DD154295A5 - Verfahren zur herstellung von 7-oxo-pgi tief 2-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Oxo-PGI tief 2-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin Q fuer Wasserstoff, oder ein physiologisch vertraegliches Kation oder niederes Alkyl steht, X fuer cis- oder trans-CH=CH, -C-C- oder -CH tief 2-CH tief 2- steht, R hoch 13 fuer Wasserstoff, Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Formel R hoch 7 R hoch 8 R hoch 9 Si, R hoch 11-CH tief 2 CR hoch 10--CR hoch 12, worin R hoch 7, R hoch 8 und R hoch 9 gleich oder verschieden sind und fuer geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R hoch 10 und R hoch 11 gleich oder verschieden sind und fuer Wasserstoff oder Methyl stehen und R hoch 12 Methyl oder Aethyl bedeutet und fuer eine Tetrahydro-pyran-2-yl-Schutzgruppe steht, R hoch 4 Wasserstoff oder niederes Alkyl in alpha- oder beta-sterischer Konfiguration bedeutet, R hoch 1, R hoch 2 fuer Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, Y Methylen, Sauerstoff oder NH ist und R hoch 3 fuer niederes Alkyl, gegebenfalls monosubstituietes Phenyl oder substituiertes Heteroaryl steht, beispielsweise von 7-Oxo-PGI tief 2-methylester oder von 7-Oxo--15-epi-16, 16-dimethyl-17, 18, 19, 20-tetranor-PGI tief 2-methylester. Die Stoffe sind praktisch ein stabilisiertes Analog des natuerlichen PGI tief 2.

Description

14 232 55

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Verfahren zur Herstellung neuer 7-Oxo-PGI₀-Derivate

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder razemer 7-Oxo-PGIo-Derivate der allgemeinen Formel I, worin

Q für Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Kation oder niederes Alkyl steht,

X für eis- oder trans-CH=CH-, -C-C- oder -CH₀-CH₀- steht,

13 ~

R ^ für Wasserstoff, Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

7 8 9 oder für eine Schutzgruppe der Formel RR R^Si-,

R¹¹-CH₂-CR¹⁰-0R¹²- worin R⁷, R⁸, R⁹ für gleiche oder verschiedene Gruppen stehen und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R und R für gleiche oder verschiedene Gruppen stehen und Wasserstoff oder Methyl bedeuten und

·- 2 - 2 25 132

-Ip

R Methyl oder Äthyl bedeutet - oder für eine Tetrahydro -pyran-2-yl Schutzgruppe steht, R Wasserstoff oder niederes Alkyl in&- oder ß-sterischer Konfiguration bedeutet,

R , R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,

Υ Methylen, Sauerstoff- oder eine -UH-Gruppe bedeutet und R·^ für niederes Alkyl, gegebenenfalls mono-substituiertes Phenyl, oder substituiertes Heteroaryl steht.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind biologisch aktive Wirkstoffe, die als stabilisiertes Analog des außerordentlich wirksamen natürlichen PGI₂ betrachtet v/erden können. PGI₂ (Prostacyclin) wurde zuerst in Nature, 26J3, 663 (1976) beschrieben. Der Stoff ist eines der wichtigsten Kettenglieder des Arachidonsäure-Metabolismus, der schon in sehr kleiner Menge wirksam ist und unter den bemerkenswerten pharmakologischen Wirkungen kann besonders die Aggregation-hexnmende und blutdrucksenkende Wirkung erwähnt v/erden. PGI₂ verhindert bereits in einer Menge von einigen Nanogramm die Aggregation der Blutplättchen und zeigt eine thrombolytische Wirkung bei dem aggregierton Thrombus« Aufgrund dieser eingenar-tigen pharmakologischen Wirkung stellt PGIp ein sehr wertvolles Pharmakon zur Behandlung der Krankheit des Jahrhunderts: der Thrombose und der abnormalen Hamostase dar. Über die klinische Verwendung der Substanz wurde bereits eine große Anzahl von Artikeln veröffentlicht.

Das größte Problem bei der Verwendung von PGI₅ als Arznei-

C.

mittel stellt die große Instabilität des Stoffes dar. Ih saurem oder neutralem Medium zersetzt sich PGIp unter Bildung von 6-Keto-PGF im Gleichgewicht mit der Hemiketal- Form. PGIo enthält eine sehr reaktionsfähige Enol-Ätherstrukturelle Einheit, die mit der äußeren oder inneren Protonenquelle gleich stark reagiert. PGIp existiert also nicht

— 3 «.

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in Form von freier Säure, sondern man verwendet bei pharmakologischen und klinischen Untersuchungen Ester derselben.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von solchen neuen stabilen PGI₂-Analogen, die eine pharmazeutische Verwendung des natürlichen PGI₂ hemmende Labilität nicht aufweisen, aber gleichzeitig dessen vorteilhafte pharmazeutische, vor allem eine die Thrombozytenaggregation hemmende und thrombolytische Wirkung haben.

Darlegung des Wesens der Erfindung·:

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen optisch aktiven oder razemen 7-0xo-PGI₂-Derivate der allgemeinen Formel I gegenüber den bekannten PGI₂-Derivaten eine größere Stabilität aufweisen und gleichzeitig wertvolle PGI₂ pharmazeutische Aktivität ausüben.

In der Bedeutung von Q steht das physiologisch verträgliche Kation für jedes organische oder anorganische Kation, das in den verwendeten Dosen keine schädigende (toxische) Wirkung ausübt. Als solche anorganische Kationen kommen z.B. Alkalimetall- z.B. Natrium-, Kalium-, Erdalkalimetall-, z.B. Calcium- oder Magnesium Ionen in Frage. Als geeignetes Kation sei auch das unsubstituierte oder das durch organische, vorzugsweise Alkylgruppe substituierte Ammoniumion erwähnt. Die Substituenten der substituierten Ammoniumionen können zur günstigen Beeinflussung der Lösungseigenschaften und Kristallisierungseigenschaften der Salze weitere Substituenten z.B. Hydroxygruppen oder Aminogruppen tragen. Als Beispiel für solches Kation sei tris-Hydroxymethylammonium erwähnt .

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Die niederen Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen sein» Als Beispiel seien Methyl-, Äthyl- und iso-Propyl-, n-, see. und tert. und iso~Butyl und verschiedene Pentyl und Hexylgruppen genannt. Die bevorzugten Alkylgruppen enthalten 1-4 Kohlenstoff atome.

Die R Hydroxyl-Schutzgruppen sind in der Prostaglandinchemie bekannte Schutzgruppe».«' Die Einführung der Schutzgruppen in die Hydroxylgruppe und die Entfernung derselben kann durch literaturbekannte Methoden vorgenommen werden. Die Einführung der Schutzgruppen ist wichtig,um bei der Oxydierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI nur die Hydroxylgruppe in der 7-Stellung zu oxydieren.

Die Schutzgruppe kann nach der Oxydierung sowie nach der Beseitigung entfernt werden.

Monosubstituierte Phenyl- und substituierte Heteroarylgruppen anstelle R können eine oder mehrere - der folgenden gleichen oder verschiedenen Gruppen enthalten: gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes niederes Alkyl, Hydroxyl, Sulfhydryl, niederes Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Amino-, Mono- oder di(niederes)-Alkylamino, Halogen, niederes Alkoxy, oder niederes Alkylthio. Die Heteroarylgruppen können aus einem ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltenden 6-gliedrigen Ring bestehen, der gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. aus

1 2

den Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R , R ,

3 R , X, Y und Q wie oben definiert sind und Ac für Acetyl steht, hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt /J. Am_e Chem. Soc, 100» ⁶?56 (1978)7 oder können aus den entsprechenden Ausgangsstoffen nach der obigen bekannten Methode hergestellt werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden gemäß der Erfindung mit einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Säurekatalysators bei -78⁰C bis +25⁰C umgesetzt. Als Säurekatalysator können Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Lewis-Säuren eingesetzt werden. Bevorzugt verwendet man Bortrifluorid- -ätherat.

Die isomeren Ketale der allgemeinen Formel IV, die bei den obigen Reaktionen gebildet wurden, wobei in der Formel IV R für niederes Alkyl steht und die übrigen Substituenten wie oben definiert sind, können in Form ihrer beliebigen Gemische oder chromatographisch getrennt in der nächsten Reaktion eingesetzt werden.

Um die 7-Acetoxygruppe selektiv zu desacetylisieren und um die gebildete Hydroxylgruppe selektiv zu oxydieren, werden die freien Hydroxylgruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorübergehend in einem alkalischen oder basischen Medium mit stabilen Schutzgruppen geschützt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit, den sich aus den obigen Erfordernissen entsprechenden Schutzgruppen ergebenden Reagenzien umgesetzt werden. In der Reaktion können bevorzugt

a) Silylierungsmittel der allgemeinen Formel VII, worin R , 8 Q

R und R"^ für gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder

b) Enoläther der allgemeinen Formel VIII, worin R¹⁰ und R

gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl

12

stehen und R Methyl oder Äthyl bedeutet, oder

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c) 3j4-Dihydro~2H-pyran verwendet werden.

Als Silylierungsmittel der allgemeinen Formel VII kann man Tr ialkyl chi or silane, wie z.B. Dimethyl-tert.butyl-ehlorsilan, Trimethylchlorsilan, verwenden und das Dirnethyltert.butylchlorsilan wird in aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugst in Dimethylformamid in Gegenwart von Katalysatoren, bevorzugt Imidazol, eingesetzt., Das Trimethyl-chlorsilan verwendet man in Pyridin oder in aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt in Gegenwart von tertiären Aminen. Die Reaktionstemperatur kann in einem größeren Bereich, zwischen -20 ⁰C - +60 ⁰C variiert werden.

Als Enol-äther der allgemeinen Formel VIII sind vorzugsweise Xthyl~vinyl-äther, iso-Propenyl-methyl-äther in aprotischen Lösungsmitteln5 bevorzugt in Dichlormethan in Gegenwart einer katalytischen Menge von Säure geeignet. Als Katalysator kommen^Mineralsäuren, Phosphorylchlorid, Sulfonsäuren, bevorzugt p»Toluol~sulfonsäure in Frage«. Die Reaktionstemperatur kann in einem größeren Bereich zwischen -78 ⁰C- +50 ⁰C variiert werden.

Wie mit den Enol-äthern der allgemeinen Formel VIII kann man auch mit 3»4-Dihydro-2H-pyran arbeiten.

Die geschützte Hydroxylgruppen enthaltenden, durch die obigen Reaktionen erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V·, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y, Ac und Q wie oben

6 V 8

definiert sind und R für eine Silylgruppe der Formel ER R^ySi oder eine ck -Alkoxyalkylgruppe der Formel R -CH₀-CR -

OR oder eine Tetrahydro~pyraii-2-yl-Gruppe steht, worin

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² wie oben definiert sind, können in einem.basischen Medium zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI hydrolysiert werden. Die Acetylgruppe kann in niederen Alkanolen, vorzugsweise in Methanol,in Gegenwart von milden Basen, bevorzugt von Kaliumcarbonat₅ oder mit

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wäßrigen Lösungen von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, hydrolysiert werden. In letzterem Fall werden die aus dein Reaktionsgemisch isolierten Carbonsäuren wieder in niedere Alkylester, bevorzugt (durch Verwendung von Diazoalkan) in Methylester, übergeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 ⁰C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels schwanken, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur. Bei längeren Reaktionszeiten und in einem starken basischen Reaktionsmedium kann die Alkylgruppe R durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Oxydierung der Hydroxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, die anstelle R Wasserstoff oder niederes Alkyl enthalten, kann mit jedem Oxydierungsmittel, der fähig ist eine sekundäre Hydroxylgruppe zu Oxogruppe zu oxydieren (z.B. Jones-Reagent, Collins Reagent, Thioanizol-Chlor-Komplex, Pyridiniumchlorch.romat usw.) in aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -40 ⁰C - +50 ⁰C beliebig geändert werden.

Man kann auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel VI oxydieren, bei denen R für Wasserstoff steht. In diesem Fall wird die Hydroxylgruppe selektiv oxydiert, und man erhält Hemiketal-Derivate der allgemeinen Formel II, die als R Wasserstoff enthalten, die weiter umgesetzt oder gewünschtenfalls in anstelle R niederes Alkyl enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel II zurückgeführt werden können.

Die Schutzgruppe R der durch Oxydierung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II kann gewünschtenfalls abgespaltet werden und die freien Hydroxylgruppen können mit einer Alkanoylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen acyliert werden. In der letzten Eliminierungsreaktion können nämlich durch R -Gruppe geschützte, sowie acylierte und freie Hydroxylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt werden.

- -β - Z 2 B 1 3 2

7-Oxo-PGI-Derivate der allgemeinen Formel I werden aus den 7-Oxo-Derivaten der allgemeinen Formel. II erhalten, indem man aus den 7-Οζο-Derivaten der allgemeinen Formel II die Verbindung der allgemeinen Formel R-OH eliminiert.

Durch die Eliminierung des Alkohols der allgemeinen Formel R-OH können auch Verbindungen der allgemeinen Formel I,

TO

worin R Wasserstoff bedeutet, aus Verbindungen der äuge'S 6 meinen Formel UU, worin R"^ niederes Alkyl und R Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden« Die Beseitigung des Alkohols kann durch Erhitzen in verschiedenen dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethyl-phpsphorsäure-triamid, vorgenommen werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 70 ⁰C und 180 ⁰C variiert werden. Die Eliminierung kann durch Verwendung von Alkansäureanhydriden mit 1-4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteils Benzol oder Toluol beschleunigt werden. Bei Verwendung von Säureanhydriden entstehen auch Verbindungen der

allgemeinen Formel I₅ worin R Acyl bedeutet, die gewünscht enf alls durch Basis katalysierte Alkoholyse entfernt werden können*

Die anstelle Q niederes Alkyl enthaltenden, durch die Eliminierung gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. durch säulenchromatographische Reinigung isoliert werden.

•jo C

Die anstelle R ,R -geschützte Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus anstelle

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R eine Hydroxyl-Schutzgruppe und anstelle R niederes Alkyl enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II - durch die obige Eliminierungsreaktion - erhalten werden.

R kann für die oben beschriebenen Hydroxylschutzgruppen wie

13 z.B. Trialkyl-silyl-, Alkoxy-alkyl stehen. Die anstelle R , R -Schutzgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen

— 9 —

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Formel I können nach säulenchromatographischer Reinigung isoliert und gewünschtenfalls nach Entfernung der Schutz-

13 *

gruppen in anstelle R Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt v/erden. Trialkyl- -silyl-Schutzgruppen werden bevorzugt mit Tatrabutyl-ammoniumfluorid in Lösungsmitteln von Äther-Typ, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -20 ⁰C +50 ⁰C, bevorzugt bei Raumtemperatur, entfernt.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II, die anstelle R Wasserstoff und anstelle R die oben beschriebene Schutzgruppe enthalten, können durch Eliminierung der Elemente von Wasser die 7-0xo-PGI-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Die obigen Verbindungen können nämlich durch Kochen in aromatischen Kohlenwasserstoffen, in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln in anstelle von

R^ die obige Schutzgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden, !fach Entfernung der Schutzgruppen werden die Verbindungen der allgemeinen

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Formel I, worin R ^ Yfosserstoff und Q niederes Alkyl bedeutet, z.B. durch Chromatographie gereinigt.

Die als Q ein physiologisch verträgliches Kation enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus als Q niederes Alkyl enthaltenden Ester-Verbindungen der allgemeinen Formel I durch wäßrige alkalische Hydrolyse erhalten. Zur Hydrolyse können wäßrige Lösungen von Alkali- und Erdalkalimetall-hydroxyden dienen, die bei 0 - 100 ⁰C verwendet werden, und die Salze werden z.B. nach Lyophilisierung isoliert. Aus den wäßrigen Lösungen der Salze können die Carbonsäuren durch vorsichtige Ansäuerung freigesetzt und in organischen Lösungsmitteln gelöst und mit aliphatischen und aromatischen Aminen in weitere Salze übergeführt werden.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Aggregation der Thrombocyten und zeigen eine thrombolytische Wirkung wie das natürliche PGIg. Die neuen Verbindungen hemmen die Synthese des Thromboxan A₂ und die Wirkung des Thromboxan A^ und die Magensäuresekretion und beeinflussen einige Prozesse des Kreislaufes. Die Verbindungen können zur Heilung von Asthma, vom myokardialem Infarkt, Thrombose, Magengeschwüren und vaskulären Unregelmäßigkeiten bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, verwendet werden«

Die als Wirkstoff die 7-Oxo-PGI-Derivate enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen zeigen eine thrombolytische Wirkung und können gleichzeitig die Gefahr des Entstehens der Thrombi beseitigen. Dies ist von besonders großer Bedeutung bei der Herstellung von Blutkonserven, bei der Perfusion von Organen, Geweben und bei der Beseitigung der Thrombosegefahr nach Operationen»

An Thrombocyten anreicherten, aus menschlichem Blut isoliertem Plasma (PRP) wurden im Fall von durch ADP oder Kollagen hervorgerufener Aggregation die folgenden IDc₀-Konzentrationen erhalten:

Thrombocytenaggregation-hemmende Wirkung:

Aggregation hervorrufender Stoff PGIp-Natriumsalz 7-Oxo-PGI₂-Natriums alz 7-OxO-PGI₂-Methylester

ro50	ng/ml
ADP	Kollagen
1-2	1-2
15	80
100-200	50

Es ist sehr wichtig, daß die Magenfundus zusammenziehende Wirkung des PGI₂ 0,1-mal größer als die selbe Wirkung des ist. Aus anderen Angaben geht zwar hervor, daß die er-

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findungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Thrombocytenaggregation-hemmenden Wirlcung die Wirkung des natürlichen PGI₂ nicht erreichen, jedoch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr stabil und zeigen trotzdem noch eine starke Wirkung, wodurch die Verbindungen als Wirkstoffe bei pharmazeutischen Zubereitungen verwendet v/erden können.

Die Dosis der 7-0xo-PGI-Derivate der allgemeinen Formel I pro Tag--'beträgt 100 ng-100 mg und hängt vom Maß der zu erreichenden Wirkung, von der Art der Anwendung, von der Empfindlichkeit des Patienten bzw. des Tieres bzw. der Organe und Gewebe ab. Im Falle einer kontinuierlichen Infusion ist im allgemeinen eine Dosis von 1-10 mg pro Tag ausreichend«

Die einmalige Dosis kann aufgrund der Intensität der Reaktion des Patienten vom Arzt bestimmt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I können in Form von Arzneimitteln appliziert werden.

Die Präparate können in flüssiger bzw. halb-flüssiger Form, in Form von Salben oder Pasten vorliegen.

Als flüssige Zubereitungen seien Lösungen, Emulsionen oder injizierbare Lösungen, Infusionslösungen, Tropfen und als feste Zubereitungen Tabletten, Kapseln, Dragees, Pulver, Bolus und Pulverampullen genannt. Die gebräuchlichen Streckmittel, Verdünnungsmittel, Zusatzstoffe zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, des pH-Wertes, des Geschmacks oder Aromas, Gleitmittel, Benetzmittel, Lösungs-retardierende Mittel können zugegeben werden.

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AusführungsbeispielejL

V/eitere Einzelheiten der Erfindung sind aus den folgenden Beispielen zu entnehmen ohne die Erfindung auf die Beispiele zu beschränken.

Beispiel 1

7ß~Acetoxy-6-keto-PGK -methylester-methyl-ketal (Formel IV, worin R⁵ und Q für Methyl, R¹, R² für Wasserstoff, X trans-Vinyl, R^ für ß-Yfesserstoff, Y für Methylen, R-⁵ für Propyl steht.)

1 g der Verbindung der Formel III - worin die Substituenten wie bei dem Titelprodukt angegeben sind - wird in 10 ml Methanol gelöst. Zur Lösung gibt man eine katalytisch^ Menge von Bortrifluorid-ätherat. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt. Nach Zugabe einer kleinen Menge von festem Natrium-wasserstoff-carbonat wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetat-Lösung wird mit Y/asser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das zuruckgebliebene Öl wird auf 120 g Silicagel mit Äthylacetat eluiert. Man erhält 240 mg (22 %) exo-Methylketal und 680 mg (63 %) endo-Methylketal in Form eines farblosen Öls

exo-IV: R_f: 0,31* Laufmittel: Äthylacetat

¹HNI^[R: 3,64 (3H_S COOCH₃), 3,24 (3H, OCH₃) endo-IV: R_f:0,26, Laufmittel: Äthylacetat ¹HNlIR: 3,57 (3H, COOCH₃), 3,14 (3H, OCH₃).

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Beispiel 2

7ß-Acetoxy-6-keto-PGF₁-methylester-methy!ketal-11,15-bis-(tert.butyl-dimethyl-silyl)-äther

(Pormel V, worin R für tert.Butyl-dimethyl-silyl steht und die übrigen Substituenten wie im Beispiel 1 definiert sind).

700 mg (1,52 mMol) des Methylketals der Pormel IV, das nach Beispiel 1 erhalten wurde, löst man in 1,4 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Zur Lösung gibt man 517 mg (7,6 mMol) Imidazol und 552 mg (3,6 mMol) tert.Butyl-dimethyl-chlor-silan. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 35-40 ⁰C gerührt und auf 30 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit 3x50 ml Dichlormethan extrahiert, das vereinigte Dichlorraethan-extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert v/ird. Das zurückbleibende Öl wird auf 120 g Silicagel chromatographiert und mit einem 8:1 Gemisch von Hexan-Äthylacetat eluiert. Man erhält 788 mg (75 %) des Titelproduktes in Form eines farblosen Öls.

R„: 0,42, Laufmittel: ein 7:1 Gemisch von Hexan und Äthylacetat. ¹H BMR: 2,05 (3H, OAc), 0,88 (6H, tert.Butyl)

Beispiel 3

7ß~Hydroxy-6-keto-PGF₁ -methylester-methylketal-11,15-bis-(tert.butyl-dimethyl-silyl)-äther

(Pormel VI, worin die Substituenten wie in Beispiel 2 definiert sind.)

200 mg (0.29 mMol) des nach Beispiel 2 erhaltenen Silyläthers der Pormel V werden in 2 ml Methanol gelöst. Man gibt eine katalytisch^ Menge des frisch kalzinierten Kaliumcarbo-

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nats zur Lösung. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit Wasser und mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestillierte Das zurückbleibende Öl wird auf 20 g Silicagel chromatographxert und mit einem 4;1 Gemisch von Hexan und Äthylacetat chromatographiert. Man erhält 150 mg (80 %) des Produktes in Form eines farblosen Öls.

Rf' 0,5» Laufmittel: ein 4:1 Gemisch von Hexan und Äthylacetat

IR (Film): 335 0 cm"¹, (OH).

Beispiel 4

7ß-Hydroxy-6~keto-PGF-, -methylester-hemiketal-ll^-bis-(tert.butyl-dimethyl-silyl)-äther

(Formel YI = R = Wasserstoff, die übrigen Substituenten sind wie in Beispiel 2)_e

200 mg (0,29 mMol) des nach Beispiel 2 hergestellten Silyläthers der Formel V werden in 2 ml Methanol gelöst und man gibt zur Lösung 50 mg frisch kalziniertes Kaliumcarbonat * Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 3 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird auf 20 g Silikagel chromatographiert und mit einem 2:1 Gemisch von Hexan und Äthylacetat eluiert. Man erhält 113 mg (60 %) des Produktes in Form eines farblosen Öls.

R^: 0,1, Laufmittel: ein 4:1 Gemisch von Hexan und Äthylacetat

¹HNMR : 3,67 (3H, COOCH₃).

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Beispiel 5

7-Oxo-6-keto-PGF, -methylester-methylketal-ll^-bis-(tert.butyl-dimethyl-silyl)-äther

(Formel II - worin R = Methyl bedeutet und die übrigen Substituenten wie im Beispiel 2 definiert sind).

75 mg (0,11 mMol) der Verbindung der Formel VI (Beispiel 3) werden in 0,7 ml Dichlormethan gelöst, und zur Lösung gibt man 63 mg (0,29 mMol) Pyridinium-chlorchromat.

Das Reaktionsgemisch wird mit einem Natriumacetat-Puffer behandelt und dann fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch v/ird filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, und die vereinigten Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird auf 10 g Silicagel mit einem 12:1 Gemisch von Hexan und Hexylacetat chromatographiert. Man erhält 56 mg (75 %) des Produktes in Form eines farblosen Öls. Rfi 0,59, Laufmittel: 7:1 Gemisch von Hexan und Äthylacetat. IR (Film): 1735 cm*"¹ (C=O), 1000-1250 cm""¹ (0-C-O).

Beispiel 6

7-Oxo-6-keto-PGF-, -methylester-hemiketal-lljlS-bis-(tert„butyl-dimethyl-s ilyl)-äther

(Formel II - worin R = Wasserstoff ist und die übrigen Substituenten wie im Beispiel 2 definiert sind).

50 mg (0,08 Mol) des nach Beispiel 4 hergestellten Silyläthers der Formel V, worin R Wasserstoff ist, werden in 0,5 ml Dichlormethan gelöst. Zur Lösung gibt man 45 mg (0,21 mMol) Pyridiniumchlorcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 5 aufgearbeitet und das Rohprodukt auf 10 g Silicagel mit einem 1:1 Gemisch von Äthyl-

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acetat-Hexan eluiert. Man erhält 37 mg (75 %) des Titelproduktee in Form eines farblosen Öls.

Rfi 0,55, Laufmittel: 1:1 Gemisch, von Äthylacetat und Hexan. IR (PiIm): 3300 cm"¹ (OH), 1730 cm""¹ (C=O).

Beispiel 7

7ß-Acetoxy-6-keto-PGP₁ -methylester-methylketal-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther

(Formel V, worin R Tetrahydro-pyran-2-yl bedeutet und die übrigen Substituenten wie im Beispiel 1 definiert sind.)

570 mg (1.24 mMol) der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung der Formel IV werden in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Man gibt zur Lösung 1,13 ml (12,4 mMol) wasserfreies 3s4-Dihydro-2H-pyran und eine katalytische Menge von p-Toluol-sulfonsäure. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und mit 50 ml Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetat-Losung wird mit gesättigter wäßriger Hatriumbicarbonat-Lösungj mit Wasser und gesättigter Katriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 831 mg (Rohprodukt) des Produktes in Form eines hellgelben Öls.

Rf.: 0,53, Laufmittel : 1:1 Gemisch von Benzol und Äthylacetat. IR (Film): 1740 cm"¹ (C=O), 1000-1200 cm "^Χ (O-CH-0),

Das erhaltene Produkt kann ohne Reinigung bei der weiteren Verarbeitung verwendet werden.

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_ ₁₇ _ 2 2 5 13 2

Beispiel 8

7ß-Hydroxy-6~keto-PGF-_L -methylester-methylketal-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)äther

(Formel VI - die Substituenten sind wie in Beispiel 7 definiert. )

831 mg (1,32 mlvlol) der nach Beispiel 7 hergestellten Verbindung der Formel V werden in 8 ml Methanol gelöst. Man gibt zur Lösung eine katalytisch^ Menge von frisch kalziniertem Kalium-carbonat. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und gemäß Beispiel 3 aufgearbeitet. Das rückbleibende Öl wird auf 40 g Silicagel mit einem 1:1 Gemisch von Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 471 mg (65 %) des Titelproduktes in Form eines farblosen Öls. R^: 0,35, Laufmittel : 1:1 Gemisch von Benzol und Äthylacetat.

IR (Film): 3350 cm"¹ (OH), 1735 cm"¹ (C=O), 1000-1200 cm""¹ (0-CH-O).

Beispiel 9

7-Oxo-6-keto-PGF₁ -methylester-methylketal-lljlS-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther

(Formel II, die Substituenten sind wie im Beispiel 7 definiert. )

344 mg (0,59 mMol) der nach Beispiel 8 hergestellten Verbindung der Formel Vl werden in 3_S5 ml Dichlormethan gelöst, und man gibt zur Lösung 254 mg (1,18 mMol) Pyridiniumchlorchromat. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Natrium- -acetat Puffer behandelt und fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 5 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird auf 30 g Silicagel mit einem 1:1 Gemisch von Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert.

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Man erhält 275 mg (80 %) des Titelproduktes als farbloses Öl.

R_f! 0,57, Laufmittel: 1:1 Gemisch von Benzol und Äthylacetat

IR (Film): 1730-1740 cm"¹ (C=O), 1000-1200 cm"¹ (0-CH-O).

Beispiel 10

7-Oxo-6-keto-PGF-, -methylester-methylketal (Formel II - worin R = Wasserstoff bedeutet und die übrigen Substituenten wie im Beispiel 1 definiert sind.)

194 mg (0,33 mMol) des nach Beispiel 9 erhaltenen Methylketals der Formel II, worin R für Tetrahydropyranyl steht und die übrigen Substituenten wie bei dem Produkt definiert sind, werden in Io ml Methanol gelöst, und man gibt zum Reaktionsgemisch eine katalytische Menge von p-Toluol-sulfonsäure. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel in Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetat-Lös.ung mit einer gesättigten Hatrium-bicarbonat-Lösung, mit Wasser und dann mit wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Hatriumsulphat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. *

Das zurückbleibende Öl wird auf 15 g Silicagel mit einem 2:1 Gemisch von Benzol und Äthylacetat chromatographiert. Man erhält 117 mg (85 %) des Titelproduktes in Form eines farblosen Öls

Rf! 0,34, Laufmittel: Äthylacetat.

¹HMiR (CDCl₃): 3,67 (COOCH₃), 317 (OCH₃) IR (Film): 3350 cm"¹ (OH), 1735 cm"¹ (C=O).

Durch Verwendung von entsprechend substituierten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III erhält man nach Verfahrensschritten der Beispiele 1-10 die folgenden Zwischenpro-

- 19 -

- I₉ - 2 2 5 13 2

dukte der allgemeinen Formel II:

Hemiketal des 7-Oxo-6~keto-l6-methyl-PGF₁ -methyl-, äthyl-, propyl- und butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylketal derselben.

Hemiketal des 7-0xo-6-keto-l6,l6-dimethyl-PGF-_L -methyl-, äthyl-, propyl- und' butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylketal derselben.

Hemiketal des 7-0xo-6-keto-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor- -PGF₁ -methyl-, ethyl-, propyl- und butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylketal derselben.

Hemiketal des 7-Oxo-6-keto-20-methyl-PGF, -methyl-, äthyl-, propyl- und butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylketal derselben.

Hemiketal des 7-Oxo-6-keto-13,14-didehydro-PGF-_L -methyl-, äthyl-, propyl- und butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylketal derselben.

Hemiketal des 7-Oxo-6~keto-15-methyl-PGF_]L -methyl-,ethyl-, propyl- und butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylketal derselben.

Hemiketal des 7-Oxo-6-keto-15-epi-PGF₁ -methyl-, ethyl-, propyl und butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylketal derselben.

Hemiketal des 7-Oxo-6-keto-15-epi-l6,l6-dimethyl-PGF-, -methyl-, ethyl-, propyl- und butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylketal derselben.

Hemiketal des 7-0xo-6-keto-15-epi~l6-phenoxy~17,18,19,20- -tetranor-PGF.. -methyl-, äthyl-, Propyl- und Butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylketal derselben.

Hemiketal des 7-Oxo~6-keto-15-epi-20-methyl-PGF₁ -methyläthyl-, propyl- und butylesters und Methyl-, Äthyl-, Propyl-, und Butylketal derselben.

Falls während der Synthese die Schutzgruppe gemäß Beispiel 10 nicht entfernt werden, können die 11,15-bis-Silyloxy-, ll,15-bis(Tetrahydrcpyran-2-yloxy)- und ll₉15-bis0< -Alkoxyalkyl)-Derivate der oben aufgezählten Verbindungen hergestellt werden.

- 20 -

O 9 ζ 1 *3 O

Qa '<ζ) 4βΐ ^& I <3* ^fjj

(R = Silyl-, Tetrahydropyran-2-yl,oC-Alkoxyalkyl).

Unter "epi"-Derivat versteht man ein Derivat, bei dem das mit.der vor "epi" stehenden Nummer gekennzeichnete Kohlenstoffatom einen Substituenten trägt, dessen Konfiguration umgekehrt ist, wie die Konfiguration des Substituenten auf dem entsprechenden Kohlenstoffatom der natürlichen Prostaglandine. . . -

Beispiel 11 .

7-OxO-PGI₂-Methylester

(Formel I,-worin Q Methyl, R¹, R², R¹³ Wasserstoff, X trans-Vinyl, R^ beta-Wasserstoff, Y Methylen und R^ Propyl bedeutet.)

20 mg (0,31 mMol) einer Verbindung der Formel II - herge-

5 6

stellt nach Beispiel 5_S worin R Methyl und R Dimethyl- -tert,butyl-silyl bedeutet und die· übrigen Substituenten wie bei dem Produkt definiert sindm werden in 5 ml Hexamethyl- -phosphorsäure-triamid gelöst. Das Reaktionsgemisch wird drei-Stunden bei 150-160 ⁰C gerührt und auf 18 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit 3x15 ml Äthylacetat extrahiert und das vereinigte Äthylacetat-Estrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert« Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das zurückbleibende Produkt (250 mg) wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und nach-Zugabe von 2 Äquivalenten des Tetrabutyl-ammonium-fluorids wird das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im "Vacuum abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetat-Lösung wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird aMestilliert. Das zurückbleibende .0*1 wird auf 10 g Silicagel mit Äthylacetat chromatographiert,

• - 21 -

- 21 - 2 2 5 13 2

Man erhält 62 mg (50 %) des Titelproduktes in Form eines farblosen Öls,

Rf! 0,44, Laufmittel: Äthylacetat,

¹: 5,37 (IH, t, 0-C=CH), 3,76 (3H, s, - COOCH₃)

Beispiel 12 7-OxO-PGI₂-methylester

200 mg (0,31 mMol) der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R"^ für Wasserstoff und R für Dimethyl-tert.butyl-silyl steht und die übrigen Substituenten wie im Beispiel 11 definiert sind, werden in 30 ml wasserfreiem Benzol und in einem wasserfreies Magnesiumsulfat enthaltenden Soxhlet Extraktor 2 Stunden gekocht. Die organische Phase wird mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung, gev/aschen, mit wasserfreiem Hatriumsulphat getrocknet und filtriert« Das Lösungsmittel wird abdestilliert., Das Rohprodukt wird in Tetrahydrofuran mit 2 Äquivalenten Tetrabutyl-ammonium-fluorid behandelt, und das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 11 aufgearbeitet. Das Gemisch wird auf Io g Silicagel mit Äthylacetat chromatographiert. Man erhält 52 mg (45 %) des Titelproduktes in Form eines farblosen Öls. Die physikalischen Konstanten des Produktes sind die gleichen wie im Beispiel 11.

Beispiel 13 7-OxO-PGI₉-methylester

C.

90 mg (0,215 mMol) des nach Beispiel 10 hergestellten 7-0xo- ~6-keto-PGF, -methylester-methylketals (Formel II, worin R Wasserstoff ist) werden in 0,8 ml Hexamethyl-phosphoreäure-triamid gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden bei I4O-I5O ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch v/ird wie im Bei-

- 22 -

- 22 - 2 2 5 13 2

spiel 11 aufgearbeitet» Das zurückbleibende Öl wird auf 10 g Silicagel init Äthylacetat chromatographiert. Man erhält 40 mg (47 %) des Titelproduktes in Form eines farblosen Öls. Die physikalischen Konstanten des Produktes sind die gleichen wie im Beispiel 11.

Beispiel 14

7„Oxo-PGI₂-methylester-ll,15-diacetat -

(Formel I, worin Q Methyl, R¹, R² Wasserstoff, R^ ß~V/asserstoff, Z trans-Vinylen und Y.Methylen bedeutet)=,

100 mg 7-Oxo-6-keto~PGF₁ -methylester-methylketal-11,15- -diacetat werden in 3 ml Hexamethyl-phosphorsäure-triamid gelöst und in Gegenwart von 0,05 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden bei 8OrIOO ⁰G gerührt» Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 11 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird auf 15 g Silicagel mit einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Hexan chromatographiert.

Man erhält 70 mg (72 %) eines Produktes in Form eines farblosen Öls. ' · R^s 0,65, Laufmittel; 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Hexan.

Beispiel 15

16,16-Dimethyl-7-oxo-PGI₀-methylester

1 2 (Formel I, worin R und R Methyl bedeuten und die übrigen Substituenten sind wie im Beispiel 11 definiert).

90 ing (0,21 mMol) l6,l6-Dimethyl-7-oxo-6-keto~PGF., -methyl-

e.ster-methylketal, worin R und R für Methyl stehen, werden in 1 ml Hexamethyl-phosphorsäure-triamid gelöst,-und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 140-150 ⁰C gerührt«

- 23 - 2 2 5 13 2

Man geht weiter v/ie im Beispiel 13 vor.

Man erhält 50 mg (56 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.

R = 0,52 (in Äthylacetat).·

Beispiel 16

7-Oxo-PGI₂-Natrium Salz

(Formel I, worin Q Natrium ist und die übrigen Subötituenten wie bei dem Produkt des Beispiels 11 definiert sind).

50 mg (0,13 mMol) 7-OxO-PGI₂ Methylester werden in 0,1 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1,4 ml 0,1 wäßriger Natrium-hydroxyd-Lösung wird das Gemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Lösung wird lyophilisiert.

Man erhält 55 mg des Titelproduktes in Form einer weißen Masse.

Nach den Reaktionen gemäß Beispiel 11-16 werden aus den nach Beispiel 1-10 hergestellten Verbindungen der Formel II die folgenden Verbindungen hergestellt: 7-0xo-l6~phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGIp und dessen Alkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen (R~ von Methylester in Äthylacetat: 0,57):

7-Oxo-l6-methyl-PGIp und dessen Alkjrlester mit 1-4 Kohlenstoffatomen (R_f von Methylester in Äthylacetat:. 0,49) > 7-0xo-20-methyl-PGI₂ und dessen Alkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen (R_f von Methylester in Äthylacetat:' 0,51), 7-0x0-13,14-didehydro-PGI₂ und dessen Alkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen (Ro, von Methylester in Äthylacetat: 0,47), 7-Oxo-15-methyl-PGI₂ und dessen Alkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen (R_f von Methylester in Äthylacetat: 0,53), 7-0xo~15-epi-PGI₂ und dessen Alkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen (R_f von Methylester in Äthylacetat: O₅50),

- 24 ~

_₂₄. 225132

7-Ozo-15~epi-l6,l6-dJjnethyl-PGl2 und dessen Alkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen (R- von Methylester in Äthylacetat: 0,58), .

T-Oxo-lS-epi-lS-phenoxy-lTjlS^SjSO-tetranor-PGIp und dessen Alkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen (R^ von Methylester in Äthylacetat:0,63),

7-Oxo-15-epi~20~methyl-PGIo und dessen Alkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen (R,, von Methylester in Äthylacetat: 0,55).

Die freien Säuren können durch die im Beispiel 16 angegebene Verseifung aus Alkalimetall-Salz, z_eB_e Uatriumsalz, hergestellt werden, indem man dessen wäßrige Lösung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure ansäuert. Die freie Säure scheidet- sich aus der Lösung ab.

- 25 -

. - 29 -

COOQ

-R³

RO'

OR*

COOQ

X-C-C-Y-R R^€0 R* I . R²

COOQ cm).

COOQ

^X-^-C-Y HO k^u i

QST).

I ψ-

OR⁵

COOQ

OAc

R¹

X-C-C -Υ-R³

' RM ²

^0R

R⁶O

^C00Q

R⁷

R — Si — Cl

(ST).

(SD.

Claims (10)

1. _ ₂₅ . · 2 2 5 13 2

   Erfindungsanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder razemen 7-OzO-PGIp-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin

   Q für Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches

   Kation oder niederes Alkyl steht, X für eis- oder trans-CH=CH-, C^ C- oder -CH₂-CH₂-steht,

   13

   R ^J für V/asserstoff, Alkanoyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen

   7 8 9 oder für eine Schutzgruppe der Formel R .R R^Si, R^i:L-CH₂-CR^lo-OR¹², worin R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R und R gleich oder verschieden sind und für

   12 Wasserstoff oder Methyl stehen und R Methyl oder

   Äthyl bedeutet und für eine Tetrahydro-pyran-2-yl Schutzgruppe steht,
   R Wasserstoff oder niederes Alkyl in <k oder ß sterischer Konfiguration bedeutet_s

   1 2

   R und R für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, Y Methylen, Sauerstoff, oder -HH- bedeutet und R^ für niederes Alkyl, oder gewünschtenfalls mono-substituiertes Phenyl oder substituiertes Heteroaryl steht, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R¹, R², R^, R⁴, X, Y und Q wie oben definiert sind und Ac für Acetyl steht, mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Säurekatalysators umsetzt und die erhalte-

   T 2 *\

   nen Ketale der allgemeinen Formel IV, worin R , R , R , R , X, Y, .Q und Ac wie oben definiert sind und R^ niederes Alkyl bedeutet, mit Silylierungsmitteln der allgemeinen Formel VII, oder Enoläthern der allgemeinen

   •7 O Q

   Formel VIII, worin R', R , R^ gleich oder verschieden sind und für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R^ und R gleich

   - 26 -

   225 132

   oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl be-

   12 ··

   deuten und R Methyl oder Äthyl bedeutet - oder mit 3,4-Dihydro-2H-pyran schützt· und die erhaltenen ge-

   1 2

   schützten Ketale der allgemeinen Formel V, worin R , R , R , R , R , Σ, Y, Q und Ac wie oben definiert sind und

   C 7 f\ Q

   R für eine Silylgruppe der Formel RR R Si oder eine & -Alkoxyalkyl- oder iDetrahydropyran-2-ylgruppe steht, in einem basischen Medium desacetyliert, die erhaltenen, freie Hydroxygruppen enthaltenden geschützten Ketale der allgemeinen Formel VI, worin R¹, R², R³, R⁴", R⁵, R⁶, X, Y und Q wie oben definiert sind, gewünschtenfalls nach Entfernung der R^ Alkylgruppe durch Hydrolyse, in . aprotischen Lösungsmitteln oxidiert und. aus den erhaltenen 7-Oxo-Deriwaten der allgemeinen Formel (II), worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R , Xj Y und. Q wie oben definiert sind und R^ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, gewünschtenfalls die Schutzgruppen R abspaltet und gewünschtenfalls nach Acylierung der freien Hydroxylgruppen mit niederem Alkanoyl'acyliert und eine Verbindung der allgemeinen Formel R OH, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, beseitigt, und ge-· ·

   ίο ·

   wünschtenfalls die Schutzgruppe R ^J abspaltet und/oder die Estergruppen verseift und aus der freien Säure ein Salz oder ein Ester freisetzt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel ' · Ill, IV, V, VI oder II, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, Q und Ac wie· oben definiert sind, verwendet.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man • bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen For-

   12 3

   mel III, worin R , R , R^, J,, Y, Q "und Ac, wie oben definiert sind, mit niederen Alkanolen als Säurekatalysator •Bortrifluoridätherat verwendet.

   ·' . - 27 -

   225 1 32

   Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

   12 3 man Ketale der allgemeinen Formel IV, worin R , R , R ,

   R , X, Y, Q und Ac wie oben definiert sind und R·^ für niederes Alkyl steht, mit tert.Butyl-dimethyl-chlorsilan umsetzt.
4. 5. .Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man

   !P 2 3 A Ketale der allgemeinen Formel IV, worin R', R , R , R , X, Y, Q und Ac wie oben definiert sind, und R für niederes Alkyl steht, mit 3>4-Dihydro-2H-pyran umsetzt.
5. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Desacetylierung der geschützten Ketale der allgemeinen Formel V, worin R¹, R², R³, R⁴, R , X, Y, Q und Ac wie oben definiert sind und Ac für niederes Alkyl steht, mit Kaliumcarbonat durchführt.
6. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die freie Hydroxygruppe enthaltenden geschützten Ketale der allgemeinen Formel VI, worin R¹, R², R-³, R^, R^, R , X, Y und Q wie oben definiert sind, mit Pyridinium- -chlorchromat oxidiert.
7. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, worin R·^ für niederes Alkyl steht, aus 7-0xo-derivaten der allgemeinen Formel II, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁶, X, Y und Q wie oben definiert sind und R-⁵ für niederes Alkyl steht, durch Erhitzung in Hexamethylphosphorsäure-triamid beseitigt.
8. 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man das Gemisch bei 80-160 ⁰C erhitzt.

   - 28 -

   ' - 28 - 2 2 5 13 2
9. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Wasser aus den 7-Oxo-Derivaten der allgemeinen Formel II, worin R¹, R², R-⁵, R⁴", R , X, Y.und.Q wie oben definiert sind·und R^ für Wasserstoff-steht, durch Azeotropdestillation abspaltet.

   He Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß man die Azeotropdestillation in Benzol in Gegenwart von wasserfreiem Magnesiumsulphat durchführt.
10. 12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7-0xo-PGI₂~methylester,
    7-OxO-PGIg-methylester-11,15-diacetat, l6,l6-Dimethyl~7-oxo-PGI₂-methylester, 7-OxO-PGI₂-Natriumsalz,

    7-0xo~l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI₂~methylester, 7-Oxo-l6~methyl-PGIp~methylester,
    7-0xo~20-methyl~PGI₂~methylester,
    7-Oxo~13,14-didehydro-PGIp-methylester, 7-0xo~15~methyl-PGI₂-methylester,
    7-0xo~15-epi-PGI₂-methylester,

    • 7-0xo-15-e'pi-lβ,l6·-dimethyl-17,18,19,20-tetranόr-PGI_o- -methylester oder

    7-Oxo-15-epi-20-methyl-PGI₂-methylester herstellt, "