CH630376A5 - Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. - Google Patents
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Description
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Benzimidazole, die das Wachstum von Viren, insbesondere von Rhinoviren, Polioviren, Coxsackie-s viren, Echoviren und Mengoviren hemmen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Sulfonylbenz-imidazole weisen die folgende Formel auf worin
R für Ci-C-t-Alkyl oder -NR3R4 steht, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-C3-Alkyl bedeuten, Ra l,3-Dithiolan-2-yl oder 1,3-Dithian-2-yl bedeutet und sich der Rest R2 in Stellung 5 oder 6 befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
10
15
/v\
v/
NH CD 2
(XI)
,0 R 2
worin
R für Ci-C4-Alkyl oder -NR3R4 steht, wobei R3 und R4 unab-20 hängig voneinander Ci-C3-Alkyl bedeuten,
R2 l,3-Dithiolan-2-yl oder l,3-Dithian-2-yl bedeutet und sich der Rest R2 in Stellung 5 oder 6 befindet.
Die neuen Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung 25 der Formel
,"S02R
30
35
H— C
• NH (Ii)
Der obere Atmungstrakt wird äusserst häufig von Viren befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu nahezu einer Billion derartiger Erkrankungen. Entsprechende Studien in England [Tyrell, Lancet und Bynoe, 16 (1966)] haben gezeigt, dass 74 Prozent von Personen mit Erkältungen durch Rhinoviren infiziert sind. Es wurden bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert, und die Entwicklung eines einfachen Vaccins gegen Rhinoviren ist daher nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten zur Bekämpfung solcher Erkrankungen daher mit Chemotherapeutika zu sein.
Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrük-kung des Wachsens von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9 (1), 66 (1961) beschriebenen Test ähnlich ist.
Bestimmte antifugal wirksame 1-Dimethyl-aminosulfonyl-.; aminobenzimidazole sind aus der US-PS 3 853 908
worin R weiter oben definiert ist, mit Äthandithiol oder 1,3-Propandithiol umsetzt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Zimmertemperatur durchge-4o führt.
Die Angabe «tautomeres Benzimidazol» bezieht sich auf ein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzimidazol, das an einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das als Ausgangsmaterial verwendete 45 Benzimidazol, das am Stickstoff unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings eine Substituentengruppe aufweist, hat eine entsprechende tautomere Form, bei der der Substituent wahlweise in Stellung 6 liegen kann. Das Isomerengemisch lässt sich bezeichnen, indem man die möglichen Posi-50 tionen durch 5(6) beziffert. Infolge dieser Tautomerie entsteht bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimida-zols mit einem Sulfonylchlorid der Formel (III) ein Isomerengemisch der 5(6)-substituierten Sulfonylbenzimidazole.
Unter l,3-Dithiolan-2-yl wird der über die Stellung 2 55 gebundene 1,3-Dithiolanrest verstanden. Die Angabe l,3-Dithian-2-yl bezieht sich auf den über die Stellung gebundenen 1,3-Dithianrest. Unter l,3-Dithiolan-2-yl wird der über die Stellung 2 gebundene 1,3-Dithiolanrest verstanden. Die Angabe l,3-Dithian-2-yl bezieht sich auf den über die 60 Stellung 2 gebundenen 1,3-Dithianrest. Der Ausdruck C1-C4-Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Die Angabe Ci-C4-Alkyl schliesst die Definition 65 von Ci-Cb-Alkyl ein.
Bevorzugte Herstellungsmethode von Ausgangsmaterialien der Formel II:
Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind Benzimida-zole, die in den Stellungen 5(6) Substituenten aufweisen, welche unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen nicht mit dem als Reaktant verwendeten Sulfonylchlorid reagieren. Benzimidazol und Sulfonychlorid werden normalerweise in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt, gewünschtenfalls kann man jedoch auch mit einem Überschuss einer der beiden Verbindungen arbeiten. Die Umsetzung lässt sich in einer Reihe nichtreaktionsfähiger Lösungsmittel durchführen, und Beispiele hierfür sind Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform. Das Reaktionsmedium kann ferner mit Base versetzt werden, die dann als Säurebindemittel dient. Einige Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Basen sind Pyridin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Natriumbicarbonatoder Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist Aceton, das Triäthylamin oder Tetrahydrofuran mit DMF enthält, welches Natriumhydrid als Base enthält.
Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise wird bei Rückflusstemperatur gearbeitet, und bei dieser Temperatur ist die Reaktion praktisch innerhalb von 1 bis 48 Stunden beendet.
Als Reaktionsprodukt erhält man ein 1-Sulfonylbenzimi-dazol, und dieses wird im folgenden einfach als Sulfonylbenz-imidazol bezeichnet. Das Reaktionsprodukt kann durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Einengen des Filtrats zur Einleitung der Kristallisation isoliert werden. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol behandeln, um auf diese Weise irgendwelches unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das gewünschte Sulfonylbenzimidazol enthaltende Lösung wird gewöhnlich zur Auskristallisierung des Produktes konzentriert, oder man dampft sie unter Bildung eines zweiten Rückstandes ein, den man beispielsweise in Methanol löst. Aus dem Methanol kann das Sulfonylbenzimidazol durch Kristallisation gewonnen werden.
Die Umsetzung des tatomeren Benzimidazols mit dem Sulfonylchlorid führt im allgemeinen zu einem 1:1 Gemisch aus den 5- und 6-substituierten Sulfonylbenzimidazol-Isomeren. Diese Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie voneinander trennen. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Setzt man beispielsweise Äthyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat mit Dimethylsulfamoyechlorid in Aceton, das Triäthylamin enthält, um, dann kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch zuerst Äthyl-l-dimethylaminosul-fonyl-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat aus. Die Aceton-Mutterlaugen enthalten vorwiegend Äthyl- 1-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat und Restmengen an 6-Isomer. Die Isomeren können durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren im Vinylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) identifiziert werden.
Zweckmässige chemische Reaktionen lassen sich selbstverständlich zu jeder geeigneten Stufe der Synthese des Produkts durchführen. So kann man das als Ausgangsmaterial benötigte Benzimidazol beispielsweise chemisch modifizieren und dann mit dem jeweiligen Sulfonylchlorid umsetzen, wodurch man das gewünschte Sulfonylbenzimidazol erhält. Wahlweise kann man auch zuerst ein Sulfonylbenzimidazolzwi-schenprodukt herstellen und dieses dann unter Bildung des Endprodukts chemisch modifizieren. Für als Ausgangsmate-
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rialien geeignete Benzimidazole kommen diejenigen in Frage, die über Substituentengruppen verfügen, welche sich entweder vor oder nach Umsetzung mit dem jeweiligen Sulfonylchlorid in die gewünschten 5(6)-Substituenten überführen lassen. Die Äthylester von 2-Substituierten-5(6)-benzimida-zolcarbonsäuren eignen sich hierzu besonders gut, da man die Esterfunktion unter Bildung anderer Zwischenprodukte entsprechend umsetzen kann, die sich dann in die gewünschten Endprodukte überführen lassen.
Eine chemische Reduktion der Äthylester der 1 -Sulfonyl-2-substituierten-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren führt zu den entsprechenden Hydroxymethylzwischenprodukten. Durch Reduktion von Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-aceta-mido-5(6)-benzimidazolcarboxylatmit Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran erhält man so beispielsweise 1-Dimethylaminosul-fonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol. Eine bessere Methode hierzu besteht in einer Umsetzung eines Sul-fonylchlorids der Formel RSCteCl mit den entsprechenden in Stellung 2 substituierten 5(6)-Hydroxymethylbenzimidazol.
Das hierzu als Ausgangsmaterial erforderliche 5(6)-Hydro-xymethylbenzimidazol lässt sich herstellen aus der entsprechenden Äthyl-2-substituierten 5(6)-benzimidazolcarbon-säure durch Reduktion mit Natriumbis (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel in der oben beschriebenen Weise. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung grosser Mengen der als Zwischenprodukte benötigten Hydroxymethylsulfonylbenzimidazole geht von 4-Chlor-3-nitro-benzylalkohol aus. Durch Ammonieren dieses Benzylalkohols erhält man z.B. 4-Amino-3-nitrobenzyl-alkohol. Der auf diese Weise hergestellte Nitroalkohol kann dann katalytisch zu 4-Hydroxymethyl-o-phenylendiamin hydriert werden. Durch Ringschluss des dabei erhaltenen Phenylendiamins nach in der Benzimidazochemie bekannten Verfahren kann man zu dem gewünschten und als Zwischenprodukt dienenden 2-Substituierten-5(6)-hydroxymethylbenz-imidazol gelangen.
Die 5(6)-Hydroxymethylsulfonylbenzimidazole sind im allgemeinen als Zwischenprodukte wichtig, die sich in die entsprechenden 5(6)-Formyl-Deri vate überführen lassen. Die Oxydation der Hydroxymethylcarbinolfunktion führt zu einem Aldehyd mit virushemmenden Eigenschaften, was sicher nicht erwartet werden konnte. Die Umwandlung der in einer solchen Verbindung vorhandenen Carboxaldehydfunk-tion in eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung erhöht diese antivirale Aktivität ganz beachtlich.
Sulfonylbenzimidazolcarboxaldehyde können hergestellt werden, indem man die Hydroxymethylgruppe der entsprechenden l-Sulfonyl-2-substituierten-5(6)-hydroxymethylbenz-imidazole mit Jones-Reagens, nämlich einer Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser, oxydiert. Durch Oxydation von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol mit Jones-Reagens erhält man beispielsweise 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-for-mylbenzimidazol. Die 5(6)-(l,3-Dithiolan-2-yl)- und 5(6)-(1,3-Dithian-2-yl)-Derivate werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man entsprechende 5(6)-Formylsulfonylbenz-imidazole mit 1,2-Äthanditniol oder 1,3-Propandithiol, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoridätherat, umsetzt. Die auf diese Weise erhaltenen cyclischen Thioacetale können isoliert werden. Die beschriebenen Carbinolreaktionen lassen sich durch folgendes Reaktionsschema erläutern,
worin das erfindungsgemässe Verfahren als letzte Stufe beschrieben ist:
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630376
Reaktionsschema
ï
°2R
/VS
HaN"V J ~T
V\/
-CC0C2H5
Reduktion
BF3
HS(CH2)mSH
/\
H_f.—< T S—< (CH.)
\A / v
2 m m=2oder3
" /
—c—<
V
V /
\h
-NH
beschrieben, worin R2 für Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl 10 oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht. Die Herstellungsmethode besteht in einer Ammonolyse und Reduktion eines 4-Halogen-3-nitro-phenylketons, zu dem man durch Friedel-Crafts-Reaktion von entweder (1) einem 4-Halogen-3-nitrobenzoylchlorid mit 15 einem entsprechenden Kohlenwasserstoff oder (2) einem Halogenbenzol mit einem entprechenden Säurechlorid und nachfolgende Aromatennitrierung gelangt. Die als Ausgangsmaterial benötigten Ketobenzimidazole können wahlweise auch aus Acetanilid durch eine Friedel-Crafts-Acylierung mit 20 dem jeweiligen Derivat einer C2-Cs-Alkancarbonsäure hergestellt werden. Durch anschliessende Nitrierung des dabei erhaltenen 4-Ketoacetanilids erhält man z.B. ein 2-Nitro-5-ketoacetanilid. Die nachfolgende Hydrolyse dieses Acetani-lids führt gewöhnlich zu einem 2-Nitro-4-ketoanilin. Dieses 25 Nitroanilin kann anschliessend zu einem 4-Keto-o-phenylen-diamin hydriert werden, aus dem durch Ringschluss das entsprechende 2-Substituierte-5(6)-ketobenzimidazol entsteht.
Die Ketocarbonylfunktion ist jedoch weniger reaktionsfähig als die Aldehydfunktion. Die Ketofunktion kann durch 30 Protonieren des Sulfonylbenzimidazols unter sauren Bedingungen aktiviert werden, und im Anschluss daran bildet sich leicht eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung.
Die für das oben beschriebene Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole können nach einer 35 Reihe in der Benzimidazolchemie bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung zahlreicher Benzimidazole dieser Art wird in dem Buch «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives» (Interscience Publishers Co., New York, 1953) von Weissberger näher 40 beschrieben. Die als Ausgangsmaterial benötigten 2-Amino-benzole können hergestellt werden, indem man die entsprechenden o-Phenylendiamine mit Cyanogenbromid cyclisiert, wie dies beispielsweise in Bio. Chem. J. 32,1101 (1938) und GB-PS 551 524 beschrieben wird.
45 Von den Sulfonylchloriden, die zur Herstellung der Ausgangsmaterialien benötigt werden, sind Methansulfonyl-chlorid (Mesylchlorid), Isopropysulfonylchlorid, Dimethyl-sulfamoychlorid, Benzolsulfonylchlorid oder 2-Thiophensul-fonylchlorid im Handel erhältlich. Andere Ci-C4-Alkyl-Sul-50 fonylchloride lassen sich herstellen, indem man das jeweilige Alkylthiol chloriert oder indem man Sulfurylchlorid mit Natriumalkylsulfonaten umsetzt, die sich von den entsprechenden Carbinolen und Schwefelsäure ableiten. Die N,N-Dialkylsulfamoylchloride können beispielsweise nach ss J. Am. Chem. Soc. 61,3250 (1939) hergestellt werden, indem man eine sekundäres Aminsalz mit Sulfurylchlorid umsetzt. Wahlweise können diese Verbindungen auch hergestellt werden, indem man ein Chloramin der Formel
'60
5(6)-Ketosulfonylbenzimidazole können aus den entsprechenden 5(6)-Ketobenzimidazolen durch Umsetzen mit einem Sulfonylchlorid der Formel RSO2CI hergestellt werden. Das hierzu als Ausgangsmaterial benötigte Ketobenz-imidazol kann in der Benzimidazolchemie bekannter Weise aus dem entsprechenden Keto-o-phenylendiamin hergestellt werden. In der belgischen OS 93 79 f wird beispielsweise die Herstellung von Keto-o-phenylendiamin der Formel
R3R4N-CI
bei einer Temperatur von -5 °C bis 30 °C mit einem Schwefeldioxid umsetzt. Die Herstellung der Chloraminverbindungen erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen der entsprechenden es sekundären Amine mit Antimonpentachlorid, Natriumhypochlorit oder Sulfurylchlorid.
Weitere Beispiele für Sulfonylchloride, die sich mit den Benzimidazolen umsetzen lassen, sind die Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-oder tert.-Butylsul-fonylchloride.
Andere verwendbare Sulfamoylchloride sind Diathyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-äthyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Äthyl-N-propyl-, N-Methyl-N-isopropyl-, N-Äthyl-N-isopropyl, N-Propyl-N-isopropyl- oder Diisopropylsulfa-moylchlorid. Aus Gründen einer einheitlichen Nomenklatur werden die Sulfonylbenzimidazole als Sulfonylderivate bezeichnet. Das Reaktionsprodukt von Dimethylsulfa-moylchlorid mit 2-Amino-5-benzoylbenzimidazol bezeichnet man beispielsweise als Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, und nicht so sehr als 1-Dimethyl-sulfamoyl-2-amino-5(6)-benzoyl-benzimidazol.
Bevorzugte Sulfonylbenzimidazole, die unter die Formel (I) fallen, sind diejenigen, bei denen R für Isopropyl oder Dimethylamino steht und insbesondere auch 1-Isopropan-sulfonyl-2-amino-5(6)-( 1,3-dithian-2-yl)benzimidazol und 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(l ,3-dithiolan-2-yl)-benzimidazol.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die in diesen Beispielen zur Charakterisierung der Produkte verwendeten Angabe (m/e) bezieht sich auf das Verhältnis von Masse zu Ladung von Ionen, die im Massenspektrum der Produkte erscheinen. Im allgemeinen entsprechen diese Werte Molekulargewichten der vorwiegenden Maxima.
Beispiel 1
268 g (1 mMol) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol, 5 ml Methanol, 0,2 ml Äthandithiol und 0,2 ml Bortrifluoridätherat werden etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt. Das hierbei aus der Lösung ausfallende Produkt wird abfiltriert. Der Fettstoff wird mit kaltem Methanol gewaschen, wodurch man 65 mg des cyclischen Thioacetals l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(dithiolan-2-yl) benzimidazol erhält. Waschlaugen und Filtrate werden vereinigt und mit 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung vermischt. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSCk). Das Äthylacetat wird unter Vakuum zur Trockne verdampft. Der dabei erhaltene feste Rückstand wird mit Methanol behandelt, und durch anschliessendes Sammeln des in Methanol unlöslichen Materials gelangt man zu 155 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(l,3-di-thiolan-2-yl)-benzimidazol. Die nachfolgende Eindampfung des Methanolfiltrats unter Vakuum zur Trockne führt zu 95 mg weiteren Produkts, m/e = 344.
Beispiel 2
220 mg (0,8 mMol) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol, 2 ml Methanol, 0,15 ml (1,6 mMol) 1,3-Propandithiol und 0,75 ml Bortrifluoridätherat werden bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt. Man versetzt das Reaktionsgemisch hierauf mit etwa 6 ml Äther und lässt es dann etwa 2 Stunden reagieren. Anschliessend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Äther auf ein Volumen von 12 ml, wodurch das Produkt aus der Lösung ausfällt. Das Gemisch wird dann zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit dekantiert. Der Niederschlag wird in Äther suspendiert und das Gemisch erneut zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert, und durch anschliessendes Trocknen des dabei erhaltenen festen Produkts unter Vakum gelangt man zu 224 mg (75 Prozent) cyclischem Thioacetal l-DimethyIaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(l,3-di-thian-2-yl)benzimidazol. m/e = 358.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind antivirale Mittel mit Breitbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in
630376
besonderer Weise das Wachstum von Echovirus, Mengo-virus, Coxsackievirus (A9,21, B5), Poliovirus (Typen I, II, III) oder Rhinovirus (25 Stämme), sondern inhibieren auch verschiedene Arten von Influenzaviren, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B,). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des Wachstums verschiedener Viren in vitro wird anhand eines Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961) beschriebenen Test ähnelt. Die hierzu im einzelnen verwendeten Untersuchungsmethoden werden im folgenden näher beschrieben.
Untersuchungsmethoden
Nierenzellen (BSC-1) oder Heiazellen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen lässt man bei einer Temperatur von 37 °C in 25 ml Kolben in Medium 199 wachsen, das 5% inaktiviertes fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 mcg/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus, Poliovirus oder Rhinovirus). Nach 1 Stunden langer Absorption bei Raumtemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil lprozentigem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, Penicillin und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100,50,25,12,6,3 und 0 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) enthält. Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für die Untersuchungen. Die Herstellung entsprechender Stammlösungen der Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) erfolgt in Dime-thylsulfoxid in einer Konzentration von 104 mcg/ml. Die Kolben werden 72 Stunden bei einer Temperatur von 37 °C mit Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus und Mengovirus inkubiert und 120 Stunden bei einer Temperatur von 32 °C mit Rhinovirus inkubiert. Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert. Zur Inaktivierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus lOprozen-tigem Formalin und 2% Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer jeweiligen Grösse nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenauszählung vergleicht man bei jeder Wirkstoffkonzentration mit der Kontrollauszählung. Die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes wird in Form der prozentualen Plättchenreduktion oder der prozentualen Inhibierung ausgedrückt. Als Mass für die Aktivität lässt sich wahlweise auch die durch das Symbol Iso angegebene Wirkstoffkonzentration verwenden, die die Plättchenbildung um 50% inhibiert. Die 50prozentige Inhibierung wird durch das Symbol Iso bezeichnet.
Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieses Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen führt. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie gegenüber Coxsackievirus (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1-4), Mengovirus, Rhinovirus (25 Stämme) und Poliovirus (Typ I, II, III). Die für verschiedene Thiazolinylbenzimidazole erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist die Nummer des jeweiligen Beispiels angegeben, das dem jeweiligen Wirkstoff entspricht. In Spalte 2 ist die Stellung 5(6) des entsprechenden Benzimidazols angeführt, und aus den Spalten 3 bis 10 geht die jeweilige prozentuale
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630376 6
Virusplättchenreduktion bei Wirkstoffverdünnungen von Die Sulfonylbenzimidazole werden sowohl in Form reiner
0,75 bis 100 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) hervor. Verbindungen als auch in Form von Isomerengemischen
Tabelle 1
Polio I Plättchenreduktion durch l-Substituierte-sulfonyl-2-amino-5(6)-substituierte-benzimidazole
Beispiel Nr.
Isomer
Wirkstoffkonzentration (mcg/ml)*
100
50
25
12
6
3
1.5
0,75
1
5(6)
100
100
100
100
100
99
54
27
1
6
100
100
100
100
100
100
76
41
2
5(6)
100
100
100
100
98
68
15
0
*Wirkstoffkonzentration in Mikrogramm pro Milliliter untersucht. Beide Isomeren hemmen das Virenwachstum, das 6-Isomer ist im allgemeinen jedoch wirksamer als das 5-Isomer. 20
Die Verbindungen der Formel (I) unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem die Viren wachsen. Die Verbindungen der Formel (I) können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekon- 2s taminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackieviren, Rhinoviren oder Influenzaviren vorhanden sind, wie beispielsweise Krankenhausglaswaren, Krankenhausarbeitsflächen und Flächen, wie sie zur Herstellung von Nahrungsmitteln verwendet werden. 30
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich ferner auch oral Menschen und warmblütigen Tieren in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreichen. Die Verabfolgung kann bedarfsweise periodisch wiederholt werden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 35
bis 6 Stunden verabreicht.
Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die jeweiligen Verabreichungsart eignen, verwendet. Im Falle einer oralen Verabreichung kann man die Verbindungen daher mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern modifizieren, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumal-ginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Zubereitung dieser Art lassen sich für entsprechende Verabreichungszwecke als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formulieren. Darüber hinaus können die neuen Verbindungen auch parenteral verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe lassen sich ferner auch mit Flüssigkeiten vermischen und dann als Nasentropfen oder Intranasalspray verwenden.
Claims (4)
- 6303762PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylbenzimi-dazolen der Formel•—NH2 (I)/so2R0 HH— C-/ VV•—NHworin R weiter oben definiert ist, mit Äthandithiol oder 1,3-Propandithiol umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Zimmertemperatur durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(l ,3-dithiolan-2-yl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethyl-aminosuIfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimi-dazol mit Äthandithiol umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(l ,3-dithian-2-yl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimi-dazol mit 1,3-Propandithiol umsetzt.bekannt.
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