl-9-(N-methyl-anilino)-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-3-carbonsaeure-aethylester wird eine Loesg. von 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-carbonsaeure-aethylester in Aethanol mit N-Methylanilin umgesetzt.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen 9--^^no-6,7~dihydro-4H-pyrido/T,2-a7pyr din-4—on-Derivaten, deren physiologisch verträglichen Salzen, Hydraten, Stereoisomeren, optisch aktiven und geometrischen Isomeren und Tautomeren. Die Verbindungen sind in der Pharmazie in erster Linie als Mittel gegen Allergie und Asthma anwendbar.
Es ist bekannt, daß manche Pyrido/T,2-a7pyriinidin-Derivate . über wertvolle schmerzstillende und über sonstige, das Zentralnervensystem beeinflussende Wirkungen verfügen (GB-PS
1 209 946).
Einer der vorteilhaftesten Vertreter dieser Verbindungsgruppe ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum verwendete 1,6-Dimethyl-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido /T^-a/pyrimidinium-methosulfat (Probon , Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22, 815 /1972/).
Die Pyrido/T^-a/pyrimidin-Derivate werden durch Ringschluss der entsprechenden (2-Pyridyl-aminomethylen)-malonsäuredial-
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kylester hergestellt. Andere substituierte Pyrido/T,2-a7 pyrimidin-Derivate sind aus der GB-PS 1 454 312 bekannt.
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen Pyridopyrimidinen zur Verfügung gestellt werden. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel I, E, für ?/asserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, E für Y/asserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Styrylgruppe, Carboixylgruppe oder deren Derivate,
E für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe,
E·^ für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe oder deren Derivat oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)m-000H ^/worin m 1, 2 oder 3 bedeutet/oder das an der Carboxylgruppe gebildete Derivat dieser Gruppe oder für eine Formyl- oder niedere Alkanoylgruppe oder deren kondensierte Derivate/steht,
E Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine Gruppe der Formel -(CHp)m-Het worin m1, 2 oder 3 bedeutet und Het für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclic steht7oder eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet,
für Wasserstoff, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Aryl-, Forinyl- oder niedere Alkanoylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte
-. 3 —
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Aroyl- oder Heteroaroylgruppe steht, oder R und R-^ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden.
Die Erfindung betrifft ferner die pharmakologisch geeignete Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomere dieser Verbindungen,
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind (an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B, "Alkoxygruppe") gerade oder verzweigte aliphatische gesättigte Kohlenv/asserstoffgruppen mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4· Kohlenstoffatomen zu verstehen, z.B. Methyl-, Äthyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexylgruppen usw.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "Carbo-2cylgruppenderivat" sind die üblichen Derivate der Carboxylgruppe zu verstehen, zoB· niedere Alko:nycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder sonstige Estergruppen, ferner gegebenenfalls durch niederes Alkyl, durch Aryl oder Aralkyl substituierte Carbamoylgruppen, Cyanogruppen, Oarbonsäurehydrazidgruppen oder Hydroxamsäure -OO-NHOH.
Unter dem Ausdruck "Arylgruppe11 (an sich oder in Zusammensetzungen, wie z.B. Aryloxy'gruppe) sind gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen' mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen (Phenyl- oder Naphthylgruppen und deren substituierten Derivate).
Mit dem Ausdruck "Aralkylgruppe".. (an sich oder in Zusammen-
Setzungen wie z.B., Aralkyloxygruppe) werden durch Phenyl oder Raphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet, z.B. Benzyl-, (b -Phengläthyl-, dCß-Diphenyläthyl-, fr, β Diphenyläthylgruppen usw.
Mit dem Ausdruck "kondensiertes Derivat einer niederen Alkanoylgruppe" werden die mit primären oder sekundären Aminen (z.B. Dimethylamin, N-Methylanilin usw.) kondensierten Alkanoylgruppeh bezeichnet.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" sind Alkylgruppen zu verstehen, die folgende Substituenten tragen können: Hydroxyl, Halogen, Carboxylgruppe oder deren Derivat, Aminogruppe, substituierte Aminogruppe, Alkoxy- oder Alkanoylgruppe, beispielsweise also Trifluormethyl-, Hydroxyäthyl-, Aminoäthyl-, Oarbosymethyl-,β -Carboxyäthy!gruppe usw.
Der Ausdruck "niedere Alkanoylgruppe" bezieht sich auf die Säureradikale von Alkanearbonsäuren mit 1 bis 6', insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylgruppen). *>
Mit dem Ausdruck "Aroylgruppe" werden die Säureradikale aromatischer Carbonsäuren bezeichnet (z.B. gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe),
Mit dem Ausdruck "Heteroarylgruppe" werden die Säureradikale von heterocyclischen Carbonsäuren, also z.B. die Säureradikale der P^ridin-2-, -3- oder -4-carbonsäure, der Furane arbonsäur e usv/. bezeichnet.
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Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezieht sich auf mono- oder bicylische, 1 bis 4 Stickstoff-, Suaerstoffund/oder'Schwefel-Heteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte, aromatische oder teilweise oder ganz gesättigte Ringe, z.B. Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-jlsochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazo-IyI-, ImidazoIyI-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazo-IyI-, Benzisothiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, !Triazinyl-, Piperidinyl-, Ivlorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, N-Methyl-piperazinylgruppen usw.
Der in der Beschreibung gebrauchte Ausdruck "Heteroarylgrup-• pe" bezeichnet mono- oder bicyclische, 1 bis'4 Stickstoff, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische Ringgruppen, z.B. Thienyl-, Juryl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl, Oxadiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, iPhiadiazolylgruppen usw,
4 5
Die -HE E^ Gruppe kann eine 5- oder.6-gliedrige, gegebenenfalls kondensierte, gegebenenfalls weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltende Gruppe sein, z.B. eine Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylgruppe usw.
Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten tragen, z.B. folgende: Halogen.
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m, D —
(z.B. Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome), niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl-, Äthylgruppe usw.), niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy-, Äthoxygruppen usw.), niedere Alkylendioxy gruppeη (Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe), Mono-, Di- oder Trihalogenalkylgruppen (z. B. Trifluormethylgruppe), Amino-, substituierte Amino-, Alkanoylaminogruppen, Carboxylgruppen oder deren Derivate, Sulfonsäuregruppen oder deren Salze oder Ester, Hydroxyl-, Alkanoyloxy-, Aroyioxy-, Hetero aroyioxy-, Nitro-, Mercapto-, niedere ATisylthiogruppen usw.
Von den erfindungsgemäßen hergestellten Verbindungen sind besonders bevorzugt diejenigen, in denen die Substituehten
vorzugsweise folgende Bedeutung haben:
R Wasserstoff,
R Wasserstoff, niedere Alkylgruppe (insbesondere Methylgruppe), Styrylgruppe oder niedere Alkojcycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe),
R Wasserstoff oder niedere AlKylgruppe (z.B. cMethylgruppe),
R^ Carboxylgruppe, niedere Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe), Carbamoyl-, Oyano-, formylgruppe, niedere Alkylgruppe (insbesondere Methylgruppe) oder Phenylgruppe,
R Wasserstoff, niedere Alkylgruppe (insbesondere Methylgruppe), Hydroxyäthyl-, Garboxyalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Naphthyl- oder Phenylgruppe, Trifluormethyl-, Benzyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe,
Br Wasserstoff, niedere Alkanoylgruppe (insbesondere
Acetylgruppe), Benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, oder
4 5 -NK Ir steht für Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpho-
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linylgruppe.
/I
E steht besonders bevorzugt für Phenylgruppe, welche in o-, m- und/oder p-Stellung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituenten tragen kann: Hydroxylgruppe, Halogen, Niederallcyl, SuIfonsäure-, Carboxylgruppe oder deren Derivat, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Amino-, substituierte Amino-, Nitro-, Trifluor-methy1gruppe.
Eine besonders bevorzugte Gruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen -Formel I, in denen R für Wasserstoff, R für eine 6-Methy!gruppe, R für Wasserstoff, R^ für eine Carboxylgruppe, R für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R·7 für Wasserstoff steht, ferner die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren Salze, z.B. seien genannt:
Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfane, Nitrate, Phosphate, Maleinate, Malate, Succinate, Acetate, Tartarate, Lactate, Fumarate, Citrate usw.
Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit physiologisch verträglichen 3asen Salze. Genannt seien z.B. Alkalisalze, wie Natrium- und Laiumsalze, Erdalkalisalze, z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, mit organischen Aminen gebildete Salze wie die Triäthylamin- und die Äthanolaminsalze.
Die Erfindung erstreckt sich auf die optischen und geometrischen Isomeren und die Tautomeren der Verbindungen der all-
gemeinen Formel I. Die Struktur der geometrischen Isomeren wird durch die Formeln IA und IB veranschaulicht; Das tautomere Gleichgewicht wird durch das Schema A dargestellt. .
Yon den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen neu, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben: a)
E Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe; E Wasserstoff, niedere Alley !gruppe, Styrylgruppe, Carboxylgruppe oder deren Derivat; ρ E Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe;
Έτ Aralkylgruppe oder Halogenatom;
E Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte. Alkylgruppe, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine Gruppe der Formel -(0H2)m-Het /worin m 1, 2 oder 3 bedeutet und Het für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht/ oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte heterocyclische Gruppe;
E Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, Formyl- oder niedere Alkanoy1gruppe, gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroylgruppe, oder
E u.Br zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, oder
E Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe;
E Wasserstoff, niedere Alkylgruppe, Styrylgruppe, Carbo-
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'xylgruppe oder deren Derivat; R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe;
R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, Halogenatom, Carboxylgruppe oder deren Derivat, eine Gruppe der allgemeinen Formel - (CH2)m-C00H /worin mi, 2 oder 3 bedeutet/ oder das an der Carboxylgruppe gebildete Derivat dieser Gruppe oder Foraiyl- oder niedere Alkanoy!gruppe oder deren kondensierte Derivate;
E eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)m-Het /worin i1, 2 oder 3 bedeutet und Het für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht7;
E^* ¥/asserstoff, Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, Formyl- oder niedere Alkanoylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroylgruppe - ferner die pharmakologisch geeigneten Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen Isomeren und Tautomeren dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch verträglichen Salzen Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomeren, Stereoisomere und Sautomere werden er-r findungsgemäß hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
i 2 3
- worin R, R Λ R und R^ die gleiche.Bedeutung wie oben
angegeben haben und X Halogen bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
- worin die Bedeutung von R und R"^ die gleiche wie oben
ist - umsetzt.
In der allgemeinen Formel II bedeutet X vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden in der Reaktion, vorzugsweise in 1 bis 3 moläquivalenter Menge verwendet. Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittels kommen vorzugsweise Alkalicarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogenkarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (z.B. Natriumacetat), organische Basen (z.B. N-Methylanilin, Triäthylamin, Pyridin usw.) oder ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III in Frage.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium werden vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Ester (z,B. Methanol, Äthanol), Dimethylformamid, Dimethylsulfosyd oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B« Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Chlorbenzol) verwendet.
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen O 0C und 200 0C vorzugsweise bei Raumtemperatur oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter V/eise isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formel I
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oder deren Salz oder Hydrat aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt werden. Falls sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nicht ausscheidet, kann das Produkt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel ausgeschlagen oder durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels ausgewonnen werden. Die erhaltenen Produkte können gewünschtenfalls durc'h Umkristallisieren, "Chromatographieren, Umschlagen oder durch' Umkochen mit einem Lösungsmittel gereinigt werden.
Die als B und/oder R einen anderen Substituenten als Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I verfugen ober ein Asymmetrienzentrum und können in Form des Razemates oder optisch aktiver Antipoden vorliegen. Die optisch aktiven Antipoden dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I können erhalten werden, indem man optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II einsetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können von Verbindungen der allgemeinen
Formel IV,
1 2 λ
- worin die Bedeutung von R, R , R und R^ wie oben angegeben ist, durch Halogenieren hergestellt werden (Arzneimittelf orschung 22, 815 /1972/). Ais Halogenierungsmittel können Halogene (z.B.Brom), Säurehalogenide (z.B. Sulfurylchlorid), organische Halogenderivate (z.B. N-Brom-succinimid) usw. verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Essigsäure) bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I regeln die Funktion von Herz und Kreislauf. Besonders hervorzuheben ist ihre Wir-
kung gegen Allergien und Asthma. Aus diesem Grunde können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Human- und Veterinärmedizin angewendet werden.
Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper entstehenden allergischen Reaktionen wirken sich in den verschiedenen Organen und Geweben auf die unterschiedlichste Weise aus. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet das Dinatriumchromoglycat /T,3-bis-C2-Garboxychromon-6-ylox)-2- -hydroxypropan, Intal J angewendet, welches jedoch bei oraler Verabreichung unwirksam ist und deshalb nur mittels Inhalation unter Verwendung eines komplizierten Hilfsgerätes (Spinhaler) angewendet werden kann. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl oral wie auch intravenös oder inhalativ appliziert die allergischen Symptome ausgezeichnet heilen.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde mit den zur Bestimmung der antiallergischen Wirkung dienenden Standardtestes nachgewiesen. Die Versuche wurden an Ratten mit dem PGA-Test (Ovary: J. Immun. 81., 355,^958) und dem Ghurch-Test (British J. Pharm. 46, 56-66, /1972/); Immunology 22,, 527-534, /1975/) vorgenommen, wobei als Vergleichssubstanz Dinatriumchromoglycat Verwendung fand. Die mit dem PGA-Test erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt:
Verbindung ED50 i#v# ^ u
im PGA-Test
9- Pheirylamino-6-methyl-4-oxo-6,7~clihydro-4H-pyrido/T, 2-a7 pyrimidin- -3-carbonsäure 1,3
6-Hethy 1-9-( 2-me tiiy 1-phenyl-amino )- -4-0X0-6,7-dihydro-4-pyrido/T,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure 5*4-
Dinatriumchromoglycat 1,0
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die repräsentativen Vertreter der erfindungsgeniäßen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam sind, während das Dinatriumchromoglycat nur intravenös seine Wirkung entfaltet. Bei i.v. Applikation sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksamer als die Vergelichsverbindung.
Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gering j ^Dn-Q - untersucht an Ratten und Mäusen p.o. - liegt im allgemeinen über 500 mg/kg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen Streck-, Trägerund Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise bereitet, sie können fest oder flüssig sein. Die Präparate können zur oralen oder parenteralen Applikation beziehungsweise zur Inhalation geeignet sein, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Bonbons, Pulver, Aerosol-Sprays, wäßrige Suspensionen oder Löäungen, injizierbare Lösungen, Sirup usw. Die Präpa-
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parate enthalten geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, sterilisierbare wäßrige Lösungsmittel oder nicht-toxische organische Lösungsmittel. Die zur oralen Verabreichung Präparate können mit den für diesen Zweck üblichen Süß- und Geschmacksstoffen versehen sein.
Die zur oralen Verabreichung bestimmten Tabletten können als Trägerstoffe z.B. Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbo-' nat, ferner Sprengmittel (z.B. Stärke, Alginsäure), Gleitmittel (z.B. Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten. Das Trägermaterial der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglyeöl sein. Die wäßrigen Suspensionen können Emulgier- oder Dispergiermittel enthalten. Als Verdünnungsmittel der mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen kommen z.B. Äthanol, Glyzerin, Chloroform usw. in Frage.
Die zur parenteralen Applikation oder zum Inhalieren bestimmten Präparate sind Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in einem geeigneten Medium (z.B. Erdnußöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser). Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Bevorzugt werden die injizierbaren Lösungen mit Wasser bereitet, ihr pH-Wert wird auf einen geeigneten Wert eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls mit isotonischen Salzoder Glucoselösungen bereitet werden.
Die Wirkstoffe können zur Heilung von Asthma auch durch Inhalieren, also mit PIiIfe der üblichen Inhalier- und Vernebelungsvorrichtungen, in den Organismus eingebracht werden.
Der Wirkstoffgehalt der Arzneimittelpräparate kann innerhalb
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weiter Grenzen variieren und liegt im allgemeinen zwischen 0,005 und 90 %.
Die tägliche Wirkstoffdosis kann sehr unterschiedlich sein und hängt vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Kranken, von der Art des Präparates und der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Verabreichung liegt die Tagesdosis im allgemeinen bei 0,05 bis 15 mg/kg, bei intranenöser Applikation oder Inhalation bei 0,001 bis 5 mg/kg. Diese Wirkstoffmenge kann auch in mehreren Einzeldosen über den Tag verteilt werden. Die obigen Dosisangaben haben rein orientierenden Charakter; den Anforderungen des einzelnen Falles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
1,83 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrathydro-A-H-pyrido/T^-a/pyrimidin-S-carbonsäure werden in 5 Bl Dimethylsulfoxid gelösz. Zu der Lösung werden o,5 ml (0,0055 Mol) Anilin und 1,3 ml (0,01 Mol) Ν,Π-Dimethylanilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen und dann auf 20 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit wenig Y/asser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert 0,83 S (55,8 %) 9~Anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die
bei 169 bis 170 0C schmilzt.
| Analyse fur C | 16H | 64 | 3 3 | H | 5, | 09 % | Έ 14, | 13 |
| Berechnet: C | 64, | 22 | % | H | 5, | 08 | H 14, | 14 |
| Gefunden : C | 64, | % | ||||||
| Beispiel | 2 | |||||||
Es wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dein Unterschied, daß statt N,N-Dimethylanilin Pyridin als Säurebindemittel verwendet wird.
Es wird 9-Anilino-6~io.ethyl-4-oxo-6,7~dihydro-4H~pyrido/T,2-a7 pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die mit dem Produkt des Beispieles 1 vermischt keine Schmelzpunktdepression gibt. Ausbeute: 47,1 %
Schmp«: 170 bis 171 0G.
1,83 S (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methy1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^fr,2-a7pyrimidin werden in 10 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 1,5 ml (0,015 Mol) m-Butylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, wonach 5 ml Wasser zugegeben werden. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit einer 5 Gew.-fo-igen Salzsäurelösung auf 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 5 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. 0,5 g (36,1%) 9~(n-Butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7~dihydro-4H-pyrido/T,2-a7 pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten. Schmp.: 135 bis 137 0C Analyse für
- ι? - - -2 2 O 9 8 4
Berechnet: C 60,63 % H 6,91 % N Gefunden: 0 60,92 % H 7,00 % N 15,20 %.
1,83 S (0,005 Mol) g^ -tetranydro-4H-pyrid02fT,2-a7pyrimid.in~3-carbonsäure und 1,4- ial (0,015 Mol) Anilin werden in 15 ml Methanol eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren so lange erwärmt, bis sich eine Lösung gebildet hat. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gesuhlt und dann drei Tage lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
0,8 g (53,8 %) 9-Anilino-6-methyl-4-oxo~6,7~dihydro-4H-pyridoi/T,2~a7pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die mit dem.Produkt des Beispieles 1 oder 2 vermischt keine Schmelzpunktdepression gibt, Schmp.: 172 bis 173 0C
3,9 g (0,01 Mol) 9,.9-Dibrom-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9- ~tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester werden in 30 ml wasserfreien Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 3,3 ml (0,03 Mol) N-Methylanilin gegeben und das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gesiedet. Dann wird das Lösungsmittel im Yakuuni abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 40 ml einer 5 Gew.%-igen wäßrigen Salzsäurelösung gegeben und die Lösung wird zweimal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
2,6 g (76,6 %) 6-Methyl-9-(N-methylanilinp)-4-0K0-6,7- -.dihydro-4H-pyridoJ/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure-ätliy !ester
werden erhalten. Schmp.: 141 bis 142 0G. Analyse für C^glL^IioCU
Berechnet: 0 67,24 % H 6,23 % N 12,38 %.
Gefunden: 0 6?,50 % H 6,36 % N 12,41 %.
Es wird nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise gearbeitet, mit äem Unterschied, daß statt 9,9-Dibrom-6- -methy 1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoi(/T, 2-a7pyrimidin- -«3-carbonsäure-äthylester 9» 9-öibrom-6-methyl-4-~oxo-6,7τ8»9- -tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäore verwendet wird.
Es wird 6-Methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo~6,7-dihydro- -4H-PJrIdO^T,2-^7pyrimidin-3-carbonsäuxe erhalten. Ausbeute: 79,0 %, Schmp..: 170 bis 171 0O,
Analyse für (
Berechnet: G 65,58 % H 5,50 % N 13,49 %
Gefunden: G 65,22 % H 5,62 % Έ 13,37 %.
19,7 S (0,05 Mol) 9,9-uibrom~6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyΓimidin-3-·carbonsäure-äthylester werden in 40 ml Diraethylsulfoxyd gelöst, wonach 13,7 ml (0,15 Mol) Anilin zugegeben werden. Die Lösung wird drei Tage lang stehen gelassen. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im ^akuum eingedampft. Der Rückstand wird Äthanol umkristallisieft. 9,5 S (58,4 %) 9-Anilino-6- -methy1-4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbon-
"L 2 2 098 4
säureäthylester werden erhalten. Schmp.: 119 bis 120 °G. Analyse: für G^gH^N-O^ Berechnet: G 66,45 % H 5,89 % N 12,91 % Gefunden: G 66,28 % H 5,81 % N 12,82 %.
3,7 S (0,01 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-^-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4-H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dimetiaylsulfoxyd gelöst.
Zu der Lösung werden 0,03 Mol der in Tabelle 1 angegebenen aromatischen Aaine gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang bei Baumtemperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. (Falls sich keine Kristalle ausscheiden, wird das Produkt durch Zugabe von 20 ml Wasser oder 20 ml Methanol von dem Eeaktionsgemisch ausgeschlagen). Das Rohprodukt wird aus dem in Tabelle 1 angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
Bed.- Aus- Endprodukt spiel gangsanilin
Ausbeu- SchHip. Umkrist, Summerte Lösungs- fonael
% °0 mittel
Elementaranalyse % Berechnet Gefunden
OHN
Anil in/9-Anili no-6-iaethy1-4-0X0-6,7-dihydro 4H-py rid o^T, 2~7ii li3b
60,0 172-3
Acetonnitril 64,64- 5,09
64,53 5,00 14,01
o-Tolu- 6-Methyl-9-(2- 45,2 157-9 idin niethyl-phenyl-
araino )-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido /T,2-a7pyrimidin-J-carFonsäur e
Methanol 65,58 5,50 13,50 65,32 5,61 13,44
p-Phe- 9~(4-Äthoxy-phe- 60,0 neti- nyl-amino-(6-medin thyl-4-oxo-6,7-
dihydro-4H-pyrido
/T, 2-a7pyrimidin ; -3-carbonsäure
21Or11 Acetonitril O18H19N3O4 63,33 5,61 12,31 63,22 5,55 12,21
p-Brom- 9-(4~Brom-phenyl- 68,2 202-4 anilin amino)-6-methy1-4 -oxo-6, 7-dihyd.ro-4H-pyrido/T,2-a7 pyrimidin-3-carbonsäure
Methanol O16H14N3O3Br 50,81 4,26 11,11 51,04 4,05 10,98
m-Ghlor- 9-(3-Ohlor-phe- 33,7 anilin nyl-amino)-6-me-
thy1-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/1,2 -a7pyrimidin-3-carbonsäure
170-2
Acetonitril O16H14N3O3Ol 57,92 4,25 12,67 57,76 4,15 12,59
PT- 9-(4-Chlor-phenyl-ami- 82,5 202-3 Aceto- O16H14N3O3Cl 57,92 4,25 12,67 anilin no)-6-methyl-4-oxo-6,7- nitril -> ~*
dihydro~4H-pyrido/T,2-a7 pyrimidin-3-oarbonsäare
m-Jod- 9-(3-Jod-phenyl-amino)- 24,2 229-30 Nitro- O16H14NoOoI 45,41 3,33 9,93 anilin 6-methyl-4-oxo-6,7-di- methan **+ J J
hydro-4H-pyrido/T,2~a7 ^,<n 3*ΊΖ 9»01
pyriwidin-^—oarFonsäULre
p-Mtro- 6-Methyl-9-(^nitro- 25,9 246-7 Dimethyl O16H14N4O5 56,14 4,12 16,36
anilin phenyl-amino^-4-oxo-6,7- formamid ^ κ nQ j, ΛΛ Λ(- ^0
-dihydro-4H-pyrido/T,2-iä7 5*>9oj %\\ ibtjd
pyrimidin-3-csti'bonsäure"" ; _____
m-Nitro- 6-Methyl-9-(3-nitro- 23,1 204-6 Dimethyl O15H14N4O5 56,14 4,12 16,36 ' anilin phenyl-amino)-4-oxo-6,7- formamid ^ cc Qt- K nQ Λ(- ^n ^
-dihydro-4H~pyrido£T,2-a7 ' - ^P,^ 4,uy ib,ju pyrimidi n-3-c arb ons aar e"* '
17X Anilin /+/-9-Anilino-6-methy1-4- 58,2 173-4 Aceto- O16H15NoO3 64,64 5,09 14,13 -oxo-6,7-dihydro-4H-pyri- nitril ^JP
dZ^27ii3 '
carbonsäure ·
/~£7Q dö = +90° (c = 1, Chloroform)
//gy
-oxo-6,7-dihydro-4H-py— 59,5 173-5 Aceto- O16H15N3O3 64,64 5,09 14,13
rido/T,2-a7pyrimidin-3- nitril J 64 71 5 12 14 20
β -90 (c a,1, Chloroform)
Fortsetzung; der Tabelle I
p-Broni- /-/-9-(4~Brom-phenyl-ami- 62,2 214— 5 Metha- O16H14W3OoBr 50,81 4,26 11,11 anilin no)-6-methyl-4—oxo-6,7-dihy- nol -3^
dro-4-H-pyrido/T, 2-a7pyrimidi n-3-
-carbonsäure
= -85 (c = 1, Chloroform)
Produlcb wird statt racem /i/~9,9-Dibrom-6-methy 1-4—0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-^7pyrimidin-3-carbonsäure von optisch aktiver /+/-9,9-DibroIIl-6-methyl-4-oxo-
hergestellt.
Das Produkt wird statt racem /ί/-9,9-Dibrom-.6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^/T,2-a7pyrimidin -3~carbonsäure von optisch aktiver /-/-9,9-Dit>rom-6-methyl-4-oxo-6»7>8?9~tetrahydro-4-H-pyridoi!/:Ti2-a7pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt.
2 20984
Es wird nach der im Beispiel 8 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9>9~ßitirom- -6~methyl~4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyriiaidin-3-carbonsäure 9»9-^ikrom-4-oxo-6,7|8,9-tetrahydro-4H~pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird 9-(Phenylamino)-4~ oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, Ausbeute: 60,5 %· Schmp.: 197 bis 198 0O
Analyse: für C^nH^oNoOo
Berechnet: 0 63,60 % H 4,63 % N 14,83 % Gefunden: 0 63,42 % H 4,59 % N 14,70 %.
Es wird nach der in den Beispielen 8 bis 19 beschriebenen Weise gearbeitet. Die Ausgangsstoffe und Endprodukte sind in Tabelle II angegeben.
Bei- Aas- Endprodukt spiel gangsanilin
Aas- Schmp. Umkrist, Sammerbea-Lösungsformel
te _ mittel
ν?
Mementaranalyse, % Berechnet Gefanden
0 H N
2-Ami- 9-(2-hydroxy-phe- 7998 208-9 nophe- ny1-amino)-6-menol thy1-4-0X0-6,7-
dihydro-4-H-pyrido ^/T, 2-a7pyrimidin-3-oarbonsäare
Ithano1
| 61 | ,34 | 4, | 83 | 13 | ,41 |
| 61 | ,29 | 4, | 90 | 13 | ,39 |
4-Any- 6-Methyl-9-(4-me- 81,1 195-6 ridin thoxy-phenyl-amino )-4-oxo~6,/'-dihydro -4H-pyrid ο [Λ, 2-a7pyriniidin- -3-carbonsäare
Ace to- G* ηΈ.Λ nitril '/ '
62,38 5,23 12,84 62,41 5,22 12,90
4-Amino- 9-(4-carboxy-phe- 78,3 230-1 benzoe- nyl-amino)-6-mesäore thyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/fi,2-a7 pyriiaidin-3-o ar bonsäure
Äthanol 59,80 4,40 12,31 59,19 4,25 12,12
4-Biphe- 9-(4-Biphenyl-ami- 80,0 218-9 Äthanol
nylamin no)-6-niethyl-4~oxo
—3-oarbonsäare
| 70, | 76 | 5, | 13 | 11 | ,25 |
| 70, | 82 | 5, | 20 | 11 | ,22 |
Fortsetzung der (Tabelle II
3,4-Di- 9-(3,4-Dichlor-phechlornyl-ainino)-6-iiiethyl-4-anilin oxo-6JU7-dihydro--4H-py-
rido/1,2-a7pyrimidin-
3-carbonsaure
62,1 218-9 Äthanol
52,4-8 3,58 11,47 52,31 3,49 11,27
| 26 | 2-Tetra- solamin | 6-i;iethyl-9-(2-tetraso- 23,1 Iy!amino)-4-oxo-6,7-di- hydro-4H~pyrido/T,2-a7 p^riiaidin-3-car bonsäure | 215-7 | Äthanolx | C11H11N7O3 | 45,68 45,28 | 3,83 3,88 | 33,90 34,10 |
| 27 | 3-Am.no- pyridin | 6~Methyl-9-(3-pyridyl- 16,9 amino)-4-oxo-6,7-dihydro- -4H-pyrido/T, 2-a7pyrimi- din-3-carbonsäure | 250 | X Äthanol | Gi5H14N4O3 | 60,40 60,00 | 4-, 73 4-, 59 | 18,79 18,61 |
| 28 | 3-Brom- anilin | 9—( 3-Brom-phenyl-aiaino )-69,9 6-methyl-4-oxo-6,7-dihy- dro-4H-pyrido/T,2-a7py- rimidin-3-carbonsäure | 174-5 | Aceto nitril | C16H14N3O3Br | 51,08 51,39 | 3,75 3,75 | 11,17 11,11 |
| 29 | 3-Jod- anilin | g-O-Jod-phen^yl-aiaino)- 32,7 -6-iae thy 1-4-0X0-6,7-dihydro -4H-Py^dOZT, 2-07PyI^iHiIdIn- -3-carbonsäure "** | 229- 230 | Nitro- methan | C16H14N3O3I | 45,41 45,17 | 3,33 3,21 | 9,93 9,82 |
1-Naph thylamin
6-Methvl-9-(1-naphthyl- 65,6 221-2 Äthanol -amino;-4-oxo-6,7-di-
hydro-4H-pyrido/T,2-a7 pyriniidin-3-carDOnsäüre
C20H17N3O3
69,15 4-,93 12,09 69,29 5,02 12,15
durchgekocht
Hlenu„.. JLSaten Formein
-a*-- z
2 .
/χ;
λ?
H )
/JB
Λ/
ff"(π)
- Η
Schema
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Pyridopyrimidinen der
R für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Sty-
ry!gruppe, eine Carboxylgruppe oder deren Derivat, ρ
R für Y/asserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, .
R"^ für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, eine Halogenatom, eine Carboxylgruppe oder deren Derivat' oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CHp)-COOH ^worin m 1, 2 oder 3 bedeutet/ oder für das an der Carboxylgruppe gebildete Derivat dieser Gruppe oder für eine Formyl- oder niedere Alkanoylgruppe oder deren kondensierte Derivate
steht,
R Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substi- tuierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine Gruppe der Formel -(CHo^-Het /yiorln m 1, 2 oder 3 bedeutet und Het für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht/ oder eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet,
R^ für 7/asserstoff, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Aryl-, Formyl- oder nidere Alkanoylgruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroylgruppe steht, oder
R und R^ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ei-
nen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden - *
und der physiologisch verträgliche Salzen, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere und Tautomeren davon, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II,
12 ^
- worin die Bedeutung von R, R , H und R-' die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, 5
worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der X für ein Chlor- oder Bromatom steht.
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet
d a d u r ch, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel III oder deren Säureadditionssalz, auf die Verbindung der allgemeinen Formel II bezogen, in 1 bis 3 moläquivalenter Menge verwendete
5. Verfahren nach Punkt 1,gekennzeichnet
d a d u rc h, daß die Reaktion in einem inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem organischen Säurenitril durchgeführt wird. '»
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Dimethylsulf02yd durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Aminen oder Pyridin durchgeführt wird.
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