DD155898A5 - Verfahren zur herstellung von 1-[3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-&3-Mercapto-/2S/-methyl-propionyl!-pyrrolidin-(2S)-carbonsaeure durch die Acylierung von L-Prolin. Nach der Erfindung wird L-Prolin mit einem 3-Halogen-2-methyl-propionylchlorid, worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom darstellt, acyliert, die erhaltene 1-&3-Halogen-(2S)-methyl-propionyl!-pyrrolidin-(2S)-carbonsaeure, worin Hal die obige Bedeutung hat, mit einem Alkalithiosulfat oder einem Alkalitrithiocarbonat umgesetzt und das Reaktionsprodukt mit einer Saeure hydrolysiert. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist oekonomisch. Das Endprodukt wird aus L-Prolin mit einer Gesamtausbeute von 30 % des theoretischen Wertes hergestellt. Die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens kann durch Regenerierung des L-Prolins aus der als Nebenprodukt gebildeten 1-&3-Brom-(2R)-methyl-propionyl!-pyrrolidin-(2S)-carbonsaeure weiter erhoeht werden.
Description
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Verfahren zur Herstellung von 1-/3-Mercapto-(2S)-Methylpropion.yl7HPyrrolidin-(2S)-Carbonsäure
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-^-Mercapto-(2S )-methyl-propionyl7~pyrrolidin-(2S )-carbonsäure der Formel I, durch Acylierung von L-Prolin der Formel IV#
Die Verbindung der Formel I verfügt über eine blutdrucksenkende Wirkung, und ihr Wirkungsmechanismus besteht in der Hemmung von ACE (angiotensin converting enzyme).
In der DE-OS Nr· 27 03 828 wurden mehrere Möglichkeiten für die Herstellung der Verbindung der Formel I beschrieben· Danach acyliert man das gegebenenfalls an der Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe versehene L-Prolin mit 3-Mercapto-2-methyl-propionsäure oder mit der entsprechenden, an der Mercaptogruppe geschützten Verbindung» Entweder die Carboxylgruppe von L-Prolin, oder die Mercaptogruppe des Acylierungsmittels soll mit einer Schutzgruppe versehen sein.
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In. der obigen Offenlegungsschrift wurde auch in allgemeiner Form darauf hingewiesen, daß L-Prolin mit einem. W -Halogenalkyl-carbonsäurehalogenid acyliert und die entstehende 1-( -Halogenacyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure mit einem Thiol oder einer Thiocarbonsäure in eine, eine geschützte Mercaptogruppe enthaltende Verbindung der Formel I überführt werden könnte. Diese Reaktion wurde aber durch kein Beispiel konkretisiert, auch enthält die Schrift keinen Hinweis über Möglichkeit der Isolierungodes gewünschten Isomers« . · . Da die Verbindung der Formel I zwei chirale - d»h. asymmetrische - Kohlenstoffatome enthält, ist die Anzahl der möglichen Isomere,-die während der Synthese entstehen kön-p nen, gleich vier, und auch dann können zwei Isomere ent~ stehen, wenn die Ausgangsverbindung L-Prolin ist.
Die Herstellung der 1~^5-Mercapto-(2S)-methyl-propionyl7— pyrrolidin-(2S)-Garbonsäure wurde eingehender in Biochemistry, 16, /25/, 5484 (1977) beschrieben. Nach einer Verfahrensvariante wird der t-Butylester von li-Prolin mit 3~Acetylthio-2-methyl-propionsäure in Gegenwart von NjH'.-Dicyclohexylcarbodiimid acyliert, das erhaltene Produkt wird mit Dycylohexylamin in das entsprechende Salz überführt 9 auskristallisiert und aus Isopropanol umkristallisiert ο Auf diese ¥feise wird das Dicyclohexylaminsalz der 1-25-Acetylthio«(2S)-methyl-.propionyl7-pyrrolidin -(2S)~carbonsäure mit einer Ausbeute von 25 % des theoretischen Wertes erhalten, aus dem die Carbonsäure mit einer Ausbeute von 83 % des theoretischen Wertes freigesetzt wird. Dann wird die die Mercaptogruppe schützende Acetylgruppe mit einer methanolischen Ammoniaklösung in einer aus Argon bestehenden Gasatmosphäre mit einer Ausbeute von 74 % des
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theoretischen Wertes entfernt» Die erhaltene Verbindung der. Formel I wird als das mit Dicyclohexyiamin' gebildete Salz isoliert, und die Carbonsäure wird aus dem Salz mit einer Ausbeute von Ί*? 7<> des theoretischen Wertes freigesetzt· Da der t-Butyl-ester von L-Prolin in drei Reaktionsstufen aus L-Prolin hergestellt werden kann (N-Jäenzyloxycarbonyl-L-prolin, Ausbeute 89 %» N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin-t-butylester, Ausbeute 93 %\ L-Prolin-t-butylester, Ausbeute 77%) und die 3-Acetylthio-2-methy!-propionsäure durch Reaktion von Acrylsäure und Thioessigsäure mit einer Ausbeute von 83 % des theoretischen Wertes gewonnen werden kann, besteht die Synthese also aus 8 Stufen. Die Gesamtausbeute beträgt 6,7 % des theoretischen Wertes(bezogen auf Methacrylsäure) bzw. · 8,1 % des theoretischen Wertes (bezogen auf L-Prolin).
Gemäß einer anderen bekannten Verfahrensvariante wird das L-Prolin mit 3-Aeetylthio-2~methy1-propionylChlorid - z.B. nach Schotten und Baumann in Gegenwart eines Alkalihydroxids - unmittelbar acyliert. Das Acylierungsmittel wird aus der entsprechenden Carbonsäure mit einer Ausbeute von 60 % des theoretischen Wertes hergestellt. Obgleich der eigentliche Acylierungsschritt mit einer Ausbeute von 95 % des theoretischen Wertes durchgeführt werden kann, wird das 1-/3"-Acetylthio-(2S)-methyl-propionyl7-(2S)-carbonsäure-Dicyclohexylaminsalz lediglich mit einer Ausbeute von 33 % <les theoretischen Wertes gewonnen, und dann folgt noch die Reinigung des erhaltenen Salzes in Isopropanol. So erreicht die Ausbeute der gesamten Acylierungsreaktion nicht einmal 30 % des theoretischen Wertes. Die Carbonsäure wird aus dem mit_ Dicyclohexylamin gebildeten Salz mit einer Ausbeute von 83 % des theoretischen Wertes freige«.
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setzt8 dann wird die die Mercaptogruppe schützende Acetylgruppe mit wässriger Ammoniaklösung hydrolysiert und die Verbindung der Formel I auf einer einen Kationaustauscher enthaltenden Säule mit einer Ausbeute von 42 % des theoretischen Wertes freigesetzt« Obgleich diese Verfahrensvariante nur aus 5 Stufen besteht, wurde die Gesamtausbeute nicht besser: sie beträgt 5*2 % des theoretischen Wertes (bezogen auf Methacrylsäure) bzwe 10,5 % des theoretischen Wertes (bezogen auf L-Prolin)·
Aus den obigen Ausführungen ist ersichtlich, daß zur Zeit kein ökonomisches und einfach durchführbares Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bekannt ist.
Ziel der Erfindung ist die Beseitigung der mit den bekannten Verfahren verbundenen Nachteile und die Ausarbeitung eines ökonomischen Verfahrens, das lediglich wenige Reaktionsstufen enthält,,
Darlegung des Wesens der Erfindung;.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel I aus L-Prolin durch Acylierung mit einer Gesamtausbeute von 30 % des theoretischen Wertes hergestellt werden kann, wenn man 1-Prolin mit einem 3-Halogen-2~methyl~propionylchlorid der allgemeinen Formel III, worin Hai ein Halogenating vorzugsweise Chlor- oder Bromatom darstellt, acyliert die erhaltene 1-/5-Halogen-»(2S)-methyl-propionyl7-pyrrolidin -(2S)-carbonsäure der allgemeinen Formel II, worin Hai die obige Bedeutung hat, mit einem Alkalithiosulfat ader einem Alkalitrithiocarbonat umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einer Säure hydrolysiert«
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Die Acylierung von L-Prolin wird nach Schotten und Baumann zweckmäßig in einem wässerigen Medium in Gegenwart eines .Alkalihydroxids, Alkalicarbonate oder Alkalibicarfeonats bei einer Temperatur, von 0 bis 25 0C durchgeführt. Die Base wird im allgemeinen in zweifach äquimolarer Menge verwendet. Überraschenderweise scheidet sich die 1-/3-Halogen-(2S )-methyl-pr opionyl7-pyrrolidin-(2S ^carbonsäure nach der Ansäuerung des Eeaktionsgemisches unter Kühlung ab, und das andere Diastereomere, die 1-/J-HaIogen-(2S)-methyl-propionyl7-pyrrolidin-(2s)-carbonsäure bleibt in der wässrigen Mutterlauge zurück.
Die mit der Ausbeute von 40 % des theoretischen 7/ertes isolierbare 1~/p 3-Halogen-(2S)-methyl-propionyl7-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure ist rein, einheitlich und bedarf keiner Reinigung, die durch Salzbildung mit Dicyclohexylamin oder einer anderen Base zwangsläufig mit großen Verlusten verbunden und nur umständlich durchführbar wäre.
Aus dem anderen Diastereomere, das in der Mutterlauge als Nebenprodukt zurückbleibt, kann das L-Prolin durch schwach saure Hydrolyse freigesetzt und in die Acylierung zurückgeführt werden.
Natürlich kann auch das entsprechende 3-Halogen-(2S)-methylpropionylchlorid-Isomer zur Acylierung von L-Prolin verwendet werden. In diesem Fall wird lediglich das gewünschte Diastereomere gebildet.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Alkalithiosulfat oder Alkalitrithiocarbonat wird zweckmäßig in einem wässrigen Medium durchgeführt. Vorteilhaft wird Na-
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.triumthiosulfat als Alkalithi ο sulfat verwendet. Das derart erhaltene Reaktionsprodukt, das Bunte«Salz der Formel V9 kann durch Hydrolyse in die Verbindung der Formel I überführt werden« Die Hydrolyse wird mit einer Säureg zweckmäßig einer Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführte Auf diese Weise wird das Produkt der Formel I aus der Verbindung der Formel II mit einer Ausbeute von 70 % des theoretischen Wertes erhaltene Das gewonnene Produkt bedarf im allgemeinen keiner weiteren Reinigung*
Wenn die Verbindung der Formel II mit einem Alkalitrithiooarbonatp wie Natriumtrithiocarbonat, umgesetzt wird, erhält man das Produkt der Formel VI, das durch schwach saure Hydrolyse ebenfalls in das Produkt der Formel I überführt wird ο
Das als Acylierungsmittel verwendete 3~Halogen=»2-methylpropionylehlorid wird wie folgt hergestellt: Methacrylsäure wird mit Halogenwasserstoff, Vorzugsweise Bromwasserstoff, umgesetzt (Ceskc Farm«,, 24,· 112/ 1975/), und die mit einer Ausbeute von 97 % des theoretischen Wertes erhaltene 3-Brom-«2.«me thy !«-propionsäure wird mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt (Izv« Akad. Nauk üdSSRj Ser« Chimo, 644 /1964/),
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im Vergleich zu den bekannten Verfahren sehr ökonomisch. Die Verbindung der Formel I wird aus Methacrylsäure in *4 Reaktionsstufen mit einer Gesamtausbeüte von 25 % des theoretischen Wertes und aus L~Prolin in 2 Reaktionsstufen mit.einer Gesamtausbeute von 30 % des theoretischen Wertes hergestellt«, Die Acylierung von L-Prolin und die Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel II kann in einem wässrigen Medium durch-
geführt werden· Die Reaktionszeit beider erfindungsgemäßer Stufen ist kurz» Die Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch die Regenerierung von L-Prolin aus der als Nebenprodukt gebildeten 1-/5-Brom-»(2R )-methyl-propiony3.7-pyrrolidin-(2S )-carbonsäure weiter erhöht werden· · ' "'"
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert»
A0 1-/3-Brom-(2S )-methyl-propiony3.7-pyrrolidin-(2S )-
—carbonsäure -
2,88 g (0,072 Mol) Natriumhydroxid werden 8,28 g (0,072 Mol) !-Prolin zugesetzt« Der erhaltenen Lösung werden 13,34· S (0,072 Mol) 3-Brom-2-methyl-propionylchlorid und eine Lösung von 2,88 g (0,072 Mol) Natriumhydroxid in 35 al Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 5 0O gleichzeitig tropfenweise zugefügt©
Beide Zugaben werden unter ständigem Rühren so geregelt, daß sie annähernd gleichzeitig ohne eine Erhitzung des Reaktionsgemisches über +10 0O beendet werden» Das Reaktionsgemisch wird noch 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 12 Stunden lang stehen gelassen. Es wird mit 15 ml Ether extrahiert und mit 37 %-iger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 unter Kühlung mit Eiswasser angesäuert* Das als ein farbloses öl ausgeschiedene Produkt wird innerhalb einer halben Stunde kristallisiert· Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit etwas Eiswasser gewaschen·
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Das erhaltene weiße, kristallinische Produkt schmilzt bei 62 bis 72 0C Nach der Umkristallisation aus 44 ml Wasser werden 8,0 g (40 % des theoretischen Wertes) 1-/5«Brom-( 2S )~methyl~propionyl7-pyrr olidin«(2S )-carbonsäure-Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 74'0C erhalten· C^J §° = "89 °
(o s 1$ Ethanol)« Nach einstündigem (Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum (20 mm Hg) erhält man die wasserfreie Form mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 114 0O β 9 ° (o = 1; Ethanol)«
Die Mutterlaugen des (S«S)«iDiastereomeren werden mit Chloroform dreimal extrahiert, dann wird die organische Lösung getrocknet und eingedampft* Der Rückstand wird durch Zugabe von Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert und aus einer 50-fachen Menge von Ether umkristallisiert«, Es wird ( 2R )-methyl~propionyl7~pyrrolidin~(.2S )-carbon-
säure mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104 0C erhaltene mH*5 ° Cc = 1| Ethanol)«,
B · 1 -j/5"-Mercapto-( 2S )-methyl-pr opionyl7-pyrrolidin- -(2S)«carbonsäure
14,1 g'(0,050 Mol) 1-/I-Brom-(2S)-methyl-propionyl7-Py^itolidin-(2S)-carbonsäure werden in einer Lösung von 4,4 g (0,053 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Y/asser gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 13,0 g (0,053 Mol) kristallinisches Natriumthiosulfat (Na2S2Oo*5H2O) zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt^ abgekühlt, mit 20 ml 37 %-iger Salzsäure angesäuert, noch eine Stunde lang gekocht und auf 20 0C gekühlto
Das Gemisch wird mit Ethylacetat dreimal extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen werden mit 40 ml gesättig-
-9- 226586
ter wässriger Hatriumchlorid-Lösung gewaschen,-übel» was-» serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft* Der farblosef ölige Rückstand wird in 40 ml Ethanolacetat unter Erhitzen gelöst, und nach Filtrierung wird das Produkt mit η-Hexan abgeschieden·
Es werden 7,0 g (70 % des theoretischen Wertes) weiße, kristallinische 1-^J-Mercapto-(2S)-methyl~propionyl7-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105 0O erhalten.
raj ρ2= -130,3 ° (c = 1,7; Ethanol)»
·
1-/3~Mercapto-(2S)-methyl-propionyl.7-pyrrolidin-(2S )-earbonsäure
5fO g (0,02 Mol) 1-/I-Brom-(2S)-methyl-propionyl7-I<-Pro3-iili das nach Beispiel 1, Absatz A· hergestellt wurde, werden 10 ml Natriumtrithiocarbonatlösung (die nach J.Org. Chem«, ß3« 1275 £1968/ hergestellt wird) und 10 ml Wasser zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei einer ^temperatur von 40 bis 45 0C gerührt, eine Stunde lang stehen gelassen und dann mit etwas Ether extrahiert. Nach Zu-* gäbe von 1 g Zinkpulver wird das Reaktionsgemisch mit 37 %-iger Salzsäure unter Rühren angesäuert, 8 Stunden lang gerührt, weitere 12 Stunden stehen gelassen, dann filtriert, mit Ethyläcetat dreimal extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose, ölige Rückstand wird in heißem Ethyläcetat gelöst, woraufhin das Produkt mit η-Hexan ausgeschieden wird.
Es werden 3>1 g (75 % des theoretischen Wertes) 1-/3-4iercapto-(2S)-methyl-propionyl7-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure erhalten. ·
= -129 G (c = 1,7? Ethanol).
- 2 26586
Herstellung der Aiisgangsverbindung
3-Brom-2-methyl-prqpionylohlorid A« ^^rom^-methyl-propionsäure
86 ml (1,01 Mol) Methacrylsäure werden in 80 ml Chloroform gelöst, wonach Bromwasserstoff in die Lösung bei -10 0O unter Rühren eingeleitet wird* Wach der Absorption der berechneten Menge von Bromwasserstoff wird die Lösung 12 Stunden lang bei O 0C stehen gelassen und dann eingedampfte
Der Rückstand wird im Vakuum (7 mm Hg) destilliert« Es 'werden'164,8 g (97,3 % des theoretischen Wertes) 3-Brom 2-methyl-propionsäure erhalten, Kpe 101-104 0O / 7 mm
45= 1,4753«
. B» 3^2?om—2-methyl-propionylchlorid
Ein Gemisch aus 125s0 g (0,75 Mol) 3*£rom«2-methyl-.propionsäure und 150 ml (Thionylchlorid wird 6 Stunden bei 70 0O erhitzt© Der Überschuß von Thionylchlorid wird im Vakuum (40 mm Hg) abgedampft und der Rückstand im Vakuum (8 mm Hg) destilliert»
Es werden 126,8 g (91,4 % des theoretischen'Wertes) 3-Brom~2-methyl~propionylchlorid erhalten* e 40 bis 41 0C / 8 mm Hg0 njp= 1,4815«
CH3O ^- Il HS-CH1P-C-C-N
2 2 6 5
COOH
(I)
V I!
HaI-CHfC-C-N-
COOH
(I)
I HaI-CH2-CH-C-Cl
CH3
(π)
ΗΝ"
COOH H
9 ^
Na+O"- S-S-CH2-CH-CO- Prolin 0
S CH,
'ζ'
Na+S"- C-S-CH3-CH-CO- Prolin (3ΖΓ)
Claims (5)
1« Verfahren zur Herstellung von 1-/J-Mercapto-(2S)-
metii3Tl-propionyl7-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel I durch Acylierung von L-Prolin der Formel IV, gekennzeichnet dadurch, daß man L-Prolin mit einem 3-Halogeri-2-methyl-propionylchlorid der allgemeinen Formel III, worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, acyliert, die erhaltene 1-^J-HaI ogen-(2S)-methyl-propionyl7-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der allgemeinen Formel II, worin Hai die obige Bedeutung hat, mit einem Alkalithiosulfat oder einem Alkalitrithiocarbonat umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einer Säure hydrolysiert«
2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,
daß als Alkalithiosulfat Natriumthiosulfat verwendet wird.
3» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,
daß als Alkalitrithiocarbonat Natriumtrithiocarbonate verwendet wird,
4· Verfahren nach Punkt 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch, daß als Säure eine Mineralsäure verwendet wird.
5« Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß
als Mineralsäure Salzsäure verwendet wird.
Hierzu iSeite Formeln
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| KR940005014B1 (ko) * | 1991-11-07 | 1994-06-09 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 |
| HUT64965A (en) * | 1992-03-13 | 1994-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the production of 2-imino-selenazolydes and medical preparations containing them |
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|---|---|---|---|---|
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| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
| US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
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