DD153872A5

DD153872A5 - Verfahren zur herstellung neuer zuckeralkoholderivate

Info

Publication number: DD153872A5
Application number: DD223328A
Authority: DD
Inventors: Vidra; Institoris
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-08-17
Filing date: 1980-08-14
Publication date: 1982-02-10
Also published as: JPS5630936A; GB2058760B; BE884780A; NO802451L; CS214839B2; NO152412C; SU1075975A3; AT370416B; HU179076B; PL130388B1; CH648837A5; GB2058760A; PL226283A1; ATA416180A; FR2463762A1; FR2463762B1; CA1189525A; DK354980A; SE8005780L; DE3030963A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zuckeralkoholderivaten der allgemeinen Formel I, worin R hoch 1 Wasserstoff, R hoch 2 Hydroxy oder R hoch 1 und R hoch 2 zusammen eine Sauerstoffbruecke bedeuten, R hoch 3 fuer Methyl, R hoch 4 fuer Wasserstoff, Methyl oder Axyl und n fuer 0 oder 1 steht, mit der Einschraenkung, dass falls n=0 ist, die sterische Stellung von R hoch 2 und OR hoch 3 der Konfiguration von Xylit entspricht bzw. wenn n=1 ist, die sterische Stellung von R hoch 2 und OR hoch 3 der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Sorbit entspricht. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine geschwulsthemmende Wirkung aus.Beispielsweise wird zur Herstellung von 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxy-dulcit mit Diazomethan solange methyliert, bis das zuerst entstandene 1,2-5,6-Dianhydro-3-methoxy-dulcit in die gewuenschte Verbindung umgewandelt ist.

Description

14 080 58

Yerfahren zur Herstellung neuer Zuckeralkoholderivate

Anwendungsgebiet der .Erfindung^.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herateilung neuer Zuckeralkoholderivate der allgemeinen Formel (I)₅ worin

R Halogen und

R Hydroxy bedeutet oder

1 2

R und R zusammen eine Sauerstoffbrücke darstellen, Ή? für Methyl und

R⁴ für Wasserstoff, Methyl oder Azyl steht und

η = 0 oder 1 ist, mit der Einschränkung, daß falls

2 λ η= 0 ist, die sfcerische Stellung der Gruppen R und OR^ unabhängig von ihren Bedeutungen der Konfiguration von

Xylit entspricht bzw. wenn

2 "5

n= 1 ist, die sterische Stellung der Gruppen R , OR^ und

unabhängig von ihren Bedeutungen der Konfiguration von Dulcit,, Mannit oder Sorbit entspricht.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin η 1 bedeutet, sind durch die allgemeine Formel (IA) und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin η 0 bedeutet, durch die allgemeine Formel (IB) definiert.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) und (IB) sind noch nicht bekannt. Verbindungen, die den Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) analog sind, jedoch in der 3,4~ Stellung einen zyklischen Äther (Dioxolanring) enthalten, sind bekannt. Diese Diepoxy- und Dihalogen-3,4-0-isopropyliden-hexite aufweisenden Verbindungen haben jedoch keine geschwulsthemmende Wirkung (Arzneimittel Forschung 17, 145-149/1967/).

Ziel der Erfindung^

Mit der Erfindung sollen neue geschwulsthemmende Kittel bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Es wurde nun gefunden, daß sich die Wirkung der zytostatisch wirksamen 1,6-Diahlogen- oder 1,2-4,5-Dianhydroxylite in günstiger Weise ändert₅ wenn man die sekundären Hydroxygruppen mit Alkoxygruppen, die nur wenig Raum benötigen, zu !them umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) können hergestellt werden, indem man die 1,2-5,6-Dianhydro-hexite der allgemeinen Formel (II) mit einem geeignetem Itethylierungsmittel unter solchen Umi3tänden methyliert, daß die Oxyranringe der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) unbeschädigt bleiben. Je nach den Reaktionsbedingungen entstehen die Honomethylderivate der allgemeinen Formel

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(III) oder die Dimethylderivate der allgemeinen Formel (V).

Die unter den Begriff der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können mit geeigneten Methylierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V), oder gewünschtenfalls mit" einem Azylierungsmittel der allgemeinen Formel R^ X - worin X Halogen, vorzugsweise Brom bedeutet - oder der allgemeinen Formel (ITOO)₂O _zu Azylderivaten der allgemeinen Formel

(IV) umgesetzt werden. Man kann auch, so verfahren, daß man die Monomethyl-dianhydro-hexite der allgemeinen Formel (III) oder ihre Azylderivate der allgemeinen Formel (IV) oder die Dimethyldianhydro-hexite der allgemeinen Formel (V) mit Halogenwasser st off säur en oder mit Alkalimetallhalogeniden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) umsetzt. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) kann man mit einem geeigneten alkalischen Säureentziehungsmittel die Diepoxyderivate der allgemeinen Formeln (III), (IV) oder

(V) herstellen» Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV)₅ (V) und (VI) fallen unter den Begriff der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sie sind die speziellen Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IB) können hergestellt werden, indem man die 1,2-5,6-Dianhydro-zylit der Formel (VII) mit einem geeigneten Methylierungsmittel unter solchen Umständen methyliert, daß die Oxyranringe der Ausgangsverbindung unbeschädigt bleiben. So erhält man das 3-Methoxy-1,2-4,5-dianhydro-xylit der Formel (VIII) und diese Verbindung setzt man gewünschtenfalls mit Halogenwasserstoffsäuren oder mit Alkalimetallhalogeniden in die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) um. Durch Behandlung einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einem geeigneten alkalischen Säureentziehungsmittel erhält man die Verbindung der Formel (VIII). Die Verbindung der Formel (VIII) und die Verbindung der allgemeinen Formel

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(IX) fallen unter den Begriff der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)* sie sind die speziellen Gruppen der er~ findungsgemäßen Verbindungen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Methylierung der Dianhydro-hexite der allgemeinen Formel (II) oder des Dianhydro-xylits der Formel (VII) ohne Beschädigung der Oxyranringe mit Diazomethan₅ Dimethylsulfat oder mit Methy1-halogeniden unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden kann_e

Palis als Methylierungsmittel Diazomethan eingesetzt wird, kann man so verfahren, daß eine Lösung oder eine Suspension von Dianhydro-hexit oder die von Dianhydro-xylit in Anwesenheit eines Katalysators mit Diazomethan umgesetzt wird. Das Diazomethan kann entweder" in gasförmigem Zustand in das Reaktionsgemisch eingeleitet werden oder als Lösung dem Reaktionsgemisch zugetropft werden«. Als Katalysator verwendet man vorzugsweise Fluorborsäure, Bortrifluorid, Alkalimetalloxyde, Erdalkalimetalloxyde, Aluminiumchlorid oder Selendioxyd. Besonders vorteilhaft ist Bortrifluoridätherat.

Die Dianhydro-hexite der allgemeinen Formel (II) und das Dianhydro-xylit der Formel (VII) können auch unter wasserfreien Bedingungen in Anwesenheit einer alkalischen Verbindung mit Dimethylsulfat umgesetzt werden. Als alkalische "Verbindung kann ein Metallhydrid, vorzugsweise Uatriumhydrid verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen Äther, vorzugsweise die bei der Methylierung mit Diazome than verwendeten Äther in Frage.

Die Methylierung kann auch mit Methyliodid oder mit Methylbromid durchgeführt werden. In diesem Falle verwendet man als Katalysator ein Metalloxyd oder Metallhydrid, vorzugsweise Silberoxyds Calciumoxyd, Strontiuinoxyd oder Bariumoxyd und/oder ein Metal!hydroxid. Als Lösungsmittel kommen

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vorzugsweise Piniethylformamid und'Dirnethylsulfoxyd in Präge.

Die durch Methylierung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (Y) und die Verbindungen der Pormel (VIII) können selbst als Zytostatikum eingesetzt werden oder können in andere, ebenfalls zytostatische Wirkung aufweisende erfindungsgemäße Zuckeralkoholderivate umgewandelt werden.

Falls man die Monomethylderivate der allgemeinen Formel (III) in Anwesenheit eines Säurebindemittels mit einem Azylierungsmittel der allgemeinen Formel R X oder (E. )pO umsetzt, erhält man die Azylderivate der allgemeinen Formel (IV). Als Säurebindemittel können die in der organischen Chemie üblichen Säurebindemittel eingesetzt werden. Solche sind die organischen oder anorganischen Säurebindemittel, z.B. tertiäre Amine, wie Pyridin, PykoHine, Tralkylamine oder Alkalimetall·= und Erdalkalimetallcarbonate, -hydrocarbonate und »phosphate» Vorzugsweise verwendet man solche Säurebindemittel, die oder deren während der Säurebindung entstandenen Salze aus dem Reaktionsgemisch leicht entfernt werden können. Während der Azylierung mit Essigsäureanhydrid kann z.B. ein Alkalimetallacetat als Säurebindemittel eingesetzt werden. Das Säurebindemittel dient lediglich dazu, unter Bindung der entstandenen Säuren das Gleichgewicht in Richtung des azylierten Produkts zu verschieben. Dabei ist seine Auswahl nicht kritisch.

Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) und die Verbindung der Formel (VIII) können mit Halogenwasserst off säuren oder mit Alkalihalogeniden, worin Halogen für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) oder in die Verbindung der Formel (VII) umgewandelt werden. Hier kann man auf zwei verschiedene Y/eisen vorgehen. Die Dianhydroverbindungen können zum einen mit einer konzentrierten Lösung der Halogenwasserstoff säuren in Wasser umgesetzt werden. Zum anderen kann man

unter schonenderen Reaktionsbedingungen die Dianhydroverbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) und der Pormel (VIII) in der wäßrigen Lösung des Alkalimetallsalzes der Halogenwasserstoffsäuren lösen,, woraufhin man zu dieser Lösung die konzentrierte Lösung einer starken Säure, z.B. die von Schwefelsäure oder Perchlorsäure unter Rühren in solchem Zeitmaß zusetzt, daß das Reaktionsgemisch eine neutrale Reaktion (pH-Wert 6,5-7) aufweist. Die durch die angegebenen Reaktionen hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) fallen unter den Begriff der Verbindungen der allgemeinen Pormeln (IA) und (IB).

Die Verbindungen der allgemeinen Pormeln (VI) und (12) können gewünschtenfalls mit einem alkalischen Säureentziehungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Pormeln (III), (IV) oder (V) oder in die -Verbindung der Pormel (VIII) umgewandelt werden. Als alkalische Säureentziehungsmittel kommen alle starken organischen oder anorganischen Basen in Präge. So können als organische Basen vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholate oder organische Stickstoffbasen; als anorganische Basen vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -hydrocarbonate eingesetzt werden. Die Reaktion kann auch mit Anionaustauschersäulen (OH"-Porm) durchgeführt werden.

Reale tionsschema A zeigt die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pormeln CEA) und (ΓΒ) aus den Verbindungen der allgemeinen Pormel'(II) bzw, aus der Verbindung der Pormel (VII). In dem Reaktionsschema sind die bevorzugten Reaktanten angegeben.

Bei R kann Halogen für alle Halogene stehen, bevorzugt ist R Chlor, Brom oder Jod, besonders bevorzugt Brom.

Palls B- kein Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sondern für Azyl steht, sind die Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigt, haben 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis β Kohlenstoff-

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atome und sind gegebenenfalls mit einem oder mehreren HaIogenatom(en) substituiert.

Palls R^ eine Aralkanoylgruppe bedeutet, hat der Alkylteil 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Diese Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und können an beliebigen Stellen der Alkylkette eine gegebenenfalls substituierte," vorzugsweise jedoch unsubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Phenylgruppe enthalten. Bevorzugte Aralkylgruppen sind Phenylpropionyl- und Phenylbutirylgruppen.

Palls K für Aroyl steht, können diese Gruppen substituiert oder nicht substituiert sein. Die aromatischen Gruppen enthalten vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome und können als Substituenten - wie die Arylteile der Aralkanoylgruppen ein oder mehrere Halogenatom(e), Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Phenyl-, Amino- oder Sulfoiiylgruppe(n) enthalten. Die Aroilgruppe ist bevorzugt eine p-Phenylbenzoylgruppe.

Die Halogene bei der Definition von X können Chlor, Brom oder Jod sein. Die Haloide können bevorzugt Chloride, Bromide oder Jodide sein.

Biologische Wirksamkeit

Die geschwulstpharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IB) wird anhand der folgenden Verbindungen erläutert: 1,6-Dibrom-1,6»dideζoxy-3s 4-dimethoxy-dulcit (DMDBD) 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxy-dulcit (DIiIDAD) 1,2-4,5-Dianhydro-3~rne thoxy-xylit (DMDAX)

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Untersuchung: der Toxizität

Die IDt-Q-Werte an Mäusen bei intraperitonealer Behandlung

sind bei

DFiDBD 700 mg/kg

IMDAD 680 mg/kg

DMDAX 500 mg/kg

Wirkung an Walker intramuscular Karzinosarcom

Tumorhemmung DMDBD

DMDAD DMDAX

1	χ 50	mg/kg/ip	80	%
1	χ 100	mg/kg/ip	99	%
1	χ 50	mg/kg/ip	55	%
1	χ 100	mg/kg/ip	80	%
1	χ 100	mg/kg/ip	90	%

Wirkung an S»180 subcutan Sarcom

DMDBD DMDAD DMDAX

8 x 50 mg/kg/ip 8 χ 50 mg/kg/ip 8 χ 50 mg/kg/ip

Tumorheimnung

90 % 80 % 75 %

Aufgrund von an anderen (Tumoren (L.p-m ^ausleukämie, Yoshida se. Sarcom, P333 ip· Leukämie) durchgeführten Untersuchungen vmrde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IB) eine starke zytostatische Wirkung aufweisen und die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen größer ist als die der G3"undmo 1 ekül e.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IB) können in verschiedener Art und Weise verabreicht bzw, angewandt werden, und zwar:

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Per os:

Intravenös:

Intramuscular; Intraperitoneal: Intracavital:

Der reine Wirkstoff an sich, oder der reine Y/irkstoff mit bei der Herstellung von Tabletten üblichen Hilfsmitteln (Stärke, Laktoz, Talk) in Form von Tabletten.

In wäßriger Lösung oder gelöst in physiologisch inerten organischen Lösungsmitteln (Glykole).

In Form von Lösungen, oder in Suspensionen in der oben angegebenen Weise.

In Form von Lösungen oder Suspensionen in der oben angegebenen Y/eise.

Der reine Wirkstoff an sich oder der reine Wirkstoff in Form von Lösungen oder Suspensionen in der o.ben angegebenen Weise.

Der Wirkstoff wird an sich oder zusammen mit bekannten antibakteriellen und zur Wundbehandlung dienenden Mitteln (Sulfonamide, Corticoide_s Vitamine) auf die Haut oder auf die Stelle der Operation aufgebracht bzw. dort angewendet.

Die Wirkstoffkonzentrationen in den verschiedenen Präparaten liegen

bei Lösungen bei 1 bis 10 % bei Suspensionen bei 1 bis 70 % bei Tabletten bei 20 bis 90 %.

Lokal (in 1öcö):

' - ίο - 2 2 3328

Ausführungsbeispiele:

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie die der pharmazeutischen Zubereitungen v/erden durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

1,2~5_?6-Dianhydro-3"methoxy-dulcit und 1,2-5«6-Dianhydro~ .-3,4-dimethoxy-dulcit

12 g (0,032 Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit werden in 1500 ml wasserfreiem Äther suspendiert und in das Reaktionsgemisch unter Rühren Diazomethangas eingeleitet. Nach Sättigung des Äthers mit Diazomethan werden einige Tropfen einer Lösung von Bortrifluoridätherat in Äther unter kontinuierlicher Einleitung von Diazomethangas dem Reaktionsgemisch zugeben. Menu das Reaktionsgemisch mit Diazomethan gesättigt wird, wird die Zugabe von Bortrifluoridätherat immer wiederholt, lach der Beendigung der Umsetzung des 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit wird dem Reaktionsgemisch die zur Zersetzung des zugegebenen Bortrifluoridätherates erforderliche gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrocarbonat zugegeben und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt, danach über erhitztem Natriumcarbonat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an einer Silikagelsäule mit zwanzigfachem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (1:1) Chromatograph! ert. Die das 1,2-5,6-Dianhydro-3~methoxy-dulcit und das 1,2-5,6- -Dianhydro-3j4-dimethoxy-dulcit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht.

Man erhält 4,0 g 1,2=5,6-Dianhydro»3-metho£y-dulcit in Form von farblosem Öl. Ausbeute: 30,48 %, R~ = 0,47 (Laufmittel: Benzol/Äthylazetafc = 1:1).

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Außerdem erhält man 6,0 g 1,2-5,6-Dianhydro~3,4~dimethoxy- -dulcit in Form von weißen Kristallen. Ausbeute: 42,05 %, Schmelzpunkt: 38-40 ⁰C (Hexan), H_f 20,75 (Laufmittel: Benzol/Äthylazetat = 1:1) β

Beispiel 2

1,2-5,6-Dianhyd:ro-3 ? 4-dimethoxy-dulcit

12 g 1,2~5,6-Dianhydro~dulcit werden analog zum Beispiel 1 mit Diazomethan methyliert. Die Methylierung wird so lange durchgeführt, bis das zuerst entstandene 1,2-5,6-Dianhydro-3-methoxy-dulcit in 1,2-5,6~Dianhydro-3j4-dimethoxy- -dulcit umgewandelt ist. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird analog zum Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 77,1 %, 0,75 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

Beispiel 3

-3»4-dimethoxry-dulcit

5 g (0₅031 Mol) 1₅2-»5>6-Dianhydro~3-methoxy-=dulcit werden analog zum Beispiel 1 mit Diazomethan methyliert. Man erhält 4,0 g 1,2-5_J6~Dianhydro~3}4~diraethoxy~dulcit. Ausbeute: 75 %> Schmelzpunkt: 38-40 ⁰G, R_f - 0,75 (Laufmittel wie im Beispiel" 1 )_e

Beispiel 4

1 _?2~5i6-Dianhydro-3-methoxy-4"azetyl-dulcit

1,6 (O₉OI Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-3~methoxy-dulcit werden in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und dem Reaktionsge-

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misch. 1,4 ml wasserfreies Triethylamin unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 45 °C erhitzt und bei dieser Temperatur während einer Stunde eine Lösung von 0,78 g wasserfreiem Azetylchlorid in 3 ml wasserfreiem Benzol zugetropft ο Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 45 °C gerührt, danach das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden im Vakuum eingedampft und der zurückgebliebene Sirup wird an einer Silikagelsäule mit dreißigfachem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (95:5) chromatographiert.

Die das 1₅2-5_s6-Dianhydro-3-niethoxy-4-azetyl-dulcit enthaltende Fraktion wird zur !Trockne gebracht. Man erhält 1,3 g farbloses Öl. Ausbeute: 63 %, R_f = 0,77 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

1,2-5,6-Dianhydro-3-methoxy-4--benzoyl-dulc.it

1,6 g 1,2-5_s6-Dianhydro-3-methoxy~dulcit werden in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und dem Reaktionsgemisch 1,4 ml wasserfreies Triethylamin unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 45 ⁰C erhitzt, bei dieser Temperatur wird während einer Stunde eine Lösung von 1,4 g Benzoylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 45 ⁰C gerührt, danach das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit Benzol gev/aschen. Die vereinigten Bezolphasen werden im Vakuum eingedampft und der zurückgebliebene Sirup an einer Silikagelsäule mit dreißigfachem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (95:5) chromatographiert. Die das 1,2-5_S6- -Dianhydro-3-methoxy-4-benzoyl-dulcit enthaltende Fraktion wird zur Trockne gebracht. Man erhält 1,72 g farbloses Öl. Ausbeute: 65 %, R_f = 0,88 (Laufmittel wJe im Beispiel 1).

Beispiel 6

1,2-5,6-25ianhydro-3-inethoxy-4-( T -phenylbutiryl) -dulcit

1,6 g 1,2-5,6-Dianhydro-3-inetiiozy-dulcit v/erden in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Der Lösung werden 1,4 ml wasserfreies Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Danach tropft man dem Reaktionsgemisch bei 45 C während einer Stunde eine Lösung von 1,82 g X'-Phenylbutiryllacton in 5 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren zu. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten lang bei 45 ⁰G gerührt, danach das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden im Vakuum eingedampft« Der zurückgebliebene Sirup wird an einer Silikagelsäule mit dreißigfachem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (95i5) chromatogräphiert. Die das 1,2~5_S.6-Dianhydro- «3~methoxy~4-(y"~phenilbutiryl)-dulcit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht. Man erhält 1,4 g farbloses Öl. Ausbeute: 39 %, R^> = 0,92 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

Beispiel. 7

1, 2°^, 6-Dianiiydro~ß__s 4-

8,78 g Natriumhydrid (55 %ige Suspension) werden mit 3 x 400 ml wasserfreiem Äther gewaschen, danach in 400 ml wasserfreiem Äther mit 6,2 g 1,2-5,6-Dianliydro-dulcit eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem so erhaltenen Reaktionsgemisch werden zunächst 40 Tropfen wasserfreies Isopropanol zugegeben, dann werden 2 Stunden 16 ml Dimethylsulfat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 72 Stunden lang gerührt, anschließend v/erden unter Rühren 40 ml wasserfreies Äthanol, danach 100 ml Wasser zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird dann einer Mischung aus 5 000

ml Äthylazetat und 500 g wasserfreiem Natriumcarbonat unter starkem Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch eine halbe Stunde lang gerührt, dann filtriert und die erhaltene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach eingedampft. Der erhaltene Sirup wird an einer Silikagelsäule mit dreißigfachem Volumen in einem Benzol/Äthylazeta-fcgemisch (1:1) chromatographiert. Die das 1,2-5,6-Dianhydro-3»4-dimethoxy-dulcit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht und der kristalline Rückstand aus Hexan kristallisiert. Man erhält 2,9 g 1,2-5,6-Dianhydro=3s4-d:unethoxy-dulcit. Ausbeute: 40 %, Schmelzpunkt: 38-40 ⁰C, R_f = 0,75 (Laufinittel wie im Beispiel 1).

Beispiel 8

1,2-5 s 6-_:Dianhydro-3_{? i}4~

4,8 g 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit werden in 24 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 24 ml Dioxan, 24 g Bariumoxyd und mit 8,7 ml Methyliodid versetzt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann filtriert und die erhaltene Lösung mit Äthylazetat vermischt. Das Äthylazetat wird von dem Öl abgegossen und das öl 2 mal mit 10 ml Äthylazetat gewaschen. Die vereinigte Äthylazetatlösung wird eingedampft und der Rückstand an einer Silikagelsäule mit fünfzigfachem Volumen in einem Bensol/Äthylazetatgemisch (1:1) chromatographiert. Die das 1,2~5_s6-Dianhydro-3,4-di~ methoxy-dulcit enthaltenden !Fraktionen werden eingedampft und das Produkt aus Hexan kristallisiert. Man erhält 2,0 g 1,2~5,6-Dianhydro-3₅4-dimethoxy-dulcit. Ausbeute: 35,8 %_f Schmelzpunkt: 38-40 ⁰C.

Beispiel 9

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1,2~5,6~Dianhydro-3-metiioxy-D-mannit und 1,2-5,6-Dianhydro- -ß,4-dimethoxy-D-mannit

12 g (0,082 Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-D~mannit werden in 1500 ml wasserfreiem Äther suspendiert, und in das Reaktionsgemisch wird unter Rühren Diazomethangas eingeleitet. Nach der Sättigung des Äthers mit Diazomethan werden einige Tropfen einer lösung von Bortrifluoridäthers in Äther unter kontinuierlicher Einleitung von Diazomethangas dem Reaktionsgemisch zugegeben* Wenn das Reaktionsgemisch mit Diazomethan gesättigt ist, wird die Zugabe von Bortrifluoridätherat wiederholt« Bach der Beendigung der Umsetzung des 1,2-5,6-Dia]ihydro-D-mannits wird dem Reaktionsgemisch die zur Zersetzung des zugegebenen Bortrifliioridätherats erforderliche gesättigte wäßrige Lösung von Hatriumhydro» carbonat augegeben und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt, danach über erhitztem natriumcarbonat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an einer Silikagelsäule mit zwanzigfachem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (1:1) chromatographiert. Die das 1,2-5,6~Dianhydro-3>A-dimethoxy-D-mannit enthaltenden Fraktionen werden zur trockne gebracht. Man erhält 3,5 g 1₅2-5,6~Dianhydro-3-methoxy-D-mannit in Form von farblosem Öl. Ausbeute: 26,7 %, R_f - 0,43 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

Außerdem erhält man 4,9 g 1,2~5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxy-D-mannit in Form von Farblosem Öl« Ausbeute: 35 %· R^ = 0,74 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

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Beispiel 10

12 g (0,082 Mol) 1,2-5,6~Dianhydro~D-sorbit werden in 1500 ml wasserfreiem Äther suspendiert, und in die erhaltene Suspension wird unter Rühren Diazomethangas eingeleitet. Nach der Sättigung des Äthers mit Diazomethan werden einige Tropfen einer Lösung von Bortrifluoridätherat in Äther unter kontinuierlicher Einleitung von Diazomethangas dem Reaktionsgemisch zugegeben. Wenn das Reaktionsgemisch mit Diazomethan gesättigt wird, wird der Zugabe von Bortrifluoridätherat stetfl wiederholt, lach der Beendigung der Umsetzung der zuerst entstandenen Llonomethylverbindung in die Dimethylverbindung wird dem Reaktionsgemisch die zur Zersetzung des zugegebenen Bortrifluoridätherats erforderliche Menge einer gesättigten wäßrigen Lösung von liatriumhydrocarbonat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt, danach über erhitztem natriumcarbonat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an einer Silikagelsäule mit zwanzigfachem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (1ί1) chromatographiert. Die das 1,2-5»6- -Dianhydro-3s4~dimethoxy-D-sorbit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht. Man erhält 4,8 g 1,2-5,6-Dianhydro-3j4-dimetho2:y-D--sorbit in Form von farblosem Öl. Ausbeute; 33»6 %_t R„ = O₅74 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

1_, 2-4s 5-Dianhydro-3-methoxy-xylit

20 g (0,17 Mol) 1,2-4,5-DiarJiydro-xylit werden in 1500 ml wasserfreiem Äther gelöst* Die Lösung vird bei Raumtemperatur unter Rühren mit Diazomethangas gesättigt. Danach werden einige Tropfen einer Lösung von Bortrifluoridätherat

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in Äther unter kontinuierlicher Einleitung von Diazomethangas dem Reaktionsgemisch zugegeben. Wenn das Reaktionsgemisch mit Diazomethan gesättigt wird, wird die Zugabe von Bortrifluoridätherat stets wiederholt, lach der Beendigung der Umsetzung des 1,2-4,5-Dianhydro-xylits wird dem Reaktionsgemisch die zur Zersetzung des zugegebenen Bortrifluoridätherats erforderliche Menge einer gesättigten wäßrigen Lösung von Itfatriumhydrocarbonat zugegeben sodann wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt und danach über erhitztem natriumcarbonat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert« Man erhält 15 g 1,2~4,5-Dianhydro-3-aethoxy- -xylit in Form eines farblosen Öls«, Ausbeute: 67 %. Siedepunkt: 48 °C/1,5 Hgmm.

BeisMeJLJL².

Eine Lösung von 1,0 g (0,0077 KoI) 1,2-5,6-Dianhydro-3- -methoxy-xylit in 2 ml Azeton wird bei einer Temperatur unter 0 ⁰C unter Rühren 6 ml einer unter 0 ⁰C gekühlten Bromwasserstoff säurelösung zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang bei einer Temperatur von unter 0 ⁰C gerührt. Der so erhaltenen Lösung wird Uatriumhydrocarbonat zugegeben und der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das ausgeschiedene Material wird abfiltriert und ohne Trocknen mit 50 ml Dichlotäthan vermischt. Das Dichlor äthan wird über erhitztem Natriumsulfat getrocknet, danach auf 10 ml eingeengt und mit Hexan versetzt, bis die Lösung zu opalisieren beginnt. Nach Abkühlung wird das ausgeschiedene Material abgesaugt und aus Dichloräthan/Hexangemisch (1:1·) umkristallisiert. Man erhält 1,4g 1,5-Dibrom- -1,5-didezoxy-3-methoxy-xylit in Form von Farblosen Kristal len. Ausbeute: 62 %, Schmelzpunkt: 78-80 ⁰C, R_f = 0,59 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

Beispiel 13

1,5-Dichlor-1,5-didezoxy-3-methoxy-xylit

Eine Lösung von 1,0 g (0,0077 Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-3- -methoxy-xylit in 2 ml Azeton wird bei einer Temperatur von weniger als 0 ⁰G unter Rühren 8 ml unter 0 ⁰C gekühlter konzentrierter Salzsäurelösung zugetropft, danach das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang bei einer Temperatur von unter 0 ⁰G gerührt. Die so erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene Öl an einer SiIikagelsäule mit zwanzigfachem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch chromatographiert. Die das 1,5-Diehlor~1 ₃ 5- »didezoxy-3~methoxy-xylit enthaltenden vereinigten Fraktionen werden eingedampft. Man erhält 0,8 g 1,5-Dichlor- -1,5-didezoxy-3-methozy-xylit in Form von farblosem Öl. Ausbeute: 51 %, E» = 0,52 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

Beispiel 14

1«5-Diiod-i,5-didezoxy-3-methoxy-xylit

Eine Lösung von 1,0 g (0,0077 Mol) 1,2-5,6-Dianhydrosylit in 2 ml Azeton wird bei einer Temperatur von unter 0 ⁰C unter Rühren 8 ml unter 0 ⁰C gekühlter konzentrierter Jodwasserstoffsäurelösung zugetropft, danach das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Äthylazetat umkristallisiert. Kau erhält 1,5 g 1,5~Diiod-1,5-didezoxy-3- -methoxy-xylit in Form von farblosen Kristallen. Ausbeute: 50,5 %, Schmelzpunkt: 105-106 ⁰C.

In der nachstehenden Tabelle sind die Produkte der Beispiele 15 bis 22 zusammen mit ihren Charakteristiken angegeben. Die Verbindungen wurden analog zu den obigen Beispielen hergestellt.

Bei spiel Jr.	Ausgangsmat erial	Haloge- nieni)ittel	Produkt	1,05	Ausbeute (%)	130-1	R_f S
15.	Bezeichnung Gewicht	Bezeich- nunia;	Bezeichnung Gewicht Ck)	0,71	52	136	0,42
16.	1₅2-5,6~Dian- 1 hydro-3-methoxy- dulcit	HBr	1,6-Dibrom-1,6- didezoxy-3- methoxy-dulcit	1,4	49	132	0,38
17.	1,2=5,6-Dian- 1 hydro-3-methoxy- dulcit	HOl	1,6-Dichlor-i,6- didezoxy-3- metboxy-dulcit	1,37	54	160	0,46
18.	1,2-5,6-Dian- 1 hydro - 3-m.e thoxy- dulcit	HJ	1₅6-Diiod-1,6- didezo2cy-3~ metboxy-dulcit	1,66	71	165	0,8
15.	1_?2-5,6-Dian- 1 hydro-3,4-dimeth- oxy-dulcit	HBr	1,6-Dibrom-1_S6~ didezoxy-3,4- d ime thoxy-dulcit	1,4	68	Öl	0,83
20.	1,2-5,6-Dian- 1 hydro-3,4-dimeth- oxy-dulcit	HJ	1_?6~Diiod-1,6- didezoxy-3,4- dimetboxy-dulcit	1,8	78	Öl	0,58
21.	1,2-5,6-Dian- 1 hydro-3-iiiethoxy- 4-azetyl-dulcit	HBr !	1,6-I3ibrom-1 ,G- didezoxy-3-me- th.oxy-4-azetyl- dulcit	1,6-DiChIOr-I^- 0,9 dideζ oxy-3-metho- 2Lj-4-azetyl-dulcit !	77	Öl	0,65
22.	1,2-5,6-Dian- 1 hydro-3-methoxy- 4-azetyl-dulcit	HJ	1,6-Diiod-1,6- didezozy-3-me- thoxy-4-azetyl- dulcit	65	0,52
1,2-5,6-Dian- 1 hydrο-3-methoxy- 4-azetyl-dulcit !	HCl

Laufmittel: Benzol/Äthylazetat (1:1)

- 20 - 2 2 3 3 2 8

Beispiel 23

1,2-5 , 6-Dianh.ya.ro-3 ^ 4-dimethoxy-dulcit

14,4 g 1,6~Dibrom-1 ,ö-didezoxy^s 4-dimethoxy-dulcit, ml Wasser und 100 ml Anionaustauscher (0H""-3?orm) vom Typ VARIOlJ AD (starke alkalische Aminogruppen enthaltendes Kunstharz auf der Basis von Polystyrol, hergestellt von Hitrokemia Ipartelepek, Balatonfüzfö) werden 15 Minuten lang gerührt. Dann wird der Anionaustauscher abgesaugt und mit 3 x 30 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit dem Waschwasser vereinigt und die vereinigte Lösung bei vermindertem Druck auf 40 ml eingedampft, danach einer Suspension aus 1200 ml Ithylazetat und 120 g natriumcarbonat unter Rühren zugegeben. Danach wird filtriert und die Äthylazetatlösung über erhitztem Natriumsulfat entwässert j danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Hesan umkristallisiert. Man erhält 4,3 g 1,2-5,6-DiaJihydro-3>4-dimethoxy-dulcit, Ausbeute: 58 %, Schmelzpunkt: 38-40 ⁰C.

Beispiel 24

1,2-5 ·, 6~Dianhydro-3°methoxy-dulcit

13,8 g 1,6-Dibrom-1_s6-didezoxy-3~methoxy-dulcit₅ 100 ml Wasser und 100 ml Anionaustauscher (0H""~Form) vom Typ VARIOU AD werden 15 Minuten lang gerührt. Der Anionaustauscher wird abgesaugt und mit 3 x 30 ml destilliertem Y/asser gewaschen. Die wäßrige Lösung und das Waschwasser werden vereinigt und diese Lösung bei vermindertem Druck auf 40 ml eingedampft und danach einer Suspension aus 1200 ml Äthylazetat und 120 g Natriumcarbonat unter Rühren zugegeben. Danach wird filtriert und die Äthylazetatlösung über erhitztem Natriumsulfat entwässert und sodann zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an einer Silikagelsäule mit dreißigfachera Volumen in einem

2 23328

Benzol/Äthylazetatgemisch. (1:1) chromatographiert. Man erhält 3j6 g reines 1,2-5,6-Dianiiydro--3-metlioxy-=dulcit. Ausbeute: 52 %.

Beispiel 25

1,6 g (0,01 Mol) 1_s2-5,6-Diajrihydro-3-met]ioxy~dulcit werden in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und diesem Reak- tionsgemisch unter Führen 1,4 ml wasserfreies Triäthylamin zugegeben» Das Reaktionsgemisch wird dann auf 45 ⁰C erhitzt» Bei dieser Temperatur wird während einer Stunde eine Lösung von 2,16 g p-Phenylbenzoylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 45 ⁰C gerührt, danach das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit Benzol gewaschen» Die vereinigten Benzolphasen werden im Vakuum eingedampft und der zurückgebliebene Sirup an einer Silikagelsäule mit dreißigfachem Volumen in einem Benzol/Äthylaaetatgemisch (95:5) chromatographiert. Die das 1,2-5, 6-Dianhydro-3-lnetho:Σςv- -4 -(p-phenyΓberιzoyl)-dulcit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht und der Rückstand aus Äthanol uinkristallisiert. Man erhält 1,46 g 1,2-5,6-Dianhydro-3-methoxy- -4~(p-phenylbenzoyl)~dulcit. Ausbeute: 43 %, Schmelzpunkt: 75-78 ⁰C, R.p = 0,9 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

j.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

R Halogen

2
R Hydroxy oder

1 2

R und R zusammen eine Sauerstoffbrücke bedeuten,

R³ Methyl und

4
R Wasserstoff, Methyl oder Azyl bedeuten und

η = O oder 1 ist, mit der Einschränkung, daß falls

2 3 η = 0 ist, die sterische Stellung der Gruppen R und OR unabhängig von ihren Bedeutungen der Konfiguration von Xylit

entspricht bzw. wenn

2 3 η = 1 ist, die sterische Stellung der Gruppen R , OR und OR" unabhängig von ihren Bedeutungen der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Sorbit entspricht, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),' worin die sterische Stellung der Atome der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Sorbit entspricht - oder Dianhydroxylit der Formel (VII) in Gegenwart von Katalysatoren mit Diazomethan, Dimethylsulfat oder mit Methylhalogeniden zu Verbindungen der Formel (III), (V) oder (VIII) umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin die sterische Stellung, der Atome die oben angegebene ist, zur Herstellung der Azylderivate der allgemeinen Formel (IV), worin R für Alkanoyl, Aralkanoyl oder Aroyl steht, in Gegenwart eines Saurebmdemittels mit einem Azylierungsmittel der allgemeinen Formel R⁴ X oder (R⁴CO)₂O, worin R⁴ fur Azyl und X fur Halogen steht, umsetzt und gewunschtenfalls die erhaltenen Methylderivate der allgemeinen Formel (III), (V) und (VIII) oder die Acylderivate der Formel (IV) zur Herstellung der Verbin-

O A

düngen der allgemeinen Formel (VI) und (IX), worin R und R wie oben definiert sind, X fur Halogen steht und die sterische Stellung der Substituenten der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) der Konfigura-

- 23 -

2 23328

tion von Mannit₅ Dulcit oder Sorbit entspricht, mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt und gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) oder (IS), worin die sterische Stellung der Substituenten die oben angegebene ist, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) oder (V) oder der Formel (VIII) mit einer alkalischen Verbindung umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Ausgangsverbindungen der Formeln (II) bzw. (VII) 1,2~5,6-Dianhydro~hexit, vorzugsweise Dulcit, D~Mannit oder D~Sorbit bzw_o 1,2-4_}5-Dianhydroxylit eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Methylierung in γ/asserfreiem Medium durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3> gekennzeichnet dadurch, daß bei der Ilethylierung mit Diazomethan als Katalysator Fluorborsäure, Bortrifluorid, Erdalkalimetalloxyde, Aluminiumchlorid, Selendioxyd, bevorzugt jedoch Bortrifluoridätherat in Äther, zweckmäßig in Diäthyläther oder Dioxan, bei einer Temperatur von 0 bis 40 C eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3> gekennzeichnet dadurch, daß bei der Methylierung mit Dimethylsulfat in Gegenwart einer alkalischen Verbindung als alkalische Verbindung ein Metallhydrid, vorzugsweise Uatriumhydrid in einem Äther bei einer Temperatur von 10 bis 50 C eingesetzt wird,
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3_? gekennzeichnet dadurch, daß als zur Methylierung eingesetztes Llethyl-

haloid vorzugsweise Methyl;)odid oder Methylbromid und als Katalysator Metalloxyde und/oder Metallhydroxide, vorzugsweise Silberoxyd, Calciumoxyd, Strontiumoxyd, Bariumoxyd und/oder - Hydroxyd in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd bei einer Temperatur von 10 bis 50 ⁰C verwendet wird.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die gegebenenfalls zusammen entstandenen 3-Methoxyderivate der allgemeinen Formel (III) und die 3_S4-Dimethylderivaten der allgemeinen Formel (V) durch Säulenchromatographie getrennt werden·
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, .daß als Azylierungsmittel ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel R X oder ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel

₂O eingesetzt wird, worin R^ für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Co^^Q-Alkanoyl für gegebenenfalls substituiertes Aralkanoyl mit geradkettigem oder verzweigtem C, ..,,-Alkyl, oder gegebenenfalls für durch eine oder mehrere Halogenatom(e), Alkyl, Phenyl, Amino oder Sulfonyl substituiertes Cg _1o-Aroyl steht und X die im Punkt 1 eingegebene Bedeutung hat.
9. Verfahren nach Punkt S₅ gekennzeichnet dadurch, daß die Azylierung in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise von Pyridin, Pykolin, Trialkylamin oder Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonat oder -phosphat in einem wasserfreien Medium bei einer Temperatur von 0 bis 70 ⁰C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Diepoxyverbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) oder (V) oder der Formel (VBI) mit Halogenwasserstoffsäuren in die Dihalogenverbindungen

2 23328

der allgemeinen Formeln (VI) oder (IZ) umgesetzt werden, welche Verbindungen unter den Begriff der Verbindungen • der allgemeinen Formeln (IA) und (IB) fallen.
11. Verfahren nach Punkt 10, gekennζelehnet dadurch, daß als Halogenwasserstoffsäure Chlorv/asserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet wird und die Diepozyde der allgemeinen Formeln (III), (IV) oder (V) mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung der Halogenwasserstoffsauren umgesetzt, oder die Dieposyde der allgemeinen Formeln (III), (IV) oder (V) in der wäßrigen Lösung des Alkalimetallsalzes der Halogenwasserstoff säuren gelöst werden, und daß die Halogenwasserstoff säuren durch Zugabe einer starken Säure bei.einem pH-Wert von 6,5 bis 7 und einer Temperatur von 0 bis

60 ⁰C freigesetzt werden.
12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß die Diepoxydverbindungen der allgemeinen Formeln (IH)₅ (IV) oder (V) oder der Formel (VIII) aus den Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formeln (VI) oder (IX) durch Behandlung mit einem Säureentziehungsmittel, wie einem A3,kalimeta31alkoholat_s einer organischen Stickstoffbase, einem Alkalimetallhydroxid oder -hydrocarbonat, voraugsvieise durch Behandlung mit OH"-Form eingesetzten Anionaustauschern in wäßrigen oder in organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 0 bis 60 ⁰C hergestellt werden.

lierzu...^..Seilen Formeln

CR, - %

CM

CH -I
CH —

CH -- O'R OV* TfZ

CA/

2 3328

(1)

CH₂ I

CH ' I
CHOH

CH OH

CH_x ¹ /I

CH₂

:o

CH₂

CH I
CHOCHj

CHOH

CH

CH.

cm)

CH7

CM OCH₃

CH ν

I (7

CM 'ι
CMO CW*

CHOCHo ι

CMOH

ι
CMOM

2 2 3 3 2 8

HC

ί HO CH

HC\

H₃CO

H C

UC

/^y₇₇-. \

CH₉ I

CH -

(IA)

R⁵O-CH HC-%⁴* (IB)

C-O//

co -

HC^OH (π)

r-ϊ CS P\

C MethyUetunq CUOH ~

(H)

(III)

CHOCH

N^ C \

/J^i.' Vj

fy/ή

HCs.

Γ'////) AJg C Lo [OH'J

NC-OH N₃CO- CU

HC-OH /X