DD151943A5 - Verfahren zur herstellung von ergopeptinderivaten - Google Patents
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Abstract
die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergopeptinderivaten,insbesondere in Stellung 2 durch eine Methylgruppe substituierte 8R oder 8S-Peptid-ergotalkaloide und ihre Saeureadditionssalze, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln mit breitem Wirkungsprofil. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R&ind1! fuer Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R&ind2! fuer Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, R&ind3! und R&ind4! unabhaengig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R&ind5! Wasserstoff bedeutet und,falls R&ind7! fuer Wasserstoff steht,auch Brom bedeuten kann undR&ind6! und R&ind7! zusammen eine einfache Bindung bilden o. R&ind6! u. R&ind7! je fuer Wasserstoff stehen oder R&ind6! Methoxy und R&ind7! Wasserstoff darstellen und ihre Saeureadditionssalze.
Description
Berlin, den 21. 11. 1980 57 741 11
'222386 -4- AP c 07 D/222 386
Verfahren zur Herstellung von Ergopeptinderivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ergopeptinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Ergopeptinderivate enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere in Stellung 2 durch eine Methylgruppe substituierte 8E- oder 8S-Peptidergotalkaloide und ihre Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen, im folgenden als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, umfassen die 2-Methylderivate der sowohl in der Natur vorkommenden wie auch synthetisch zugänglichen Peptidergotalkaloiden. Sie können gegeben nenfalls die in der Chemie der Peptidergotalkaloiden üblichen Substituenten tragen.
Die in Stellung 9, 10 ungesättigten Verbindungen sind bevorzugt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der CH-PS Nr.. 588485 ist bereits die Herstellung einer breiten Klasse von Ausgangsprodukten beschrieben, umfassend unter anderen erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbindungen der Formel I mit der Konfiguration 8R,
Q Cl
ο O
—Ρ—
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worin R~ für Methyl steht und Br, R6 und R1-, je Wasserstoff bedeuten. Ss wird aber in dieser Patentschrift kein in Stellung 2 substituiertes Ergopeptidalkaloid spezifisch genannt. Außerdem wird für diese Verbindungsklasse keine therapeutische Anwendung angegeben.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens mit dem Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften hergestellt; werden können, die geeignet sind beispielsweise zur Behandlung von Parkinsonismus, Akromegali, Zerebralsklerose, Zerebralinsuffizienz, Bewustseinsverlusten, Migräne sowie als Antidepressiva und für Thromboseprophylaxe.
Dar leg ung ges We sens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und ein Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I
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hergestellt,
R1 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
E2 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht,
R~ unä R^, unabhängig"vonveinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Rc Wasserstoff bedeutet und, falls R17 für Wasserstoff steht, auch Brom bedeuten kann .und
Rg und Rr7 zusammen eine einfache Bindung bilden oder
R6 und Ro D® für Wasserstoff stehen oder
Rg Methoxy und R9 7/asserstoff darstellen, und ihre Säureadditionssalze.
In der Formel I steht R. beispielsweise für Methyl oder Isopropyl. Rp steht beispielsweise für Benzyl, vorzugsweise für verzweigtes Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. R-, bedeutet beispielsweise eine n- oder isopropyl-, vorzugsweise eine Methylgruppe. Bevorzugt bedeuten R,, und Rr- Wasserstoff. Rc und Rn bilden zweck-4 ρ ο /
mäßigerweise eine Bindung.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von zwei Isomerengruppen vorliegen, nämlich die'Verbindungen mit der Konfiguration 8R und diejenigen mit der Konfiguration 8S. Die Verbindungen der Formel I mit der Konfiguration 8R sind bevorzugt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung gelangt man zu den
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erfindungsgemäßen Verbindungen, indem man
a) ein entsprechendes reaktives 2-Methy!-lysergsäure- derivat mit einem Säureadditionssalz eines entsprechenden Aminocyclols kondensiert, oder
b) ein entsprechendes in Stellung 2 durch eine in die Methylgruppe reduzierbare Dithiomethyn- oder Thiomethylengruppe substituiertes Peptidergotalkaloid reduziert, oder
c) eine Methylgruppe in Stellung 2 eines entsprechenden in Stellung 2 unsubstituierten Peptidergotalkaloids einführt,
und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II,
R OH
II
worin R. und R~ obige Bedeutung besitzen, mit einem
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reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel III,
COOH
III
worin R^, R^,, Rn-» Rg und R1-^ obige Bedeutung besitzen, kondensiert oder
b) eine Verbindung der Formel IV,
IV
V8
worin R. bis Rr7 obige Bedeutung besitzen und Rg einen in die Methylgruppe reduzierbaren Rest der Formel V bedeutet,
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für niederes Alkyl oder eine Benzylgruppe steht und '
Wasserstoff oder eine Gruppe -S-Rx.,, bedeutet, worin Rx..- niederes Alkyl, eine Benzylgruppe oder, zusammen mit Rq, eine Gruppe der Formel -(CH2)n-, wobei η für 2 oder 3 steht,
oder v\üiiiii"s\ bedeutet,
reduziert oder
c) in Stellung 2 einer Verbindung der Formel ¥1,
VI
worin Rx. bis R7 obige Bedeutung besitzen, eine Methylgruppe einführt,
und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren a) kann analog zu bekannten Methoden für die Kondensation zur Herstellung von analogen Peptidergotalkaloiden erfolgene
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Ein geeignetes Säureadditionssalz des Aminocyclols ist das Hydrochlorid.
Als reaktionsfähige, funktioneile Derivate des 2-Methyl-lysergsäurederivates können beispielsweise das Säurechlorid, das Säureazid oder das gemischte Anhydrid mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt werden.
Man kann auch das Additionsprodukt des 2-Methyllysergsäurederivates mit Dimethylformamid oder Acetamid and Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid verwenden. Vorzugswelse wird die Reaktion in Gegenwart von Triäthylamih oder Pyridin durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -30 bis 4-20 C durchgeführt werden.
Die Reduktion gemäß Verfahren b) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise katalytisch, wobei Raney-Nickel mittlerer Aktivität als Katalysator besonders geeignet ist. Die Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Gemisch von Aceton-Dimethylformamid, durchgeführt werden.
Die Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, was durch Vorbehandlung des Raney-Nickel-Katalysators möglich ist. ·
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Unter diesen milden Bedingungen wird beispielsweise eine allfällige Doppelbindung in 9, 10-Stellung des Lysergsäuregerüstes kaum angegriffen.
Die Vorbehandlung des Raney-Nickel-Katalysators erfolgt z. B. in der Weise, daß man eine wäßrige Suspension des Katalysators teilweise durch Aceton-Dimethy1-formainid-Gemische ersetzt.
Die Reduktion kann auch durch geeignete Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und ähnliche Hydride in Gegenwart von Metallsalzen wie Kupfer-, Zink-, Titan- und Nickelsalzen etc. in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln erfolgen. Als besonders geeignet erweist sich in situ hergestelltes Nickelborid in Aethylenglykol.
Bevorzugte Reste Rg sind die 1,3-Dithian-2-yl- und die 2-(i,3)-Dithiolano-Gruppen.
Die Einführung der Methylgruppe gemäß Verfahren c) kann analog zu an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Man gelangt beispielsweise zu den 9, 10-Dihydroergotpeptidalkaloiden durch 2-Aminomethylierung und anschließende Hydrogenolyse der entsprechenden in 2-Stellung unsubstituierten Verbindungen.
Bevorzugt wird die Einführung der Methylgruppe in zwei Stufen durchgeführt, wobei die erste Stufe die Einführung einer schwefelhaltigen Gruppe und die zweite Stufe die Reduktion dieser Gruppe gemäß Verfahren b) ist,
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf *an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
die Verbindungen in 9, 10-Stellung ungesättigt sind j werden sie insbesondere beim Verfahren a) in Form von Gemischen der Isomeren 8R und 8S erhalten, die auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden können, beispielsweise chromatographisch. Gewünschtenfalls können die 8R~ und 8S-Isomeren auf an sich bekannte Weise epimerisiert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren.
Die freien Basen können in Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Weinsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel VII,
COOH
VII
worin R^ bis R8 obige Bedeutung besitzen, analog zu Verfahren a) kondensiert.
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Verbindungen der FormeΓ 711 werden gewonnen durch Umsetzung von Verbindungen"der Formel VIII,
COOH
VIII
worin E-, B^, E1-, Eg und E1-, obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel IX,
L-E
IX
worin Eg obige Bedeutung besitzt und L eine mit oder ohne Lewinsäuren leicht abspaltbare Gruppe bedeutet wie Chlor, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Sest der Formel X,
-S-(CH2 ^-S- X
worin η obige Bedeutung besitzt. Die Eeaktion wird z. B. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid durchgeführt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure wie Titantetrachlorid erfolgen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen -10 ° bis +40
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Als Verbindungen der Formel IX verwendet man beispielsweise 2-Methoxy-1,3-dithioian, 2-Chlor-1,3-dithian oder 1,2-Bis (1,3-dithiolan-2-ylthio)äthan. Die zwei erstgenannten Verbindungen 'werden vorzugsweise in situ dargestellt. Die Verwendung von in situ hergestelltem 2-Chlor~1j3-dithian [siehe J. Org. Chem. 44, 1847 (1979)J ermöglicht die Einführung.der 1,3-Ditbianyl-Punktion unter milden Bedingungen und ohne Lewissäure.
Falls keine Lewissäure gebraucht wird, kann man auch zu den Verbindungen der Formel IV gelangen, indem man die Einführung der Rg-Gruppe nach der Kondensation zwischen dem Lysergsäurederivat (Verbindung der Formel VII, worin Ro für Wasserstoff steht) und dem Aiainocyclol der Formel II durchführt, z. B. wie im Beispiel 18 beschrieben.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine Dopaminrezeptoren-stimulierende Wirkung.
Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus Anwendung finden.
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Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Prolaktinsekretions-hemmende Wirkung und können daher z. B. bei der Behandlung der Akromegalie Anwendung finden.
Ferner zeigen sie eine vigilanzerhöhende und psychostimalierende Aktivität. Sie sind deshalb indiziert bei zerebralen Gefäßschädigungen, bei der Zerebralsklerose, bei Zerebralinsuffizienz oder bei Bewußtseinsverlusten aufgrund von Schädeltraumata.
Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antidepressive Wirkung und können deshalb als Antidepressiva eingesetzt werden.
Schließlich weisen sie gefäßtonisierende Aktivität, zudem zentrale Effekte auf und beeinflussen periphere wie auch zentrale Kreislaufparameter. Sie können daher bei der Behandlung der Migräne und orthostatischer Beschwerden bzw. für Thromboseprophylaxe Verwendung finden.
Die erfihdungsgemäßen Verbindungen können mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral als Tabletten, dispergierbare Puder, Granulate, Kapseln, Sirupe, Suspensionen, Lösungen und Elixiere und parenteral als Lösungen oder Suspensionen, z. B. als sterile injizierbare wäßrige Lösung, verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen können ein oder mehrere
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Zusätze, wie Süßmittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, damit ein gutaussehendes und schmackhaftes Präparat erhalten wird. Tabletten können den Wirkstoff mit konventionellem, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt erhalten, z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Kalziumkarbonat, Natriumkarbonat, Laktose und Talk, Granulier-.mittel und Mittel für den Zerfall der Tabletten, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelantin, Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden, damit der Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert wird und die Aktivität sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen, Sirupen und Elixieren der Aktivstoff vermischt sein mit Hilfsmitteln, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z. B. Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Tragacanth und Natriumalginat; Benetzer, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konserviermittel wie Aethylparahydroxybenzoat. Kapseln können den Aktivstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel, wie Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen werden ebenfalls in konventioneller Weise formuliert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten bis etwa 90 % des Aktivstoffes, ergänzt durch einen Träger oder Zusatz. Im Hinblick auf Herstellung und Verabreichung sind feste Dosierungsformen bevorzugt, wie Tabletten oder Kapseln.
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Die nachfolgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden hergestellt:
Tabletten
| Verbindung der Formel I, z. B. 2-Methyl- | 1,025 | mg |
| 9, 10-dihydro-ergotamin-mesylat | 0,1 | mg |
| üfeinsäure | 84,975 | mg |
| Laktose | 8 | mg |
| Maisstärke | 0,3 | mg |
| Gelantin | 0,5 | mg |
| Magnesium stearat | 1,1 | mg |
| Stearinsäure | 4 | mg |
| Talk | ||
| Kapseln | ||
Verbindung der Formel I, z. B. 2-Methyl-9,10-dihydro-ergotamin 1 mg
Verdünnungsmittel (Stärke, usw.) 299 mg
Gewicht (mg)
Sterile injizier- Orale flüssige bare Suspension Suspension
| Verbindung der For | - | 0,5 |
| mel I, z. B. 2-Methyl-' | ||
| 9,10-dihydroergotamin | 0,5 | 12,5 |
| Natri urne arboxyme thy1- | - | |
| cellulose USP | 1,25 | — |
| Methylcellulose | 0,4 | |
| Polyvinylpyrrolidon | 5 | |
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Gewicht (mg)
Sterile injizier- Orale flüssige bare Suspension Suspension
| Lecithin ; | 3 . | — |
| Benzylalkohol | 0,01 | - |
| Magne s i umal urnini um- | ||
| silikat | 47,5 | |
| Geschmack>stoff . | - | qu. s. |
| Farbstoff | — | qu. s. |
| Methylparaben, USP | — | 4,5 |
| Propylparaben, USP | - | 1,0 |
| Polysorbat 80 (z. B. | ||
| Tween 80), USP | - | 5 |
| Sorbitollösung, 70 %, | ||
| USP | - | 2.500 |
| Puffer zur Regulierung | ||
| des pH-Wertes aus | ||
| Stabilitätsgründen | qu. s. | qu. s. |
| Wasser | qu. s. bis | qu. s. bis |
| 1 ml | 5 ml |
Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen ¥/erden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit. einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z. B. orale Anwendungen
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enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 50 wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
AusführunKsbeispiel
Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1; 2-Methyl~(^-ergokry-ptinin und 2-Methyl-cC-ergokryptin (Verfahren a)
2,82 g (10 mMol) wasserfreie 2-Methyllysergsäure werden in 25 ml abs. Dimethylformamid durch Zugabe von 2,28 g (20 mMol) Trifluoressigsäure gelöst und unter Rühren auf
ο -10 gebracht. Bei dieser Temperatur tropft man innerhalb 5 Minuten eine Mischung von 2,52 g (12 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid in 12 ml abs. Acetonitril zu und rührt die klare Lösung noch 10 Minuten. Anschließend trägt man unter starker Kühlung 12 ml Pyridin und 1,81 g (5 mMol) (2R, £S, 1OaS, 1ÖbS)-2-Amino-5-isobutyl-i0b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-3,6-dioxo-8H-oxazoloL 3,2-ä]pyrrolo C2,1-cJ pyrazin-hydrochlorid ein und rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde zwischen -10 ° bis 0 ° weiter.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 200 ml Methylenchlorid und schüttelt mit 100 ml 2H-Soda-Lösung gut durch. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Mesel-
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gel chroinatographiert, wobei mit 2 % Methanol in Methylenchlorid reines 2-Methyl-cC-ergokryptinin eluiert wird, das aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert. Smp.: 225-227 ° (Zers.); [£]|° = +412 ° (c = 0,4 in Chloroform).
Mit 3 %. Methanol in Methylenchlorid werden zuerst Mischfraktionen, dann das reine 2-Methyl-Ju-ergokryptin eluiert, das nach Zugabe von 1 Äquivalent Fumarsäure aus abs. Ithanol als Hydrogenf umarat kristallisiert. Söp.: 181-184 (Zers.); lj£j £j = +25,D (c = 0,2 in Äthanol).
Die folgenden Verbindungen der Formel I können analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
Beispiel 2 : 2-Me thyl-e rg ο taminin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther. Smp.: 219-221 ° (Zers.); [krjr) = +398 ° (c = 1,0 in Chloroform).
Beispiel 3; .2-M_ethyl-ergotamin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Benzol. Smp. 169-171 (Zers.); C^I D° = "10° ° ^c = 1»° in Chloroform).
Kristallisation als Hydrogentartrat aus abs. Äthanol. Smp.: 178 - 179 °; ^3 ^0 = +44 ° (c = 1,0 in Dimethylformamid) .
Beispiel 5,:, 2-Me thy 1-6-ηοΓ-6-ί3θρΓθΡ7ΐ-9 < 10-dihydrp-
ergotamin
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Kristallisation aus Methanol. Smp.: 172 ° (Zers.); IXJp0 = -60,2 ° (C = 1,3 in Methylenchlorid).
Beispiel 6: 2-Hethyl~9,1O-dihydro-ß-ergokryptin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther. Smp.: 187 190 ° (Zers.); K)p° = -3,8 ° (c = 0,4 in Chloroform).
Kristallisation aus Methylenchlorid/Essigester. Smp.:
185 - 186 ° (Zers.)i [U] |° = -77,5 ° (c = 1,0 in Pyridin).
Kristallisation als Hydrogenfumarat aus Methylenchlorid/ Essigester. Smp.: 191 - 192 °; Q^J p0= -13,9 ° (c = 0,6 in Methanol). .
Kristallisation aus MethylenchMd/Benzol. Smp.: 174 - 176
(Zers.); [k>1l)0 = ~57 ° Cc = 1,0 in Pyridin). Beispiel 10: 2-Methyl-9<10-dihydro-er,gocornin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Benzol. Smp.: 172-174° (Zers.)j Zjfl ^0 = -58 ° (c= 1,0 in Pyridin).
Beispiel 11: 2-Methyl-9«iO-dihydro-JG -
Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther. Smp.:' 179 - 182 ° = ~2»4 ° (° = "°»55 in Chloroform).
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Smp.: 157 - 160 ° (Zers.); £<3 ψ = +54,0 ° (c = 0,55 in
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Beispiel 12: 2-Methyl-2!ß-isopropyl-5>/-^-n-"butyl-er,g:opeptin
Kristallisation als Hydrogenfumarat aus Essigester/Aceton. Smp.: 157 - 160 ° ι Dimethylformamid).
Beispiel 13: 2-Methyl-ergocristin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Isopropyläther. Smp.: 165 - 168 ° (Zers.); \jC] p° = + 40,9 ° (c = 0,45 in Dimethylformamid).
Beispiel 14: 2~S'lethyl-ß--erg;okryptin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Isopropyläther. Smp.: 177 - 180 ° (Zers.); ΐ&3ψ = +30,0 ° (c = 0,53 in Dimethylformamid).
Kristallisation als Hydrogenfumarat aus Essigester/ Aethanol. Smp.: 186 - 189 °(Zers.); KIi)0 = +40,7 ° (c = 0,59 in Dimethylformamid).
Beispiel 16: 2-Methyl-6-demethyl-2tB-l·sopropyl·-5yr^ isobutyl-ergopeptin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther. Smp.:
172 - 175 ° (Zers.);!!0^!^0 = +60*0 ° (c = °»21 in Dimethylformamid).
Beispiel 17: 2-Methyl-6-demethyl-6-äthyl-2tB-iso-propyl-
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Kristallisation als Hydrogensulfat aus Sssigester/ Äther. Smp.: 142 - 147 ° (Zers.); [c&J§0 = +43,2 ° (c = 0,45 in Dimethylformamid). ·
(Verfahren b und c)
Zu einer auf -15 ° gekühlten, gut gerührten Lösung von ca. 1,2 Äquivalenten 2-Chlor-1,3-dithian in abs. Chloroform wird rasch eine Lösung von 11,5 S (20 m Mol) cC-Srgokryptin in Chloroform zugetropft.
Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf ca. 5 bis 10 unter sofortiger Ausfällung eines schwarzen, schmierigen Niederschlages. Man rührt noch 10 Minuten bei gleicher Temperatur nach und arbeitet auf.
2ur Aufarbeitung wird mit 2 N Sodalösung alkalisch gestellt und anschließend mit Methylenchlorid/ Methanol (9 : 1) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter ETatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 16,7 g eines orange-braunen Schaumes, der direkt für die anschließende Entschwefelung eingesetzt werden kann oder nach Reinigung an der 50-fachen Menge Kieselgel mit 2 % Methanol in Methylenchlorid als Eluens und anschließender Zugabe der äquivalenten Menge Maleinsäure aus Essigester/Äther als Hydrogenmaleina^-t kristallisiert. . Smp.: 163 - 165 ° (Zers.) ; j}£] ^0 = +111 ° (c = 0,55 in Dimethylformamid).
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Eine wäßrige Suspension von 105 ml Raney-Nickel W-6 wird unter Stickstoff-Atmosphäre wiederholt in 100 ml Ac e ton/Dime thy If ormaniid (8:2) auf geschlämmt, bis die überstehende Lösung beim Verdünnen mit Methylenchlorid praktisch keine Trübung mehr gibt (ca. 3 bis 4 mal).
7»5 ο des unter a) erhaltenen Eohproduktes in 150ml Aceton, das 20 % Dimethylformamid enthält, werden rasch zu einer Aufschlämmung von 105 ml des so vorbehandelten Raney-ffickels in »100 ml desselben Lösungsmittelgemisches gegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur (max. 30 °) filtriert man vom Katalysator ab, wäscht in mehreren Portionen mit ca. 300 eil <3es oben verwendeten Lösungsgemisches nach und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält einen bräunlichen Schaum, der in Äthanol aufgenommen wird und nach Zugabe von 1 Äquivalent Fumarsäure als Hydrogenfumarat kristallisiert. Smp.: 181 - 184 ° (Zers.); £k]§0 = +25,1 °.(c = 0,2 in Äthanol).
Analog dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren können auch das 2-Methyl-c£/-ergokryptinin und die Verbindungen der Beispiele 2 bis 17 hergestellt werden.
2-Methyl-6-nor-6-isopropyl-9«10-dihydro
ergotamin
(Verfahren b)
Z, £. O Q Ό —C.C.—
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Zu einer Lösung von 3»5δ S (5 m Mol 2-(2-(i,3)-Dithiolanol-6-nor-6-isopropyl--9-iO-dihydro-ergotamin und 11,9 g Nickel-(II)-chlorid.hexahydrat,in 120 ml Ä'thylenglykol werden 3|8 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser langsam zugetropft und anschließend während 2 Stunden auf 90 erwärmt. Die schwarze Suspension wird abgenutscht und das FiItrat mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen weißlichen Schaum, der an der 50-fachen Menge Kieselgel chromatographiert wird. Die Titelverbindung wird mit 3 % Methanol in Methylenchlorid eluiert; sie kristallisiert aus Methanol. Smp.: 172 ° (Zers.); [dC]|° = -60,2 ° (c = 1,3 in Methylenchlorid).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
60 ml abs. Dimethylformamid werden unter Rühren auf -20 gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,7 g Oxalylchlorid in 8,5 ml Acetonitril versetzt. Anschließend trägt man 7$1 g (17j7 πι Mol) trockene 2- O>-(1,3)-Dithiolano^]-6-nor-6-isopropyl-9, 10-dihydro-lysergsäure ein, wobei unter vorübergehender Lösung ein dunkelbrauner .Niederschlag ausfällt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0° verdünnt man unter starkem Kühlen mit 18 ml abs. Pyridin und trägt 3,24 g (8,8 m Mol) (2R, 5S, 1OaS5 iObS)-2-Amino-5-benzyl-iOb-hydroxy-2-inethyl-oc't;ahydro-3-6-dioxo-8H-oxazolo(3»2-aj-pyrrolor2,1-cjpyrazin-hydrochlorid ein, rührt kräftig während 2 Stunden und läßt die Temperatur langsam von -10 ° bis 0 steigen. Zur
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Aufarbeitung wird unter starker Kühlung mit 36 Citrat-Ptiff er pH 4 verdünnt und mit 2N Soda-Lösung alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid, Trockenen und Eindampfen des Extraktes wird das Rohprodukt an der 20-fachen Menge Kieselgel 2-(1,3)-DithiolanoJ-6-
nor-6-isopropyl-9»iO-dihydro-ergotarain als gelber Schaum anfällt, der ohne weitere Reinigung für die anschließende Entschwefelung eingesetzt wird.
Analog dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren können auch die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 und bis 17 hergestellt v/erden.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von in Stellung 2 durch eine Methylgruppe substituierten 8R- oder 8S-Peptidergotalkaloiden und ihrer Säureadditionssalze, gekennzeichnet?·' dadurch, daß man
a) ein entsprechendes reaktives 2-Methyl-lysergsäured^erivat mit einem Säureadditionssalz eines entsprechenden Aininocyclols kondensiert, oder
b) ein entsprechendes in Stellung 2 durch eine in die Methylgruppe reduzierbare Dithiomethyn- oder Thiomethylengruppe substituiertes Peptidergotalkaloid reduziert, oder
c) eine Methylgruppe in Stellung 2 eines entsprechenden in Stellung 2 unsubstituierten Peptidergotalkaloids einführt,
und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
H I j A
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ΌΟΗ
III
worin E-, R2,, R1-, Rg und Rr7 wie oben definiert sind, kondensiert oder
b) eine Verbindung der Formel IY,
IV
worin H. bis R1-, wie oben definiert sind und Rg einen in die Methylgruppe redusierbaren Rest der Formel V bedeutet,
-CHR10-S-R9
worin
Sq für niederes Alkyl oder eine Benzylgruppe steht und
R.Q Wasserstoff oder eine Gruppe -S-R.. bedeutet,
22
86
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worin R,.. niederes Alkyl, eine Benzylgruppe oder,zusammen mit Rq, eine Gruppe der Formel -(CH2) ~, wobei η für 2 oder 3 steht,
bedeutet,
-CH2-S-CH2- oder
reduziert oder
c) in Stellung 2 einer Verbindung der Formel VI,
VI
worin Rx. bis R« wie obsn definiert sinds eine Methylgruppe einführt,
und die erhaltenen Verbindungen gevmnschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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worin
R, für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
E2 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Benzyl steht,
R- und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder
R- und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R1- Wasserstoff bedeutet und, falls Rr7 für Wasserstoff steht, auch Brom bedeuten kann und
Rg und Rr7 zusammen eine einfache Bindung bilden oder
Rg und En 0*e für Wasserstoff stehen oder Rg Methoxy und R1-, Wasserstoff darstellen,
und ihrer Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man a) ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II,
worin R^ und H? wie oben definiert sind, mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel III,.
2. Verfahre"iT|zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I,
OH ""—~~
2 2 23 86 -24-
.21. 11. 1980 57 7^1 11 AP C P7 D/222 386
Erf indunfi'sanspruch
3« Verfahren gemäß Punkt 2c), gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der Forme1 VI mit Verbindungen der Formel IX,
L-R
8
IX
worin Rq wie im Punkt 2 definiert ist und L eine leicht abspalthare Gruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen anschließend reduziert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22238680A DD151943A5 (de) | 1980-07-03 | 1980-07-03 | Verfahren zur herstellung von ergopeptinderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22238680A DD151943A5 (de) | 1980-07-03 | 1980-07-03 | Verfahren zur herstellung von ergopeptinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD151943A5 true DD151943A5 (de) | 1981-11-11 |
Family
ID=5525152
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD151943A5 (de) |
-
1980
- 1980-07-03 DD DD22238680A patent/DD151943A5/de unknown
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