DD156363A5

DD156363A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten benzonitrilen

Info

Publication number: DD156363A5
Application number: DD22761381A
Authority: DD
Inventors: Lowell D Markley
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1981-02-13
Filing date: 1981-02-13
Publication date: 1982-08-18

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzonitrilen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, R hoch 1 ein Bromatom, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Phenoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfinylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkylaminosulfonylgruppe, eine Dialkylaminosulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe oder eine Acetylgruppe, R hoch 2 ein Wasserstoffatom, ein Bromatom, ein Chloratom,ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine substituierte Benzolverbindung der allgemeinen Formel Bz - A mit einer substituierten Benzolverbindung der allgemeinen Formel Bz hoch 1-X-Y umsetzt, in welchen Formeln A ein Halogenatom, X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, Y ein Wasserstoffatom oder ein ein Phenatsalz bildendes Kation, Bz einen 2-Cyano-4-nitrophenylrest oder einen Rest der Formel II, in der R hoch 1, R hoch2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Bz hoch 1 den anderen Rest bedeuten. Die in dieser Weise hergestellten substituierten Benzonitrile besitzen antivirale Wirkung und koennen daher in Mitteln oder Praeparaten zur Bekaempfung von Viren verwendet werden.

Description

*% AP C 07 C/227 613/2

Verfahren zur Herstellung von substituierten Bsnzonitrilen

Antuend u na sqe biet der Erfindunq

Die Erfindung, betrifft Herstellungsverfahren neuer Benzo«» nitrile*, die wegen ihrer antiviralen Wirkung als Heilmittel in der Medizin eingesetzt werden können©

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Gegenüber der bekannten Verbindung 5-»(3_fi4-DichlOrphenoxy)»' 2«nitroben2onitril sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer Wirksamkeit wesentlich verbessert«,

Ziel der Erfindunq

Es war Ziel aor Erfindung^ den Stand der Technik durch neue antivirale Präparate zu bereichern«,

Darleaunq des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgab© zug runde_s Herstellungsverfahren neuer Benzonitrile bereitzustellen»

Erfindungsgemäß hergestellt werden substituierte Benzonitrile der allgemeinen Formel I

4.8.1981

AP G 07 C/227 613/2

58 827/12

in der

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,

1 R ein Bromatom (Br)« ein Chloratom (Cl),, ein Fluoratom (F)s eine Phenoxygruppe^ eine AlkylthiogruppeV eine AlkylsulfinylgruppeV eine Alkylsulfonylgruppe^ eine Alkylaminosulfonylgruppe^ eine Dialkylaminosulfonyl» gruppe,,, eine Benzoylgruppe* eine Alkoxygruppe_a eine Alkylgruppsj eine halogenierte Alkyl'gruppe oder eine

Acefylgruppe* ρ R ein Wasserstoffatom (H)₁, ein ßromatom^, ein Chloratom,

ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe (CF,) und η eine ganze Zahl mit einem Wert von l_e 2_e 3 oder 4

bedeuten^

Der hierin verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» wie eine fiethylgruppa*, eine Ethylgruppe_f eine Propylgrupps oder eine Isopropylgruppe; der Begriff "halogenierte Alkylgruppe" steht für eine Alkylgrupp8_s die mit vorzugsweise 1 bis 4 Substituenten aus der Bromatome_? Chloratome oder Fluoratome umfassenden Gruppe substituiert ist», wie eine Tri™ fluormethylgruppe^ eine 2_s2«»Dichlor'-i_el-difluorethylgruppe oder eine !«Chlorpropylgruppe; die Bezeichnung "Alkoxygruppe" steht

*> 7 K"1 1 7 - ³ -

für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe oder eine Isopropoxygruppe; die Substituenten, die den Ausdruck "Alkyl" enthalten, bezeichnen Gruppen, bei ,denen der Alkylgrest 1. bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, so steht beispielsweise der Begriff "Alkylsulfonylgruppe" für die Methylsulfonylgruppe, die Äthylsulfonylgruppe, die Propylsulfonylgruppe und die Isopropylsulfonylgruppe, und der Ausdruck "Dialkylaminosulfonylgruppe" für beispielsweise die Dimethylaminosulfonylgruppe, die Diäthylaminosulfonylgruppe, die Dipropylaminosulfonylgruppe, die Diisopropylaminosulfonylgruppe und die N,N-Methyläthyiaminosulfonylgruppe. -

Bevorzugte Verbindungen sind jene Verbindungen der allge-

meinen Formel I, in der R ein Bromatom, ein Chloratom, eine Alkyisulfinylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alky!gruppe, eine halogenierte Alkylgruppe oder eine AIk-

2 oxygruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Bromatom, ein Chloratom, ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe, X ein Sauerstoffatom und η den Wert 1 oder 2 bedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R . ein Bromatom, ein Chloratom

2 oder eine halogenierte Alkylgruppe, .R ein Wasserstoffatom, ein Bromatom, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, X ein Sauerstoffatom und η 1 oder 2 bedeuten.

Der Einfachheit halber werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als "substituierte Benzonitrile" bezeichnet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, mit geringer Löslichkeit in Wasser, die jedoch in unterschiedlichem Ausmaß in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Methanol und

Äthanol, löslich sind. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen eine antivirale Wirkung und können daher dazu verwendet werden, die Vermehrung der Viren zu inhibieren,, indem man den Virus und vorzugsweise die Viruswirtszellen mit einer wirksamen Menge der entsprechenden Verbindung in Kontakt bringt. Daher können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als antivirale·Mittel verwendet werden, wozu man eine nichttoxische Menge einer oder mehrerer dieser Verbindungen mit einem Virus oder'einer Viruswirtszelle (d. h. einer Zelle, die durch den Virus befallen werden kann) in Kontakt bringt. Diese Verbindungen können auch für die Herstellung von antiviralen Mitteln eingesetzt werden, die von o,1 μg oder weniger der aktiven Verbindung pro ml des Trägers bis 99 Gew.-% der aktiven Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte Benzolverbindung der allgemeinen Formel .

Bz-A

mit einer substituierten Benzolverbindung der allgemeinen Formel

Bz¹ - X - Y

3o umsetzt,

in welchen allgemeinen Formeln A ein Halogenatom,

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, Y ein Wasserstoffatom oder ein ein Phenatsalz bilden-

des Kation, wie Natrium oder Kalium,

Bz einen 2~Cyano-4-nitrophenylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

1 2

-(worin n, R und R die oben im Hinblick auf die

allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen) und

Bz¹ den anderen dieser Reste bedeuten.

15 :

Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß man die Reaktionsteilnehmer miteinander in Kontakt bringt und vermischt, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines ein Phenatsalz bildenden Alkalis, wie einem Alkalimetallhydroxid

oder Alkalimetallcarbonat, wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt, und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid", Methyläthylketon oder Acetonitril abläuft. Die Reaktion verläuft glatt bei Temperaturen von 6o bis 1oo C mit ausgezeichneten Ausbeuten Innerhalb von 2 bis 4 Stunden, wenngleich man strengere Bedingungen anwenden kann, wenn Bz' eine 2-Cyano-4-nitrophenylgruppe darstellt. Man kann die Reaktionsteilnehmer in je- der beliebigen Reihenfolge und in unterschiedlichen Mengenverhältnissen vereinigen, wenngleich die Reaktionsteilnehmer in äguimolaren Verhältnissen verbraucht werden, so daß die Anwendung annähernd äquimolarer Mengen bevorzugt ist. Wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt, wendet man auch eine annähernd äquimolare Menge des das Phenatsalz bildenden Alkalis an. Die Verbindungen können unter Anwendung üblieher Verfahrensweisen abgetrennt und gereinigt werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bereitet man die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II

(II)

1ο.·

12

in der n, X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem 2-Halogen-5-nitrobenzonitril in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels '(das hierin auch als "Phenatsalz bildendes Alkali" bezeichnet wird) unter Bedingungen umsetzt, die dazu geeignet sind, die gewünschte Verbindung zu bilden. Das alkalische Mittel sollte eine solche Basizität aufweisen und in einer solchen Konzentration eingesetzt werden, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I zur Umsetzung mit dem 2-Halogen-5-nitrobenzonitril in das geeignete Salz umgewandelt wird. ' .

Alternativ kann man das erfindungsgemäße Verfahren auch in der Weise durchführen, daß man ein substituiertes Halogenbenzol der nachstehenden allgemeinen Formel III

35 in der

1 2

A ein Halogenatom darstellt und η, R und R die oben

angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einem 2-Cyano-4-nitrophenol oder einem 1--Mercapto-2-cyano-4-nitrobenzol in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels unter Bedingungen umsetzt, die zur Bildung der gewünschten Verbindung geeignet sind. Das bei dieser Reaktion verwendete alkalische Mittel sollte eine solche Basizität aufweisen und in einer solchen Konzentration vorliegen, daß das 2-Cyano-4~ nitrophenol oder das 1-Mercapto-2-cyano-4-nitrobenzol zur Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel I in das entsprechende Salz umgewandelt wird. In Abhängigkeit von den Substituenten der Verbindung der. allgemeinen Formel III können strengere Reaktionsbedingungen erforderlich sein als· für die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem 2-I-Ialogen-5-nitrobenzonitril, und/oder die Reaktion kann mehr als eine der erfindungsgemäßen Verbindungen liefern, so daß zusätzliche Abtrennmaßnahmen not-· wendig sind, wenn eine einzige Verbindung erhalten werden

2o soll.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem 2-Halogen-5-nitrobenzonitril und insbesondere mit 2-Chlor-5-nitrobenzonitril um. Die Reaktion läuft ab, wenn man annähernd äquimolare Konzentrationen der oben angegebenen Reaktionste'ilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Acetonitril' in Kontakt bringt und vermischt und in Gegenwart eines alkalischen Mittels', vorzugsweise von Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, während einer Zeitdauer auf eine Temperatur von 6o bis 1oo°C erhitzt, da dazu ausreicht, die gewünschte Verbindung zu liefern, welche Zeitdauer sich im allgemeinen von 1 bis. 1o Stunden erstreckt.' Zur Gewinnung der gewünschten Verbindung aus der

Reaktionsmischung kann man übliche Methoden anwenden, wie das Verdünnen mit Wasser und die Filtration. Die Reinigung wird unter Anwendung üblicher Techniken erreicht, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie' beispielsweise einem Alkänol, einem Alkylalkanoläther, Chloroform, Dimethylformamid, Methyläthy!keton, Isopropylacetat oder Essigsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylsulfinylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe und X ein Sauerstoffatom darstellen, können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylthiogruppe 'und X ein Sauerstoffatom bedeuten, oxidiert. Die Oxidation wird bequemerweise dadurch erreicht-, daß man das Schwefelatom der Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, in Eisessig unter Bedingungen oxidiert, bei denen der gewünschte Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Substituent gebildet wird. ·

Die Reaktionsteilnehmer zur Durchführung der oben beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind im Handel erhältlich oder können ohne weiteres durch an sich bekannte Verfahrensweisen hergestellt werden. 2-Chlor-5-nitrobenzol ist ebenso im Handel erhältlich wie die meisten der substituierten Phenole und substituierten Thiophenole der allgemeinen Formel II. Die substituierten Phenole, die einen Dialkylaminosulfonyl-Substituenten tragen, können ohne weiteres unter Anwendung von Methoden hergestellt werden, die jenen ähnlich sind, die von Eliel et al. in J. Org. Chem. 2o (1955), 1657 beschrieben worden sind. ·

Der hierin verwendete Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel" steht für organische Lösungsmittel, die unter den

bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens angewandten Bedingungen keiner Reaktion unterliegen. Beispiele für solche inerte organische Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Methylethylketon, Acetonitril, Toluol oder Dimethylformamid.

Das "alkalische Mittel" steht für eine Base, die mit Phenolen Salze zu bilden vermag,-wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Der Begriff "Halogen" steht für Brom, Chlor, Fluor oder Jod.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

15 Beispiel 1

2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril

Zu einer Lösung von 91,3 g (o,56 Mol) 3,4-Dichlorphenol in 5oo ml Dimethylsulfoxid gibt man 22,4 g (o,56 Mol) Natriumhydroxid. Man erhitzt die Aufschlämmung während 15 Minuten auf 6o°C und gibt dann 1oo g (o,55 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril zu. Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 75 C, kühlt die Reaktionsmischung' dann ab und gießt sie in eine Aufschlämmung'aus 2oo ml 2n Natrium- hydroxidlösung und 18oo ml Eis und Wasser, wobei das Produkt ausfällt. Man sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser,, trocknet und erhält 16 3,3 g des Produkts(Ausbeute = 96,4 %). F = 154-155°C. Die ümkristallisation aus 3~Methoxy-2-propanol ergibt gereinigtes 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril mit einem Schmelzpunkt von 155~156°C. Die stärksten Infrarotbanden des 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitrils sind die folgenden:

•35 ·

IR-Spektrum (Nujol): 225oy 162o, 158o, 152o, 1465, 136o,

- Io -

127ο, 113ο, 1ο4ο und 895 cm ¹

Beispiel 2 5 2- (2,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril

Zu einer Lösung von 5,o g (o,o3o7 Mol) 2,4-Dichlorphenol in 15o ml Dimethylsulfoxid gibt man 1,23 g (o,o3o7 Mol) Natriumhydroxid. Man erhitzt die Aufschlämmung während 15 Minuten auf 6o°C und gibt dann5,o4 g (o,o276 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril zu. Man erhitzt die Mischung während 3,25 Stunden auf 75°C, kühlt die Reaktionsmischung ab und gießt sie in Wasser. Man s-ammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser, trocknet und erhält 8,1 g des Produkts (Ausbeute = 95,3 %) . Die Ümkristallisation aus Äthanol ergibt gereinigtes 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 153,5-154,5 C.

Beispiel 3 2o

2- (4-Bromphenoxy)-5-nitrobenzonitril.

Zu einer Lösung von 5,31 g (o,o3o7 Mol) 4-Bromphenol in 15o ml Dimethylsulfoxid gibt man 1,23 g (o,o3o7 Mol) Natriumhydroxid. Man erhitzt die Aufschlämmung während 15 Minuten auf 6o°C und gibt dann 5,o4 g (o,o276 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril zu. Man erhitzt die Mischung während Stunden auf 75°C, kühlt die Reaktionsmischung ab und gießt sie in Wasser. Man sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser, trocknet und erhält 8,1 g des rohen Produkts. Man löst das rohe Produkt in Methylenchlorid, wäscht mit einer 1o %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösüng und Wasser, trocknet, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 7,5g (Ausbeute = 85 %) des Produkts.

Die Ümkristallisation aus Äthanol ergibt gereinigtes 2-(4-

_ 11 _

Bromphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 171-172⁰C. Beispiel 4 5 2-(4-Chlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril

Zu einer Lösung von 3,9 5 g (o,o3o7 Mol) 4-Chlorphenol in 15o ml Dimethylsulfoxid gibt man 1,23 g (o,o3o7 Mol) Natriumhydroxid. Man erhitzt die Aufschlämmung während 15 Minuten auf 60⁰C, gibt 5,o4 g (o,o276 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 75°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, gießt sie in Wasser, sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser und trocknet und erhält 7,o g des Produkts! (Ausbeute = 92 %) . Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt gereinigtes 2-(4-Chlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril.' F = 163-164°C.

Beispiel 5

2-(4-Phenoxyphenoxy)-5-nitrobehzonitril

Zu einer Lösung von 5,71 g (o,o3o7 Mol) 4-Phenoxyphenol in 15o ml Dimethylsulfoxid gibt man 1,23 g (o,o3o7 Mol) Natriumhydroxid. Man erhitzt die Aufschlämmung während 15 Minuten auf 75°C, gibt 5,o4 g (o,o276 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril' zu und erhitzt die Mischung während 4 Stun-" den auf 75°C. Dann kühlt man die Reaktionsmisehung ab, gießt sie in Wasser, sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser und trocknet. Man löst das rohe Pro-.dukt in Äthylenchlorid, wäscht mit einer'1o %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser und trocknet über Na-triumsulf at. Durch 'Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 8,0 g (Ausbeute = 87 %) des'Produkts. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt gereinigtes 2-(4-Phenoxy-

phenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 15o-151,5°C. Beispiel 6 5 2-/4-(Methylthio)-phenoxyy-5-nitrobenzonitril

Zu einer Lösung von 11,55 g (o,o824 Mol) 4-(Methylthio)- phenol in 15o ml Dimethylsulfpxid gibt man 3,3 g (o,o824 Mol) Natriumhydroxid. Man erhitzt die Aufschlämmung auf

jo 6o°C, gibt 13,7 g (o,o73o Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril zu und erhitzt die Mischung während 2,5 Stunden auf 75 C. Dann kühlt man die Mischung ab, gießt sie in eine Lösung aus 2oo ml 5 η wäßriger Natriumhydroxidlösung und 5oo ml Wasser, sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser, trocknet und erhält 2o,3 g des Produkts (Ausbeute = 94,6 %) . Die Umkristallisation aus Methanol ergibt gereinigtes 2-/4- (Methylthio) -phenoxy_/-5-nitrobenzonitril. F = 124-126°C.

2o Beispiel 7 .

2-/4- (Methylsülf inyl) -phenoxy_/-5-nitrobenzonitril

Zu einer Aufschlämmung von 1o,o g (o,o35o Mol) 2-/4-(Methylthio) ^phenoxyy-5-nitrobenzonitri'l in 1oo ml Eisessig . gibt man im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von 4,ο g (o,o35o Mol) wäßrigem 3o %-igem Wasserstoffperoxid in 2o ml Eisessig. Man rührt die Reaktionsmischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 3 Stunden auf 5o C. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser, trocknet und erhält 9,8 g des Produkts (Ausbeute = 92,8 %). Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt gereinigtes 2-/4- (Methylsulf inyl) -phenoxy_7-5-nitrobenzonitril. F = 159-r16o°C.

Beispiels

2-/4- (Methylsulfonyl) -phenoxy/-5-nitrobenzonitril

Zu einer auf 6o°C erhitzten Auf schlämmung von ,1o,o g (o,o35o Mol) . 2-/4- (Methylthio) -phenoxy_/-5-nitrobenzonitril in 7 5 ml Eisessig gibt man im Verlaufe von 5 Minuten 15,85 g wäßrigen 3o %-igen Wasserstoffperoxids (o,14o Mol). Dann gibt man weitere 25 ml Eisessig zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 75°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, gießt sie in Wasser, sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 1o,9 g des Produkts (Ausbeute = 98,2 %) . F = 2o5-2o6,5°C. Die Umkristallisation aus Methanol ergibt gereinigtes 2-/4-(Methylsülfonyl)-phenoxy_/-5-nitrobenzonitril. F =. 2o6-2o7 C.

Beispiel 9

N,N-Dimethyl-4-(2-cyano-4-nitrophenoxy)-foenzolsulfonamid

Zu einer Lösung von 6,37 g (o,o317 Mol) N,N-Dimethyl-4~ hydroxybenzolsulfonamid in 15o ml Dimethylsulfoxid gibt man 1,27 g (o,o317 Mol) Natriumhydroxid..Man erhitzt die Mischung auf 6o°C, gibt 5,26 g (o,o288 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzon'itril zu und erhitzt die Mischung "während 2,5 Stunden auf 75 C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, gießt sie in eine Lösung aus. 4oo ml einer 2 η wäßri-.gen Natriumhydroxidlösung und 3oo ml Wasser, sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser und trocknet und erhält 8,8 g des Produkts (Ausbeute = 88 %) . Die Umkristallisation aus einer Äthanol/Dimethylf ormarnid-Mischung ergibt gereinigtes N,N-Dimethyl-4-(2-cyano-4-nitrophenoxy)-benzolsulfonamid. F= 221,5-223°C.

^Beispiel 1o

N,N-Diäthyl-4-(2-cyano-4-nitrophenoxy)-benzolsulfonamid

Zu einer Lösung von 6,73 g (o,o29 4 Mol) N,N-Diäthyl-4-hydroxybenzolsulfonamid in 15o ml Dimethylsulfoxid gibt man 1,18 g (o,o294 Mol) Natriumhydroxid. Man erhitzt die Mischung auf 6o°C, gibt 4,88 g (o,o267 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 75°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab-, gießt sie in eine Lösung aus 2oo ml 2 η wäßriger Natriumhydroxidlösung und 3oo ml Wasser, sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser,· trocknet und erhält 8,8.g des Produkts (Ausbeute = 88 %) . Die Umkristal-

·]5 lisation;aus Äthanol ergibt gereinigte's N,N-Diäthyl-4-(2-cyano-4-nitrophenoxy)-benzolsulfonamid. F = 163-164 C.

Beispiel 11 2o 2-(4-Benzoylphenoxy)-5-nitrobenzonitril

Zu einer Lösung von 11,4 g (o,o575 Mol) 4-Hydroxybenzophenon in 15o ml Dimethylsulfoxid gibt man 2,3g (o,o575 Mol) Natriumhydroxid. Man erhitzt die Mischung auf 6o°C, gibt 1o,o g (o,o548 Mol) ~2-Chlor-5-nitrobenzonitril zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden auf 75°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, gießt sie in eine Lösung aus 1oo .ml wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösurig und 7oo ml Wasser. Man sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser, trocknet und erhält 17,75 g des Produkts (Ausbeute =89,6 %) . Die Umkristallisation aus einer Äthanol/Dimethylformamid-Mischung und eine zweite Umkristallisation aus Chloroform liefern gereinigtes 2-(4-Benzoylphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 179,5-18o,5°C.

1 / - 15 -

Beispiel12

2-/T4-Chlorphenyl)-thigZ-S-nitrobenzonitril

Zu einer Lösung von 15,2 g (o,1o5 Mol) 4-Chlorthiophenol in 15o ml Dimethylsulfoxid gibt man 4,2 g (o,1o5 Mol) Natriumhydroxid. Man erhitzt die Mischung auf 6o C, gibt 18,3 g (o,1oo Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril zu und erhitzt die Mischung während 2,5 Stunden auf 6o°C. Man

To kühlt die Mischung ab, gießt sie in eine Lösung aus 1oo ml wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösung und 6oo ml Wasser, sammelt das Produkt durch Filtration, wäscht gut mit Wasser, trocknet und erhält 28,8 g des Produkts (Ausbeute = 99 %)^:. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt gereinigtes 2-/"(4-Chlorphenyl) -thioy-S-nitrobenzonitril. F = 162-164,5°C.

Beispiel13 2o 2-(3-Methoxyphenoxy)-5-nitrobenzonitril

Man beschickt einen 25o ml-Einhalskolben, der mit einem Magnetrührer und einem mit einem Stickstoffblasenröhrchen versehenen Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 9,13 g (o,o5o Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril, 6,39 g (o,o515 Mol) 3-Methoxyphenol, 7,1o g (o,o515 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat (KpCO-) und 75 ml'Acetonitril. Man erhitzt die Mischung zum Sieden 'am Rückfluß und hält sie während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und verdünnt mit 15o ml Wasser, wobei sich das Produkt als Feststoff ausscheidet. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht gut mit Wasser -und trocknet an der Luft. Man kristallisiert den an der Luft getrockneten Feststoff aus etwa 2oo ml absolutem Äthanol um und erhält 7,15 g (Ausbeute = 53 %) gerei-

nigtes 2-(3-Methoxyphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 1o2-. 103,5⁰C.

Beispiel 14 ·

5

2-/"(4-Trif luormethyl) -phenoxy_/-5-nitrobenzonitril

Man beschickt einen 25o ml-Einhalskolben, der mit einem Magnetrührer und einem mit einem Stickstoffblasenröhrchen ausgerüsteten Rückflußkühler versehen ist, mit 9,13 g (o,o5o Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril, 8,35 g (o,o515 Mol) 4-(Trifluormethyl)-phenol, 7,1o g (o,o515 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 75 ml Acetonitril. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß, hält sie während 3 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt sie dann auf Raumtemperatur ab und verdünnt sie mit 15o ml Wasser. Das in Form eines Feststoffs ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 35o ml absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man 12,35 g (Ausbeute = 8o %) gereinigtes 2-/"(4-Trifluormethyl)-phenoxyy-5-nitrobenzonitril erhält. F = 154-155,5°C.

Beispiel 15 25 ·

2- (4-Acetylphenoxy)-5-nitrobenzonitril

Man beschickt einen 2 5o ml-Einhalskolben, der mit einem Magnetrührer und einem mit einem Stickstoffblasenröhrchen versehenen Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 9,13 g (o,o5 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril, 7,o1 g (o,o515 Mol) 4-Hydroxyacetophenon, 7,1 ο g (o,o515 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 75 ml Acetonitril. Man erhitzt die Mischung zum·Sieden am Rückfluß, hält sie während 3 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt sie dann auf Raumtemperatur

ab und verdünnt mit 15o ml Wasser, wobei sich das Produkt in Form eines Feststoffs ausscheidet. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn gut mit Wasser, trocknet ihn an de-r Luft, kristallisiert "ihn zweimal aus 3oo ml absolutem Äthanol um und erhält 4,95 g (Ausbeute = 35 %) gereinigtes 2-(4~Acetylphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 135-136,5°C. ' ' ·

Beispiel 16

2-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-nitrobenzonitril

. Man beschickt einen 25o ml-Einhalskolben, der mit einem Magnetrührer und einem mit einem Stickstoffblasenröhrchen ausgerüsteten Rückflußkühler versehen ist, mit 9,7 3 g (o,o533 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril, 7,83 g (o,o549 Mol) 4-Chlor-2-methylphenol, 7,56 g (o,o549 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 75 ml Acetonitril. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß und hält sie während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann kühlt man die Reaktionsmischung, auf Raumtemperatur ab, verdünnt mit 15o ml Wasser, filtriert das in Form eines Feststoffs ausgeschiedene Produkt ab, wäscht es gut mit Wasser, trocknet es an der Luft und kristallisiert es aus 4oo ml absolutem Äthanol und einer geringen Menge Aceton um und erhält 9,6o g (Ausbeute =62 %) gereingtes 2-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 144,5-145,5 C.

Beispiel 17 3o 2-(3,4,5-Trichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril

Man beschickt einen 25p ml-Einhalskolben, der mit einem Magnetrührer und einem mit einem Stickstoffblasenröhrchen versehenen Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 8,68 g

(o,o475 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril, 9,67 g (o,o489 MoI) 3,4,5-Trichlorphenol, 6,75 g (o,o489 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 75 ml Acetonitril. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß und hält sie während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, verdünnt mit 15o ml Wasser, filtriert das in Form eines Feststoffs ausgeschiedene Produkt ab, wäscht es gut mit Wasser, trocknet es an der Luft, kristallisiert den an der Luft getrockneten Feststoff aus einer Mischung aus 2oo ml absolutem Äthanol und 1oo ml Aceton um und erhält 11,62 g (Ausbeute = 71 %) gereinigtes 2-(3,4,5-Trichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril in Form von kleinen weißen Kris-tallen. F = 162 bis 164°C.

15 :

Beispiel 18 2- (2,3,5,6-Tetrafluorphenoxy)-5-nitrobenzonitril

Man beschickt einen 25o ml-Einhalskolben, der mit einem Magnetrührer und einem mit einem Stickstoffblasenröhrchen versehenen Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 9,13 g (o,o5o Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril, 8,55 g (o,o515 Mol) -2,3,5,6-Tetrafluorphenol, 7,1 ο g (o,o515 Mol) was-.

serfreiem Kaliumcarbonat und 75 ml Acetonitril. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß und hält sie . ' während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und verdünnt sie mit 15o ml entionisiertem Wasser, wobei sich das Produkt als Feststoff abscheidet. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn gut mit Wasser und trocknet ihn an der Luft. Der an der Luft getrocknete Feststoff wird aus 3oo· ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt 11,36 g (Ausbeute = 73 %) gereinigtes 2-(2,3,5,6-Tetra-

35 fluophenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 152,5-154,5°C.

It /;b Ij I - ¹⁹ -

Beispiel 19 2-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenoxy)-5-nitrobenzonitril

Man beschickt einen 25o ral Einhalskolben, der mit einem Magnetrührer und einem mit einem Stickstoffblasenröhrchen versehenen Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 9,59 g (o,o525 Mol) 2-Chlor-5-nitfobenzonitril, 9,96 g (o,o541 Mol) 2,3,4,5,6-Pentafluorphenol, 7,56 g (o,o541 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 75 ml Acetonitril. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß und hält sie während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann kühlt man .die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und verdünnt sie mit 15o ml entionisiertem Wasser, wodurch das Produkt

15' sich in Form eines kristallinen Feststoffs ausscheidet. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn gut mit Wasser und trocknet ihn an der Luft. Der an der Luft getrocknete Feststoff wird aus" 2oo ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt 9,91 g (Ausbeute = 57 %) gereinigtes 2-(2, 3, 4, 5,· 6-Pentaf luorphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F -127,5-129°C.

Weitere 2-(substituierte Phenoxy) -5-nitrobenzon.itrile, die mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt worden sind, sind die folgenden:

Beispiel 2o

2-/"(3,4-Dichlorphenyl)-thig7-5~nitrobenzonitril. F = 137-139°C.

'Beispiel. 21 2-(4-Fluorphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F= 132,5-133,5°C.

«SS

- 2ο -

Beispiel 22

2- (2,3-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 146-147 C

5 Beispiel 23

2-(2,5-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 167-16 8,5 C.

Beispiel 24

2-(2,6-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F = 157-159 C, Beispiel 25

2-(3,5-Dlchlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F= 196-198°C, Beispiel26

2-/"(2-Trif luormethyl)-phenoxy_/-5-nitrobenzonitril. F = 113-115°C.

Beispiel 27

2-/T3-Trif luormethyl)-phenoxy_7-5-nitrobenzonitril. F = 85,5-86,5°C.

Beispiel 28

2-/3 , 5-Bis (trif luormethyl) -phenoxy_/-5-nitrobenzonitril. F = 138-14o°C.

Beispiel 29

2- (2,3, 4-Trichlorphenoxy) -5-nitrobenzonitril., F = 2o3-

Beispiel 3o

2- (2,3,5-Trichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril. F= 16o-162°C.

5 Beispiel. 31

2-(2,3,6-Trichlorphenoxy)-5-nitroben'zonitril. F = 141-143°C.

Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen der obigen Beispiele sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.

TABELLE I

Verbindung von Beispiel Nr.

1 2 3 4 5 6 '7

O O O O O O O

8 O

9 O O

4-Cl 4-Cl 4-Br

4-0

,-SCH,

Jf-SO₂CH₃

3-Ci

2-Ci

H H H

Analyse Berechnet Gefunden

F (⁰C)

155-156 50.51 153.5-154.5 50.51

171-172

163-164

150-151.5

124-126

159-160

48.93 56.85 68.67 58.73 55.62

1.96 9.06 50.3

1.96 9.06 50.7

2.21 8.78 48.9

2.57 10.20 56.6

3.64 8.43 68.7

3.52 9.79 58.5

3.33 9.27 55.5

1.99 1.97 2.21

9.17 9.20 9.05

2.52 10.29

3.60 8.44

3.61 9.77 3.38 9.47

206-207 52.82 3.17 8.80 52.9 3.23 8.83 221.5-223 51.87 3.77 12.10 51.6 3.82 12.12 163-164 54.39 4.56 11.19 54.6 4.55 11.23

TABELLE I (Fortsetzung)

Verbin dung von Beispiel	X	R¹	O	H	«X	CH₃	F (⁰C)	A Berechnet	%c	%H	η a I	y s e Gefunden	%H	8.05
Nr.	O	4-CI	H	Π	5-CI	179.5-180.5	69.76	3.51		%c	3.55	9.56
11	. S	3-OCH₃	H		5,6-F	162-164.5	53.70	2.43	8.14	69.7	2.52	10.32
12	O	4-CF₃	H		4,.5,6-F	102-103.5	62.22	3.73	9.64	53.5	3.72	9.12
• 13	O	O 4-CCH	H		3-CI	154-155.5	54.55	2.29	10.37	61.94	2.38	9.89
14	O	4-CI	2-			135-136.5	63.83	3-57	9.09	54.5	3.69	9.68
15	O	4-C!	3,		144.5-145.5	58.24	3.14	9.93	63.8	3.35	8.26
16	O	2-F	3,	162-164	45.45	1.47	9.70 ·	• 58.2	1.64	9.09
17	O	2-F	3,	152.5-154.5	50.01	1.29	8.15	45.4	1.53	8.49
18	O	4-CI	127.5-129	47.29	0.92	8.97	50.3	1.20	8.70
19	S		137-139	48.01	1.86	8.49	47.5	2.06
20			8.62	48.1

TABELLE I (Fortsetzung)

Verbin dung von Beispiel	X	1 I	4-F	(R²)	ⁿ	H	F (⁰C	33.5	Berechnet	' ' %C	%H	Anal	y s e Gefunden	%H	CT	%N
Nr.	O	R¹	2-C I	3-CI	132.5-1		60.47	2.73	%N	%c	2.87	10.92
21	O	2-CI	5-CI	146-147	.5	50.51	1.96	10.85	60.3	2.15	9.09 fS
22	O	2-CI	6-Cl	167-168		50.51	1.96	9.06	50.34	, 2.17	9. 14
23	O	3-Cl	5-CI	157-159		50.51	1.96	9.06	50.5	2.06	9.03 '
24	O	2-CF₅	H	196-19	*	50.51	1.96	9.06	50.4 .	2.04	9.06 ' '
25	O	3-CF₃	H-	113-115	.5	54.55	2.29	9.06	50.3	2.52	9.12 ,
2 6	O	3-CF₃	5-CF₅	85.5-86		54.55	2.29	9.09	54.6	2.56	9.23
27	O	2-CI	3,4-Ci	138-140	.5	47.88	1.61	9.09	54.3	1.73	7.55
28	O	2-CI	3,5-Ci	203-204		45.45	1.47	7.45	47.9	1.72	8.10
29	O	2-CI	3,6-Cl	160-162		45.45	1.47	8.15	45.3	1.69	8.23
30	O		141-143	45.45	1.47	8.15	45.4	1.75	8.30
31		8.15	45.4

Die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verfahrensweise herge- * stellten Verbindungen besitzen eine antivirale Wirkung, die besonders wirksam ist gegen Picornaviren, d. h. die kleinen Ribonucleinsäure'enthaltenden Viren. Die Picornaviren schließen Viren ein, wie Coxsackievirus, Rhinovirus und eine Reihe von Pflanzenerkrankungen hervorrufenden Viren. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine geringe Säugetiertoxizität, eine niedrige Phytotoxizität und zeigen keine oder geringe Nebenwirkungen bei der Verabreichung an Sauger in Dosierungen, bei denen sie eine gute antivirale Wirkung entfalten. Von Verbindung zu Verbindung besteht eine gewisse Variation der antiviralen .Wirkung, des Spektrums der antiviralen Wirkung, der Toxizität und der Nebeneffekte,, wie aus den nachfolgenden Er-

15 läuteruncjen hervorgeht.

Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurde unter Anwendung der nachstehend beschriebenen Gewebekultur-Untersuchungsmethode nachgewiesen.

Man behandelt, in Monoschichten von in 16 mm-Gewebekulturschalen vorliegenden HeLa-Zellen mit 1 ml eines Kulturmediums (mit Kalbsfetenserum ergänztes Eagle-Medium) , d.as die zu untersuchende Verbindung in einer geeigneten Konzentration oder keine Verbindung enthält. Die hierin beschriebenen Kulturmedien sind genauer in den Standardwerken beschrieben, beispielsweise in Kuchler's Biochemical Methods in Cell Culture and Virology, Dowden, Hutchinson and Ross, ." Inc., Stroudsberg, Pa., USA (1977). Anschließend behandelt man die Zellen mit o,o5 ml Rhinovirus Typ 1A (RV-1A), Rhinovirus Typ 2 (RV-2) oder Coxsackie A₂₁ Virus (Cox A₂-,) in dem Kulturmedium. Einige der Verbindungen werden auch gegen Rhinovirus Typ 5 (RV-'S) , Rhinovirus Typ 8 (RV-8) oder Rhinovirus Typ 64 (RV-64) untersucht. Die'Kontrollzellen werden .nicht mit Viren behandelt. Man beobachtet die Kulturen

~ 26 -

im Hinblick auf die Cytotoxizität der untersuchten Verbindungen und den viralen cytopathischen Effekt (CPE) 48 und 72 Stunden nach der Behandlung.

Zusätzlich wurden einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen an Tieren unter Anwendung der nachstehenden Verfahrensweise untersucht,.die im folgenden als "Einzeloraldosis-Test" bezeichnet wird. Man behandelt männliche Mäuse des Stammes Swiss mit einem Gewicht von 1o bis 12 g intraperitoneal mit o,2 ml einer normalerweise letalen Dosis des Virus Cox A„., d. h: einer Dosis, die dazu ausreicht, bei den befallenen Tieren innerhalb von 1o Tagen eine .Mortalität von 8o bis 1oo % zu verursachen, wobei man den Virus in einer phosphatgepufferten Salzlösung einsetzt., die 1 % durch Wärme inaktiviertes Kalbsfetenserum enthält. 3 Stunden später behandelt man die Mäuse oral mit o,2 ml der zu untersuchenden Verbindung, die man in o,5 % Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^ ) suspendiert hat, oder mit o,2 ml lediglich der o,5 %-igen Hydroxypropylmethylcellulose, die keine Verbindung enthält. Die angewandten Suspensionen der Verbindung besitzen eine Konzentration von 3o mg/ml (6oo mg/kg). Man beobachtet die Mäuse täglich während 7 bis 1o Tagen nach der Behandlung mit dem Virus und beobachtet die Todesfälle. Zur Be-Stimmung .der signifikanten Differenz zwischen der Viruskontrollgruppe und den behandelten Gruppen wendet man eine kombinierte modifizierte Mantel-Haenzel Chi-Fehlerquadrat-Methode an. Chi-Quadratwerte von mehr als 3,84 werden dabei als signifikant (95 % Signifikanz) angesehen.

Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden auch an Tieren unter Anwendung der folgenden Methode untersucht, die nachfolgend als "kontinuierlicher Oralfütte^ngstest" bezeichnet wird. Man verabreicht den auf HeLa-Zellen gezüchteten Coxsackie-Virus A^₁ in einer

Konzentration, die bei Mäusen.mit einem Gewicht von 1o bis • 11 g innerhalb von 1o Tagen zu einer Mortalität von 80 bis I00 % führt, wenn man den Mäusen auf intraperitonealem Wege o,2 ml des Viruspräparats injiziert. Am Tage Null setzt· man die Mäuse auf ein Futter, das die zu untersuchende Verbindung in einem einfachen handelsüblichen Nagetierfutter in einer Konzentration von 0,06 Gew.-% dispergiert enthält. Am Tage 1 behandelt man die Mäuse auf intraperitonealem Wege mit o,2 ml des Viruspräparats pro Maus. Man zeichnet die Todesfälle sowohl der Kontrollgruppe als auch der behandelten Gruppe während der 1o Tage auf und analysiert die Ergebnisse mit dem Chi-Fehlerquadrattest. Dabei bedeuten Chi-Quadratwerte von mehr als 3,84, daß die Verbindung aktiv ist (Signifikanz = 95 %).

15·:

Die bei den oben angegebenen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse- sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.

TABELLE II

Verbindung von Bei spiel 'Nr.	Cytotoxizxtat ^g/ml)	RV-1A	Gewe RV-2	bekulturunt Cox A₂₁	lersuchur RV-5	RV-8	RV-64.
1	> 1oo	o, 5	o,25	o,25	...o,5	o,25	o,156
2	>1oo	o,625	o,625.	1 ,25	2,5	2,5
3	>1oo	1,25	1 ,25	2,5
4	>1oo	<o,625	< o,625	o, 625	<o,3	<6
5	>1oo	NA	5o	<6,25
6	1oo	NA	<6,25	<6,25
7	5o	NA	6,25	<6,25
8	> 1oo	NA	12,5	<6,25
9	>1oo	NA	NA	<6,25
1o	>1oo	+ 5o	NA	<6,25
11	>1oo	NA	+ 1oo	12,5
12	25	+3,125	<1 ,6	1,6
13	> 5o	6,25	<3,125	<3,125	6,25	3,125	12₇5
14	> 5o	3,125	o,3125	o,625	2,5	o,3125	o,625
15	> 5o	6,25	' 3,125	<3,125	6,25	3,125	6,25
16	> 5o -	12,5	3,125	12,5	6,25	3,125	NA
17	1o	2,5	1 ,25	1,25
18	12,5	3,125	<3,125	3,125	1 ,25	1,25	ο, 31 2 5
19	12,5	6,25	<3,125	6,25	1 ,25	1 ,25	o, 3125
2 ο	1o	NA	2,5	+2,5

TABELLE II (Fortsetzung)

Verbindung von Bei- spiel Nr. 1	Cytotoxiz it at ftig/ml)	RV-1A	RV-2	Gewebekultur Cox A₂₁	untersuchu RV-5	ng RV-8	RV-6 4
21	1o.	o,625.	< o,625	ο,625	1 ,25	ο,625	o,625
22	>5o	<3,125·	<3,125	<3,125			<3,125
23	' >5o	3,125	<3₇125	6,25	<6,25	<6,25	3,125
24	>5o	3,125	<3,125	12,5	3,125	<3,125	3,125
25	. >5o	6,25	3,125	NA	6,25	3,125	25
26	>2o	NA ι	1 ,25	1o
27	12,5	2,5 :	o,625	1,25	o,625	1 ,25	o,625
28	> 2o	NA	2,5	1o
29	>2o	± ^1o	1 ,25	± ⁵
3o	> 2o	2,5	, 2,5	NA
31	> 2o	2,5	1,25	• 5	3,125	<3,125	3,125

+) Die Werte für die Cytotoxizität entsprechen der Konzentration der Verbindung in μg/ml, die

für die Zelle toxisch ist

++) Es ist die niedrigste Konzentration der Verbindung (/^/ml) angegeben, die dazu erforderlich

ist, eine 5o %-ige Verminderung des cytopathischen Effekts zu verursachen. +++) Gewichtsprozentsatz der untersuchten Verbindung in dem an die Tiere verabreichten Futter.

Die Angabe "NA" weist darauf hin, daß die Verbindung bei den angewandten Standarduntersuchungsbedingungen gegen den entsprechenden Virus nicht aktiv ist; "<" bedeutet "kleiner als"; ">" bedeutet "größer als"; "<" bedeutet"kleiner als oder gleich"; ">" bedeutet "größer als oder gleich" und "+" bedeutet "ungefähr". Die leeren Felder in der Tabelle weisen darauf hin, daß der entsprechende Test nicht durchgeführt wurde.

TABELLE II (Fortsetzung)

Verbindung	: U η t e	r s u c	5,36	h	u η g an Ti	r e η
von Bei spiel Nr.	j Einzeloraldosis	3,659			Oralfütterung
	Dosis (mg/kg)	2,139		Kontinuierliche
1	6oo	o,252		Dosis	23,62
2	6oo	o,719		o,o6 %	1 ,38
• 3	6oo	o,6o9		o,o6 %	5,81
4	6oo	18,94		o,o6 %	1o,61
5	6oo	o,o95		o,o6 %	o,26
6	6oo			0,06 %	6,91
7	6oo			o,o6 %	18,82
8	6oo	o,64		o,o6 %	1o,45
' 9		4,8o5		o,o6 %	9,o3
1o				o,o6 %	2,84
11	6oo		o,o6 %
12	6oo			o,215
21			o,o6 %	1o,513
	o,o6 %

- -31 -

Die in der obigen Tabelle II angegebenen Zahlenwerte ver-• deutlichen die antivirale Wirkung repräsentativer erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen.

Die mit dem Gewebekulturtest ermittelten Zahlenwerte lassen erkennen, daß sämtliche Verbindungen gegen mindestens einen der drei untersuchten Viren (RV-1A, RV-2 oder Cox A₉₁) aktiv sind. Weiterhin zeigen einige der untersuchten erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine antivirale Wirkung gegen die Testviren RV-5, RV-8 oder RV-64.

Weiterhin lassen einige der Verbindungen (mit einer Signi-

fikanz von 95 %, d. h. einem X -Wert von mehr als 3,84) erkennen, daß sie bei der Untersuchung an Mäusen aktive antivirale Verbindungen darstellen.

Von besonderem Interesse ist die Verbindung des Beispiels 1, d. h. 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril, die eine antivirale Wirkung sowohl bei dem "Einzeloraldosis-Test" als auch dem "kontinuierlichen Oralfütterungs-Test" zeigt. Eine Verbindung, die auf oralem Wege verabreicht werden kann und dennoch eine antivirale Wirkung entfaltet, besitzt deutliche Vorteile, da sie ohne weiteres in das Futter von Säugern, wie es bei dem "kontinuierlichen Oralfütterungs-Test" verdeutlicht wurde, oder in verschiedene oral zu verabreichende Präparate eingebracht werden kann, die aus der aktiven Verbindung und einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial bestehen.

Die Verbindung 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril zeigt auch bei anderen Gewebekulturuntersuchungen, die nachstehend beschrieben sind, eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von Viren:

Man bereitet Lösungen von 2- (3,·4-Dichlorphenoxy) -5-nitro-

benzonitril durch Auflösen von 5 mg der Verbindung in o,1 .ml Dimethylsulfoxid und Inkubieren während mindestens 15 Minuten bei 56 C. Diese Lösung gibt man zu o,9 ml eines erwärmten (56°C) Versorgungsmediums (49 % Eagle-Medium, 49 % Medium 199, 2 % Kalbsfetenserum und Antibiotika) und gibt dann den erhaltenen 1 ml zu 9 ml erwärmtem (56°C) Versorgungsmedium. Aus dieser Lösung bereitet man mit Hilfe des Versorungsmediums Endkonzentrationen von 1oo, 5o, 25 bzw. 12,5 ^g/ml.

Man beschickt Dreifachzellkultur-Röhrchen (WI-38 Humanembryolungenzellkultur-Röhrchen) mit 1 ml des Mediums, das die zu untersuchende Verbindung in spezifischen Konzentrationen enthält, und inokuliert mit 3 bis' 3oo TCID (dem 3- bis 3oo-fachen der gegenüber der Gewebekultur unwirksamen Dosis 5o, d. h. der Dosis, die zur Infizierung von 5o % der untersuchten Zellkulturen ausreicht). Gleichzeitig führt man Virentitrationen durch. Die Gewebekulturen werden erforderlichenfalls mit frischem Medium versorgt (etwa 3 bis 4 Tage), bis die Virentitrationen beendet sind,

Die Zellkulturröhrchen werden täglich in bezug auf die cytopathische Wirkung untersucht. Die Tests werden als beendet angesehen, wenn die Viruskontrolltitrationsröhrchen eine Zerstörung der Zellhüllen von 75 % oder mehr zeigen. Die Vergleiche erfolgen zu diesem Zeitpunkt über den Prozentsatz der Zerstörung der Zellhüllen in den Röhrchen, die die Mischung aus dem Virus und der Verbindung enthalten. Die beobachteten Unterschiede von 75 % oder mehr werden als "+"-Inhibierung, die von 74 bis 5o % als "+"-Inhibierung und die von weniger als 5o % als "-"-Inhibierung bewertet.

Bei den oben angegebenen Untersuchungen inhibiert die Verbindung 2-(3, 4-Dichlorphenoxy)^#-5-nitrobenzonitril bei ei-

ner Konzentration von 25 μ9/ΐη1 die Vermehrung von 2o verschiedenen Rhinoviren, d. h. wird gegen die für die Untersuchung angewandten 2o verschiedenen Rhinoviren als "+" bewertet, wobei es sich bei den Viren um die folgenden handelt: Ein untypifizierter Rhinovirus der Bezeichnung "Hank's (untyped)" und die folgenden Rhinoviren: Typ 4, Typ 6, Typ 8, Typ 1o, Typ 13, Typ 17, Typ 19, Typ 21, Typ 29, Typ 39, Typ 56, Typ 58, Typ 59, Typ 6o, Typ 64, Typ 68, Typ 74, Typ 75 und Typ 81.

Bei weiteren Gewebekulturuntersuchungen unter Anwendung von Verfahrensweisen, die ähnlich den oben beschriebenen sind, zeigt die Verbindung 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitro- benzonitril eine inhibierende Wirkung auf die Enteroviren Coxsackie B_? und Coxsackie B., beeinflußt jedoch (bei den Testkonzentrationen der bei der Untersuchung angewandten Verbindung) nicht die Vermehrung der folgenden Viren: Influenza A, Influenza WSN, Influenza PR 8, Parainfluenza 1, Parainfluenza NDV (Viruserreger der Newcastle-Krankheit), Adenovirus (untypisch), Herpes simplex-Virus Typ T und einen Virus, der nicht bestätigt, als Feline calici-Virus identifiziert wurde.

Die Ergebnisse der oben angesprochenen Untersuchungen zeigen, daß 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril besonders wirksam ist gegen Picornaviren, d. h. kleine Ribonuclei-nsäure enthaltende Viren, wie beispielsweise die Coxsackieviren und die Rhinoviren. Sie lassen weiterhin erkennen, daß diese Verbindung ein breites Wirkungsspektrum gegen Picornaviren aufweist.

Unter Anwendung der oben beschriebenen Standardgewebekulturuntersuchungen und Tieruntersuchungen hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitrii eine wesentlich größere

antivirale Wirkung aufweist als die Vergleichsverbindung • 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-nitrobenzonitril. Bei der Gewebekulturuntersuchung sind höhere Konzentrationen von 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-nitrobenzonitril erforderlich, um eine 5o %-ige Verminderung der cytopathischen Wirkung bei der Untersuchungen gegen die Testviren RV-1A, RV-2 und Cox A^-, zu verursachen. Weiterhin ist die Ve,rgleichsverbindung nicht wirksam gegen die Testviren RV-5, RV-8 und RV-64 bei den angewandten Untersuchungskonzentration. Die Vergleichsverbindung zeigt weiterhin keine antivirale Wirkung bei dem "kontinuierlichen Oralfütterungs-Test".

Ein weiterer deutlicher Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril ist in ihrer niedrigen Toxizität zu sehen. Bei Untersuchungen an Ratten hat sich gezeigt, daß die Verbindung eine akute orale Toxizität von etwa 5 g/kg besitzt und daß die Toxizität bei intraperitonealer Verabreichung mehr als 2 g/kg beträgt. Bei der Untersuchung an Beagle-Hunden ergibt sich eine akute orale Toxizität von mehr als 2 g/kg.

Wegen ihrer vielen deutlichen Vorteile (beispielsweise ihrer breitgefächerten antiviralen Aktivität bei einer niedrigen Konzentration, ihrer geringen Toxizität und ihrer antiviralen Aktivität bei oraler Verabreichung an Tiere) stellt die Herstellung von 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.

Bei der Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird ein Virus oder eine Viruswirtszelle mit einer Menge einer oder mehrerer Verbindungen, die dazu ausreicht, den Virus zu inhibieren, in. Kontakt gebracht.

Wenngleich die Erfindung nicht im Hinblick auf einen beson-.

deren Wirkungsmechanismus eingeschränkt werden soll, ' scheint es so zu sein, daß die Verbindungen den Virus in den Wirtszellen inhibieren statt eine direkte chemische oder physikalische Inaktivierung des von der Zelle getrennten Virusteilchens zu verursachen. Bei der Virusbehandlung bei Nicht-Lebewesen sollte das Inkontaktbringen in der Weise erfolgen, daß eine ständige Anwesenheit einer wirksamen Menge der Verbindung vorliegt, wenn anschließend der Kontakt mit den Wirtszellen erfolgt. Vorzugsweise werden die Verbindungen in der Weise eingesetzt, daß man die Wirtszellen mit einer antiviral wirksamen Menge einer oder mehrerer der Verbindungen in Kontakt bringt (d. h. die Menge, die dazu verwendet werden muß, eine signifikante Virusinhibierung zu bewirken). Das Inkontaktbringen kann di'rekt erfolgen, beispielsweise durch Zusatz der Verbindung zu in der Gewebekultur vorliegenden Zellen, um kontaminierende Picornaviren zu inhibieren. Der Kontakt kann auch dadurch erreicht werden, daß man eine antiviral wirksame Dosis einer der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen an ein Tier verabreicht. Die Verbindungen können parenteral (beispielsweise durch intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion) oder oral an die Tiere verabreicht werden, wobei die -orale Wirkung gegen Viren einiger der Verbindungen ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist. Bei dieser Anwendungsform wird eine antiviral wirksame Dosis einer oder mehrerer der Verbindungen an ein Tier verabreicht. Die Auswahl der in bestimmten Fällen an Tiere zu verabreichenden Verbindung(en) wird durch Überlegungen, die die Toxizität, die Mutagenizität, die Einfachheit der Verabreichung, die antivirale Wirkung (Wirkungsstärke), die Stabilität, die Verträglichkeit mit geeigneten Trägermaterialien etc.. diktiert.

Die zu verwendende genaue Menge der Verbindung oder der Verbindungen, d. h. die Menge der betreffenden Verbindung

oder Verbindungen, die dazu ausreicht, den gewünschten . Effekt zu erreichen, hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der verwendeten Verbindung, der Art des Kontakts oder der Verabreichung, der Größe, des Alters und der Art des Tieres, dem Verabreichungsweg, dem Zeitpunkt und der Frequenz der Verabreichung, des oder der betreffenden Viren und der Tatsache, ob die Verbindung prophylaktisch oder zur Inhibierung des infizierenden Virus an das Tier verabreicht wird. Wenngleich man täglich bis zu 600 mg/kg des Wirkstoffs verabreichen kann, beträgt die verwendete Menge täglich mindestens o,1 mg/kg und vorteilhafterweise o,1 bis 60 mg/kg. In besonderen Fällen kann die zu verabreichende Menge durch herkömmliche Methoden ermittelt werden, beispielsweise dadurch, daß man unter Anwendung herkömmlicher Virusbestimmungsmethoden den Effekt beobachtet, der sich" bei unterschiedlichen Dosierungen ergibt.

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form einer Zubereitung verabreicht, die die Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial enthalten, d. h. . einem Trägermaterial, das gegenüber dem Wirkstoff chemisch inert ist und bei den Anwendungsbedingungen keine schädlichen Nebenwirkungen ausübt oder toxisch ist. Wie oben angegeben, zeigen die Verbindungen beim Einbringen in das.

Gewebekulturmedium eine signifikante antivirale Wirkung bei niedrigen Konzentrationen; so verursacht beispielsweise 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril in einer Dosis "von o,156 μg/ml eine 5o %-ige Verminderung der cytopathischen Wirkung bei der Untersuchung gegen Virus RV-64.

Diese Zubereitungen können den Wirkstoff in einer Menge von o,1 \ig oder weniger pro ml des Trägermaterials bis 99 Gew.-% des Wirkstoffs in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial enthalten. Vorzugsweise enthalten diese Zubereitungen oder Mittel o,1 bis 6,0

η C 1 ^i O - 37 des Wirkstoffs.

Die Zubereitungen oder Mittel können in fester Form, wie Tabletten, Kapseln, Granulaten,Futtermischungen, Futterzusätzen und-konzentraten,Pulvern, Granulaten oder dergleichen vorliegen, ebenso wie in flüssiger Form, wie in Form von sterilen injizierbaren Suspensionen oder oral zu verabreichenden Suspensionen oder Lösungen. Die pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien können Hilfsstoffe einschließen, wie oberflächenaktive Dispergiermittel, Suspendiermittel, Tablettenbindemittel, Schmiermittel, Aromastoffe und Farbstoffe.

Typischerweise enthalten die Mittel oder Zubereitungen o,1 μg des Wirkstoffs pro ml des Trägermaterials oder o,oo25, o,o5, o,25, o,5, 1,o, 1o, 25 oder 5o Gew.-% des Wirkstoffs in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial.

Bei bevorzugten Zubereitungen oder Mitteln wird die Verbindung in mikronisierter Form in einer festen Zubereitung in Mischung mit einem in Wasser dispergierbaren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, wie -einem oberflächenaktiven Dispergiermittel, oder in einer flüssigen wäßrigen Dispersion oder Lösung, die ein pharmazeutisch annehmbares Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel,-·wie Äthanol, enthält, verwendet!

Beispiele für repräsentative wäßrige Suspensionen, Tabletten und Kapselpräparate sind im folgenden angegeben und dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

A. Zu 5o ml entionisiertem Wasser gibt man die folgenden

Bestandteile in der angegebenen Reihenfolge zu und mischt sie in dieser Reihenfolge ein: 1,o g mikrokristalline Cellulose (Avicel^ RC591), o,15 g Carboxymethylcellulose (CMC 7HF), o,o5 g eines oberflächenaktiven Mittels (Polyoxypropylen-polyoxyäthylen-Kon-

densat, Pluronic^ Polyol F68), o,1 g Kaliumsorbat als Konservierungsmittel, 60,0 g Saccharose in 25 bis 3o ml entionisiertem Wasser und 2,ο g 2~(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril (das vorzugsweise in mikronisierter Form eingesetzt wird), wobei man Lufteinschlüsse möglichst vermeidet. Man stellt das Volumen mit entionisiertem Wasser auf I00 ml ein und führt die erhaltene Suspension durch eine geeignete Kolloidmühle oder eine Homogenisiereinrichtung. Die erhaltene Suspension ist " für die orale Verabreichung geeignet,indem eine Dosiseinheit von 5 ml I00 mg des Wirkstoffs oder eine Dosiseinheit von 1o ml 2oo mg des Wirkstoffs enthält.

Erforderlichenfalls kann man irgendwelche an sich übliehen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe in den Suspensionspräparaten verwenden, wie Aromastoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel'und dergleichen. Man kann die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in Suspensionen der oben beschriebenen Art in Konzentrationen von weniger als 1 % bis 1o % (Gewicht/Volumen) oder mehr einsetzen.

B. In ähnlicher Weise vermischt man 2 g mikronisiertes 2-(3, 4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril, o,3 g C'alciumcarrageenan (SeaSpen ^ PF), o,5 g Carboxymethylcellulose (CMS 7HF), 3o g Saccharose, o,1 g eines oberflächenaktiven. Mittels (Pluronic.^ Polyol F68) und o,o1 g Natriumlaurylsulfat mit ausreichend entionisiertem Wasser bis'zu einem Endvolumen der Suspension von loo ml.

C. In ähnlicher Weise vermischt man 2 g mikronisiertes 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril, 2 g mikrokristalline Cellulose, o,1 g eines oberflächenaktiven

.Mittels (Pluronic^Pölyol F68), o,o1 g Natriumlaurylsulfat, o,1 g 4-Hydroxybenzoesäure-methylester (Methylparaben) und o,o1 g 4-Hydroxybenzoesäure-propylester " (Propylparaben) mit einer ausreiohenden Menge entionisiertem Wasser, um das Endyolumen der Suspension auf 1oo ml zu bringen

1o

D. Man vermischt 7 g mikronisiertes 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-

5-nitrobenzonitril mit -228 g mikrokristalliner Cellulose,

5,5 g Maisstärke und 7,5 g Methylcellulose (Methocel A15). Man bildet durch Zugabe von entionisiertem Wasser ein feuchtes Granulat, siebt das Granulat und trocknet es. Nach dem Sieben des erhaltenen trockenen Granulats gibt man 2,o g Magnesiumstearat zu, vermischt und verpreßt zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 2oo mg.

E. Man vermischt 5 g mikronisiertes 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril mit 23o g einer modifizierten Nah-

Cr)' rungsmittelstärke (StaRx^ 15oo) , 2,5 g Magnesiumstearat

und 12,5 g Maisstärke, worauf man die Mischung zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 25o mg verpreßt. 25

F. Man löst 5 g 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril in 1oo ml Polyäthylenglykol 4oo und gießt in weiche Gelatinekapseln, wobei man 25o mg der Formulierung pro Kapsel verwendet.

G. Man vermischt 5 g mikronisiertes 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzonitril mit 21 ο g mikrokristalliner Cellulo-

. se, 25 g Lactose und 1o g Maisstärke. Man füllt in harte Gelatinekapseln ab, wobei man jeweils 25o mg der . Formulierung pro Kapsel verwendet.

- 4ο -

Einige der oben beschriebenen Tabletten und Kapseln sind auf einer Dosiseinheit von 25o mg pro Tablette oder Kapsel aufgebaut. Man kann im wesentlichen unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweisen und unter Einsatz der verschiedenen Bestandteile in den geeigneten Konzentrationen auch andere Dosiseinheiten herstellen, beispielsweise' Dosiseinheiten von 5o mg oder 1oo mg.

Bequemerweise liegt das Mittel oder die Zubereitung in Form einer Dosiseinheit vor, die für.die orale Verabreichung den den Sauger geeignet ist, wobei dieses Dosiseinheit eine wirksame Menge der Verbindung enthält, die für den Sauger nicht toxisch ist. Bequemerweise liegt die Zubereitung oder das Mittel in Form einer festen Dosiseinheit .vor, die ein in Wasser dispergierbares, pharmazeutisch' annehmbares Trägermaterial und eine wirksame Menge der Verbindung enthält.

Die für die orale Verabreichung geeigneten Dosiseinheiten, wie Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Suspensionen und dergleichen, können Zubereitungen sein, in denen die bevorzugte Dosis des Wirkstoffs· pro Einheit beispielsweise 1 mg oder weniger, 5, 1o, 25, 5o, 1oo, 25o, oder 3oo mg oder mehr pro Einheit enthält.

Claims

Erfindung s anspruch

in der X

ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, ein Bromatom, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Phenoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfinylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkylaminosulfonylgruppe, eine Dialkylaminosulfony lgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe oder eine Acetylgruppe,

R ein Wasserstoffatom, ein Bromatom, eXn Chloratom, ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe und

η -eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2, 3 oder

bedeuten, *

dadurch gekennzeichnet , daß man eine substituierte Benzolverbindung der allgemeinen Formel

Bz - A

mit einer substituierten Benzolverbindung der allgemeinen Formel

Bz¹ - X - Y

umsetzt,

in welchen Formeln A ein Halogenatom,

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, Y ein VJasserstoff atom oder ein ein Phenatsalz bildendes Kation,

Bz einen 2-Cyano-4-nitrophenylrest oder einen Rest der Formel

1 2

in der R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ο und

Bz den anderen Rest bedeuten.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e k e η η -

zeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 6o bis 1oo°C durchführt.
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch g e-k e η η zeichnet , daß man die Reäktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen einsetzt.

- '43 -
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch 'gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II) 1o

1 2

in der R , R , η und X die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem 2-Halogen-5-nitrobenzonitril in einem; inerten organischen Lösungsmittel und in Gege'nwart eines alkalischen Mittels umsetzt.
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III) 25

1 ?

m der A ein Halogenatom darstellt und R , R .und η die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem 2-Cyano-4-nitrophenol oder einem 1--Mercapto-2-cyano-4-nitro-

benzol in einem inerten organischen Lösungsmittel und in . Gegenwarf eines alkalischen Mittels umsetzt.
7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet , daß man 3,4-Dichlorphenol

.mit 2-Chlor-5-nitrobenzonitril umsetzt.
8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet _; daß man 4-(Trifluormethyl)

5 phenol mit 2-Chlor-5-nitrobenzonitril umsetzt.
9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch g ekennz e ichnet, daß man 2,3-Dichlorphenol mit ^-Chlor-S-nitrobenzonitril umsetzt.
10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man 3-(Trifluormethyl) phenol mit 2-Chlor-ⁱ5-nitrobenzonitril umsetzt.