DD151751A5 - Verfahren zur herstellung von schwefelhaltigen isochinolinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Isochinolinderivaten, die wertvolle pharmazeutische Wirkungen aufweisen. Sie beguenstigen die Bildung von Prostaglandin -E&ind2! aus Archaidonsaeure u.wirken daher diuretisch, antiasthmatisch, antiphlogistisch und blutdrucksenkend. Beispielsweise erhaelt man durch Umsetzung von S-(Alpha-Cyano-Alpha-6,7-dimethoxy-3 4-dihydro-I-isochinolin)-methylisothiuroniumbromid mit Allylbromid Alpha-(Allylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-I-isochinolil-acetonitril durch Umsetzung von S-(Alpha-Cyano-Alpha-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-I-isochinolil)-methylisothiureoniumbromid mit Chlorpropanol Alpha-(3-Hydroxypropylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-I-isochinolil-acetonitril und durch Umsetzung von Alpha-Brom-I-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-I-isochinolin mit 4-Chlorthiophenol Alpha-(4-Chlorphenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-I-isochinolil-acetonitril
Description
14 018 55
Verfahren zur Herstellung neuer schwefelhaltiger
Isochinolinderivate
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer schwefelhaltiger Isochinolinderivate sowie der Salze und cyclischen Amide derselben.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
Es ist bereits bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für eine heterocyclische Gruppe steht, spaemolytische und vasodilatatorische Wirkung aufweisen (JP-PS 7 632 5^9, 7 680 967, 7 686 478 und 7 686 477). Diese Derivate können in bekannter V/eise durch die Reaktion VGn l-Halogenmethyl-isochinolin~derivaten und von •Sulfhydrilgruppe enthaltenden heterocyclischen Verbindungen hergestellt werden.
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Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen der allgemeinen Porsiel (I) zur Verffigurig zu stellen, worin
R unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder C-j* -Alkoxy,
R Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C-, .-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy substituiertes Phenyl, G^ano oder Carbamoyl,
R gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy oder Carboxy substituiertes Phenyl oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel (A) bedeuten, worin
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C, A- .
Alkyl oder Phenyl, bedeuten, und worin
m und η unabhängig voneinander eine Zahl von 0 bis 2 ist, wobei m + η zusammen mindestens 1 darstellen, und worin
R Wasserstoff, Phenyl- Hydroxy- Acyloxy, Carboxy, C,g-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbazoyl oder Dialkylamino mit 1-6 C-Atomen in jedem Alkylteil bedeutet, oder
R geradkettiges oder versteigt es C-, g Alkylen bedeutet und
die gestrichelte Linie eine v/dt ere C-C Bindung oder in der 3- und 4-Stelle des Ringsystems Wasserstoffatome darstellt.
Es wurde gefunden, daß die Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmazeutische Wirkung aufweisen« So begünstigen diese Verbindungen die Bildung
von Prostaglandin-!^ aus Archaidonsäure und wirken daher diuretisch, antiasthmatisch, antiphlogistisch und blutdrucksenkend, ' .
Darlegung des. Wesens der Erfindung:
Es -wurde gefunden, daß man die neuen Isoch'inolinderivate der allgemeinen Formel (I) erhält, indem man
a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen !formel (I), worin R Wasserstoff oder Cn .-Alkoxy
' " bedeutet und R ,R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (II), worin -
R "die -in dieser Verfahrensvariante angegebene.^Bedeutung besitzt und R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III), worin
R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
b) sur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Cl), worin R Wasserstoff oder C-, ,-Alkoxy bedeutet und R und die gestrichelte Linie die oben an-
gegebenen Bedeutungen besitzen und R für die Gruppierung der allgemeinen Formel- (A) steht, wobei R , R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, ein .Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel (IV), worin R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X" ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Anions bedeutet, im alkalischen Medium hydrolisiert und das erhaltene fhiolat der allgemeinen Formel (V), worin R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeu-
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tungen besitzen und Me+ ein Äquivalent eines organischen oder, anorganischen Kations bedeutet, ohne Isolierung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (VI), worin
R und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
und gewünschtenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für C1 . Alkoxy
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steht und R , R und die.gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für Hydroxy steht und
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R1R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, desalkiliert, und/oder gewünschtenfalls dqs erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R , die gestrichelte Linie, R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen be-
4 süzen und R für Hydroxy steht, zu einer Verbindung, worin R für Acyloxy steht, acyliert, und/oder gewünschtenfalls das Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für die Gruppierung der allgemeinen
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Formel (A) steht und R, R , die gestrichelte Linie, R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
R für Carboxy oder Carbalkoxy steht, durch Veresterung, Amidierung oder durch Bildung des Hydrazide zu einem
Isochinolinderivat, worin R für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, R, R , die gestrichelte Linie, R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für C,_g Alkoxy carbonyle Carbamoyl oder Carbazoyl steht, umsetzt oder durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einem cyclischen Säureamid der allgemeinen Formel (VII), worin R, R , die gestrichelte Linie·, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder das erhaltene Isochinolinderivat der allge-
P meinen Formel (I), worin R für 2-Carboxyphenyl steht und R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebe-
— 5 —
nen Bedeutungen besitzen durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einem cyclischen Säureamid der allgemeinen Formel (VIII), worin R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder gewünschtenfalls das erhaltene, eine Carboxygruppe aufweisende Isochinolinderivat in seine Salze überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren a) wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittel können Alkalialkohole, -hydroxide oder carbonate angewandt werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 120 C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittel, Falls die Verbindungen oxidationsempfindlich sind, arbeitet man in einer Inertgasatmosphäre. Als Inertgase werden hauptsächlich Stickstoff oder Argon angewandt. Während der Reaktion wird vorzugsweise das Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (II) oder die Lösung desselben zu der Lösung des Thiols der allgemeinen Formel (III) und des Säurebindemittels zugegeben. Die Reihenfolge kann aber auch umgekehrt sein. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (DT-OS 2 426 267 und J.Chern.Soc, 193JL, 36.; und Arch. Pharm., 227, 177. /1939/).
Bei der Verfahrensvariante b) wird die Hydrolyse im alkalischen Medium durchgeführt. Dazu werden vorzugsweise Alkalihydroxide im Gemisch bestehend aus mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser angewandt. Die Reaktion wird vorzugsweise in wäßrigen Alkoholen durchgeführt. Die Hydrolyse kann durch Erwärmung des Reaktionsgemisches begünstigt werden. z.B. wird das Gemisch 1 bis
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2 Stunden lang gekocht. Die sich während der Reaktion bildenden Thiolate der allgemeinen Formel (Y) sollen nicht isoliert werden· Die Halogenide der allgemeinen Formel (VI) können zu dem nach der Hydrolyse erhaltenen Reaktionsgemische zugegeben werden. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekocht. Zur Vermeidung von Oxydationsreaktionen wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einer Inertgasatmosphäre ' · durchgeführt. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Isothiuroniumsalze der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel (II) mit Thiocarbamiden hergestellt werden. Die Desalkylierung der R = Alkoxygruppen zu Hydroxygruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mit einem sauren Reagens, wie Pyridin-hydrochlorid, unter Erwärmung.
Die Acylierung der R - Hydroxygruppen kann mit Carbonsäurederivaten durchgeführt werden. Solche sind z.B. die Säureanhydride und die Säurehalogenide. Die Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel oder im Überschuß des Acylierungsmittela durchgeführt.
Die R = Carboxylgruppen können nach bekannten Verfahren verestert oder mit Ammoniak bzw. mit Hydrazin zur Carbamoyl- bzw. Carbazoylgruppe umgesetzt werden. Die Ester werden vorzugsweise im alkoholischen Medium unter Kochen des Reaktionsgeinisches hergestellt. Die Säureamide und Säur:ehydrazide werden vorzugsweise so erzeugt, daß man zuerst den entsprechenden Ester bildet und diese Verbindung mit Ammoniak oder mit Hydrazin reagieren läßt.
Die Herstellung der cyclischen Amide der allgemeinen Formel (VII) und (VIII) erfolgt derart, daß man Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I), worin R = Carboxy, mit Säureanhydriden, vorzugsweise mit Essig-
säureanhydrid oder Dicyclohexylcarbodiimid a]_s dratisierungsmittel umsetzt.-.Die cyclischen Amide können durch alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäuren umgesetzt werden.
Die Isochinolinderivate, die zur Salzbildung geeignete Gruppen aufweisen, können nach bekannten Methoden mit Basen oder mit Säuren in ihre Salze überführt werden.
Die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden - z.B. durch Filtrieren, Eindampfen, Kristallisation und Extraktion isoliert und gewünschtenfalls nach allgemein bekannten Methoden der organischen Chemie - z.B. durch Umkristallisation — gereinigt werden. Die Verbindungen können auch durch Salzbildung gereinigt werden.
Die C, , bzw. C, g Alkyl- und Alkoxygruppen sind geradkettig oder verzweigt und können mit beliebigen C-Atomen an den benachbarten Molekülteil angelagert sein. Unter den C.,. hzvi, C-, g Alkylgruppen sollen die folgenden erwähnt werden: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, terc.-Butyl, Pentyl- .und Hexylgruppen. Die entsprechenden Alkoxygruppen können aus diesen Alky!gruppen abgeleitet werden. Die Halogene können Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein. Unter organischen und anorganischen Basen und Säuren versteht man Alkali- und Erdal-
kalihydrood.de, Ammoniumhydroxide, sowie substituierte Ammoniumkationen enthaltende Hydroxide, bzw. Halogenwasserstoffsäuren, anorganische Oxysäuren, sowie organische aliphatische und aromatische Carbonsäuren. Die aus diesen Basen bzw. Säuren abzuleitenden Kationen und Anionen sind die Me+Kationen und X"" Anionen. Vorteilhafte Basen bzw. Säuren und Kationen bzw. Anionen sind die folgenden:
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natrium-,· Kalium-, Calcium- und Ammoniumhydroxid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsteinsäure und Kationen und Anionen derselben.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf die Biosynthese von Prostaglandin wurde nach einer aus der Literatur bekannten Methode bestimmt (J-Biol. Chem. 246, 67OO /1971/). Zur Prüfung wurden als Enzymgeber das Homogenisat der Samenblase eines Schafes und als Substrat Archaidonsäure ver?;andt. Die Umsetzung des Substrates - die mit Sauerstoffaufnähme verbunden ist wurde aufgrund der Änderung der Konzentration des gelösten Sauerstoffes (die Konzentration wurde mit einer Clarc-Electrode gemessen) bestimmt, Während der Untersuchung wurden die zur Erreichung einer Erhöhung der · Sauerstoffabnahme um 50 und 100 % erforderlichen Konzentrationen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bestimmt (in yuM/1). Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.
Die diuretische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde an Ratten untersucht. Die Harnentleerung und die Ha- * "Entleerung während 4 Stunden wurden in bekannter Weise bestimmt (Arzrieimitt. Forsch. 27,, 559 /1978/). Die antiphlogistische Wirkung wurde in Schnlenödem-Test an Ratten untersucht. Das Ödem wurde mit Carrageneen verursacht. Die Hemmung wurde in % angegeben.
Cyclische oxygenasaktivitätserhöhende 7/irkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Substrat: Archaidonsäure
_ 9 —
Die zur Erreichung einer Erhöhung der Aktivität um 50 und 100 % erforderlichen Konzentrationen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in ,ull/1' angegeben,
' g AC100>
3 ' 100 200 · .
4. 70 ' 140
5 40 80
.6 60 225
8 48 96
9 95
12 105
14 280 395
15 62 124
18 69 138
22 720 1800
Gemäß den Untersuchungen an isolierten Tracheen von Meerschweinchen (J.Pharm.Pharmac., .3.1, 798 /1979/) sind die Verbindungen verschlaffend. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 9 ist die gleiche wie die von Theophillin, die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 ist fünfmal größer als die von Theophyllin, bezogen auf eine ν erschlaffende Wirkung von 95 bis 100 %, In einer Dosis von 1 /Ug/ml ist die Verbindung nach Beispiel 4 fünfmal wirksamer als Theophyllin. Die Wirksamkeit der Verbindung nach Beispiel 9 ist halb so stark wie die von Theophillin. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 kann auch in einer Dosis von 0,1 ,ug/ml beobachtet ?;erden.
An Ileum von Heerschv/inchen wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten gegenüber dem Acetylcholin und dem Histamin (Turner, R., Screening Methods
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in Pharmacology, Academy Press, Ee vj York, 1965, ρ 42 43). In einer Dosis von 50 /Ug/ial Antagonist verursacht Theophyllin eine Hemmung von 16 % gegenüber dem Acetilcholin. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 9 ist dieselbe wie die von Theophyllin und die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 ist sechsmal größer. Das Maximum der Hemmung ist bei Theophyllin 30 % (in einer Dosis von 200 ,ug/ml), bei der Verbindung nach Beispiel 4 100 % (in einer Dosis von 50 /Ug/ml), bei der Verbindung nach Beispiel 9 55 % (in einer Dosis von 100 /Ug/ml). In einer Dosis von 50 /Ug/ml Antagonist verursacht Theophyllin eine Hemmung von 18 % gegenüber dem Histamin. Der Hemmeffekt der Verbindung nach Beispiel 9 ist derselbe wie der von Theophyllin, der Effekt der Verbindung nach Beispiel 4 ist sechsmal größer. Das Maximum der Hemmung ist bei Theophyllin bei 37 % .(in einer Dosis von 200 /Ug/ml), bei der Verbindung nach Beispiel 4 bei 100 % (in einer Dosis von 50 /Ug/ml) und bei der Verbindung nach Beispiel 9 bei 26 % (in einer Dosis von 100 ,ug/ml).
Die serotonin-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an einen Streifen aus dem Magenfundus von Ratten untersucht (Br. J.Pharm., 1_2, 344 - 349 /1957/). In einer Dosis von 10 ,ug/ml Antagonist verursachte Theophyllin,eine Hemmung von 8 %, die Verbindung nach Beispiel 9 von 8 %t die Verbindung nach Beispiel 6 von 16 % und die Verbindung nach Beispiel 4 von 80 %.
Die Verbindungen der Formel (I) können in der Therapie · in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt werden, welche den Wirkstoff und inerte feste oder flüssige, organische oder anorganische Trägerstoffe enthalten. Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt in an sich be-
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kannter Wiese.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral oder durch Inspiration appliziert werden. Solche pharmazeutischen Zubereitungen sind z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Bonbons, Pulvergemische, Aerosol-Sprays, wäßrige Suspensionen und Lösungen, injektierbare Lösungen, sowie Sirupe. Die Zubereitungen können geeignete feste Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, sterile wäßrige Lösungsmittel oder nicht-torische organische Lösungsmittel enthalten. Den Zubereitungen zur oralen Applikation können Süßmittel oder Geschmacksstoffe zugefügt werden. Tabletten können als Trägerstoffe 'z.B. Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat; als Sprehgmittel z.B. Stärke, Alginsäure; als Gleitmittel z.B. Talkum, SFatriumlaurilsulfat, Magnesiumstearat enthalten. Trägerstoffe der Kapseln können z.B. Lactose oder Polyäthylenglykol sein. Y/äßrige Suspensionen können Smulgier- und Suspendiermittel enthalten. Verdünnungsmittel einer Suspension in organischem Lösungsmittel können z.B. Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. sein.
Die durch Inspiration angewandten Zubereitungen sind die im entsprechenden Medium, wie in Erdnußöl, Sesamöl, Po lypropylenglykol oder in Wasser hergestellten Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe. Die Injektionszubereitungen können intramuskulär, intravenös oder subcutan verabreicht werden. Die Injektionslösungen können vorzugsweise in wäßrigem Medium hergestellt werden, wobei der pH Wert entsprechend eingestellt wird. Die Lösungen können erforderlichenfalls in isotonischen Salz-, oder Glukose-Lösungen hergestellt werden.
Bei der Behandlung von Asthma können die Zubereitungen mit Hilfe von bekannten Inhalationsapparaten oder nebelbildenden Apparaten durch Inspiration dem Organismus zugeführt werden.
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Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Zubereitungen kann in weitem Bereich variiert werden und zwar zwischen 0,005 und 90 %.
Die tägliche Dosis des Wirkstoffes kann in Abhängigkeit von dem Grad der Erkrankung, vom Alter, vom Körpergewicht des Patienten bzw. Tieres, von der Art der Zubereitung und von der Aktivität des Wirkstoffes in weitem Bereich variieren.
Die tägliche Wirkstoffdosis - in einer oder in mehreren Dosierungseinheiten - liegt bei oraler Applikation im allgemeinen zwischen 0,05 und 15 mg/kg, bei Inspiration oder bei intravenöser Applikation zwischen 0,001 und 5 mg/kg. Diese Angaben sind nur informativ, von denen man ;je nach den Erfordernissen der konkreten Erkrankung und den Verordnungen des Arztes nach oben oder nach unten abweichen kann.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen sei die Herstellung von Kapseln erläutert, die 40 mg des Wirkstoffes enthalten.
400,0 g Wirkstoff der allgemeinen Formel (I), 1590,0 g Lactose und
10,0 g Magnesiumstearat
werden vermischt und bei einer Einstellung der Abfüllmaschine auf 200,0 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt. Man erhält 10 000 Kapseln, wobei jede Kapsel 40 mg des Wirkstoffes enthält.
Ausführun^sbeispiele: ·
Die Erfindung soll ohne irgendeine Einschränkung durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert werden.
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8,0 g S-( cL> -Cyano- cO -S^ isochinolil)-methylisothiuroniumbromid werden mit 80 ral 96 tigern Alkohol und 24 ml 10 tigern Natriumhydroxid vermengt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß gekocht. Zu diesem Reaktionsgemisch wird dann eine Lösung von 2 ml Athyljodid in 20 ml Alkohol züge- . geben und noch 6 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der.Rückstand mit Wasser versetzt· Man erhält 5,6 g «^-(Athylmercapto)-6,7-diraethoxy- -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 113 bis 1150C (aus abs. Äthanol).
| Analyse: | C15H1 | 8^2Ο2 | 6 | H % | Molekulargewicht: | N | % | 290, | 38 |
| C | % | 6 | ,25 | 9, | 65 | S | % | ||
| berechnet: | 62, | 04 | ,10 | 9, | 73 | 11, | 04 | ||
| gefunden: | 62, | 00 | 11, | 15. | |||||
| Beisniel 2 | |||||||||
Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-(':6-Cyano-i£· -6,7-dimetho2iy-3,4-dihydro-l-isochinoli0i)-methylisothiuroniumbroraid und 2,5 ml Allylbromid 551 g co -(Allylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-aceto- nitril.
Schmelzpunkt/ 146 bis 1470C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C16H18N2O2S Molekulargewicht: 302,35
Q% H % Έ %
berechnet: 63,56 6,00 9,27
gefunden: 63,77 6,25 9,54.
Analog zum Beispiel 1 erhält man .aus 8,0 g S-(cO-Cyano- - ei/ -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methyliso-
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thiuroniumbromid und 1,7 g Äthylenchlorhydrin 6,3 g iC -(2-Hydroxyäthylmercapto(-6,7-dimethos:y-3,4-dihydro-1-isochinolil-acetonitril
Schmelzpunkt: 138 bis 14O0C (aus 50 tigern Äthanol).
Analyse: C1CH18IT2O3S Molekulargewicht: 306,38
CCf ΈΤ Cf T\T C? Q Cf
/<? Xl /O Xi /O O /O
berechnet: 58,80 5,92 9,14 10,47
gefunden: 59,07 5,67 9,08 10,18.
Q^ 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 100 mg/kg per os erreichte die Verbindung eine Hemmung von 20 % in Schnlenödem-Test an Ratten.
Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-(#6-Cy can -ÄC-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuroniumbromid«und 2,0 g 3-Chlorpropanol 6,2 g <£ -(3-Hydroxypropy!mercapto)-6,7-dimethox7~3,4-dihydro-1- isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 155 bis 1560C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C^gH20N2O3S Molekulargewicht: 320,41
G % E % Ή fo S % berechnet: 59,98 6,29 8,74 10,01 gefunden: 59,96 6,33 8,89 10,39.
Q ,> 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 100 mg:kg per os erreichte die Verbindung eine Hemmung von 20 % in Schlenödem-Test an Ratten.
Zu 10,0 g S (<t/-Cyano-cO-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuroniumbormid werden 200 ml 96 S&Lges Alkohol
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und. 40 ml 10 %iges Natriumhydroxid gegeben,, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß gekocht. Diesem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 2,9 g Chloressigsäure in 30 ml Äthanol zugegeben und noch' 4 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, DerRückstand wird mit 25 ml Wasser versetzt. . Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf'4 eingestellt. Man erhält 4,9 g o£ -Carboxymethylmercapto-3,4- -dihydro-l-isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 159 bis l60°C (aus abs. Äthanol). Analyse: ci3Hi2^2°2S Molekulargewicht: 260,32
G % E % Έ % S %
berechnet: 59,98 4,65 10,76 12,32 gefunden: 59,77 4,72 10,53 ' 11,94.
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 19,2 g S-(«6-Cyano- ~o&_6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-meth^'lisothiuroniumbroinid und 4,7 g Chlorsssigsäure 13,3 g cC-Carboxymethylmercapto-6,7-dimethojcy-3,4-dihydro-lisochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 173 bis 175°C (aus abs, Äthanol).
Analyse: C15H16IT2O4 3 Molekulargewicht: 320,37
C % H % IT % S %
berechnet: 56,23 5,03 8,75 10,01
gefunden: 56,22 4,89 8,87 10,04.
Q* 500 mg/kg per os an liäusen. In einer Dosis von
2 mg/kg per os erhöhte die Verbindung die Menge des- aus geschiedenen Harns in gleichem Maße wie Hypothiazid in der Menge von 2 mg/kg per osa,
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Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 2,5 g S-(l-Isochinolilmeth^lO-isothiuroniumchlorid und 0,9 g Chloressigsäure 1,3 g S-(l-Isochinolilmethyl)-"ohioglykolsäure, Schmelzpunkt: 186 bis 1870C )aus abs. Äthanol).
| Analyse: | C12H1 | -JlTO2S | H | Molekulargewicht | 8 | Έ | % | : 233, | 29 |
| C | % | 4, | % | 63 | ,01 | S | % | ||
| berechnet: | 61 | ,78 | 4, | 75 | 6, | • 01 | 13, | 75 | |
| gefunden: | 61 | ,90 | 89 | ilC | |||||
| Beispiel | |||||||||
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus S-(^-cyano-«6 -3,4- -dihydro-l-isochinolilj-methylisothiuroniumbromid und 3,4 g 3-Chlorpropionsäure 5,4 g*0-(2-Carboxyätliyl)-mercapto-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 149 bis 15O0C (aus abs. Äthanol),
Analyse: ci4Hi4^2°2S Molekulargewicht: 274,34
0% . H SS . Ή % S %
berechnet: 6l,29 5,14 10,21 11,69
gefunden: 61,58 5,30 10,20 11,97.
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 8,0 g S-(cö-Cyano- -oi/-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-meth:;lisothiuroniumbromid und 2,3 g 3-Chlorpropionsäure 5,5 g et-(2-Carboxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- -1-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: Io9 bis 1700C (aus abs. Äthanol).
Analyse: ci6Hi8%°4S Molekulargewicht: 334,39
- 17 -
.- 17 -
| C | % | 5 | H % | 8, | % | 9 | S % | |
| berechnet: | 57 | ,47 | 5 | ,43 | 8, | 38 | 9 | ,59 |
| gefunden: | 57 | ,44 | ,49 | 34 | ,70. | |||
500 mg/kg per os an Mäusen, In einer Dosis von 2 mg/kg per os erhöhte die Verbindung die Menge des ausgeschiedenen Harns in gleichem Maße wie Hypothiazid in der Menge von 2 mg/kg per os.
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 10,0 g S- (#£, -C^ano- -.F6-6,7-<iiäthox7-3,4-dih7dro-l-isochinolil)-meth4'lisothiuroniumbromid und 2,6 g 3-Chlorpropionsäure 6,0 g-
-l-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 106 bis Io8°0 (aus 50 tigern Äthanol).
Analyse: C-jgrL^^^^ Molekulargewicht: 362,45
S %
berechnet: 8,85 gefunden: 9,04.
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 15»0 g S-(l-iso~ chiholilmeth^l)-isothiuroniumchlorid und 6,4 g 3-Chlorpropionsäure 8,0 g S-(l-Isochinolilmethyl)-3-Eiercaptopropionsäure.
Schmelzpunkt: 126 bis 1300G (aus abs. Äthanol).
Analyse: C-^H-^IK^S Molekulargewicht: 247,31
S fo
berechnet: 12,97 gefunden: 12,65.
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Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 8,0 g S-(«^-Cyano-'
thiuroniumbromid und 2,3 g 2-Chlorpropionsäure 5,1 g «i/-(l-Carboxy-l-äthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolil-acetonitril.' Schmelzpunkt: 155 bis 1580C (aus Äthylacetat).
Analyse: Gi6Hi81T2°4S Molekulargewicht: 334,39
S %
berechnet: 9,59
gefunden: 9,22,
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 15,0 g S-(1-Isochinolilmethyl)-isothiuroniumchlorid und 6,4 g 2- Chlorpropionsäure 7,1 g S-(l-Isochinolilmethyl)-2-raercaptopropionsäure.
| Schmelzpunkt: | C | 153 | bis Ii | s 9 | Ή | % |
| Analyse C13 | 63 | 3NCV | Molekularge | 5 | ,66 | |
| 63 | % | H | se- | 5 | ,33 | |
| berechnet; | ,13 | 5, | ,30 | 14 | ||
| gefunden: | ,10 | 5, | ,61 | |||
| ->b°G { | Beispiel | |||||
| .au | ||||||
| S | % |
| 12 | ,97 |
| 12 | ,52. |
8, 0 g S-(cC -Cyano- /{,-6,7-diInethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuroniumbormid werden mit 80 ml 96 tigern Äthanol und 2^ ml 10 tigern Natriumhydroxid vermischt. Das Reaktionsgemisch \?ird 20 Iviinuten lang unter Rückfluß gekocht, v/oraufhin dieser Lösung 3,6 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid in 10 ml Wasser zugetropft werden. Das Reaktionsgemisch v;ird noch 3 Stunden lang gekocht und das Lösungsmittel im Vakuum ent-
- IS -
ferrit. Der Rückstand wird mit 20 ml abs. Äthanol versetzt, aufgekocht, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure enthaltendem Äthanol gesäuert. Aus der iösung scheiden sich 6,4 g<£-(2-Diäth:ylaminoäthyl) -IneΓcapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolilacetonitril ab.
Schmelzpunkt: I69 bis 1720C (aus abs. Alkohol). Analyse: C19H28H3O2SCl Molekulargewicht: 397,96
C % H % Ή % S % Gl %
berechnet: 57,34 7,09 10,56' 8,06 8,91 "gefunden:- ."57,37 7,05 10,09 7,83 9,00.
Analog zumrBeispiel 14 erhält man aus 8,0 g S-(co-Cyano- - p6-6,7-dirnethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methyliso~ thiuroniumbromid und 3,0 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid- -hydrochlorid 6,6 g c6-(2-Dimeth^laminoäthyl)-mercapto- -6,7-diInethoxy-3,4-dihLydro-l-isochinolil-acetoni tril- -hydx-ochlorid.
Schmelzpunkt: 210 bis 2120C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C17H24N3O2SCl Molekulargewicht: 369,91
Cl %
berechnet: 11,36 8,67 9,59
gefunden: 11,21 8,69 9,78.
| 11% | I | 36 | S | % |
| 11, | 21 | 8, | 67 | |
| 11, | 8, | 69 | ||
| Beispiel | 16 |
0,4δ g ITatritim wird in 50 ml abs. Äthanol gelöst. Der Lösimg des erhaltenen Hatriumäthylats \verden 1,54 g Thiosalicylsäure zugefügt. Das Heaktionagemisch wird aufgekocht, und zu dieser Lösung wird 3,1 gk-<y-Brom-l- cyanomethyl-6,7-dimethoz7-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml abs. Äthanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird noch eine halbe Stunde lang gekocht 'und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und mit einigen Tropfen einer 10 $igen. Natriumhydroxidlösung versetzt. Die so erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Man erhält 1,6 g oG-(2~Carboxyphenyl)
tonitril.
Schnelzpunkt: 245 bis 2470C (aus dem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser in einem Verhältnis 1:1).
Analyse: C20Hl8IllT204S Molekulargewicht: 382,43
G % Il % Έ %
berechnet: 62,81 4,74 7,33 gefunden: ' 73,03 4,85 7,05.
Analog zum Beispiel 16 erhält man aus 1,8 g 1-Chlormethyl-isochinolin und 1,54 g Thiosalicy!säure 1,1 g S-(l-Isochinolilmethyl)-2-mercaptobenzoesäure. Schmelzpunkt: 170 bis 172 C (aus Isopropanol).
Analyse: C17H1^lOpS Molekualrgev/icht: 295,35
berechnet: gefunden:
| S | % |
| 10, | 86 |
| 10, | 50. |
| Beispiel 18 |
3,2 g c^-Carboxymethylmercapto-ö,7-dinethoxy-3> 4-dihydro-1-isochinolil-acetonitril \7erden mit 50 ml absolutem Äthanol und 0,3 ml konzentrierter Salzsäure vermischt» Das Reaktionsgemisch v;ird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Dann engt man die Lösung im Vakuum auf
- 21 -
die Hälfte ein» lach Abkühlung erhält man 1,7 g 06-(Äthox^car"bonyl)-methylraercap"to-6,7-diinethox7-3,4-cli- hydro-1-isochinolil-acetonitril,
Schmelzpunkt: 123 bis 13O0C (aus 96 SSigem Äthanol).
| Analyse:. | C17H20H | 2°43 | Molekula | rgevächt: | 348,4 |
| C | % | H % | Έ % | O /O | |
| berechnet: | 58, | 60 | 5,79 | 8/04 | 9,20 |
| gefunden: | 59, | 02 · | 5,70 | 8,37 | 9,28. |
| Beispiel 19 |
Zu Ij6 g'*co-Carboxynieth5'lmercapto-6,7-diinethoxy-3,4~clihydro-1-isochinolil-acetonitril werden 5 ml Isobutanol, 50 ml Benzol und 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gekocht, dann zur Trockne eingedampft. '!lach- Zugaben von absolutem Äthanol kristallisiert der Rückstand aus. Man erhält 0,7 g o£r-(2-Butox:/carbonyl)-methylmercapto- -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril, SchmelzOunkt: 113 bis 1140C (aus abs, Äthanol). ·
| Analyse: | C19H24 | IT2 | 0,S Molekulargewicht: | 376. | 46 |
| 0% | Wo IT % | S | % | ||
| berechnet: | 60, | 61 | 6,42 7,44 | 8, | 52 |
| gefunden: | 60, | 33 | 6,21 7,46 | 8, | 30. |
| Beispiel 20 |
Analog zum Beispiel 19 erhält man aus 1,67 g o6~(2-Carb ox^äthyl)-mercapto-6,7-dirflethox:;-3,4-dihydro-l-isochino lil-acetonitril und 5 ral Isobutanol 1,4 g 06-/2-(2-
-3}4~dih3/dro-l-i.sochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 1200C (aus abs. Äthanol).
- 22 -
| Anal se: | C20H26 | IT2C | V |
| C | % | ||
| berechnet: | 61, | 51 | |
| gefunden: | 61, | 14 | |
| 5 Mol· | |||
| • H % | |||
| 6,71 | |||
| 6,70 | |||
| Beispiel 21 |
Molekulargewicht: 390,49
II % S %
7,17 8,21
7,35 8,48.
Analog zum Beispiel 19 erhält man aus 1,67 g «^-(2-Carboxyäthyl)Hiiercapto-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-l--isochinolil-acetonitril und 5 ml Isoamylalkohol 1,7 g fO~/""2~(3- -methylbutos::/carbon,7l)-äthyl7-niercapto-6,7-dimethyl-3,4- -dihydro-l-isochinolil-acetonitril.
404,52
| Schmelzpunkt | : 120° | C | * | (aus Isopropanol). |
| Analyse: C | 21H281T2 | o4s | Molekulargewicht | |
| W/o | S % | |||
| berechnet: | 6,93 | 7,93 | ||
| gefunden: | 6,99 | 7,73. | ||
| Beispiel 22 |
3,5 g ^-(Äthoxycarbonyli-methylmercapto-o^-dimethox}/- -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril -werden mit 0,7 g Hydrazinhydrat und 70 ml absolutem Äthanol vermischt
Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 6 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisieren 3,2 g oL-(Cai hydrazidomethyl)~mercapto-6,7-dimethoxy-3,4~dihydro-l- -isochinolil-acetonitril aus
Schmelzpunkt: 192 bis 194°0 (aus abs, iithanol).
Molekulargewicht: 334,39
Έ % S %
16,76 9,59
16,30 9,89.
| Analyse: | 15HlA.c | }3S | VJl | H % |
| G% | 5 | ,42 | ||
| berechnet: | ' 53,87. | ,26 | ||
| gefunden: | 54,22 |
23 -
1, O g c6'-(2-Hydroxyäthylmercapto)-6,7-diinethQxy~3j4-- ''**' -dihydro-l-isochinolil werden mit 5 Eil Essigsäureanhydrid und 15 ml Benzol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Tetr3,chlorkohlenwasserstoff versetzt. Man erhält 0,6 g dt-(2-Acetoxyäthy!mercapto)-ο,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolil-acetonitril. ·-·.
Schmelzpunkt: 157°C (aus Butanol)
| Analyse: | C17 | H20I2O4S | H | Molekulargewicht: | 24 | 8 | Έ % | 348,4 |
| C | % | 5, | % | 8 | ,04 | S % | ||
| berechnet: | 58, | 60 | 5, | 79 | ,46 | 9,20 | ||
| gefunden: | 58, | 62 | 45 | 8,92. | ||||
| Beispiel | ||||||||
Zu einer Lösung von 3,2 g eG-Carboxyinethylmercapto-6,7- -dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril in Pyridin werden 2,1 g Dicyclohexylcarbodiimid. zugegeben. Das Reaktionsgemisch läßt man 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ent- ^fernt, und der Rückstand wird aus Butanol auskristallisiert. Man erhält 1,9 g l-0yano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7- -etrahydro-l,4-thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on. Schmelzpunkt: 186 bis 1870O (aus Butanol).
Molekulargewicht: 302,33
E % Έ % S % 4,66 9,27 10,61 4,60 8,93 10,74.
| Analyse: ( | -< TT | 141T2°3S |
| C | % | |
| berechnet: | 59 | ,59 |
| gefunden: | 59 | ,13 |
- 24 -
• Beispiel 25.
Zu 3,2 g ώ -Garboxymethylmercapto-6,7-äiInethox5r-3,4-dihydro-1-isochinolil-acetonitril werden 15 nil Pyridin und 15 rnl Essigsäureanhydrid zugefügt. Das Reaktionsgeinisch läßt man 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. Es kristallisieren 2,8 g l~Cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7- -tetrahydro-l,4-thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on aus, welche Verbindung mit dem Produkt nach Beispiel 24 identisch ist» . .
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,3 g e6--(l-Carboxy-1-äthyl)-mercapto-6,7-diEiethoxy-3,4-dihydro-l-iso- chinolil-acetonitril 2,5 g l-Gyano-3~methyl~9,lO-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino(3.4-a)isochino-
lin-4-on»
Schmelzpunkt: 170 bis 171°0 (aus abs, Äthanol).
Analyse: C16H16H2OoS Molekulargewicht: 316,38
10,14 10,14.
| berechnet: | 60, | 74 | 5, | 10 | 27 | 8, | 86 |
| gefunden: | 60, | 32 | 5, | 14 | 8, | 79 | |
| Beisüiel | |||||||
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,3 g <0 -(2-Garboxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril 1,9 g l-Cyano-10,ll~dimethoxy-3,4,7,8-tetrahydro-5H~l,4~thiazepino(3,4-a)isochinolin-5-on. Schmelzpunkt: 192 bis 1940G (aus Butanol).
3OS Molekulargewicht: 316,38
Hof >t et q cf
5,10 8,86 10,14 5,41 8,83 10,30.
- 25.-
| Analyse: | Cl6H | l6 |
| C | % | |
| berechnet: | 60, | 74 |
| gefunden:- | 6-1, | 18 |
Analog zum Beispiel 24 erhält man aus 2,3 g S-(l~Isochinolil-methyl)-thioglykolsäure 1,1g 3,4-Dihydro-l,4- ~thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on.
Schmelzpunkt: 104 bis 1OS0C (aus abs. Äthanol).
Analyse: G12HoIiOS Molekulargewicht: 215,27
C % E % Il % S
berechnet: 66,95 4,21 6,52 14,90 gefunden: 66,64 4,44 6,48 15,08.
Analog zum Beispiel 24 erhält man aus 2,47 g S-(IsO-chinolil-iaethyl)-2-mercapto-propionsäure 1,9 g 3-Methyl-3,4-dihydro-l,4-thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on. Schmelzpunkt: 67 bis 680C (aus abs. Äthanol).
Molekualrge\7icht: 229,30
HCf Q Cf
6,11 13,99 6,13 13,97.
| Analyse: | G | 13H11!' | TOS liioleku |
| C | % | H /0 | |
| berechnet: | 68 | ,09 | 4,84- |
| gefunden: | 68 | ,01 | 4,92 |
| BeisOiel 30 |
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,8 Φ -(2-Carboxyphenyl)-mercapto-6,7-dimethocy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril 2,7 g 1 Cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo(f)-l,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-7-on. Schmelzpunkt: 233 bis 2360C (aus Butanol).
Analyse: °20Hl6IT2°3s Molekulargewicht: 364,42
C % H % N % S /ο berechnet: 65,91 4,43 7,69 8,80 gefunden: 65,60 4,32 7,6l 8,55.
- 26 -
Analog sum Beispiel 25 erhält man aus 2,95 g S-(l-Isochinolil~methyl)-2-mercaptobenzoesäure 2,1 g 7 H-benzo (f)-l,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-7-on. Schmelzpunkt: 178 bis 1800G (aus Butanol).
| Analyse: | C17H11NOS | Molekularge |
| N | % S % | |
| berechnet: | 5, | 05 11,56 |
| gefunden: | 5, | 00 11,82. |
| Beispiel 32 |
Zu 1,0 g l-Cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo(f)- -l,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-7-on werden 10 ml 10 $iges Natriumhydroxid und 20 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, danach eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 5n-Salzsäure gesäuert. Man erhält 0,8 g q(j -(2-Carboxyphenyl)- -mercapto-6,7-dimeth.oxy-3,4-dihydro~l~isochinolil-acetonitril, das mit dem Produkt nach Beispiel 16 identisch ist.
0,46 g Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, und zu der lösung des erhaltenen Natriumäthylats werden. 1,1g Thiophenol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird aufgekocht, und diese Lösung wird mit 3,1 g06-Brom-l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml absolutem Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 4 bis 6 Stunden lang gekocht, danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml absolutem Äthanol versetzt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Abkühlung kristallisieren 2,8 g cO -Phenylmercapto-
- 27 -
-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril
Schmelzpunkt: l60 bis l6l°C (aus abs. Äthanol).
Molekulargewicht: 338,42
Έ % S % 8,28 9,48 8,39 9,39.
| Analyse: | C19H1 | A | )02S Mole |
| C | % | H % | |
| berechnet: | 67, | 43 | 5,36 |
| gefunden: | 66, | 83 | 5,49 |
| Beispiel 34 |
Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,4 g co -Brom-1- -cyanome tIiyl-6,7-diäthoxy-3»4-dihy dro-1-isochinolin und 1,1 g Thiophenol 2,4 g cL -Phenylmercapto-6,7-diäthoxy~ -3,4-dihydrovl-isochinolilacetonitril. Schmelzpunkt: 118 bis 119^C (aus abs. Äthanol).
Analyse: O91H 9U909S Molekulargewicht: 366,47
C % E % Ή % S % berechnet: 68,82 6,05 7,65 8,75 gefunden: 68,81 6,51 7,34 8,62.
5,25 g (c6-Sthoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7-dimethoxy- -3,4-dihyaro-l-isochinolil-acetonitril werden mit 20 ml absolutem Ithanol und 20 ml 25 ^iger Ammoniaklösung in kaltem Zustand versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man 24. Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und getrocknet. Man erhält 3,9 g s6 -(Carbosamidomethyl)-mercapto-6,7-dirüetho:cy- -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: I67 bis l68°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C15H171T3°3S Molekulargewicht: 319,38
- 28 -
| C | % | H % | 36 | Ή % | S % | |
| berechnet: | 56, | 41 | 5,37 | 13,16 | 10,04 | |
| gefunden: | 56, | 59 | 5,49 | 13,21 | 9,91. | |
| Beispiel | ||||||
1,7 S <j6-(l-Garbo3cy-l-äth7l)-mercapto-6,7-dimethox^7-3,4- -dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden mit 10 rnl absolutem Äthanol und 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 10 Stunden lang gekocht, !lach Abkühlen kristallisieren 1,6 g ώ-(l-Äthoxycarbonyl-l-äthyli-mercapto-S^-dimethoxy- -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril aus, Schmelzpunkt: Ιβ3 bis 1650C (aus 75 %igem Äthanol),
| Analyse: | °18H | 22N2 | o4s | H % | Molekulargewicht: | N | % | S | % | 362,45 |
| C | % | 6,12 | 7, | 73 | 8, | 85 | ||||
| berechnet: | 59 | ,64 | 5,88 | 7, | 93 | 9, | 21, | |||
| gefunden: | 59 | ,24 | Beisniel | |||||||
| 37 |
Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,1 S cC/-Brom-l·- -cyanometh'y1-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolin und Ij 5 g 4-Ohlorthiophenol 3,5 g '<{/ -(4-Chlorphenyl)-mercapto- -6,7-dimethoxy~3,4-dihvdro-l-isochinolil-acetonitril, Schmelzpunkt: 135 bis 1360C (aus Äthylacetat),
Analyse: O19H17H2O2SCl Molekulargewicht: 372,87
G % R % . Ή % S % Cl %
berechnet: 6l,20 4,60 7,51 8,60 9,5.1 gefunden: 60,99 4,65 ' 7,60 8,70 9,71.·
Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,1 g oO-Brom-1- -cyanomethyl-6s7-diätho:-:y-3,4--dihydro-l-icochinolin und
- 29 -
1,5 g 4-Chlorthiophenol 2,9 g e6-(4-Chlorphenyl)--mersapto-6,7-diäthoxy-3i4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril· Schmelzpunkt: 157 bis ΐ6θ°Ο (aus abs. Äthanol).
| Analyse: | C21 | E2Ä | 5O2SCl | Molekulargewicht | S % | : 400,92 |
| C | % | H % | Έ % | 7,90 | Cl % | |
| berechnet: | 62 | ,91 | 5,28 | 6,99 | 7,56' | 8,84 |
| gefunden: | 62 | ,43 | 5,26 | 7,10 | 8,81. | |
| Beisniel | 39 |
Aus 8,3 S S-(ci/~Cyano-c6-6,7~diäthoxy-3,4-diliydro-l-isochinolil)-methylisothiuroniuinbromid, 80 ml 96 tigern Äthanol und 24 ml 10 tigern Natriumhydroxid wird in heißem Zustand eine Lösung hergeszelit. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 2 Stunden lang gekocht, danach eine Lösung von 4,1 ml Äthylenchlorhydrin in 20 ml absolutem Äthanol zugetropft und noch 4 Stunden lang, gekocht. Das lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit 40 ml Wasser versetzt. 5,4 g<£-(2~ Hydroxiäthyl-mercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril kristallisiert aus. Schmelzpunkt/ 94 bis 960C (aus Äthylacetat).
| Analyse: | °17H | 22lT2 | O3S | H % | Molekulargewicht: | % | S | % | 334 | ,44 |
| C | % | 6,63 | N | ,38 | 9 | ,59 | ||||
| berechnet: | 61 | ,05 | 6,58 | ,21 | 9 | ,70. | ||||
| gefunden: | 60 | ,76 | Beisüi | . S3 | ||||||
| el 40 |
Analog zum Beispiel 39 erhält man aus S-(tO-Cyano- -6,7- -diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuroniumbromid und 4,2 ml 3-Chlorpropanol 3,5 g cC~(3-Hydroxypropy!mercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-1-isochinolil-acetonitril,
- 30 -
| Schmelzpunkt: | 100 bis | :24H2o | 1050C | H % |
| Analyse: | C18H | % | 3S | 6,94 |
| C | 04 | 6,54 | ||
| berechnet: | 62, | 73 · | ||
| gefunden: | 61, |
(aus abs. Äthanol). Molekulargewicht: 348,46
'IT % S %
8,04 9,20
8,34 8,80.
31 -
CH
J—
CA)
CI)
B1-CH -S ' C -/SHo
n-
(π)
(M)
(M)
Me
* fx)
-Hai
Claims (5)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel (I), worinR unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder Cl_4~Alkoxy,R Y/asserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C-, A-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy substituiertes Phenyl, Cyano oder Carbamoyl,R gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy oder Carboxy substituiertes Phenyl oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel(A) bedeuten, worin
3
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C-, _/1- -Alkyl oder Phenyl.,m und η unabhängig voneinander eine Zahl von O bis 2 bedeuten, wobei m + η zusammen mindestens 1 darstellen, undR Wasserstoff, Phenyl-Hydroxy-Acyloxy,.Carboxy, C-, _g- -Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbaaoyl oder Dialkylamino i^it 1 bis β C-Atomen in jedem Alkylteil bedeutet, oder
2
R geradkettiges oder verzweigtes-C-,_g Alkylen bedeutetund ·die gestrichelte Linie eine weitere C-C Bindung oder in der . 3- und 4-Stelle des RingsystemsWasserstoffatome darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß Λa) zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff oder C-,_,- -Alkoxy steht und.R , R und die gestrichelte Linie dieoben angegebenen Bedeutungen haben, ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (II), worin R die in dieser Verfahrensvariante angegebene Bedeutung besitzt und R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, mit einem Thiolder allgemeinen Formel (III), worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt,
oderb) zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff oder C-,^-1 - r-Alkoxy steht, und R und die gestrichelte Linie die obenangegebenen Bedeutungen haben und R für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, worin R , R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel (IV), worin R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben und X" ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Anions bedeutet, in einem alkalischen Medium hydrolisiert 'und das erhaltene Thiolat der allgemeinen Formel (V), worin R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Me+ ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Kations bedeutet, ohne Isolierung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (VI),2 '
worin R und Hai wie oben definiert sind, umsetzt, und gewünschtenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für C-,_.-Alkoxy steht und R , R und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, zu einem Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für Hydroxy steht und R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben," desalkiliert, und/oder gewünschtenfalls das erhaltene2 Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (I), worin'R für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht undl 3R, R-, die gestrichelte Linie, sowie R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Hydroxy steht,-33 --33- 222 3 tozu einer Verbindung, v/orin R für Acyloxy steht, acyliert, und/oder gewünschtenfalls das Isochinolinderi-vat der allgemeinen Formel (I), worin R für die Grup- ' pierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R , diegestrichelte Linie, sowie R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und R für Carboxy oder Carbalkoxy steht, durch Veresterung, Amidierung oder durch Bildung des Hydrasins zu einem Isochinolinderivat der allgeseinen Formel (I), vzorin R für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, R, R , die gestrichelte Linie, sowie R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und R- für C1 r Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Carbazoyl . steht, umsetzt oder durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel au einem cyclischen Säureamid der allgemeinen Formel (VII), vjorin R, R , die gestrichelte Linie, m und η "wie oben definiert sind, umsetzt, oder .das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel2 T(I), worin H für 2-Carbo:cyphenyl steht und R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitaen gev/ünschtenfalls durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einem cyclischen Säureamid-der allgemeinen Formel (VIII), ?;orinR, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,oder gev/ünschtenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (I) in seine Salze überführt. - 2. Verfahren nach Punkt 1, Variante a), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt v/ird.3» Verfahren nach Punkt 1, Variante b), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem Gemisch aus mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser in Gegenwart von Alkalihydroxid durchgeführt v/ird«- 34 -4« Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel (I), worin R für Hydroxy steht und12: R , R und die gestrichelte Linie die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Desalkylierung mit Pyridin-hydrochlorid bei einer Temperatur von 100 bis 25O0C durchgeführt wird.«5« Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten derallgemeinen Formel (I)5 worin R für die Gruppierung (A) steht und R, R" und die gestrichelte Linie die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in der Gruppie-4 3.· rung (A) R für Acyl oxy steht und R m und η die im Punkt-1 angegebenen Bedeutungen haben, nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I), wo-2 1rin R für die Gruppierung (A) steht und R, R und die gestrichelte Linie die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in der Gruppierung (A) R^ für Hydroxy steht und R , m und η die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Säureanhydriden oder mit Säurehalogeniden acyliert werden.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formal (I), worin R für die Gruppierung (A) steht und R, R und -die gestrichelte Linie die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben und in der Gruppierung (A), R"1" für C1 r-Alkoxycarbonyl steht und R^, m und η die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I),2 1worin- R für die Gruppierung (A) steht und R, R und die gestrichelte Linie die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, und in der Gruppierung (A) r4 für Carboxy steht und R , in und η wie im Punkt 1 definiert wird, in C, --- 35 --Alkanolen in Gegenwart von Säurekatalysatoren unter Kochen verestert v/erden· :
- 7. Verfahren zur Herateilung von Isochinolinderivaten der2 —' ,allgemeinen Pormel (I), worin R für die Gruppierung (A) steht und R, R und die gestrichelte Linie die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in der Gruppierung (A) R für öärbamoyl oder Carbazoyl steht und R , m und η die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, nach einem . der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen formel (I),2 "I 'worin R für die Gruppierung (A) steht und R, R und die gestrichelte linie die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in der Gruppierung (A) R^ für C-^g-Alkoxycarbonyl steht und R , m und η die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol, bei einer Temperatur von 0 bis 1300C in ihre Säureamide oder ihre Säurehvdrazide umgesetzt vjerden.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der1 2allgemeinen Pormel (I), worin R, R , R und die gestrichelte Linie die im Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, nach einem der Punkte 1 bis 3> gekennzeichnet dadurch, daß die Salzbildung mit Alkaliliydroxiden und einem Gemisch aus einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 1300G durchgeführt wird. :Hierzu <J, Seite*
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