DD157535A5 - Verfahren zur herstellung einer fluessigen,stabilisierten isotonischen zubereitung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine stabilisierte, isotonische fluessige Zubereitung, die Trimethoprim und Polymyxin als Wirkstoffe, einen Traegerstoff dafuer, ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel und, als Isotoniezusatz, eine nichtionale Polyhydroxyverbindung enthaelt. Insbesondere wird ein isotonisches Ophthalmikum aus Trimethoprim und Polymyxin beschrieben, bei dem Natriumethylmercurithiosalicylat als Konservierungsmittel, und Propylenglycol als Isotoniezusatz verwendet werden.
Description
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-JZ-
Bes chreibung '
der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Konservierungsmittel enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Insbesondere betrifft sie flüssige pharmazeutische Zubereitungen, bei denen als Konservierungsmittel eine quecksilberhaltige Verbindung verwendet wird.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Thiomersal, d.h. Natriumethylmercurithiosalicylat, ist ein wirksames antimykotisches und antibakterielles Mittel, dessen Verwendung als Konservierungsmittel in pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere in flüssigen Zubereitungen für die Ophthalmologie, weit verbreitet ist. Es ist seit langem bekannt, daß Thiomersal im'Wässrigen Medium zerfällt; da seine biologische, d.h. konservierende Wirkung dadurch jedoch nicht beeinträchtigt wird, wurde diesem Zerfäll in der Vergangenheit keine große Bedeutung beigemessen. In letzter Zeit wurden die Vorschriften der Aufsichtsbehörden jedoch strenger, und.wenn e.in Produkt auf den Markt gebracht werden soll, müssen diese neuen Kriterien eingehalten werden. Zu diesen Kriterien gehört der Nachweis, daß das Produkt und seine Bestandteile für den Menschen nicht toxisch und bei Lagerung unter normalen Bedingungen stabil sind. Die Toxizität von'
Zerfallsprodukten kann unbekannt oder kaum charakterisiert sein. Die Stabilität von Bestandteilen, die möglicherweise toxische Zerfallsprodukte ergeben, ist in diesem Zusammenhang außerordentlich wichtig, und zu solchen Bestandteilen gehören auch quecksilberhaltige Konservierungsmittel wie Thiomersal.
Flüssige pharmazeutische Zubereitungen enthalten häufig Isotoniezusätze, um sicherzustellen, daß die Zubereitung mit Blutserum oder Tränensekret isotonisch ist. Solche Zubereitungen können zwar in nicht-isotonischer Form angeboten werden, im allgemeinen werden aber isotonisch gemachte Zubereitungen bevorzugt, um Unbehagen oder eine biologische Schädigung beim Patienten bzw. eine unwirksame Behandlung zu vermeiden. So verursachen z.B. nicht-isotonische Ophthalmika beträchtliches Augenbrennen, was nicht nur für den Patienten unangenehm ist, sondern dazu führt, daß der Wirkstoff durch das Tränen der Augen von der Stelle, an der er wirken soll, entfernt und damit die Behandlung wirkungslos wird.
Die am häufigsten verwendeten Isotoniezusätze sind Ionenlösungen, insbesondere Natriumchlorid. Ionale Isotoniezusätze wie Natriumchlorid verursachen jedoch einen raschen Zerfall von quecksilberhaltigen Konservierungsmitteln wie Thiomersal. Der Zerfall ist so ausgeprägts daß häufig innerhalb von Tagen nach Herstellung der Zubereitung kein ursprüngliches Konservierungsmittel mehr vorhanden ist, während die Lagerfähig,-
Jr-
keit solcher Zubereitungen nach Jahren bemessen wird
Darlegung des v'/esensjieg Erfindung Überraschenderweise wurde nunmehr jedoch gefunden, daß, wenn man für bestimmte flüssige Zubereitungen als Isotoniezusatz, eine nichtionale Polyhydroxyverbindung verwendet, der Zerfall von quecksilberhaltigen Konservierungsmitteln wie Thiomersal wesentlich aufgehalten wird und dem in einem einfachen wässrigen Medium vergleichbar ist.
Die Erfindung betrifft demnach eine isotonische, flüssige, pharmazeutische Zubereitung, die Trimethoprim und Polymyxin als Wirkstoffe, einen Trägerstoff dafür, ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel und, als Isotoniezusatz, eine nichtionale Polyhydroxyverbindung enthält.
Die flüssigen Zubereitungen sind entweder* vollständig oder teilweise wässrig; im letzteren Fall besteht der nicht-wässrige Teil aus einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, die üblicherweise für solche flüssigen Zubereitungen verwendet werden. Die Zubereitungen haben normalerweise die Form einer Lösung, aber auch andere flüssige Zubereitungen sind erfindungsgemäß. Die Erfindung ist vor allem anwendbar auf Injektionspräparate, Otologika und insbesondere Ophthalmolo-' gika, die Trimethoprim und Polymyxin enthalten.
Es können alle geeigneten quecksilberhaltigen Konservierungs-
mittel verwendet werden, z.B. diejenigen, die in der US-PS 1 672 615 aufgeführt sind. Bevorzugt wird Thiomersal, d.h. Natriumethylmercurithiosalicylat. Andere Konservierungsmittel sind z.B. Phenylquecksilber-II-nitrat und Phenylquecksilber-II-acetat. Das Konservierungsmittel sollte in einer wirksamen Menge vorliegen, die normalerweise bei 0,1 bis 0,0001% Gew./Vol., vorzugsweise höchstens 0,01% Gew./Vol., am besten bei etwa 0,005% Gew-./Vol. liegt.
•Es kann jede nichtionale, polyhydroxyhaltige Verbindung, (d.h. jede nichtionale Verbindung, die zwei oder1 mehr Hydroxygruppen enthält), und die als Isotoniezusatz-annehmbar ists verwendet werden. Annehmbar ist ein Isotoniezusatz dann, wenn die Verbindung eine Lösung bei einer Konzentration von 10% Gew./Vol. oder weniger, vorzugsweise 5% Gew./Vol. oder weniger isotonisch macht, für die Zubereitung nicht schädlich und für den Patienten nicht·schädlich oder irritierend ist. Zu den für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Isotoniezusätzen gehören Kohlehydratverbindungen, insbesondere monomere Verbindungen wie Dextrose, Lactose, Mannitol und Saccharoses sowie, vorzugsweise, mehrwertige Alkohole wie Propylenglycol, Glycerin, und Polyethylenglycole (PEG) mit niedrigem Molekulargewicht, worunter ein Molekulargewicht unter etwa 750 verstanden wird.
Isotönische Zubereitungen sind solche, die mit der biologischen Flüssigkeit isotonisch sind, mit der sie in Kontakt kommen. Die Erfindung betrifft insbesondere Ophthalmika, und die Zubereitungen müssen daher mit Tränensekret isotonisch sein« Eine isotonische Lösung hat also einen osmotischen Druck entsprechend etwa 270 bis 320 mosrn/kg H„0,insbesondere etwa 2 80 bis 300 mosm/kg H_0, vorzugsweise etwa 290 mosm/kg H2O. . ·
Der Isotoniezusatz sollte nicht leicht von Mikroorganismen metabolisiert und auch kein Nährstoff für Mikroorganismen sein. Die bevorzugten Isotoniezusätze sind mehrwertige Alkohole, insbesondere die oben aufgeführten, die in einigen Fällen selbst antimikrobielle Wirkung besitzen. Der bevorzugte .Isotoniezusatz ist Propylenglycol, welches herkömmliche ophthalmische .Lösungen bei einer Konzentration von etwa 2,0% Gew./Vol. isotonisch mit Tränensekret macht.
Die Erfindung ist anwendbar auf jede isotonische, flüssige pharmazeutische Zubereitung, die Trimethoprim und Polymyxin enthält, z.B. Zubereitungen zur intravenösen Injektion und Otologika, vor allem wenn sie in Form von Mehrfachdosen angeboten werden. Sie ist jedoch besonders brauchbar für Ophthalmika, wie z.B. Augentropfen, die vorzugsweise isotonisch sind und in denen ein Konservierungsmittel wesentlich ist, da die Zubereitung im allgemeinen in Form von Mehrfachdosen angeboten wird und nicht steril gehalten werden kann, ·
• · -/8
£« Z /' ft
sobald sie geöffnet Ist.
Trimethoprim und Polymyxin können in jeder Form vorhanden sein, in der sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden1. Insbesondere können, sie als Säureadditionssalze wie Sulfate vorhanden sein. Auch Anteile und Mengen von Trimethoprim und Polymyxin können die üblicherweise verwendeten sein, z.B. etwa 0,01 bis 1 g Trimethoprim pro 1000 Megaeinheiten Polymyxin, insbesondere etwa 0,1 g Trimethoprim pro 1000 Megaeinheiten Polymyxin.. Die Zubereitungen enthalten am besten etwa 1 g/l Trimethoprim und 10 000 Megaeinheiten/1 Polymyxin. .
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können mit jedem bekannten pharmazeutischen Verfahren für die Herstellung solcher Zubereitungen hergestellt werden, wobei immer die Wirkstoffe mit dem flüssigen Träger vermischt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Wirkung von Natriumchlorid auf die Stabilität von Thiomersal in wässriger Lösung
Thiomersal wurde bis zu 15 Tage als 0,l%ige (Gew. /Vol.) ,· 0,01%ige (Gew./Vol.) und 0,001%ige (Gew./Vol.) Lösung in Was-
ser, oder in 0,8%iger (Gew./Vol.) Kochsalzlösung bei 5 C, 2 5 0C und 50 0C gelagert. Die verbliebene Thiomersalmenge
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s^g
wurde nach 8 und 15 Tagen mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschrornatographie (HPLC) bestimmt.
HPLC wurde mit einer Cecil CE 210 Pumpe mit einer 250 mm Säule aus rostfreiem Stahl, Innendurchmesser M mm, durchgeführt; sie war mit Spherisorb 10 ODS gefüllt, als Eluierungsmittel wurde ein 60:50:1 Gemisch aus Methanol-Wasser-Phosphorsäure
— 1
bei einer Fließgeschwindigkeit von 2,6 ml min und einem Druck von 12,5 MPa verwendet; Injektionsvolumen 2 5 μΐ, Betrieb bei Raumtemperatur; Bestimmung mit Cecil CE 212 UV-Detektor mit variabler Wellenlänge bei 222 nm.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
/10
Thiomersal
Ausgaiigskon- Temperazentration tur (°c) -Zeit HPLC Bestimmung von Thio-(Tage) mersal, % ά.Ausgangskonz.
Konzentration (%)
0,001
50
50
100,8
101,8
28,9
15
105,2 96,5 44,6
32,5 5 5
30,3 5
NV
0,01
50
50 103,3 99,7 95,1
15
95,6 104,3 NV
69,1 50,0 50,2
69,2
59,0
NV
0,1
50
50 15
104,7 97,6 99,9
8852 79,4 76,8
98,6 96,6 92,0
89,3
72,8
NV
NV = nicht -vorhanden -/11
Die Ergebnisse'zeigen, daß ein leichter Zerfall des Thiomersal in wässriger Lösung stattfand, daß dieser aber in Gegenwart von Natriumchlorid beträchtlich war.
Vergleich des Effekts von Isotoniezusätzen auf die Thiomersalstabilität in Ophthalmika
Es wurde eine Reihe von Augentropfen hergestellt, die 0,001% Gew./Vol. Thiomersal in Wasser, Trimethoprimsulfat und Polymyxinsulfat als Wirkstoffe, und einen Isotoniezusatz enthielten. Die Zubereitungen waren mit der in Beispiel 3 beschriebenen Zubereitung identisch, mit der Ausnahme, daß als Isotoniezusätze die in Tabelle II unten aufgeführten verwendet wurden. In einem Fall wurde zur Kontrolle kein Isotoniezusatz aufgenommen. Die Menge jedes Isotoniezusatzes war ausreichend, um die Zubereitungen mit Tränensekret isotonisch zu machen. Diese Zubereitungen wurden bei 25 0C bis zu 6 Wochen gelagert, und der Thiomersalgehalt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben nach 3 Tagen und 1, 3 und 6 Wochen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
•/12
-Vt-
Isotoniezusatz
Thiomersalgehalt (% Ausgangskonzentration) bestimmt gemäß HPLC
Anfäng
lich
Tage 1 Woche 3 Wochen 6 Wochen
| Keiner | 100 |
| Natriumchlorid | 100 |
| Borsäure | 92,5 |
| Nätriumedetat | 101 |
| Propylenglycol | 96 |
| Glycerin | 95 |
| Mannitol | 96 |
100
103
98
| 86 | 84 | 82 |
| 97 | 87 | 84 |
| 94,5 | 93 | 95 |
| 97,5 | 95 | 97 |
| 97S5 | 96 | 98 |
Bestimmt mit HPLC einige Stunden nach der Herstellung.
Die Ergebnisse zeigen bei ionalen Isotoniezusätzen einen wesentlichen Thiomersalverlust nach 6 Wochen (15 bis 20%), während bei den erfindüngsgernäßen Polyhydroxyverbindungen die Verluste im Vergleich zur Kontrolle vernachlässigt werden konnten.
-/13
AA
Pi J (%
41 4 3
Trimethoprim
Polymyxin B Sulfat (einschließlich 10% Zusatz) Thiomersal 0,1 mol/1 Schwefelsäurelösung Propylenglycol BP 0,1 rnol/1 Schwefelsäurelösung
oder
0,2 mol/1 Natriumhydroxidlösung Wasser zur Injektion ad
Ophthalinikum Für 100 ml
0,100 g
1100 Megaeinheiten 0,005 g 1,722 ml 2,100 g
bis zu pH 5,0 bis 5,2 100 ml
Stabilität von Thiomersal in erfindungsgemäßen Ophthalmika
Proben des Ophthalmikums gemäß 'Beispiel 3 wurden 1 Jahr bei 25 °C gelagert und dann in Bezug auf ihren Thiomersalgehalt
geprüft.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
Lagerzeit
Thiomersalgehalt (% Ausgangskonzentration)
Probe 1 Probe
Probe 3 .
Probe 4
Anfänglich
,8 96,8;98,2 9S,9;98,2 96,3;95,5
1 Jahr
99,0
87,7
9 5,2 . 97,9
nach 6 Mo naten
Claims (8)
- ERPINDUNGSANSPRUCH1. Verfahren .zur Herstellung einer stabilisierten, isotonischen flüssigen Zubereitung, die Trimethoprim und Polymyxin als Wirkstoffe, einen Trägerstoff dafür, ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel und'einen Isotoniezusatz enthält, dadurch gekennzeich net , daß als Isotoniezusatz eine nichtionale Polyhydroxyverbindung in einer ausreichenden Menge zugegeben wird, um die Zubereitung isotonisch zu machen.
- 2. Verfahren nach "Punkt .1, dadurch gekennzeichnet , daß die Zubereitung ein Ophthalmikum ist.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Isotoniezusatz aus Dextrose, Lactose, Mannitol, Saccharose,' Propylenglycol, Glycerin und Polyethylenglycolen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 7 50 gewählt wird.©(089)988272 Telegramme: ' ' . Bankkonten: Hypo-Bink München 44101228509g3273 BERGSTAPtTATENT München (BLZ 7COXX)Il) Swift Code: HYPO DE MM— /2* —
- 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte , dadurch gekennzeichnet, . daß der osmotische Druck der Zubereitung 270 bis 320 mosm/kg H„0 entspricht.
- 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte " » d a " durch gekennzeichnet., daß der osmotisehe Druck der Zubereitung 2 80 bis 300 mosm/kg H?0 entspricht.
- 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte , dadurch gekennzeichnet, daß das quecksilberhaltige Konservierungsmittel Natriumethylmercurithiosalicylat ist.
- 7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet i daß das wässrige Ophthalmikum pro
100 ml Zubereitung 0,1 g Trimethoprim, 1 100 Megaeinheiten Polymyxin B Sulfat, 0,005 g Natriumethylmercurithiosalicylat und 2,100 g Propylenglycol enthält. - 8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Ophthalmikum im wesentlichen. mit der Beschreibung von Beispiel 3 übereinstimmt.-
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-
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