DD201793A5 - Verfahren zur herstellung von 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl) 3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)benzo(b)thiophenen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)-benzo(b)thiophenen, den physiologisch unbedenklichen Ethern oder Estern hiervon oder den physiologisch unbedenklichen Saeureadditionssalzen hiervon, wobei diese Verbindungen an ihrer Aminogruppe entweder durch C tief 1- C tief 4-Alkyl substituiert sind oder diese Aminogruppe einen C tief 4-C tief 6-Polymethylen-,-(CH tief 2)tief 2 O(CH tief 2)tief 2- oder -CH tief 2 CH(CH tief 3) CH tief 2 CH tief 2-Ring bileet,indem man ein entsprechendes p-Aminoethoxybenzoylhalogenid oder aktives Esterderivat hiervon in die Stellung 3 eines entsprechenden 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo(b)thiophens eingefuert.Dieses Verfahren ermoeglicht die Herstellung der in Rede stehenden Verbindungen in besonders hoher Ausbaeute.Die hiernach erhaeltlichen Verbindungen eihnen sich zur oestrogenen,antioestrogenen und antiandrogenen Therapie.Ein Beispiel fuer eine solche Verbindung ist 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3(4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)-benzo(b)thiophen.

Description

23 8 654 8

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl )' 3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl7benzo^b7thiophenen

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- ^4-(2-aminoethoxy)benzoyl7benzo/b7thiophenen,-und sie bezieht sich auf das Gebiet der pharmazeutischen Chemie.

Dieses Verfahren macht Gebrauch von bestimmten besonders vorteilhaften Schutzgruppen für die Hydroxygruppen und ergibt die gewünschten Verbindungen in hervorragender Ausbeute .

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die Erfindung ist insbesondere gerichtet auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-aminoethoxy)benzoyl7benzo/b7thiophenen der allgemeinen Formel I

_ -1 /i DD λ Q D 0 * Π Vi ζ\ η C\ <~^y

f III Ik i w> >.'.<. ' VS \J Kt ,V <J l_*

238654 8

und der physiologisch unbedenklichen Ether oder Ester hiervon oder der physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Dihydroxyverbindungen oder der Ether oder Ester hiervon,

worin R und R unabhängig voneinander für C,-C.-Alkyl stehen oder zusammen eine C^-Cg-Polymethylen-, -(CH₂J₂O-(CH₂J₂- oder -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-Brücke bilden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II 10

worin R für -COR oder -SO₃R steht und R primäres oder sekundäres C,-C.-Alkyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Anisyl oder Mono- oder Di(halogen-oder nitro)phenyl bedeutet,

unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

— ^y 7

worin R für X oder -N ₂ steht, wobei X Chlor, Brom oder

-SO₀R⁵ bedeutet, und ^R

6 worin R Chlor, Brom, Iod oder eine aktivierende Estergruppe ist, umsetzt, wobei man, falls R der allgemeinen Formel IV

HN IV

ersetzt, falls R³ stoff ersetzt.und

wobei man, falls R für X steht, den Rest X durch ein Amin

3 5 3

falls R für -SO₂R steht, diese Reste R durch Wasser

238654 8

3 5 falls R für -COR steht, gegebenenfalls einen oder beide

3 '

dieser Reste R durch Wasserstoff ersetzt.

Die Erfindung ist vor allem gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-£4~(2-aminoethoxy)benzoyl7benzo/b7thiophenen;..derallgemeinen Formel I

10

worin R und R unabhängig voneinander für Cj-C.-Alkyl stehen oder zusammen eine C.-Cg-Polymethylen- oder -(CE^) (CH₂)₂-Brücke bilden,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung

der allgemeinen Formel II * 25

Ii;

30

worin R für -COR oder -SO-R steht und R primäres oder sekundäres C₁-C₄-AlKyI, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Anisyl oder Mono- oder Di(halogen- oder nitro)phenyl bedeutet,

unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

238654 8

~OCH2CH2R⁷ III

worin R für X oder -N ₂ steht, wobei X Chlor, Brom oder

-SO-R⁵ bedeutet,und ^R

worin R Chlor, Brom, Iod oder eine aktivierende Estergruppe ist, umsetzt,

wobei man, falls R für X steht, den Rest X durch ein Amin der allgemeinen Formel IV

HN IV

ersetzt, und

die Reste R abspaltet.

In den oben angegebenen allgemeinen Formeln haben die allgemeinen Definitionen der einzelnen Substituenten ihre übliehen Bedeutungen. So bezieht sich die Angabe primäres oder sekundäres C,-C.-Alkyl beispielsweise auf Methyl, Ethyl, Propyl, s-Butyl oder Isobutyl. Zu C-j-C.-Alkyl gehören diese eben erwähnten Reste unter Einschluß von t-Butyl. Die Angabe C.-Cg-Polymethylen bezieht sich auf Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen; Der Großteil der nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Verbindungen wird in US-PS 4 133 814 beschrieben, aus der eine Reihe von Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen hervorgeht. Bei diesen Verfahren werden Phenacyl-, Halogenphenacyl- und Alkylschutzgruppen verwendet. Diese bekannten Schutzgruppen sind jedoch nicht als optimal anzusehen, so daß ein großer Bedarf an anderen und günstigeren Schutzgruppen besteht.

Zum Schutz von Hydroxylgruppen gibt es bereits die verschiedensten Schutzgruppen. In diesem Zusammenhang wird

238654 8

hingewiesen auf das Standardbuch Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York (1973), Verlag J.F.W. McOmie, Kapitel 3 und 4. Darin werden die verschiedensten Schutzgruppen beschrieben unter Einschluß von Alkylgruppen, Benzoylgruppen, Triarylmethylgruppen, Trimethylsilylgruppen, verschiedener Acetale, Ketale oder Ester, substituierter Ester, wie Halogenacetate oder Phenoxyacetate, Carbonate, Sulfonate, Benzylidenacetale, Benzoate oder substituierter Benzoate.

Aufgabe der Erfindung:

Die zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten bekannten Schutzgruppen sind nicht als optimal anzusehen, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung solcher Verbindungen, das unter Verwendung besonderer Schutzgruppen für die entsprechenden Hydroxylgruppen diese Verbindungen in hervorragender Ausbeute ergibt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß nun durch das eingangs und in den Ansprüchen beschriebene Verfahren gelöst.

Nach diesem Verfahren lassen sich beispielsweise folgende

Verbindungen in besonders vorteilhafter Weise herstellen: 25

6-Hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-diinsthylaminoethoxy )-benzoyl/benzo/b/thiophen,

3-^4-(2-Ethylmethylaminoethoxy)benzoyl7~6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo/b/thiophen, 3-^4-(2-Ethylisopropylaminoethoxy)benzoyl/-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo^b/thiophen,

3-^4-(2-Dibutylaminoethoxy)benzoyl/-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo/b/thiophen,

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-^2-(1-methylpropyl)methylaminoethoxy/benzoyiybenzo/b/thiophen,

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-^2-di(2-methylpropyl)-aminoethoxy./benzoylJbenzo/bPthiophen,

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)

238654

benzoyl7benzo/b7thiophen,

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo^b/thiophen,

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-morpholinoethoxy}-benzoyl7benzo//b/thiophen und

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoyl/benzo/57thiophen.

Das vorliegende Verfahren wird vorzugsweise zur Herstellu lung von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen

1 2 Formel eingesetzt, bei denen R und R zusammen eine T tramethylen- oder eine Pentamethylen-Brücke bilden.

Die Stufe der Acylierung stellt bei diesem Verfahren eine bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein entsprechend geschütztes Dihydroxybenzothiophen mit dem jeweiligen Acylierungsmittel umsetzt und die Schutzgruppen dann entfernt. Die Art und Weise der Herstellung der geschützten Ausgangsverbindungen wird im folgenden zuerst beschrieben, worauf eine Beschreibung des AcylierungsVerfahrens, der Acylierungsmittel und der Abspaltung der Schutzgruppen folgt.

Als Ausgangsmaterial verwendet man normalerweise die Verbindung 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo/S7thiophen. Die Synthese dieser Verbindung wird später in einem Her-Stellungsbeispiel beschrieben.

Einführung der Schutzgruppen:

Die erste Stufe beim vorliegenden Syntheseverfahren besteht in einem Schutz der Hydroxylgruppe, wie dies folgende Reaktionsgleichung zeigt.

238654

I 3

II

* Die Einführung der Gruppen -COR und -SO-R in die Dihy-

droxyverbindung wird unter Anwendung an sich bekannter , Verfahren durchgeführt. Möchte man beispielsweise eine Gruppe -COR einführen, dann setzt man hierzu die Dihydroxyverbindung mit einem Reagens, wie einem Acylchlorid, Acylbromid, Acylcyanid oder Acylazid, oder mit einem geeig- C neten Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid um. Die hierzu erforderlichen Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Lutidin, Chinolin oder Isochinolin, oder in einem tertiären Amin, wie Triethylamin, Tributylamin oder Methylpiperidin, als Lösungsmittel durchgeführt. Ferner kann diese Reaktion auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethoxyethan, Acetonitril, Aceton oder Methylethylketon, das man mit wenigstens einem Äquivalent eines Säurefängers versetzt, wie eines tertiären Amins. Gewünschtenfalls können hierbei auch Acylierungskatalysatoren verwendet werden, wie 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Im allgemeinen wird hierzu auf Tetrahedron Letters 36 (1980) 2409 bis 2433 hingewiesen. Die Acylie- « rungsreaktionen, die Gruppen -COR ergeben, werden bei

Temperaturen von etwa -25⁰C bis 100⁰C durchgeführt.

30

Solche Acylierungen der Hydroxylgruppen können auch durch säurekatalysierte Reaktionen der jeweiligen Carbonsäure entweder ohne Verwendung von Lösungsmitteln oder unter Einsatz inerter organischer Lösungsmittel durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich hierzu beispielsweise Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Methansulfonsäure.

2 38 6 51* 8 Die Gruppen -COR lassen sich ferner auch einführen, indem man aus der jeweiligen Säure einen aktiven Ester bildet, wozu man bekannte Reagenzien verwendet, wie Bicyclohexylcarbodiimid, Acylimidazole, Nitrophenole, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise hingewiesen auf Bull. Chem. Soc. Japan 38 (1965) 1979 und Chem. Ber. 788 und 2024 (1970).

Zur Bildung der Gruppen -COR gibt es auch noch andere Methoden, und bei diesen Verfahren macht man beispielsweise Gebrauch von gemischten Säureanhydriden von Phosphorverbindungen (J- Org. Chem. 43 (1978)3631 bis 3632, von 2-Halogenheterocycloverbindungen, wie 2-Chlorpyridin (Chem. Let.

763 bis 766 (1977)) oder von Thiolestern.

Alle obigen Verfahren zur Bildung von Gruppen -COR werden in Lösungsmitteln der bereits angegebenen Art durchgeführt. Bei den Verfahren, bei denen im Verlauf der ümsetzung kein saures Produkt gebildet wird, braucht man natürlich auch keinen Säurefänger im Reaktionsgemisch.

Zur Bildung der Gruppen -COR gibt es ferner auch noch weitere Verfahren, die beispielsweise unter Verwendung eines durch R substituierten Ketens in einem inerten Lösungsmittel der oben angegebenen Art bei niedriger Temperatur im Bereich von -30⁰C bis 25°C durchgeführt werden. Ferner kann die Dihydroxyverbindung durch Behandlung mit einer sehr starken Base, wie Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumhydrid, Natriumhydrid oder n-ßutyIlithium, auch zuerst in das Dianion überführt werden, wodurch sich eine noch vollständigere Reaktion mit den oben beschriebenen Reagenzien erreichen läßt. Diese über das entsprechende Dianion verlaufenden Verfahren werden in einem inerten Lösungsmittel der oben beschriebenen Art durchgeführt, wobei keine zusätzliche Base oder kein zusätzlicher Katalysator verwendet wird. Im allgemeinen wird hierbei bei Temperaturen zwischen -30⁰C und 50°C gearbeitet.

238 6 54 8

Möchte man eine durch "SO₂R geschützte Verbindung herstellen, dann setzt man die als Ausgangsmaterial dienende Dihydroxyverbindung beispielsweise mit einem Derivat der jeweiligen Sulfonsäure, wie Sulfonylchlorid, Sulfonylbromid oder einem Sulfonylammoniumsalz gemäß J. Am. Chem. Soc. 97 (1975) 2566 bis 2567 um. Ferner kann die Dihydroxyverbindung auch mit einem geeigneten Sulfonsäureanhydrid umgesetzt werden. Solche Reaktionen werden unter Bedingungen durchgeführt, wie sie oben für die Reaktionen mit Acylhalogeniden und dergleichen beschrieben worden sind.

Die Gruppen -SO-R lassen sich ferner auch einführen, indem man die Dihydroxyverbindungen mit einem geeignet substituierten SuIfen unter Bedingungen umsetzt, wie sie oben für die Umsetzungen mit substituierten Ketenen beschrieben worden sind. Ferner kann man jede Sulfonat bildende Reaktion auch unter Verwendung einer Dihydroxyverbindung in Form eines Dianions durchführen, wie dies oben ebenfalls bereits beschrieben worden ist.

Als Ausgangsmaterialien werden vorzugsweise geschützte Verbindungen verwendet, bei denen die Schutzgruppe R für Methansulfony1, p-Toluolsulfonyl, Acetyl, Benzoyl, p-Anisoyl oder Benzolsulfonyl steht. Zu anderen Klassen bevorzugter Schutzgruppen gehören diejenigen, bei denen R für

5 5 5

COR oder -SO₉R steht, worin R entweder primäres oder

* 5

sekundäres C,-C.-Alkyl bedeutet oder worin R für Phenyl,

p-Tolyl, p-Anisyl oder Mono- oder Di(halogen- oder nitro)-phenyl steht

30

Durchführung der Acylierung;

Die Acylierung des geschützten Ausgangsmaterials kann entweder unter Verwendung eines Acylierungsmittels, das bereits die Aminoethoxygruppe der gewünschten Verbindung enthält, oder unter Einsatz eines Vorläufers hierfür durchgeführt werden, wie dies aus folgendem Reaktionsschema hervorgeht.

238654 8

VV ν

♦ Λ

II

•J. Π

II

"W_x

♦ >Ι

Γλ

(B)

VII

>-0CHsCH2X — VIII

e-OCHzCHsX

ΐχ

Die hierbei zu verwendenden Acylierungsmittel werden im folgenden näher beschrieben.

Bei den gemäß (B) und (C) ablaufenden Acylierungen handelt es sich um Friedel-Crafts-Acylierungen, die in üblicher Weise durchgeführt werden. Als Friedel-Crafts-Katalysator kann man hierbei entweder eine Lewis-Säure oder eine Pro- tonen-Säure verwenden. Katalysatoren dieser Art werden beispielsweise beschrieben in Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Interscience Publ., New York, London und Sidney (1963) Band I, Kapitel III und IV.

238654 8 Die klassischen Friedel-Crafts-Katalysatoren sind demnach die Lewis-Säuren. Katalysatoren, die sich bei derartigen Acylierungen, und zwar insbesondere bei den oben erwähnten Acylierungen (B), verwenden lassen, sind Metallhalogenide, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Titantetrachlorid, Titantetrabromid, Zinn(IV)-chlorid, Zinn(IV)-bromid, Wismuttrichlorid oder Eisen(III)-chlorid. Als Katalysatoren bei solchen Acylierungen, und zwar insbesondere bei den oben erwähnten Acylierungen (C), eignen sich ferner auch Protonensäuren, und hierzu gehören Substanzen, wie Phosphorsäure,· Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorv sulfonsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Bevorzugt werden Acylierungen dieser Art unter Verwendung von Aluminiumchlorid oder Trifluormethansulfonsäure durchgeführt.

Die Acylierungen werden gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, und hierzu läßt sich praktisch jedes inerte organische Lösungsmittel verwenden, das unter den Reaktionsbedingungen nicht wesentlich angegriffen wird. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstof_s, 25 fe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, aromatische Verbindungen, wie Benzol oder Chlorbenzol, Alkane, wie Petrolether oder Hexan oder Nitrokohlenwasserstoffe,, wie Nitrobenzol oder Nitroalkane.

Unter den bei der Stufe der Acylierung in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren herrschenden Bedingungen wird Toluol verhältnismäßig leicht acyliert, so daß man das in einer früheren Verfahrensstufe verwendete Toluol möglichst vollständig vorn geschützten Ausgangsmaterial entfernen muß, um eine Verschwendung an Acylierungsmittel zu vermeiden.

Die Acylierungen werden im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa Umgebungstemperatur und etwa 100⁰C durchge-

- 238654 8

• führt, wobei man bei den Verfahren/ bei denen als Protonensäurekatalysator die bevorzugte Trifluormethansulfonsäure verwendet wird, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches arbeitet und die durch eine Lewis-Säure katalysierten Verfahren vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur durchführt.

Das Acylierungsmittel ist eine aktive Form der jeweiligen Benzoesäure, wobei der Substituent R eine anerkanntermaßen aktive Gruppe darstellt, beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom oder einen aktivierenden Ester. Geeignete aktivierende Ester werden beispielsweise mit Hydroxybenzotriazol, Acylimidazolen, Nitrophenolen, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccinimid oder Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen gebildet. Die Gruppe R kann ferner auch ein Säureanhydrid sein, insbesondere ein gemischtes Säureanhydrid, wie man es beispielsweise unter Verwendung niederer Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, oder insbesondere unter Einsatz von Sulfonsäuren, erhält.

Bevorzugt sind diejenigen Acylierungsmittel, bei denen R Chlor oder Brom ist. Beispiele für besonders bevorzugte Acylierungsmittel sind demnach 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchlorid, 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylbromid, 4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoylchlorid, 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)-benzoylbromid, 4-^2-(3-Methylpyrrolidino)ethoxY7benzoylchlorid und 4-^2-(3-Methylpyrrolidino)ethoxy7benzoylbromid.

Wird die basische Seitenkette gemäß der oben beschriebenen Reaktion (B) eingeführt, dann verwendet man als Acylie-, rungsmittel vorzugsweise einen geringen Überschuß (1,05 bis 1,5 molar) eines entsprechenden Benzoylhalogenids und als Friedel-Crafts-Katalysator vorzugsweise einen geringen molaren Überschuß an Trifluormethansulfonsäure oder wahlweise auch an Fluorsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, einer Dihalogenphosphorsäure oder an konzentrierter Schwefelsäure. Wahlweise läßt sich diese Reaktion auch vorzugsweise unter Anwendung eines ziemlichen Überschusses (1,5 bis 3,5

-238654 8

• molar) eines geeigneten Benzoylhalogenids in Gegenwart eines, großen Überschusses (2 bis 12 molar) an Aluminium-Chlorid durchführen, wobei hierzu auch andere Lewis-Säure-Katalysatoren verwendet werden können, wie Aluminiumbromid und dergleichen.

Acylierungen gemäß obiger Reaktion (C) werden vorzugsweise in Gegenwart einer starken Saure der unmittelbar oben beschriebenen Art durchgeführt. Hierzu braucht man kein ganzes Äquivalent der jeweiligen Säure, sondern es genügt eine katalytische Säuremenge. Die Acylierung wird vorzugsweise in einem inerten Halogenkohlenwasserstoff als v. Lösungsmittel vorgenommen, wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol oder 1,2-Dichlorethan. Acylierungen dieser Art werden beispielsweise beschrieben in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 151 bis 230, insbesondere 163 bis 165 (1980).

Durchführung der Austauschreaktion;

Geht man von einer gemäß obiger Reaktion (C) acylierten Verbindung aus, dann führt man die jeweils gewünschte Aminogruppe ein, indem man die Gruppe X durch das jeweilige sekundäre Amin ersetzt. Bei den Gruppen X handelt es sich um abspaltbare Gruppen, vorzugsweise um Chlor oder Brom, 3i_e sich unter Anwendung bekannter Verfahren leicht durch ein Amin austauschen lassen.

Eine solche Austauschreaktion führt man beispielsweise durch in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem ^JW Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, einem Ester, wie Ethylacetat oder Propylformiat, einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Nitril, wie Acetonitril, oder einem Amid, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, oder auch in inerten Lösungsmitteln, wie Hexamethylphosphoramid,

35

und in Anwesenheit eines Säurefängers, wie eines Alkalimetallcarbonats oder Alkalimetallbicarbonats. Hierzu braucht man eine wenigstens äquimolare Menge an Säurefänger und vorzugsweise einen mittleren Überschuß hiervon. Die Aus-

238654

tauschreaktion kann bei Umgebungstemperatur oder bei mäßig erhöhter Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis zu Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden

5

Vorzugsweise wird die Austauschreaktion auch noch in Anwesenheit einer katalytischen Menge an Iodidionen durchgeführt/ die den Austausch katalysieren. Bei Verwendung von Iodiden im Reaktionsgemisch kann man bei niedrigen Temperaturen arbeiten, beispielsweise bei Temperaturen von etwa O⁰C bis vorzugsweise etwa Umgebungstemperatur, obwohl gelegentlich natürlich auch höhere Temperaturen angewandt werden können.

Das Anion des erforderlichen Amins kann ferner auch vor Durchführung der Reaktion gebildet werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer sehr starken Base, wie Natriumhydrid oder einem Lithiumalkyl. Die Verwendung eines Anions ist ansonsten mit keiner Änderung der Durchführung der Austauschreaktion verbunden, mit der Ausnahme, daß man hierbei keinen Säurefänger braucht.

Abspaltung der Schutzgruppen;

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung einer entsprechenden Dihydroxyverbindung spaltet man die Schutzgruppen R von der jeweiligen acylierten Verbindung ab. Durch einfache Hydrolyse mittels starker oder mittelstarker Basen lassen sich sowohl die durch -COR als auch durch -SOR geschützten Verbindungen von den Schutzgruppen befreien. Eine solche Hydrolyse kann beispielsweise unter Verwendung von Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, bei Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 100⁰C, durchgeführt werden. Natürlich braucht man hierzu wenigstens zwei Äquivalente der jeweiligen Base. Derartige Hydrolysen werden zweckmäßigerweise in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln durchgeführt, und zwar insbesondere in wäßrigen Alkanolen. Ferner lassen sich diese Reaktionen

238654 3 auch in irgendeinem Lösungsmittel durchführen, das für eine entsprechende Hydrolysereaktion sorgt, beispielsweise in einem Polyol, wie Ethylenglykol, einem Ether, wie Tetrahydrofuran, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, 5 oder einem sonstigen polaren und mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelsystem ist ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran, das unter Umgebungstemperatur angewandt wird. Die Abspaltung der Schutzgruppen läßt sich ferner auch unter Verwendung anderer Basen erreichen, beispielsweise von Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid, Hydrazin, Hydroxylamin, Ammoniak, Alkalimetallamiden und sekundären Aminen, wie Q Diethylamin. In einigen Fällen, beispielsweise bei Verwendung sehr starker Basen, ergeben sich bereits bei Reaktionstemperatüren im Bereich von etwa O⁰C bis Umgebungstemperatur ausreichend hohe Reaktionsgeschwindigkeiten.

Bei Verwendung eines Phasentransferkatalysators führt die Stufe der Hydrolyse automatisch zu einer Reaktion mit der Base in einem Zweiphasensystem. Katalysatoren dieser Art sind gut bekannt, und zu ihnen gehören die Tetraalkylammoniumhalogenide und unter anderem die Kronenether, wie Dicyclohexyl-18-krone-6-ether.

_r,- 25 Bei Verwendung von Verbindungen, die durch Gruppen -COR geschützt sind, läßt sich die Hydrolyse ferner ohne weiteres auch mittels saurer Katalysatoren, wie Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Gemischen aus Bromwasserstoffsaure und Essigsäure, oder mittels saurer Ionenaustauscherharze durchführen. Solche säurekatalysierte Hydrolysen werden in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln durchgeführt, wie Wasser, Alkanolen, wäßrigen Alkanolen oder Gemischen aus Tetrahydrofuran und Methanol. Vorzugsweise arbeitet man bei derartigen Hydrolysen bei etwa Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, wobei jedoch auch, insbesondere bei Verwendung starker Säuren, schon bei Umgebungstemperatur gearbeitet werden kann.

238654 8

Acyliert man die Ausgangsverbindung gemäß obiger Reaktionsstufe (C), dann kann man die Austauschreaktion gewünschtenfalls entweder vor oder nach der Abspaltung der Schutzgruppen durchführen.

Alle obigen Reaktionsstufen führen zu vernünftigen Ausbeuten, wenn man stöchiometrische Mengen der Reaktanten anwendet, mit Ausnahme der oben speziell bezeichneten bestimmten Stufen- Zu verbesserten Ausbeuten gelangt man gewöhnlieh durch Anwendung einer überschüssigen Menge eines der Reaktanten, wobei man den wohlfeileren oder leichter zugänglichen Reaktanten normalerweise in überschüssiger Menge einsetzt. Bei der Bildung der geschützten Ausgangsverbindungen arbeitet man daher am besten mit einem Überschuß an Acylierungsmittel oder SuIfonierungsmittel, um hierdurch für eine vollständige Umsetzung der teureren Dihydroxyverbindung zu sorgen. Der jeweils gewünschte Reaktant wird im allgemeinen in einer überschüssigen Menge von etwa 1 bis 25 % angewandt.

Die vorliegend erhältlichen Verbindungen werden häufig in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht. Solche Salze lassen sich in üblicher Weise bilden, indem man die jeweilige Verbindung mit einer geeigneten Säure umsetzt. Die ent-· sprechenden Salze entstehen bereits bei mäßiger Temperatur rasch und in hoher Ausbeute, und sie werden häufig hergestellt, indem man die jeweilige Verbindung in der letzten Stufe des Herstellungsverfahrens einfach durch Waschen mit einer geeigneten Säure isoliert. Entsprechende Salze können beispielsweise unter Verwendung anorganischer oder organischer Säuren gebildet werden, wie Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfonsäuren unter Einschluß von Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, P.yroschwef el säure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure oder Milchsäure, wobei Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Essigsäure und Propionsäure besonders bevorzugt

238654 8

sind. Zur Bildung entsprechender Salze löst man die jeweilige Säure zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Keton oder Ester. Die Hydrochloride lassen sich vorzugsweise herstellen, indem man die jeweilige freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel löst und in diese Lösung dann Chlorwasserstoffgas einleitet.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich zur östrogenen, antiöstrogenen und antiandrogenen Therapie. Sie können demnach zur Behandlung pathologischer Zustände endokriner Schutzorgane verwendet werden, deren Zu-(_ stand vollständig oder teilweise abhängig ist von einem Östrogen oder einem Androgen. Zu solchen Zuständen gehören Brustkrebs, fibrozystische Erkrankungen der Brustdrüsen, Prostatakrebs oder gutartige Prostatahypertrophie.

Gemäß US-PS 4 133 814 sind bestimmte Verbindungen der vorliegenden Art ferner auch als Mittel gegen Krebs und als fruchtbarkeitshemmende Mittel geeignet.

Die einem Menschen zu verabreichende Dosis an einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung ist ziemlich breit variierbar. Selbstverständlich ist eine entsprechende Anpassung der zu verabreichenden Dosis einer Verbindung erfor-

^ derlich, die in Salzform vorliegt, beispielsweise in Form des entsprechenden Laurats, falls der salzbildende Anteil über ein entsprechend hohes Molekulargewicht verfügt. Im allgemeinen werden die vorliegend erhältlichen Verbindungen in Dosen von etwa 0,05 bis 50 mg/kg/Tag verabreicht.

Die bevorzugt zu verabreichende Docis beträgt etwa 0,1 bis 10 mg/kg/Tag, wobei die besonders bevorzugt zu verabreichende Dosis zwischen etwa 0,1 und 5 mg/kg/Tag liegt. Selbstverständlich laßt sich die täglich zu verabreichende Wirkstoffdosis auch in unterteilten Mengen an verschiedenen Stunden des jeweiligen Tages verabreichen.

Der Weg der Verabreichung der vorliegend herstellbaren

238654 8

Verbindungen ist nicht- kri-t-i-sch.... Die Verbindungen werden bekanntlich im Verdauungstrakt absorbiert, so daß sie am besten oral verabreicht werden. Sie lassen sich gewünschtenfalls jedoch genauso gut auch perkutan oder in Form von Suppositorien über das Rektum verabreichen.

Die vorliegenden Verbindungen werden gewöhnlich in Form pharmazeutischer Formulierungen verabfolgt. Hierzu eignen sich alle herkömmlichen Formulierungsformen, wie Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, Dragees, Suppositorien oder Suspensionen. Die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind im allgemeinen so formuliert/ daß sie die täglich zu verabreichende Wirkstoffdosis oder einen geeigneten Bruchteil der jeweiligen Tagesdosis in einer Einheitsdosierungsform enthalten, bei der es sich um eine einzelne Tablette oder Kapsel oder ein geeignetes Volumen einer entsprechenden Flüssigkeit handeln kann. Im allgemeinen enthalten solche Zusammensetzungen etwa 0,000006 bis 60 % Wirkstoff, und zwar je nach der gewünschten Dosis und Art der zu verwendenden Zusammensetzung.

Die Wirksamkeit der Verbindungen hängt nicht von der Zusammensetzung, in der sie verabreicht werden, oder der Konzentration der Zusammensetzung ab. Die entsprechenden Zusammensetzungen werden daher lediglich nach verarbeitungstechnischen und wirtschaftlichen Gesichtspunkten ausgewählt und formuliert.

Ausfuhrunqsbeispiele;

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand folgender Herstellungen und Beispiele weiter erläutert. Die bei verschiedenen Produkten angegebenen Daten für eine NMR-Analyse sind bei 100 mHz in Deuterochloroform ermittelt worden, sofern nichts anderes gesagt ist. Die erste Herstellung zeigt die Synthese der als Ausgangsmaterial benötigten Dihydroxyverbindung.

238654 8

Alle angegebenen Temperaturen verstehen sich in Grad Celsius. Alle Mengen, Verhältnisse, Konzentrationen, Anteile und dergleichen sind in Verhältnissen von Lösungsmitteln angegeben, die in Volumeneinheiten ausgedrückt sind.

Herstellung 1

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo/b/thiophen

Man löst 100 g 3-Methoxybenzolthiol und 39,1 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser, versetzt das Ganze mit 750 ml denaturiertem Alkohol und gibt den Reaktionskolben anschlie- (^ ßend in ein Kühlbad. Sodann gibt man in kleinen Anteilen insgesamt 164 g Ot-Brom-4-methoxyacetophenon zu, worauf man das Gemisch nach beendeter Zugabe 10 Minuten im Kühlbad und dann 3 Stunden bei Umgebungstemperatur rührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird zweimal mit Wasser, zweimal mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 202 g rohem &-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon gelangt. Durch Umkristallisa- ^ tion aus Methanol und Waschen mit Hexan erhält man 158 g reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 53⁰C.

124 g des in obiger Weise hergestellten Zwischenprodukts gibt man in kleinen Anteilen bei 85^eC zu 930 g Polyphosphorsäuren Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 95⁰C, und nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei 90⁰C und anschließend weitere 45 Minuten während des Abkühlens ohne äußerer Erwärmung gerührt. Sodann versetzt man das Gemisch mit 1 Liter zerkleinertem Eis und kühlt das Ganze zur Staierung der Temperatur von außen mit einem Eisbad, während das Eis schmilzt und die Säure verdünnt. Hierauf gibt man weitere 500 ml Wasser zu, filtriert

238654

den schwach pinkfarbenen Niederschlag ab und wäscht ihn zuerst mit Wasser und anschließend mit Methanol. Durch Trocknen der dabei erhaltenen Feststoffe unter Vakuum bei 40⁰C gelangt man zu 119 g rohem 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-benzo/b/thiophen. Dieses rohe Produkt wird in heißem Methanol aufgeschlämmt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen, worauf man die Feststoffe aus 4 1 Ethylacetat umkristallisiert, abfiltriert/ mit Hexan wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 68 g gereinigtem Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 190,5⁰C.

Man gibt 90 g Pyridinhydrochlorid in einen mit einem Destillationskopf, einem Kühler und einem Auffangkolben ausgerüsteten Kolben und erhitzt das Ganze so lange unter Rühren, bis die Temperatur im Destillationskopf 220⁰C beträgt. Sodann entfernt man die Destillationsapparatur, kühlt den Kolben auf 210⁰C und versetzt seinen Inhalt mit 30 g des in obiger Weise hergestellten Dimethoxy-Zwischenprodukts. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 210⁰C gerührt und dann in 250 ml Eis-Wasser gegossen. Der Niederschlag wird in 500 ml Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird zuerst mit 150 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit 150 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Sodann wird die organisehe Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 25,5 g des gewünschten Zwischenprodukts gelangt, das bei über 260⁰C schmilzt.

Die folgenden Herstellungen erläutern die Synthese geschützter Ausgangsmaterialien mit verschiedenen Resten R.

Herstellung 2 6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)benzo/b7thiophen

Man löst 40 g 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo/b/thiophen in 800 ml wasserfreiem Pyridin und versetzt das Gan-

238654 8

ze mit 41,6 g Essigsäureanhydrid und 100 mg 4-Dimethylaminopyridin. Man laßt das Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen und dampft den erhaltenen öligen Rückstand dann unter Vakuum ein. Der Rückstand wird unter kräftigem Rühren in 3 1 Wasser aufgeschlämmt, worauf man die erhaltenen Kristalle abfiltriert und gründlich mit Wasser wäscht. Sodann werden die Feststoffe unter Vakuum bei 8O⁰C getrocknet, und auf diese Weise gelangt man zu 52,5 g des acetylgeschützten Zwischenprodukts, das bei 208 bis 21O⁰C schmilzt.

Herstellung 3

6-Benzoyloxy-2-(4-benzoyloxyphenyl)benzo/b7thiophen

15

Das bei der obigen Herstellung 2 beschriebene Verfahren wird im einzelnen genau wiederholt, wobei man statt Essigsäureanhydrid hier jedoch 51,1 g Benzoylchlorid verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu 73,7 g des erwarteten benzoylgeschützten Zwischenprodukts in Form weißer Kristalle, die bei 216 bis 218⁰C schmelzen.

Herstellung 4

v" 25 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)benzo/b7-thiophen

Man löst 20 g 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo^b?thiophen in 400 ml Pyridin zusammen mit 23,4 g Methansulfonyl-Chlorid und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin. Das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man es in 2 1 Wasser gießt und kräftig rührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und der Reihe nach mit Wasser, Methanol sowie Diethylether gewaschen. Die gewaschenen Feststoffe werden unter Vakuum bei 60⁰C getrocknet, wodurch man zu 32,5 g des gewünschten Zwischenprodukts mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197⁰C gelangt.

-22- 238654 8 Herstellung 5

6-Benzolsulfonyloxy-2-(4-benzolsulfonyloxyphenylJbenzo^b/-thiophen

Das bei der obigen Herstellung 2 beschriebene Verfahren wird im wesentlichen wiederholt, wobei man anstelle von Essigsäureanhydrid hier jedoch 64,1 g Benzolsulfonylchlorid verwendet. Durch Aufarbeitung des Produkts nach der bei der Herstellung 2 beschriebenen Arbeitsweise gelangt man zu 85 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139⁰C, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus 1/4 Methanol/Ethylacetat zum gereinigten Zwischenprodukt führt, das bei 146 bis 148°C schmilzt.

Die folgende Gruppe von Beispielen zeigt die Stufe der Acylierung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1 20

6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)~ benzoyl7benzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Man überführt 25 g 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid in das entsprechende Säurechlorid, indem man diese Verbindung in 200 ml 1,2-Dichlorethan löst und die Lösung mit einem Tropfen Dimethylformamid und mit 36,5 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstof f atmosphäre 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter Vakuum eingedampft, wodurch man zum gelblich-weißen Säurechlorid gelangt.

Das Säurechlorid wird mit 1 Liter 1,2-Dichlorethan, 20 g . 6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)benzo/b/thiophen und 73,4 g Aluminiumchlorid versetzt, wobei man letzteres unter kräftigem Rühren über eine Zeitdauer von etwa 3 Minuten zugibt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann auf 1 Liter Eis-Wasser gegossen. Nach entsprechender Trennung der

238 654 8

Schichten extrahiert man die wäßrige Schicht dreimal mit je 200 ml warmem Chloroform. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu einem gelben Öl gelangt, das nicht weiter gereinigt wird.

* Beispiel2

6-Benzoyloxy-2-(4-benzoyloxyphenyl)-3-^4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl7benzo^b/thiophen-Hydrochlorid

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens Γ~ bildet man aus 18,1 g 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid das entsprechende Säurechlorid. Mit diesem Säurechlorid acyliert man dann nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 20 g 6-Benzoyloxy-2-(4-benzoyloxyphenyl )benzo/57thiophen unter Verwendung von 53,2 g Aluminiumchlorid. Durch Umkristallisation einer Probe des dabei in Form eines lohfarbenen Schaums erhaltenen unreinen Produkts aus denaturiertem Ethanol gelangt man zu einer analytisch reinen Probe, die bei 218 bis 222⁰C schmilzt.

Beispiel 3

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-^4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl7benzo^b/thiophen-Hydrochlorid

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens überführt man 20,4 g 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid in das entsprechende Säurechlorid und acyliert hiermit dann nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 20 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxypheny]./benzo^b7thiophen, wobei man abweichend davon jedoch 60 g Aluminiumchlorid verwendet, von denen man 30 g zu Beginn und den Rest in Anteilen von jeweils 10 g in Zeitintervallen von jeweils 15 Minuten zugibt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man zu einem Öl gelangt.

.„. 238654 8 Durch ümkristallisation dieses Öls aus denaturiertem Ethanol erhält man 27,5 g reines Produkt, das bei 196 bis 199°C schmilzt. 4 g dieses Produkts unterzieht man einer chromatographischen Reinigung, und auf diese Weise erhält man eine bei 207 bis 207,5⁰C schmelzende analytisch reine Probe.

Beispiel 4

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Man überführt 8,8 g 4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens in das entsprechende Säurechlorid und versetzt das erhaltene Säurechlorid dann mit 4 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)benzo/b7thiophen, 150 ml 1,2 - Dichlorethan und 14,4 g Aluminiumchlorid, wobei man von letzterem zu Beginn 4,8 g und dann alle 15 Minuten jeweils 3,2 g zugibt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten nach der letzten Zugabe von Aluminiumchlorid auf Eis gegossen. Der sich im .Gemisch aus Wasser und Kohlenwasserstoff bildende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 6,2 g unreinem Produkt gelangt.

Durch ümkristallisation dieses Produkts aus 90 ml Methanol erhält man 5,4 g reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206⁰C.

Beispiel 5 30

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bildet man aus 5,6 g 4-(2-Hexamethyleniminoethoxy)benzoesäure-Hydrochlarid das entsprechende Säurechlorid, wobei man abweichend davon als Lösungsmittel jedoch 50 ml Toluol verwen-

238654 8

det. Das erhaltene Säurechlorid wird mit 150 ml 1,2-Dichlorethan, 13,4 g Aluminiumchlorid und 5,0 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)benzo/b/thiophen versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und mit weiteren 1,7 g Aluminiumchlorid vers'etzt. Nach 15 Minuten langem weiterem Rühren gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis. Nach Trennen der Schichten wird die wäßrige Schicht zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform gewaschen. Die organischen .. Schichten werden vereinigt und mit 25 ml wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 9,5 g eines Öls gelangt, das nicht C weiter gereinigt wird.

Beispiel 6

3-/4-(2-Diethylaminoethoxy)benzoyl/-6-methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenylJbenzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Unter Anwendung des in Beispiels beschriebenen Verfahrens überführt man 5,2 g 4-(2-Diethylaminoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid in das entsprechende Säurechlorid und acyliert damit 5 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-benzo/b/thiophen. Hierzu verwendet man 15,1 g Aluminiumchlorid, wobei das Reaktionsgemisch nach dessen Zugabe

noch 1,5 Stunden gerührt wird. Durch Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfah- * ren gelangt man zu einem gelben Schaum, der nach mehrtägigem Stehenlassen zu kristallisieren beginnt. Der Schaum wird mit denaturiertem Ethanol behandelt und aus denaturiertem Ethanol umkristallisiert, und auf diese Weise erhält man 6,5 g gereinigtes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174°C.

35

-«- 238654 8

!Beispiel 7

. 3-/4-(2-Diisopropylaminoethoxy)benzoyl7~6-methansulfony1-oxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)benzo/b/thiophen~Hydro-Chlorid.

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens überführt man 7,6 g 4-(2-Diisopropylaminoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid in das entsprechende Säurechlorid und acyliert damit dann 5 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)benzo/b/thiophen in Gegenwart von 20 g Aluminiumchlorid. Durch Aufarbeitung nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man nach Behandlung des isolierten Öls mit denaturiertem Ethanol zu 7,4 g kristallinem Produkt. Durch anschließende Umkristallisation dieses Produkts aus denaturiertem Ethanol erhält man 6,5 g₄ reines Produkt. Durch weitere chromatographische Reinigung von 1,5 g Produkt über Silicagel unter Eluierung mit einem 1:3-Gemisch aus Methanol und Chloroform gelangt man zu 1,15 g einer analytischen Probe mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201⁰C.

Beispiel 8

6-Methansulf onyloxy-2- (4-methansulf ony loxyphenyl) -3-/Λ- (2-morpholinoethoxy)benzoyl/benzo>/b7thiophen-Hydrochlorid

Zur Herstellung dieser Verbindung setzt man 7,2g 4-(2-Morpholinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid und 5 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)benzo/b/thiophen nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren um. Auf diese Weise gelangt man zu 4,25 g umkristallisiertem Produkt, wovon man 1,25 g gemäß Beispiel 7 chromatographisch weiter reinigt, und auf diese Weise erhält man 0,9 g hochreines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 200⁰C.

-»- 238654 8 Beispiel 9

6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-3-^4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo^tythiophen-Hydrochlorid 5

Zur Herstellung eines Acylierungsmittels in Form des ent-. .sprechenden Säurechlorids vereinigt man 26,3 g 4-(2-Pipe-

ridinoethoxy)benzoesäure-hydrochlorid, 36,5 g Thionylchlo- _± rid und einen Tropfen Dimethylformamid in 200 ml 1,2-Dichlorethan und rührt das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei Rückflußtemperatur. Durch anschließendes Eindampfen des Reaktionsgemisches unter Vakuum zur Trockne C gelangt man zum gewünschten 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchlorid-Hydrochlorid, das man in 1 Liter 1,2-Dichlorethan löst. Die Lösung wird mit 20 g 6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl )benzo^b/thiophen versetzt und dann kräftig gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch über eine Zeitdauer von etwa 3 Minuten mit 73,4 g Aluminiurachlorid. Während dieser Zugabe färbt sich das Reaktionsgemisch dunkelbraun, wobei Chlorwasserstoff entweicht. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde gerührt und anschließend auf 1 Liter Eis-Wasser gegossen. Die nach Trennung der Schichten erhaltene wäßrige Schicht wird dreimal mit jeweils 200 ml warmem Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert

und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu einem bräunlich-gelben Öl gelangt, das nicht weiter gereinigt wird. Die Gegenwart des gewünschten Produkts wird dünnschichtchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Chloroform und Methanol als Eluiermittel bestätigt, wobei sich zeigt, daß der hauptsächliche Bestandteil hierbei beim gleichen R_f-Wert läuft, wie authentisches 6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-3-^4-(2-piperidinoethoxy )benzoyl/benzo/57thiophen.

35

-'·- 238654 8 Beispiel 10

6-Benzoyloxy-2-(4-benzoyloxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl7benzo_i/b7thiophen-Hydrochlorid 5

Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird ausgehend vom Säurechlorid wiederholt, das man unter Verwendung von 18,9 g 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid und 20 g 6-Benzoyloxy-2-(4-benzoyloxyphenyl)benzo/b/thiophen herstellt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden gerührt und dann nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet, wodurch man zum gewünschten Produkt in Form eines Öls gelangt. Eine kleine Menge dieses Rohprodukt wird aus denaturiertem Ethanol umkristallisiert, wodurch man eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 233⁰C erhält, dessen Identität durch NMR-Analyse bestätigt wird.

(S= 1,30-2,50 (6H, m, NH(CH₂CH₂) ₂CH₂) ; 2,50-3,75 (6H, m, NH(CH₂CH₂)₂CH₂ und OCH₂CH₂N) ; 4,56 (2H, m OCH^N); 6,77 (2H, d, J = 9 Hz, aromatisches ο zu OCH₂); 2,10 (2H, d, J = 9 Hz, aromatisches 6 zum OCO); 7,10-7,90 (17Hz, m, aromatisch); 8,00-8,27 (6H, m, aromatisches ο zum CO); 12,30-12,80 (IH, breites s, NH)

25

Beispiel 11

6-Benzolsulfonyloxy-2- ( 4-benzolsulf onyloxyphenyl )-3-./4- ( 2-piperidinoethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Man überführt 8,21 g 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren in ein Säurechlorid, worauf man das Ganze mit 10 g 6-Benzolsulfonyloxy-2-( 4-benzolsulfonyloxyphenyl )benzo</b/thiophen in 5 00 ml 1,2-Dichlorethan vereinigt und mit 22,9 g Aluminiumchlorid behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 9 beschrieben aufgearbeitet. Auf diese Weise gelangt man zu

238654 8

15 g eines lohfarbenen Schaums, der nicht kristallisiert. 1 g dieses Rohprodukts wird säulenchromatographisch über eine mit Silicagel gefüllte und 4 χ 20 cm messende Säule gereinigt, indem man zuerst mit Chloroform und dann mit einem Geraisch von 25 % Methanol in Chloroform eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt und unter Vakuum zur Trockne einge- ^ dampft, wodurch man zum gewünschten Produkt in Form eines

Öls gelangt, dessen Identität durch ein Absorptionsmaximum im Infrarotspektrum von 1645 cm bestätigt wird, bei welchem es sich um die -CO-Funktion des gewünschten Pro-( dukts handelt. Die Identität des erhaltenen Produkts wird weiter auch noch dadurch bestätigt, daß es sich zum 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl/- benzo^b/thiophen überführen läßt, wie das später folgende Beispiel 28 zeigt.

Beispiel 12 20

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Unter Anwendung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens ,. 25 überführt man 2,0 g 4-( 2-Piperidinoethoxy )benzoesäure-Hy- ^- drochlorid in das entsprechende Säurechlorid und vereinigt dieses mit 2 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxy- ^ phenyl)benzo/b/thiophen in 50 ml Dichlormethan. Sodann

gibt man 2,4g Trifluormethansulfonsäure zu und rührt das Gemisch über Nacht unter Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis und Natriumbicarbonatlösung gegossen, worauf man die organische Schicht über Magnesiumsulfat trocknet und filtriert. Der durch Eindampfen des Filtrats unter Vakuum erhaltene gelbe Schaum wird mit einem Überschuß an 3 %-igem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol behandelt. Der durch Eindampfen des Gemisches unter Vakuum erhaltene weiße Schaum wird in 18 ml siedendem Methanol gelöst. Durch Abkühlen dieser Lösung gelangt man zu

.238654 8

3,1 g des gewünschten Produkts, das bei 128 bis 130⁰C schmilzt. Dieses Produkt zeigt im NMR-Spektrum folgende 6-Werte: 1,50 bis 2,00 (6H, m , N-(CH₂CH₃)₂CH₂); 2,57 bis 3,75 (6H, m, NH<CH₂CH₂)₂CH₂ und OCH₂CH₂N); 3,36 (3H, s, CH₃SO₃); 3,46 (3H, s, CH₃SO₂); 4,45 (2H, breites t, J = 6 Hz, OCH₂CH₂N); 6,97 (2H, d, J = 9 Hz, aromatisches ο zum OCH₂); 7,25 bis 7,80 (8H, m, aromatisch); 8,25 (IH, d, J = 2 Hz, aromatisches ο zum 0 und S); 10,70 bis 11,00 (IH, breites s, NH). Es weist im IR-Spektrum in KBr ein Maximum ]0 bei 1640 cm auf, wodurch sich die CO-Gruppe äußert. Die Verbindung verfügt über UV-Absorptionsmaxima λ (ε) in

max

Ethanol von 273 nm (Schulter 26000)und 290 (29500).

Beispiel 13

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxyibenzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Ausgehend von 19,7 g 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid in 200 ml Toluol und 44,9 g Thionylchlorid stellt man das entsprechende Säurechlorid her und acyliert mit diesem Säurechlorid dann 20 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxypheny1)benzo/b/thiophen in Gegenwart von 59,6 g Aluminiumchlorid. Das Aluminiumchlorid wird anteilsweise über eine Zeitdauer von 30 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch dann 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in 2 1 Eis-Wasser gegossen und das Produkt aus der wäßrigen Schicht zweimal mit je 200 ml warmem Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und zu einem Öl eingedampft, dessen Kristallisation aus 350 ml Methanol zu 28 g Rohprodukt führt, das bei 133 bis 135°C schmilzt.

Die folgenden Beispiele zeigen Synthesen, bei denen die Schutzgruppen von acylierten Verbindungen abgespalten werden.

. - 31 - 2 3 8 6 5 4 8

lBeispiel 14

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)-benzoyl/benzo/b7thiophen

Man acyliert 10 g 6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)benzo/b7-thiophen mit dem aus 25 g 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid hergestellten Säurechlorid und gibt das bei dieser Acylierung erhaltene 6-Acetoxy-2-(4-acetoxy-

"10 pheny 1)-3-/4-(2 -pyrrol idinoe thoxy) benzoy1/benzo/b/thiophen dann zu 275 ml Methanol und 55 ml 5n Natriumhydroxid. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst und die Lösung zweimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherschichten werden vereinigt und mit In Natriumhydroxid rückgewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden zuerst auf pH 2 bis 3 angesäuert und dann auf pH 8 basisch gestellt. Die basische Lösung wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, worauf man die organischen Schichten vereinigt, über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eindampft. Der nach mehrstündigem Vakuumtrocknen bei Umgebungstemperatur erhaltene Feststoff wiegt 10,4 g. Eine NMR-Spektroskopie zeigt, daß es sich bei diesem Produkt um das gewünschte 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl/benzo^b7-thiophen zusammen mit einer etwa äquimolaren Menge an Ethylacetat handelt. Bei den Versuchen zur Kristallisation und Reinigung geht viel Rohprodukt verloren, so daß die genaue Menge an gereinigtem Produkt nicht bestimmt wird. 1,02 g des dabei erhaltenen Produkts unterzieht man einer chromatographischen Reinigung mittels 8,0 g Silicagel unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Ethylacetat und Methanol zur Elution. Es wird mit einer 3 χ 27 cm messenden Säule gearbeitet, wobei Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 13 bis 27 ergeben ein gelbes Öl, das man in 30 ml In Natriumhydroxid löst und 15 Minuten bei Umgebungstemperatur rührt. Der nach Ansäuern

238654 8

mit 32 ml In Chlorwasserstoffsäure und Basischstellen mit überschüssigem festem Natriumbicarbonat erhaltene gelbe Feststoff wird gesammelt und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 0,57 g eines Ma-

c terials, bei dem es sich aufgrund einer NMR-Analyse,eines UV-Spektrums und einer Elementaranalyse um ein praktisch reines Produkt handelt.

1,0 g dieses Rohprodukts chromatographiert man über eine

IQ 3 χ 30 cm messende und mit Silicagel gefüllte Säule, die man mit einem 1:9-Gemisch aus Methanol und Chloroform eluiert. Es werden Proben von jeweils 50 ml aufgefangen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen 13 bis 30 werden vereinigt und zu einem gelben Öl eingedampft, das

]5 man in 30 ml In Natriumhydroxid löst. In die Lösung leitet man dann 15 Minuten Stickstoff ein und versetzt sie schließlich mit Eis sowie mit 32 ml In Chlorwassserstoffsäure. Hierauf versetzt man das Ganze mit 8 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, rührt das Gemisch 1 Stunde und filtriert es schließlich. Die erhaltenen Feststoffe werden mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Eine Probe hiervon wird einer NMR-Analyse in DMSO-dg bei 100 mHz unterzogen, wodurch sich folgende 6-Werte ergeben: 1,72 (4H, m, N(CH₂CH₂)₂); 2,68 (4H, m, N(CH₂CH₂J₂); 2,94 (2H, t, J = 6Hz, OCH₂CH₂N); 4,15 (2H, t, J= 6Hz, OCH₂CH₂N); 6,68 (2H, d, J = 9Hz, aromatisches ο zum OH); 6,85 (IH, q, J₀. · = 9Hz, J„_c „., = 2Hz, H5 des Benzothiophenrings); 6,93 (2H, d, J = 9Hz, aromatisches 0 zum OCH₂CH₂N); 7,18 (2H, d, J - 9Hz, aromatisches m zum OH); 7,25 (IH, d, J = 9Hz, H4 des Benzothiophenrings); 7,67 (2H, d, J = 9Hz, aromatisches ο zum CO); 9,75 (2H, breites s, OH).

Beispiel 15

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)-benzoyl/benzo/b/thiophen

Man löst das nach Beispiel 1 erhaltene gelbe Öl in 700 ml

238654 8

Methanol und versetzt die Lösung mit 100 ml 5n Natriumhydroxid. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und zweimal mit je 500 ml Diethylether gewaschen. Die Wasserschicht wird mit kalter Methansulfonsäure auf pH 2 angesäuert, rait Wasser auf etwa 3 1 verdünnt und erneut zweimal mit je 1 Liter Diethylether gewaschen. Die Wasserschicht wird abgetrennt, unter Vakuum von Gas befreit und durch vorsichtige Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch anschließendes Vakuumtrocknen bei 7O⁰C gelangt man zu 13 g unreinem Produkt, das man in 500 ml heißem Aceton löst. Die Lösung wird filtriert und auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Durch Kühlen und Ankratzen der Lösung erhält man 11,3 g eines Produkts, das aufgrund einer NMR-Analyse, IR-Analyse und UV-Analyse mit den Produkten der Beispiele 14 und 18 im wesentlichen identisch ist.

Beispiel 16

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-pyrrolidinoethoxy)-benzoyl7benzo/b7thiophen

Das nach Beispiel 2 erhaltene Rohprodukt wird mit 400 ml Ethanol, 400 ml Wasser und 55 ml Methansulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird 72 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt, und die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser auf etwa 4 1 verdünnt und die Lösung zweimal mit je 1 Liter sauberem Diethylether gewaschen. Die erhaltenen wäßrigen Schichten werden vereinigt, unter Vakuum vom Gas befreit und durch Zugabe von Eis auf etwa 2O³C gekühlt. Der pH-Wert wird durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak auf 8,4 eingestellt. Der erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Feststoffe werden bei 6O⁰C bis zur Gewichtskonstanz zu 18,8 g Produkt getrocknet, des-

238854 8

] sen Umkristallisation aus Aceton zu 16,3 g gereinigtem Produkt führt, das aufgrund einer NMR-Analyse, IR-Analyse und UV-Analyse mit den Produkten der Beispiele 14 und 18 praktisch identisch ist.

Beispiel 17

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-{2-pyrrolidinoethoxy)-benzoyl7benzo/57thiophen

Man löst 5 g 6-Methansulfonyloxy-2-( 4-tnethansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid in 125 rnl denaturiertem Ethanol und 15 ml 5n Natriumhydroxid und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Rückf lußternperatur. Sodann wird das Ethanol unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst. Das Gemisch wird zuerst mit In Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Natriumbicarbonat basisch gestellt. Die basische Lösung wird dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und unter Vakuum zu 3,6 g eines Öls eindampft. Durch dünnschichtchromatographische Untersuchung mit authentischen Proben ergibt sich; daß dieses Öl das gewünschte Produkt enthält. Das Öl wird chromatographisch unter Verwendung von Silicagel weiter gereinigt, wobei man mit 6 % Methanol in Chloroform eluiert. Die verwendete Säule mißt 3,5 χ 2,5 cm, und es werden Fraktionen von jeweils 20 ml gesammelt. Die Fraktionen 31 bis 150 enthalten 2,4 g teilweise gereinigtes Produkt, bei dem es sich aufgrund einer vergleichenden Dünnschichtchromatographie mit einer authentischen Probe um das gewünschte Produkt handelt.

Beispiel 18

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrroÜdinoethoxy)-benzoyl7benzo/b7thiophen

Man gibt 23,8 g des nach Beispiel 3 erhaltenen Produkts

238654 8

zu 600 ml Tetrahydrofuran, 240 ml Methanol und 40 ml 5n Natriumhydroxid. Das Gemisch wird 60 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser auf 400 ml verdünnt und die Lösung kontinuierlich 8 Stunden mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wird filtriert, auf unter 1O⁰C gekühlt und mit Methansulfonsäure auf pH 2 angesäuert. Sie wird dann mit Wasser auf etwa 7 1 verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wird unter Vakuum von Gas

]q befreit und mit Natriumbicarbonat basisch gestellt. Die ausgefallenen Feststoffe werden gesammelt, unter Vakuum getrocknet und säulenchromatographisch mittels einer 4,5 (_ χ 60 cm messenden und mit Silicagel gefüllten Säule gereinigt, wobei man zur Eluierung einen Lösungsmit.telgradienten von 2 Liter 1 %-igem Methanol in Chloroform bis zu 2 Liter 25 %-igem Methanol in Chloroform verwendet. Es werden jeweils Fraktionen von 20 ml gesammelt, und aus den Fraktionen 33 bis 150 gelangt man zu 13,5 g eines Produkts, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 146 bis 147⁰C schmilzt. Diese Verbindung zeigt im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 290 nm (32500). Sie weist im IR-Spektrum ein Maximum bei 1607 cm auf, was auf das konjugierte En-On-System zurückzuführen ist.

Beispiel 19

3-^4-(2-Dimethylaminoethoxy)ben2oyl/-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo^b/thiophen

Man löst 2 g des nach Beispiel 4 erhaltenen Produkts in 100 ml denaturiertem Ethanol und 5 ml 5n Natriumhydroxid, und rührt die erhaltene Lösung unter Rückflußtemperatur 1,5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre. Der nach Verdampfen des Großteils des Ethanols unter Vakuum erhaltene Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 300 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird von Gas befreit, worauf man in sie zur Entfernung aller Etherspuren Stickstoff einleitet. Das Gemisch wird hierauf

238 6 54 3

zunächst mit In Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit überschüssigem Natriumbicarbonat basisch gestellt. Die erhaltenen gelben Feststoffe werden gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und zu 121 g Rohprodukt getrocknet. Dieses Produkt wird über eine 2 χ 30 cm messende und mit Silicagel gefüllte Säule chromatographiert, die man mit einem 1:9-Gemisch aus Methanol und Chloroform eluiert. Die nach Elution der Verunreinigungen kommenden produkthaltigen Fraktionen werden zu einem gelben Öl eingedampft.

Durch Kristallisation dieses Öls aus Aceton und Umkristallisation aus Aceton gelangt man zu 0,64 g des gewünschten Produkts, das bei 141 bis 144⁰C schmilzt. Dieses Produkt weist im NMR-Spektrum (in DMSO-d_ß bei 100 mHz) folgende δ-Werte auf: 2,17 (6H, s, NCH₃); 2,57 (2H, t, J = 6 Hz, NCH₂); 4,05 (2H, t, J = 6 Hz, OCH₂); 6,66 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum OH); 6,85 (IH, q, Ju^.ijc ⁼ 9Hz,

^JH5-B7 ^{= 2H2/ H5 deS Benzotnio}P^nenrin?^s)' 6,90 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum OCH₂); 7,18 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch m zum OH); 7,26 (IH, d, J= 9Hz, H4 des Benzothiophenrings); 7,34 (IH, d, J = 2Hz, H7 des Benzothiophenrings); 7,65 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum CO); 9,73 (2H, breites s, OH). Es zeigt im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum λ (ε) in Ethanol von 290 nin (32500). Im max

IR-Spektrum in KBr ergibt diese Verbindung ein Maximum bei 1608 cm , das auf das En-On-System zurückzuführen ist. Die Verbindung verfügt im Elektronenstoßmassenspektrum über ein Molekularion m/e von 433 (berechnet für C₂₅H₂₃NO₄S = 433).

Beispiel 20

3-/4-(2-Hexamethy1eniminoethoxy)-benzoyl/-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl )benzo</b/thiophen

Unter Anwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens hydrolysiert man 9,0 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Produkts. Auf diese Weise gelangt man zu 5,2 g eines gelben Öls, das man wie in Beispiel 19 beschrieben chromatogra-

238654

phisch reinigt, wobei man abweichend davon jedoch mit einem Lösungsmittelgradienten von 1,5 1 5 %-igem Methanol in Chloroform bis zu 1,5 1 10%-igem Methanol in Chloroform arbeitet. Es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufgefangen, wobei man durch Eindampfen der Fraktionen 78 bis 100 zu 2,45 g eines gelben Schaums gelangt, bei dem es sich aufgrund eines NMR-Spektrums um das erwartete Produkt handelt. Dieses Produkt zeigt im NMR-Spektrum(in DMSO-dg bei 100 mHz) folgende $-Werte: 1,53 (8H, s, N(CH₂CH₂CH₂O₂); 2,65 (4H, m, N(CH₂CH₂CH₂J₂); 2,81 (2H, t, J = 6Hz, NCH₂CH₂O); 4,04 (2H, t, J = 6Hz, NCH₂CH₂O); 6,68 (2H, d, J = 9 Hz, aromatisch ο zum OH); 6,85 (IH, q, ^J _H4__H5 ⁼ 9 ^Hz/ ^h5-H7 ⁼ 2Hz, H5 des Benzothiophenrings); 6,90 (2H, d, J= 9Hz, aromatisch ο zum OCH₂); 7,18 (2H, d, J= 9Hz, aromatisch m zum OH); 7,26 (IH, d, J = 9Hz, H4 des Benzothiophenrings); 7,34 (IH, d, J = 2Hz, H7 des Benzothiophenrings), 7,66 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum CO); 9,71 (2H, breites s, OH). Es verfügt über ein Massenspektrum unter hoher Auflösung (berechnet für C₃₉H₂₉NO₄S = 487,18172). von 487,18070. Die Verbindung zeigt im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum λ (ε) in Ethanol von 290 nm (32500). Sie

ΓΠ3.Χ *

weist im IR-Spektrum in KBr ein Maximum bei 1608 cm" auf, das dem En-On-System zuzuschreiben ist.

B e i s ρ i e 1 21

3-/4-(2-Diethylaminoethoxy)benzoyl7~6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl ibenzo^b/thiophen

Man gibt 4 g des nach Beispiel 6 erhaltenen Produkts zu 100 ml Tetrahydrofuran, 40 ml Methanol und 10 ml 5n Natriumhydroxid und rührt das Gemisch 24 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt und das Produkt wie in Beispiel 19 beschrieben aufgearbeitet. Der erhaltene gelbe Feststoff wird wie in Beispiel 20 angegeben chromatographisch gereinigt. Auf diese Weise gelangt man 2,0 g eines gelben Schaums, bei dem es sich aufgrund eines NMR-Spektrums um

__3e. 238654 8

das erwartete Produkt handelt. Dieses zeigt im NMR-Spektrum (in DMSO-dg bei 100 mHz) folgende 6-Werte: 0,93 (6H, 6, J = 7Hz, CH₂CH₃); 2,50 (4H, q, J= 7Hz, CH₂CH₃); 2,72 (2H, t, J = 6Hz, NCH₂); 4,01 (2H, t, J = 6Hz, OCH₂CH₂N); 6,67 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum OH); 6,85 (IH, q, ^j i

h5-H7 ⁼ 6,88 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum OCH₂); 7,18 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch m zum OH); 7,27 (IH, d, J = 9Hz, H4 des Benzothiophenrings); 7,34 (IH, d, J = 2Hz, H7 des Benzo-•jQ thiophenrings) ; 7,66 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum CO); 9,72 (2H, breites s, OH). Im Massenspektrum unter hoher Auflösung (berechnet für C₂₇H₂₇NO₄S = 461,16607) ergibt sich ein Wert von 461,16551. Die Verbindung zeigt im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum λ (£) in Ethanol von

Iu 3. X 290 mn (34000). Sie weist im IR-Spektrum in KBr ein Maximum bei 1608 cm" auf, das dem En-On-System zuzuschreiben ist.

Beispiel 22

3-/4-(2-Diisopropylaminoethoxy)benzoyl/-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo/B7thiophen

Unter Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hydrolysiert man 5 g des nach Beispiel 7 erhaltenen Produkts und löst den nach Verdampfen der flüchtigen Bestandteile erhaltenen Rückstand in 300 ml Wasser. Die Lösung wird mit 150 ml eines 15:1-Gemisches aus Diethylether und Ethylacetat gewaschen und dann mit Methansulfonsäure angesäuert. Die Lösung wird mit 200 ml Diethylether gewaschen, worauf man sie unter Vakuum von Gas befreit und mittels Natriumbicarbonat basisch stellt. Die Feststoffe werden gesammelt, gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 3,2 g Rohprodukt gelangt. Das Rohprodukt wird Chromatographisch über eine 2 χ 60 cm messende und mit Silicagel gefüllte Säule gereinigt, die man mit einem Lösungsmittelgradienten von 2 Liter 2 %-igem Methanol in Chloroform bis zu 2 Liter 20 %-igem Methanol in Chloroform

238654 8

eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man 2,5g gereinigtes Produkt erhält, bei dem es sich aufgrund eines NMR-Spektrums um die erwartete Verbindung handelt. Diese Verbindung zeigt im NMR-Spektrum (in DMSO-dg bei 100 mHz) folgende Ö-Werte: 0,96 (12H, d, J = 7Hz, (CH(CH₃)₂)₂); 2,72 (2H, t, J = 6Hz, NCH₂); 2,96 (2H, m, J - 7Hz, (CH(CH₃)₂J₃); 3,88.(2H, t, J = 6Hz, OCH₂); 6,65 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum OH); 6,83 (IH, q, J_H4__H5 = 9Hz, <*_Η5__Η7 = 2Hz, H5 des Benzothiophenrings); 6,87 (2Hz, d, J = 9 Hz, aromatisch ο zum OCH₂); 7,15 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch m zum OH), 7,26 (IH, d, J= 9Hz, H4 des Benzothiophenrings); 7,32 (IH, d, J = 2Hz, H7 des Benzothiophenrings); 7,64 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum CO); 9,70 (2H, breites s, OH). Sie ergibt im Massenspektrum unter hoher Auflösung (berechnet für C₃₉H₃₁NO₄S = 489,199) einen Wert von 4 89,199. Sie zeigt im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum

λ (ε) in Ethanol von 290 ran (32000). Im IR-Spektrum inax _β ι

weist sie in KBr ein Maximum bei 1605 cm auf, das dem En-On-System zuzuschreiben ist.

Beispiel 23

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-morpholinoethoxy)-benzoyl7benzo£b7thiophen

Durch Hydrolyse, Aufarbeitung und Chromatographieren von 3 g des nach Beispiel 8 erhaltenen Produkts nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 1,95 g eines gelben Schaums, der nicht kristallisiert, aufgrund eines NMR-Spektrums jedoch mit dem erwarteten Produkt identisch ist. Diese Verbindung zeigt im NMR-Spektrum (in DMSO-d₆ bei 100 mHz) folgende 6-Werte: 2,42 (4H, m, N(CH₂CH₂)₂O); 2,64 (2H, t, J = 6Hz, NCH₂CH₂OAr); 3,54 (4H, m, N(CH₂CH₂)₂O); 4,08 (2H, t, J = 6Hz, NCH₂CH₃OAr); 6,64 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum OH); 6,82 (IH, q, ^JH4-H5 ⁼ ^^Hz' ^JH5-H7 ⁼ ^^Hz' ^H^ ^des Benzothiophenrings); 6,89 (2H, d, J - Hz, aromatisch ο zum OCH₃), 7,15 (2H, d,

238554 8

J = 9Hz, aromatisch m zum OH); 7,23 (IH, d, J = 9Hz, H4 des des Benzothiophenrings); 7,31 (IH, d, J = 2Hz, H7 des Benzothiophenrings); 7,63, (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum CO); 9,68 (IH, s, OH); 9,72 (IH, s, OH). Sie ergibt im Massenspektrum unter hoher Auflösung (berechnet für C₂₇H₂₅NO₅S = 475,14533) einen Wert von 475,14561.

Beispiel 24

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo^b/thiophen

Man vereinigt 4 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxypheny1)-3-^4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl7benzo/b7thio- phen-Hydrochlorid mit 100 ml denaturiertem Alkohol und 10 ml 5n Natriumhydroxid und rührt das Ganze dann unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden bei Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, . worauf man den Rückstand in 200 ml Wasser löst und die Lösung mit 300 ml Diethylether wäscht. Die wäßrige Schicht wird unter Vakuum von Gas befreit, worauf man in sie zur Entfernung aller Etherspuren Stickstoff einleitet. Das Gemisch wird zuerst mit In Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit überschüssigem Natriumbicarbonat basisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen, wodurch man zu 2,4 g Rohprodukt gelangt. Das Rohprodukt wird über eine 2 χ 30 cm messende und mit Silicagel gefüllte Säule gereinigt, die man zuerst mit 700 ml 5 %-igem Methanol in Chloroform und dann mit 1 Liter 10 %-igem Methanol in Chloroform eluiert- Die nach Elution der Verunreinigungen kommenden produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum zu 1,78 g eines gelben Öls eingedampft. Das Öl wird in 6 ml Aceton gelöst, angeimpft und in einen Kühlschrank gestellt, wodurch 1,2 g reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 147⁰C auskristallisieren. Die Identität dieses Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.Dieses NMR-Spektrum (100 mHz in DMSO~d_g) weist folgende δ-Werte a-uf: 1,20 bis

238654 8

1,65 (6H_f m, N(CH₂CH₂J₂CH₂); 2,30 bis 2,45 (4H, m, N(CH₂CH₂)₂CH₂); 2,60 (2H, t, J = 6Hz, OCH₂CH₂N); 4,06 (2H, t, J = 6Hz, OCH₂CH₂N); 6,68 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum OH); 6,85 (IH, q, J_H4__H5 = ^9Hz/ ^jh5-H7 ^{= 2Hz}' ^H5 Benzothiophenrings)j 6,90 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum OCH₂CH₂N); 7,18 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch m "zum OH); 7,25 (IH, d, J = 9Hz, H4 des Benzothiophenrings); 7,66 (2H, d, J = 9Hz, aromatisch ο zum CO); 9,72 (2H, breites s, OH). Die Verbindung zeigt im UV-Spektrum in Ethanol ein Absorptionsmaximum λ (ε) von 290 nm (34000). Sie weist ein Elektronenstoßmassenspektrum M von m/e bei 473 auf.

Beispiel 25

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/b/thiophen

Man löst 3,6 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl )-3-^4~(2-piperidinoethoxy)benzoyl/benzo₍/b7thiophen in 100 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methanol und versetzt die Lösung mit 10 ml 5n Natriumhydroxid. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet, wodurch man zu 3,5 g eines gelben Feststoffs gelangt. Das unreine Produkt wird säulenchromatographisch über Silicagel gereinigt, wobei man zur Elution einen Lösungsmitte lgradienten von 5 % Methanol in Chloroform bis zu 30 % Methanol in Chloroform verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen werden unter Bildung von 1,85 g eines öligen Produkts eingedampft, dessen Umkristallisation aus Aceton zu 1,25 g gereinigtem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 14 4⁰C führt.

-«- 238654 8.

Beispiel 26

6-Hydroxy-2-(4-hydroxypheny1)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl7benzo/57thiophen

Das nach Beispiel 9 erhaltene Produkt, nämlich 6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl7benzo/57thiophen-Hydrochlorid wird in 700 ml Methanol und 100 ml 5n Natriumhydroxid gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von unter 40⁰C zu einem Öl eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit je 500 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit kalter 50 %-iger wäßriger Methansulfonsäure auf pH 2 angesäuert, mit Wasser auf etwa 3 1 verdünnt und zweimal mit je 1 Liter Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, gründlich unter Vakuum von Gas befreit und mit wäßrigem Ammoniak basisch gestellt. Die Feststoffe werden abfiltriert und bei 4O⁰C unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 14,2 g Rohprodukt gelangt. Dieses Produkt wird über eine 5 χ 5 cm messende und mit Silicagel (Aktivität I) gefüllte Säule chromatographiert, die man mit 15 %-igem Methanol in Chloroform eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden zu einem gelben Schaum eingedampft, dessen Umkristallisation aus Aceton zu 11,9 g Produkt führt, das aufgrund eines NMR-Spektrums, UV-Spektrums und einer IR-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 24 praktisch identisch ist.

Beispiel 27

6-Hydroxy-2~(4—hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl7benzo/b/thiophen

Das nach Beispiel 10 erhaltene Produkt, nämlich 6-Benzoyloxy-2-(4-benzoyloxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl7benzo/b/thiophen-Hydrochlorid, vereinigt man mit 400 ml Ethanol, 400 ml Wasser und 55 ml Methansulfonsäure. Das

.238 654 8

Gemisch wird 72 Stunden auf einem Wasserbad gerührt und dann zu einem Öl eingedampft, das man mit Wasser auf etwa 6 1 verdünnt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 1 Liter Diethylether gewaschen, gründlich unter Vakuum von Gas befreit, auf etwa 20⁰C gekühlt und mit wäßrigem Ammoniak auf pH 8,4 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und dann aus etwa 80 ml Aceton umkristallisiert. Durch anschließendes Va- * kuumtrocknen bei 40⁰C des dabei erhaltenen Niederschlags

jQ gelangt man zu 18,1 g Kristallen, die aufgrund einer NMR-Analyse, eines Massenspektrums, einer IR-Analyse und einer UV-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 24 praktisch iden- ζ" tisch sind.

Beispiel 28

6-Hydroxy-2-(4-hydroxypheny1)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/E7thiophen

Das nach Beispiel 11 erhaltene ölige 6-Benzolsulfonyloxy-2-(4-benzolsulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl7benzo/E7thiophen-Hydrochlorid gibt man zu 300 ml denaturiertem Ethanol und 30 ml 5n Natriumhydroxid unter Stickstoffatmosphäre und rührt das Ganze 2 Stunden bei Rückflußtemperatur. Das Gemisch wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in 600 ml Wasser gelöst, wobei man diese Lösung mit 800 ml Diethylether wäscht. Die wäßrige Schicht wird mit Methansulfonsäure auf pH 2,0 angesäuert, mit 6 1 weiterem Wasser verdünnt und zweimal mit je 2 1 Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird unter Vakuum von Gas befreit und mit wäßrigem Ammoniak auf pH 8,4 basisch gestellt. Die erhaltenen gelbbräunen Kristalle werden gesaninelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 4O⁰C getrocknet, wodurch man zu 7,4 g des erwarteten Produkts gelangt. Durch Uraikristall isation dieses Produkts aus Aceton erhält man leicht lohfarbene Kristalle, die aufgrund einer NMR-Analyse, einer IR-Analyse und einer UV-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 24 praktisch identisch sind.

238654 8

t Die nächste Gruppe von Beispielen zeigt die Abwandlung des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei welcher die geschützte Dihydroxyausgangsverbindung mit einem Acylierungsmittel acyliert wird, das eine abspaltbare Gruppe X enthält, die dann durch ein Amin unter Bildung der basischen Seitenkette ausgetauscht wird.

Beispiel 29

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-chlorethoxy)benzoyl7benzo/b/thiophen

Ausgehend von 1,1 g 4-(2-Chlorethoxybenzoesäure wird das entsprechende Säurechlorid gemäß Beispiel 9 hergestellt, und dieses Säurechlorid vereinigt man mit 1,2 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)benzo/b/thiophen in 25 ml 1,2-Dichlorethan in Gegenwart von 0,5 ml Trifluormethansulfonsäure. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückflußtemperatur gerührt und dann in Eis-Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu 1,9 g unreinem Produkt eingeengt. Durch chromatographische Aufarbeitung dieses Produkts über eine 4 χ 8 cm messende und mit Silicagel gefüllte Säule unter Eluieren mit einem 9:1-Gemisch aus Toluol und Ethylacetat gelangt man zu 1,2 g eines unreinen Zwischenprodukts, dessen anschließende ümkristallisation aus Methanol zu weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124⁰C führt. Das IR-Spektrum (Chloroform) zeigt bei 1650 cm ein Absorptionsmaximum für die CO-Funktion,

Beispiel 30

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-^4-(2-bromethoxy)benzoyl/benzo/57thiophen

Man überführt 1 g 4-(2-Bromethoxy)benzoesäure in das Säurechlorid und vereinigt dieses Säurechlorid dann mit 1,2 g

238 6 5 A 8

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl

thiophen, 20 ml Dichlormethan und 0,5 ml Trifluormethansulfonsäure. Das Gemisch wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt und dann in Eis-Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zu 2,1 g eines braunen Öls eingedampft. Durch chromatographische Aufarbeitung dieses Öls mittels einer 4 χ 8 cm messenden und „ mit Silicagel gefüllten Säule und unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Toluol und Ethylacetat als Eluiermittel, Vereinigung der produkthaltigen Fraktionen und Eindampfen unter Vakuum gelangt man zu 1,8 g reinem Produkt in Form C eines Öls. Dieses Produkt zeigt im Massenspektrum ein MH Molekularion von 626 und weist im IR-Spektrum (Chloroform) ein Absorptionsmaximum bei 1645 cm infolge seiner CO-Funktion auf. Durch ümkristallisation einer kleinen Probe dieses Materials aus Methanol gelangt man zu weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107^eC.

Beispiel 31

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-^4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl7benzo^b7thiophen-Hydrochlorid

Man vereinigt 1,5 g 6-Methansulfonyloxy-2~(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-bromethoxy)benzoyl7benzo/57thiophen mit 5 ml Piperidin, 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid * und 150 mg Kaliumiodid. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat versetzt und das Gemisch zweimal mit je 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden fünfmal mit je 20 ml wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft. Das Öl wird mit 50 ml 3 %-igem Chlorwasserstoff in Methanol versetzt und das Gemisch erneut zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Methanol versetzt,

238654

worauf man das Gemisch erwärmt und auf ein Volumen von etwa 8 ml einengt. Durch anschließendes Abkühlen fällt das gewünschte Zwischenprodukt aus, das bei 128 bis 130⁰C schmilzt. Auf diese Weise gelangt man zu etwa 1,6 g gereinigtem Zwischenprodukt.

Beispiel 32

6-Methansulf onyloxy-2- (4-methansulf onyloxyphenyl) -3-</4-(2 piperidinoethoxy)benzoyl/benzo/£7thiophen-Hydrochlorid

Man vereinigt 0,58 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-chlorethoxy)benzoyl7benzo/b7thiophen mit 20 ml Dimethylformamid, 4,8 ml Piperidin und 100 mg Kaliumiodid, worauf man das erhaltene Gemisch zuerst über Nacht bei 40⁰C und dann 2 Stunden bei 5O⁰C rührt. Das Gemisch wird unter Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft, das man zur Aufarbeitung in 50 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gießt und mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit je 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 50 ml 3 %-igem Chlorwasserstoff in Methanol versetzt, und das angesäuerte Gemisch wird erneut zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in heißem denaturiertem Ethanol gelöst und kristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu einer ersten Ernte von 0,4 g gereinigten Kristallen, deren Schmelzpunkt, IR-Spektrum und UV-Spektrum den entsprechenden Daten der Produkte der Beispiele 12 und 31 identisch sind.

Beispiel 33

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Man gibt 1,19 g des nach Beispiel 30 erhaltenen Produkts, 20 ml wasserfreies Dimethylformamid und 3,4 g frisch de-

238654 8

stilliertes Pyrrolidin in einen auf 25°C gehaltenen Kolben, worauf man das Reaktionsgemisch mit 100mg pulverförmigem Kaliumiodid versetzt und eine Stunde bei Umgebungs·* temperatur rührt. Das Gemisch wird unter Vakuum eingedampft, mit 25 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat versetzt und zweimal mit je 25 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird fünfmal mit je 20 ml wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Das öl wird in 25 ml roethanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst, die man durch Zugabe von 10 ml Acetylchlorid zu 100 ml Methanol unter Stickstof f atmosphäre bei 0⁰C bildet. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der dabei erhaltene Schaum aus denaturiertem Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu 1,07 g Kristallen gelangt, die bei 206 bis 207⁰C schmelzen.

Beispiel 34

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-/3-methylpyrroliding7ethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Man vereinigt 4,92 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl) -3-/4- ß-bromethoxy) benzoyl/benzo/^thiophen mit 3 ml 3-Methylpyrrolidin, 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 200 mg Kaliumiodid. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70⁰C gerührt und dann unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird in 80 ml Ethylacetat gelöst, worauf man die Lösung mit 100 ml Wasser, 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 100 ml gesättigtem Natriumchlorid wäscht. Sodann wird die Lösung unter Vakuum zu einem braunen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 3 %-igem Chlorwasserstoff in Methanol versetzt und das Gemisch erneut zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus denaturiertem Ethanol kristallisiert, wodurch man 3,6 g des gereinigten Zwischenprodukts erhält, das bei 124 bis 127°C schmilzt.

-48- 238 65 A 8 Beispiel 35

6-Hydroxy-2- ( 4-hydroxyphenyl) -3-</4- ( 2-^3-methylpyrrolidino7ethoxy)benzoyl7benzo/b/thiophen

Man löst 3 g 6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-3-/4-(2-,/3-methylpyrrolidino/ethoxy Jbenzoyl/benzo-/57thiophen in 200 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methanol und versetzt das Ganze mit 25 ml 5n Natriumhydroxid. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum zu einem roten Öl eingeengt. Das Öl wird in 600 ml Wasser aufgenommen, worauf man das Ganze mit 400 ml Diethylether extrahiert und mit kalter Methansulf onsäure auf pH 2 ansäuert. Die wäßrige Schicht wird mit 400 ml Diethylether extrahiert, unter Vakuum von Gas befreit und durch Zugabe von 33 %-igem Ammoniumhydroxid auf pH 8,4 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und chromatographisch über Silicagel gereinigt. Hierzu wird eine etwa 7 χ 10 cm messende Säule verwendet, die man mit einem 95:5-Gemisch aus Chloroform und Methanol eluiert. Auf diese Weise gelangt man ' zu 1,6 g des gewünschten Produkts. Dieses Produkt wird durch sein Molekularion durch Massenspektroskopie und hoher Auflösung identifiziert, wodurch sich ein Wert von 473,16608 ergibt. Der theoretische Wert beträgt 473,16401.

Claims (19)

-«- 238 5 54 8

1 (CH₂)₂-Brücke bilden,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

1 2 worin R und R unabhängig voneinander für C,-C₄"Alkyl stehen oder zusammen eine C.-Cg-Polymethylen- oder -(Q^

-⁵¹- 238654 8

1 2
worin R und R unabhängig voneinander für C,-C.-Alkyl stehen oder zusammen eine C.-Cg-Polymethylen-, -(CH₂J₂O" (CH₂)₂- oder -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-Brücke bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin R für -COR oder -SO₃R steht und R primäres oder sekundäres C,-C.-Alkyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Anisyl oder Mono- oder Di(halogen- oder nitro)phenyl bedeutet,
unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Acylierungsmit-

35 tel der allgemeinen Formel III

238654

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-aminoethoxy)benzoyl/benzo^b/thiophenen der allgemeinen Formel I

•wo

(I)

und der physiologisch unbedenklichen Ether oder Ester hiervon oder der physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Dihydroxyverbindungen oder der Ether oder

Ester hiervon,

2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-^/4- ( 2-aminoethoxy) benzoyl7benzo^b/-thiophen der allgemeinen Formel I

V-CCHaCHsl/

<

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e kennzeichnet, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, bei denen R für X steht.

3 5 5 5

worin R für -COR oder -SO₂R steht und R primäres oder

sekundäres C,-C.-Alkyl_f Trifluormethyl, Trichlormethyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Anisyl oder Mono- oder Di(halogenid oder nitro)phenyl bedeutet,

unter Friedel-Crafts-Bedingungen.mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

R¹

4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch ge-

238654 8 kennzeichnet, daß man die Stufe der Acylierung . in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäure durchführt.

4-/

(III)

wobei man, falls R für X steht, den Rest X durch ein Amin

-j ^R

worin R für X oder -N ~ steht, wobei X Chlor, Brom oder

-SO₀R⁵ bedeutet, und ^R

worin R Chlor, Brom, Iod oder eine aktivierende Estergruppe ist, umsetzt, wobei man, falls R : der allgemeinen Formel IV

HN (IV)

5. Verfahren nach Punkt 3, dadurch g e kennzeichnet/ daß man Ausgangsmaterialien verwendet, bei denen R für Cl oder Br steht.

5 "^R

-SO₀R bedeutet, und

worin R Chlor, Brom, Iod oder eine aktivierende Ester- s- 25 gruppe ist, umsetzt,

wobei man, falls R für X steht, den Rest X durch ein Amin der allgemeinen Formel IV

HN (IV)

30 \

ersetzt, und die Reste R abspaltet.

6. Verfahren nach einem der Punkte 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin der allgemeinen Formel IV 3-Methylpyrrolidin verwendet.

7. Verfahren nach einem der Punkte 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin der allgemeinen Formel IV Piperidin verwendet.

7 y

worin R für X oder -N _ steht, wobei X Chlor, Brom oder

8. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Austauschreaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge Iodidion durchführt.

9. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für 3-Methylpyrrolidino steht.

10. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e 25

kennzeichnet, daß R für Piperidino steht.

11. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe der Acylierung in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchführt.

12. Verfahren nach Punkt 1,'dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe der Acylierung in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäure durchführt.

13. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e kennzeichnet, daßR für Cl oder Br steht.

14. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß R für Methyl steht.

238654 8

15. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß R für Phenyl steht.

15. ersetzt,

falls R für "SO₂R steht, diese Reste R durch Wasserstoff ersetzt und falls R für -COR steht, gegebenenfalls einen oder beide dieser Reste R durch Wasserstoff ersetzt.

16. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e kennzeichnet, daß R für p-Anisyl steht.

17. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Tolyl steht.

18. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Gruppen R durch Hydrolyse mit einer starken oder mittelstarken Base ab-C. spaltet.

19. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R für -COR stehen und dies.e Gruppen durch säurekatalysierte Hydrolyse abgespalten werden.

20

25

30

35