DD283998A5 - Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DD283998A5
DD283998A5 DD77331255A DD33125577A DD283998A5 DD 283998 A5 DD283998 A5 DD 283998A5 DD 77331255 A DD77331255 A DD 77331255A DD 33125577 A DD33125577 A DD 33125577A DD 283998 A5 DD283998 A5 DD 283998A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
group
proline
acid
preparation
general formula
Prior art date
Application number
DD77331255A
Other languages
English (en)
Inventor
Miguel A Ondetti
David W Cushman
Original Assignee
�K@�K@������@�K@����k���Kk��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �K@�K@������@�K@����k���Kk�� filed Critical �K@�K@������@�K@����k���Kk��
Publication of DD283998A5 publication Critical patent/DD283998A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten der allgemeinen Formel * in der Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung hat, durch Acylieren von Prolin oder dessen Niederalkylester mit einer Carbonsaeure der allgemeinen Formel * Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung des Arzneistoffs Captopril. Formeln * (II){Prolinderivate-Herstellung; Zwischenprodukte; Arzneimittelwirkstoff; Captopril}

Description

Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten und verwandten Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prolinderivaten und verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH- H0C CH. 3 21 ι 2
(I) Y-S- CH9 - CH - CO - N CH-COR
in der Y ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine durch einen der Reste
Il
oder R5-NH-C-
substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei R5 einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder einen phenylsubstituierten niederen Alkylrest darstellt und M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Schutzgruppe darstellt und R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet.
O M
Il Il
R5-C- , R5-M-C-
2839
98
In der allgemeinen Formel I bezeichnen die Sternchen asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als Stereoisomere oder als Razemate vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die getrennten Isomeren als auch ihre razemischen Gemische. Die Enantiomeren, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom des Prolins in der L-Konfigurati.on vorliegt, sind bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind die Enantiomeren, in denen das α-Kohlenstoffatom in der Acylseitenkette, d.h. das Kohlenstoffatom, das die Methylgruppe trägt, in der D-Form vorliegt.
Die "niederen Alkylreste" sind unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Die niederen Alkoxyreste enthalten ebenfalls höchstens 7 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Bevorzugte niedere Alkyl- oder Alkoxyreste enthalten höchstens 4 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind die Reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Der bevorzugte phenylsubstituierte niedere Alkylrest ist die Phenylmethylgruppe.
Die substituierten Phenylreste tragen den Substituenten vorzugsweise in 4-Stellung.
Besonders bevorzugt sind die Stereoisomeren, in denen das Prolin in der L-Form vorliegt
30
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Technische Lösungen, die im Bezug zur vorliegenden Erfindung stehen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer, wertvoller Zwischenprodukte zur Herstellung des Arzneistoffs Captopr.il. 5
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten und verwandten Verbindungen bereitzustellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre bevorzugten Untergruppen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
Im erfindungsgemä/3en Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Acylieren von Prolin oder dessen Niederalkylester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
CH3
Y-S- CH2 - CH - COOH v '
oder deren chemischem Äguivalent hergestellt.
Bei Verwendung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II als Acylierungsmittel kann die Acylierung in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden, oder die Carbonsäure kann durch Umwandlung in ihr gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, Ester oder durch Verwendung des Woodward-Reagens K, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin aktiviert werde-. Eine Übersicht über die bekannten Acylierungsverfahren ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV, Teil II, 1974, Seiten 1 ff. enthalten.
2639 98
In einer anderen Ausführungsform wird ein Prolinester, vorzugsweise der tert.-Butylester, in einem wasserfreien Medium, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel II 5
CH3 Y-S- CH2 - CH - COOH (II)
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Carbonylbisimidazo!, Äthoxyacetylen, Diphenylphosphorylazid oder einem ähnlichen Kopplungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 10*C umgesetzt. Der Esterrest kann hierauf beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol bei Raumtemperatur abgespalten werden.
In den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können die Ausgangsverbindungen als Racemate oder als getrennte Enantiomere verwendet werden. Bei Verwendung der Racemate können die erhaltenen Produkte nach üblichen chromatographisehen Verfahren oder durch fraktionierte Kristallisation in die Stereoisomeren gespalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Captopril. Die -COOR-Gruppe wird gegebenenfalls zur freien Carboxylgruppe verseift, und die Gruppe Y wird nach bekannten Verfahren abgespaltet. Das erhaltene Captopril wird gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Die Salze werden in bekannter Weise durch Umsetzung der freien Säuren mit mindestens einem Äquivalent der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser hergestellt, wobei das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt wird. Die Salze können ihrerseits mit einem Kationenaustauscher in der H+-Form, beispielsweise einem Polystyrolsulfonsäureharz, oder mit einer verdünnten Säure und anschließender Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Methylenchlorid, in die
freien Säuren oder gegebenenfalls in ein anderes Salz umgewandelt werden.
Captopril ist ein wertvoller Arzneistoff. Es verhindert die Umv;undlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindert oder beseitigt deshalb die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE) in Angiotensin II umgev/andelt. Letzteres ist eine aktive blutdruckerhöhende Verbindung und verantwortlich für verschiedene Formen von Hypertension beispielsweise bei Ratten und Hunden.
Captopril greift in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin)— > Angiotensin I—» Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin Converting Enzym blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindert oder ausschaltet. Die Verabreichung von Captopril oder dessen physiologisch verträglichen Salzen mildert infolgedessen die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Eine einzelne Dosis, oder vorzugsweise zwei bis vier geteilte tägliche Gaben von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag ist geeignet für eine Verrainderung des Blutdrucks, wie es in dem von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143, 1973, S. 483 beschriebenen Tierversuch gezeigt wird.
Captopril oder dessen physiologisch verträgliches Salz können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
263998
Ausführunqsbeispiel Beispiel
L-Prolin-tert.-butvlester
230 g L-Prolin werden in einem Gemisch von 1 Liter Wasser und 400 ml 5 η Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird Im Eisbad gekühlt und dann unter starkem Rühren mit 460 ml
5 η Natronlauge und 34p ml Benzyloxycarbonylchlorid innerhalb 1/2 Stunde in fünf gleichen Portionen versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach zweimal mit Diäthyläther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 44?. g vom F. 78 bis 800C
180 g des erhaltenen Benzyloxycarbonyl-L-prolins werden in einem Gemisch von 300 ml Methylenchlorid, 800 ml flüssigem Isobutylen und 7,2 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst Die erhaltene Lösung wird 72 Stunden in einem Druckgefäß geschüttelt. Anschließend wird der Druck abgelassen, das Isobutylen verdampft und die verbleibende Lösung mit einer 5prozentigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 205 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-tert.-butylester.
205 g dieser Verbindung werden in 1,2 Liter wasserfreiem Äthanol gelöst und unter Verwendung von 10 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei Normaldruck solange hydriert bis nur noch Spuren von Kohlendioxid im austretenden Wasserstoff gas festgestellt werden (24 Stunden). Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter einem Druck von 50 Torr eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter vaxttirterteia Druck destilliert. E3 wird die Titelverbindung vow Kp.. ίακ. 50 bis 510C erhalten.
Beispiel 2
3-Acetylthio-2-methvlpropionsäure
Ein Gemisch von 50 g Thioessigsäure und 40,7 g Methacrylsäure wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und danach 18 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird durch NMR-Spektroskopie festgestellt, da/9 die Methacrylsäure vollständig reagiert hat. Das Reaktionsgemisch wird sodann unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 64 g der Titelverbindung vom Kp. 128,5 bis'131"C 2,6 Torr.
Beispiel 3 3-Benzoylthio-2-methvlpropionsäure
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, da/3 anstelle von Thioessigsäure die Thiobenzoesäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4
3-Phenvlücetylthio-2-methylpropionsäure Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Thioessigsäure die Thiophenylessigsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Be-ispiel 5
1-(5-Acetvlthio-2-methvlOroP3novl)-L-Orolin-.tprt,-butvlest^r . '
5,1 g L-Prolin-tert.-butylester v/erden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Das erhaltene Gemisch wird unter Kühlen im Eisbad gerührt, mit einer Lösung von 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Methylenchaorid und unmittelbar darauf mit einer Lösung von 4,9 g 3-Acetyl thio-2-methylpropionsäure in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch 15 Minuten im Eisbad und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesium-
β 283993
sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 7,9 g .der Titelverbindung.
Beispiele
1-f 3-Acetylthio-2-methylpropanovl)-L-prolin
Eine Suspensinn von 8,1 g 3-Acetylthio-2-methylprop ion- " säure und 7 g Thionylchlorid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert (Kp. 800C). 5,4 g des erhaltenen 3-Acetylthio-2-methylpropionsäurechlorides und 15 ml 2 η Natronlauge werden zu einer Lösung von 3Λ5 g L-Prolin in 30 ml 1 η Natronlauge gegeben, die im Eis-Wasserbad gekühlt wurde. Anschließend
wird das Geraisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Hierauf wird die organischen Phase über Magnesiumsulfat ge-
trocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird das 1-(3-Acetyl thio-2-DL-methy lpropanoyl )-L-prolin erhalten.
Beispiel 7 1- ( 3-Benzoy1thio-2-methvlpropanoy1 ) -L-prolin-tert.-bu tylester
Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, da/3 anstelle von 3-Acety1thio-2-methy!propionsäure die 3-Eenzoylthio-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8
l-n-Phenvlacetvlthio-2-methvlpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester
Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, da/9 anstelle von 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure die 3-Phenylacetyl-
thio-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
5-/?4-MethoxyOhenvl)-methvlthio7-2-methvlOropionsäurp
Eine Lösung von 8,6 g (0,1 Mol) Methacrylsäure in 50 ml 2 η Natronlauge wird mit 15,4 g (0,1 Mol) p-Methe -y-ct-toluolthiol versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt una dann 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht v/ird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Sodann werden die sauren Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird in -50 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 50 ml Hexan verdünnt und abgeschreckt. Ausbeute: 5,5 g der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff vom F. 74 bis 820C.
Beispiel 10
1-/"3-(A-Methoxvphenvl)-mflthvlthlo7-2-.methvlpropanovl..L-
prolin-tert.-butvlester
3,6 g (0,015 Mol) 3-Z'(4-Methoxyphenyl)-methylthio7-2-methylpropionsäure, 2,6 g (0,015 Mol) L-Prolin-tert.-butylester und 3,1 g (0,015 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei einer Temperatur von O0C 30 Minuten gerührt. Danach wird das Kühlbad entfernt und
das Gemisch etwa 16 Stunden gerührt. Sodann wird die erhal-
j tene Suspension filtriert. Das Filtrat wird mit 5prozentiger Kaliumbisulfat-gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene klare öl wird an einer 250 ml fassenden Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Äthylacetat lind Hexan im Volumverhältnis 20 :80 als Lauf mittel chromatographiert. Die Hauptfraktion vom FU-Wert 0,70 (Kieselgel, Äthylacetat) wird eingedampft. Ausbeute 5,5 g (93 3^) der Titelverbindung als klares Öl vom Rf-Wert 0,70 (Kieselgel,· Xthylacetat) und Rf-Wert 0,60 (Kieselgol, Diäthyläther).
Beispiel 11
1-fTosvloxY-2-methvlpropanoYl)-L-prolin Beispiel 6 wird mit der Änderung wiederholt, da/3 anstelle
von 3-Acetlythio-2-methyl-propionsäurechlorid das 3-Tosyl-2C oxy-2-methylpropionsäurechlorid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Be-i spiel 12 3-Benzylthio-2-methylpropionsäure
Beispiel 9 wird mit der Änderung wiederholt, da/3 anstelle von p-Methoxy-a-toluolthiol das a-Toluolthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13
1- Γ 3- ( Benzv.lthio) -2-methylprüpanovl T -L-prolin-tert. -butylester
Beispiel 10 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 3 - [ (4 -Methoxyphenyl) -methylthio ] -2. -laethy!propionsäure die 3-Benzylthio-2-methylpropionaäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
'3 9 96
Beispiel 14
S-Triphenvlmethvlthio^-mftthvipropionsäure Eine Lösung von 1,2 g 3-Mercapto-2-methylpropionsäure und
^Tritylchlorid^
2,9 g "\j in 50 ml Methylenchlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt, danach 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der einaltene Rückstand wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Äthylacetat gewaschen. Sodann wird die wäßrige Phase bis zum pH-Wert 3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung vom R^-Wert 0,8 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure 3 '· 1) erhalten.
Beispiel 15
1 - fS- ( TrlPhenvlmethvlthio) - 2-methvlpror>anovl 7-L-prolin-tert. butvlester
Beispiel 10 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 3-/T3-Methoxyphenyl)-methylthio/-2-methy!propionsäure die 3-Triphenylmethylthio-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
£5 Beispiel 16
1-/3- (TriOhenvlmethvlthio )-2-methvlpropanovl7-L-prolin
1,8 g 3-Triphenylmethylthio-2-methylpropionsäure und 0,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol werden unter Rühren bei Raumtemperatnr in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach 20 Minuten wird die erhaltene Lösung zu einem Gemisch von 0,6 g L-Prolin und 1,0g N-Methylmorpholin in 20 ml Dimethylacetamid gegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt, danach zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat und lOprozentiger Kviliumbisulfatlösung aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter verminder-
ten Druck zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelv r n-,^ vo» Rf-Wert 0,4 (Kieselgel, Benzol, Essigsaure 3 · D oder rom IU-WTt 1,0 (Kieselgel, MethylSthylketon, Essigsäure, Pyrfdin, Wasser 14 : 1 : 2 > D erhalten.
Beispiel 17
l-r(3-Tetrahydropvran-2-vlthio)-2-methvlpropanovlT-L-prol-in Beispiel 16 wird mit der Änderung wiederholt, da0 anstelle der a-Triphenylmethylthio-a-methylpropionsäure die 3-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung vom R^-Wert 0,8 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3 : 1) oder vom Rf-Wert 0,75 (Kieselgel, Methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser, 14 : 15
1:2:1) erhalten.
Beispiel 18 3-Acetainidomethylthio-2-methylpropionsäure
2,4 g 3-Mercapto-2-methylpropionsäure und 1.8 g N-hydroxyme-20
thylacetamid werden in Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck über
Kaliumhydroxid getrocknet; es wird die Titelverbindung er-25
haiton.
Beispiel 19
1-Γ 3- ( Acetamidomethylthio)-2-methvlpropanovlT-L-prolin Beispiel 17 wird mit der Änderung wiederholt, da/J anstelle von*3-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropionsäure die 3-Acetamidomethylthio-2-methylpropionsäure verwendet wird. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,2 ^Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3 : 1) oder vom Rf-Wert 0,3 (Kieselgel, methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser (14 : 1 : 2 : 1) er-35
halten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren aur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I '
    CH3
    (I)
    Y-S- CH0 - CH - CC - N
    ' *
    in der Y ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine durch einen der Reste
    M oder R5-NH-C
    substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei R5 einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder einen phenylsubstituierten niederen Alkylrest darstellt und M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Schutzgruppe darstellt und R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, da/3 man Prolin oder dessen Niederalkylester mit einer Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel II
    CH3
    Y-S- CH2 - CH - COOH ,j^
    in an sich bekannter Weise acyliert und gewunschtenfalls die Gruppe COOR zur freien Carboxylgruppe verseift.
DD77331255A 1976-02-13 1977-02-11 Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen DD283998A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/657,792 US4046889A (en) 1976-02-13 1976-02-13 Azetidine-2-carboxylic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD283998A5 true DD283998A5 (de) 1990-10-31

Family

ID=24638681

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD77331255A DD283998A5 (de) 1976-02-13 1977-02-11 Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen
DD77331256A DD283999A5 (de) 1976-02-13 1977-02-11 Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD77331256A DD283999A5 (de) 1976-02-13 1977-02-11 Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen

Country Status (8)

Country Link
US (2) US4046889A (de)
JP (3) JPS6056705B2 (de)
BE (1) BE851361A (de)
CS (1) CS207578B2 (de)
DD (2) DD283998A5 (de)
HU (1) HU185576B (de)
SU (2) SU850001A3 (de)
ZA (1) ZA77313B (de)

Families Citing this family (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206122A (en) * 1978-04-14 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4339600A (en) * 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
US4178291A (en) * 1976-12-03 1979-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4192878A (en) * 1976-12-03 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4228077A (en) * 1976-12-03 1980-10-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes
US4206121A (en) * 1976-12-03 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4175199A (en) * 1976-12-03 1979-11-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4237129A (en) * 1976-12-03 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4237134A (en) * 1976-12-03 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4176235A (en) * 1976-12-03 1979-11-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
US4284780A (en) * 1977-01-17 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4284779A (en) * 1977-01-17 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4154937A (en) * 1977-02-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
IT7851510A0 (it) * 1977-10-28 1978-10-16 Sandoz Ag Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti
US4217347A (en) * 1977-12-27 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating hypertension and medicaments therefor
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4206137A (en) * 1978-03-27 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thioalkanoylalkanoic acid compounds
US4282235A (en) * 1978-05-22 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
JPS559058A (en) * 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
US4154934A (en) * 1978-08-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
JPS5531022A (en) * 1978-08-24 1980-03-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Hydroxamic acid derivative and its preparation
US4226775A (en) * 1979-06-01 1980-10-07 American Cyanamid Company Substituted thio-substituted benzyl-propionyl-L-prolines
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
JPS5829950B2 (ja) * 1978-10-05 1983-06-25 ウェルファイド株式会社 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
US4198509A (en) * 1978-10-30 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
US4225495A (en) * 1978-12-07 1980-09-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4311697A (en) * 1978-12-22 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4410542A (en) * 1978-12-30 1983-10-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
CA1138452A (en) * 1979-01-15 1982-12-28 John Krapcho Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4252943A (en) * 1979-01-15 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4181663A (en) * 1979-01-29 1980-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
US4186268A (en) * 1979-01-29 1980-01-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpyrrolidine phosphonic acids and related compounds
US4297282A (en) * 1979-03-02 1981-10-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Resolution of mercaptopropionic acids
US4211786A (en) * 1979-03-08 1980-07-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
FR2455585A1 (fr) * 1979-05-04 1980-11-28 Ono Pharmaceutical Co Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4284561A (en) * 1979-12-03 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4308392A (en) * 1979-12-03 1981-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4616030A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616029A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4644008A (en) * 1979-12-07 1987-02-17 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4616031A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
GB2065643B (en) * 1979-12-13 1983-08-24 Kanegafuchi Chemical Ind Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids
US4599357A (en) * 1979-12-17 1986-07-08 Ciba-Geigy Corporation 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4296113A (en) * 1980-01-14 1981-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
US4330548A (en) * 1980-01-14 1982-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
US4294775A (en) * 1980-03-03 1981-10-13 Ethyl Corporation Resolution of acylated D,L-alkyl substituted alkanoic acids
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
JPS56139455A (en) 1980-04-02 1981-10-30 Santen Pharmaceut Co Ltd Sulfur-containing acylaminoacid
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4482725A (en) * 1980-04-03 1984-11-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics
EP0042639B1 (de) * 1980-06-23 1984-08-22 E.R. Squibb & Sons, Inc. Azido-, Imido-, Amido- und Aminoderivate von Mercaptoacyl-Prolinen und -Pipecolinsäuren, die eine hypotensive Wirkung aufweisen
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4385180A (en) * 1980-07-01 1983-05-24 American Home Products Corporation 10,10a-Dihydro-1H-thiozino[4,3-a,]-indole-1,4(3H)-diones
US4396773A (en) * 1980-07-01 1983-08-02 American Home Products Corporation 1,1'-[Dithiobis(2-alkyl-1-oxo-3,1-propanediyl)]-bis[2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acids and derivatives
US4350633A (en) * 1980-07-01 1982-09-21 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4352753A (en) * 1980-08-11 1982-10-05 American Home Products Corporation 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates
US4307110A (en) * 1980-09-12 1981-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4559178A (en) * 1980-10-06 1985-12-17 American Home Products Corporation Resolution of 3-benzoylthio-2-methyl-propanoic acid with (+)-dehydroabietylamine
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
JPS57142962A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound
US4329495A (en) * 1981-05-18 1982-05-11 Pfizer Inc. Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
US4454292A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4454291A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
US4395556A (en) * 1982-02-04 1983-07-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nitrobenzofurazan derivatives
US4438031A (en) 1982-02-24 1984-03-20 American Home Products Corporation N-(Alkylsulfonyl)-L-proline amide and N-(alkylsulfonyl)-2-carboxylic acid amide-indoline derivatives
JPS5910570A (ja) * 1982-07-08 1984-01-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規イソカルボスチリル誘導体及びその製法
US4661515A (en) * 1982-07-21 1987-04-28 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity
US4508901A (en) * 1982-08-19 1985-04-02 Eli Lilly And Company Quiuolizine and indolizine enzyme inhibitors
US4404281A (en) * 1982-08-19 1983-09-13 Eli Lilly And Company Process for enzyme inhibitors
US4404282A (en) * 1982-08-19 1983-09-13 Eli Lilly And Company Process for enzyme inhibitor
US4826812A (en) * 1982-12-27 1989-05-02 Schering Corporation Antiglaucoma agent
DE3381850D1 (de) * 1982-12-27 1990-10-04 Schering Corp Pharmazeutische zusammensetzung.
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
US4675408A (en) * 1983-08-01 1987-06-23 Eli Lilly And Company Octahydroindolizinepropanoic acids and related compounds as enzyme inhibitors
US4594431A (en) * 1983-08-01 1986-06-10 Eli Lilly Company Octahydroindolizinepropanoic acids and related compounds as enzyme inhibitors
US4602028A (en) * 1983-12-14 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazol-sulfonyl and sulfinylalkanoic acids
KR870001570B1 (ko) * 1984-12-19 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR870001569B1 (ko) * 1985-02-11 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
US4656188A (en) * 1985-10-09 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Ace inhibitors in macular degeneration
US4738850A (en) * 1986-05-27 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation and method
FR2607004B1 (fr) * 1986-11-20 1990-06-01 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
US4871731A (en) * 1987-10-07 1989-10-03 Marion Laboratories, Inc. Captopril and diltiazem composition and the like
US4931430A (en) * 1987-12-14 1990-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating anxiety employing an ACE inhibitor
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5002964A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 Brigham & Women's Hospital S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof
US5187183A (en) * 1988-06-15 1993-02-16 Brigham & Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5356890A (en) * 1988-06-15 1994-10-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
US5166361A (en) * 1988-09-13 1992-11-24 Sepracor, Inc. Methods for preparing captopril and its analogues
IL91581A (en) * 1988-09-13 1993-07-08 Sepracor Inc Methods for preparing optically active captopril and its analogues
US5093129A (en) * 1989-01-30 1992-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
DE3932749A1 (de) * 1989-09-30 1991-04-11 Gosbert Dr Med Dr Rer Nat Weth Dopaminerges, prolaktinsenkendes, durchblutungssteigerndes medikament
US5212165A (en) * 1989-10-23 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor
US5030648A (en) * 1990-01-12 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
DK0527879T3 (da) 1990-05-11 1997-07-14 Pfizer Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder.
US5032578A (en) * 1990-09-17 1991-07-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5098889A (en) * 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5589499A (en) * 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
US5728402A (en) * 1994-11-16 1998-03-17 Andrx Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulation of captopril or a prodrug of captopril
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
CA2230122A1 (en) * 1995-09-15 1997-03-20 John Hargreaves Bateson Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and metallo-beta-lactamase inhibitory properties
DK0915088T3 (da) 1997-10-31 2003-01-27 Hoffmann La Roche D-prolinderivater
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
DE10115938A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Medigene Ag Ges Fuer Molekular Verfahren zur Herstellung von Oxirancarbonsäuren und Derivaten davon
AU2002305744B2 (en) * 2001-05-30 2008-09-11 Yeda Research And Development Co. Ltd. Allylmercaptocaptopril compounds and uses thereof
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7723529B2 (en) * 2004-07-20 2010-05-25 Nicox S.A. Process for preparing nitrooxy esters, nitrooxy thioesters nitrooxy carbonates and nitrooxy thiocarbinates, intermediates useful in said process and preparation thereof
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US20070086958A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2007109354A2 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
EP2382975A3 (de) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
CN100590117C (zh) * 2007-08-01 2010-02-17 潍坊潍泰化工有限公司 一种制备3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯方法
US8598314B2 (en) * 2007-09-27 2013-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same
WO2009058944A2 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and /or nf- kappa b activity and use thereof
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
CN101289417B (zh) * 2008-06-05 2011-10-26 常州制药厂有限公司 制备d-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的方法
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX2011001887A (es) * 2008-08-22 2011-04-04 Baxter Int Derivados de bencil carbonato polimericos.
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US10166381B2 (en) 2011-05-23 2019-01-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
CA2841832C (en) 2011-07-12 2019-06-04 Icu Medical, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into a trans-dermal catheter
WO2013030725A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
EP2986599A1 (de) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamid-derivate zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
JP6546988B2 (ja) 2014-05-02 2019-07-17 エクセルシオール・メディカル・コーポレイションＥｘｃｅｌｓｉｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 防腐キャップのためのストリップパッケージ
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
DK3294404T3 (da) 2015-05-08 2025-09-08 Icu Medical Inc Medicinske konnektorer konfigureret til at modtage emittere af terapeutiske midler
PL3525865T3 (pl) 2016-10-14 2023-02-06 Icu Medical, Inc. Nasadki dezynfekcyjne dla łączników medycznych
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
JP2022513096A (ja) 2018-11-21 2022-02-07 アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド リング及びインサートを有するキャップを備える抗菌装置
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
CA3204371A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BE851361A (fr) 1977-08-11
SU845775A3 (ru) 1981-07-07
CS207578B2 (en) 1981-08-31
JPS58189158A (ja) 1983-11-04
US4154840A (en) 1979-05-15
DD283999A5 (de) 1990-10-31
JPS58189159A (ja) 1983-11-04
SU850001A3 (ru) 1981-07-23
JPS6059226B2 (ja) 1985-12-24
JPS6056705B2 (ja) 1985-12-11
HU185576B (en) 1985-02-28
US4046889A (en) 1977-09-06
ZA77313B (en) 1977-11-30
JPS58189113A (ja) 1983-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD283998A5 (de) Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen
DE2759862C2 (de)
DE2801911C2 (de)
DE2904823A1 (de) Aminosaeurederivate und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2704985A1 (de) Carboxyalkylacylaminosaeuren, ihre salze mit basen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE68929059T2 (de) N-Acylpyrrolidine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Prevention und/oder Behandlung von Amnesie
EP0172552A2 (de) Bicyclische Carbonsäuren und deren Alkylester, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0271795A2 (de) Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2752719A1 (de) Substituierte thiazolidin-, thiazan- und verwandte carbonsaeuren
DE2258255A1 (de) Citronensaeurederivate
AT390619B (de) Verfahren zur herstellung von neuen prolinderivaten
DE2828578C2 (de) Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung
DE3925496C2 (de)
DE3785104T2 (de) Pharmazeutisch nuetzliche thiazolidin-4-karbonsaeure-derivate.
DE2854877A1 (de) N-substituierte omega-thiobutyramide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2906768A1 (de) Halogensubstituierte mercaptoacylaminosaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als hypotensive wirkstoffe
EP0025941B1 (de) Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate
CH653996A5 (de) Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung.
CH619468A5 (de)
DE2914793A1 (de) Pyrrolidincarboxaldehyd- und piperidincarboxaldehyd-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende wirkstoffe
DE2751571A1 (de) Stereoisomere von 1-(1'-benzyl-2'- pyrryl)-2-di-sek.-butylaminoaethanol, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
AT392068B (de) Optisch aktive oxo-isoindolinylderivate
DE69226443T2 (de) N-(mercaptoacyl)aminosäure, ihre herstellung, ihre therapeutische verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE1493797B2 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden

Legal Events

Date Code Title Description
EP Request for examination under paragraph 12(1) filed