NO155377B - Fremgangsmaate til fremstilling av et stabilisert isotonisk vaeskeformig preparat. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av et stabilisert isotonisk vaeskeformig preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155377B NO155377B NO810961A NO810961A NO155377B NO 155377 B NO155377 B NO 155377B NO 810961 A NO810961 A NO 810961A NO 810961 A NO810961 A NO 810961A NO 155377 B NO155377 B NO 155377B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isotonic
- preparations
- preparation
- polymyxin
- trimethoprim
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims abstract description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims abstract description 11
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M ethylmercurithiosalicylic acid Chemical compound CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C(O)=O HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- -1 carbohydrate compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UILMMYFRNCCPLK-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 UILMMYFRNCCPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002712 trimethoprim sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Stabilisert isotonisk væskeformig preparat omfattende trimetoprim og polymyxin, sorr. aktive bestanddeler, en bærer for disse, et kvikkslvholdig preserveringsmiddel og, som isotonisk middel, en ikke-ionisk polyhydroksyforbindelse. Det beskrives spesielt et isotonisk opthalmisk preparat av trimetoprim og polymyxin hvori natriumetylmerkuritiosalicylat er preserveringsmidlet og propylenglykol det isotoniske middel. Det beskrives også en fremgangsmåte til fremstilling av det væskeformige preparat.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte
for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende et preservativ, spesielt væskeformige farmasøytiske optal-miske preparater hvori en kvikksølvholdig forbindelse anvendes som et preservativ.
Tiomersal, natriumetylmerkurtiosalicylat, er et effektivt antifungus og antibakterielt middel som er meget benyttet som et preservativ i farmasøytiske preparater, spesielt i væskeformige preparater slik som opthalmiske oppløsninger. Det har lenge vært erkjent at tiomersal dekomponerer i vandige media, men siden dets biologiske,
dvs. preserverende, virkning ikke svekkes ved dette, har man tidligere ikke bekymret seg særlig om en slik dekomponering.
I den senere tid har imidlertid kravene fra myndighetene
blitt strengere og for at et produkt skal kunne markedsføres er det vesentlig at det tilfredsstiller disse nye kriterier. Blant disse kriterier er at produktet og dets bestanddeler
må være ikke-toksiske i mennesker og bør være stabile ved lagring under normale betingelser. Toksisiteten til eventuelle dekomponeringsprodukter kan være ukjent eller bare dårlig karakterisert. Stabiliteten til bestanddeler som potensielt kan gi opphav til tosksiske nedbrytningsprodukter er av spesiell betydning i dette henseende og blant slike bestanddeler er kvikksølvholdige preserveringsmidler slik som tiomersal.
Væskeformige farmasøytiske preparater inneholder ofte isotoniske midler for å sikre at preparatet er isotonisk med blodserum eller tåresekreter. Mens slike preparater kan presenteres i en ikke-isotonisk form, er det vanligvis fore-trukket å gjøre slike preparater isotoniske for å unngå ubehag hos pasienten, biologisk skade hos pasienten eller ineffektiv behandling. Ikke-isotonisk, opthalmiske preparater forårsaker således f.eks. vesentlig sviing i øyet hvilket ikke bare resulterer i ubehag for pasienten, men i tap av de aktive bestanddelene fra virkningsstedet ved at øyet renner og dermed ineffektiv behandling.
De mest vanlig benyttede isotoniske midlene er ioniske midler, spesielt natriumklorid. Ioniske isotoniske midler slik som natriumklorid forårsaker imidlertid hurtig dekomponering av kvikksølvholdige preserveringsmidler slik som tiomersal. Dekomponeringsgraden er slik at det ofte ikke er noe av det opprinnelige preserveringsmiddel tilbake etter noen dager etter at preparatet er fremstilt, mens derimot lagringstiden til slike preparater måles i år.
Man har imidlertid nå overraskende funnet at dersom
man for visse flytende preparater anvender en ikke-ionisk polyhydroksyforbindelse som isotonisk middel, blir dekompo-neringen av det kvikksølvholdige preservativ slik som tiomersal vesentlig stoppet, idet dette kan sammenlignes med det som skjer i enkle vandige media.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således til-veiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilisert isotonisk væskeformig preparat, spesielt opthalmisk preparat omfattende trimetoprim og polymyxin, som aktive bestanddeler, en bærer for disse, et kvikksølvholdig preserveringsmiddel og et isotonisk middel, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man i fravær av ioniske isotoniske midler tilsetter en ikke-ionisk polyhydroksyforbindelse i en mengde som er tilstrekkelig til å gjøre preparatet isotonisk.
De væskeformige preparatene vil enten være fullstendig eller delvis vandige, og i dette tilfelle vil den ikke-vandige del være et hvilket som helst organisk oppløsningsmiddel eller midler som vanligvis benyttes i slike flytende preparater. Preparatet vil normalt være en oppløsning, men andre flytende preparater tilveiebringes også ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen kan spesielt anvendes for fremstilling av injiserbare, otiske og spesielt opthalmiske preparater inneholdende trimetoprim og polymyxin.
Et passende kvikksølvholdig preserveringsmiddel kan anvendes, f.eks. de som beskrives i US patent nr. 1.672.615. Det foretrukne preserveringsmiddel er tiomersal, natriumetylmerkuritiosalicylat. Andre preservativer er fenylmerkuri-nitrat og fenylmerkuriacetat. Preserveringsmiddelet bør være tilstede i en effektiv mengde som normalt vil være i området 0,1-0,0001 % vekt/vol, fortrinnsvis mindre enn 0,01% vekt/ vol, spesielt ca. 0,005% vekt/vol.
Enhver ikke-ionisk polyhydroksyholdig forbindelse (dvs. en hvilken som helst ikke-ionisk forbindelse som inneholder to eller flere hydroksygrupper) og som er akseptabel som et isotonisk middel, kan benyttes. For å være akseptabelt som et isotonisk middel, vil forbindelsen gjøre en oppløsning isotonisk ved en konsentrasjon på 10 % vekt/vol eller mindre, fortrinnsvis 5 % vekt/vol eller mindre, vil ikke være skadelig på preparatet og vil ikke være skadelig eller irriterende hos dets mottager. Egnede isotoniske midler for bruk i oppfinnelsen er karbohydratforbindelser, spesielt monomere forbindelser slik som dextrose, laktose, mannitol og sukrose og fortrinnsvis flerverdige alkoholer slik som propylenglykol, glycerol og polyetylenglykoler (PEG'er) med lav molekylvekt. Med lav molekylvekt menes en molekylvekt på mindre enn ca. 750.
Henvisning heri til preparater som er isotoniske betyr at preparatene er isotoniske med den biologiske væsken med
hvilken preparatet vil komme i kontakt. Foreliggende oppfinnelse angår spesielt opthalmiske preparater og således vil preparatene være isotoniske med tåresekreter. En isotonisk opp-løsning vil således ha et osmotisk trykk på fra ca. 2 til 320 milliosmol pr. kg vann (mosm/kg I-^O) / spesielt ca. 280-300 mosm/kg H2/, særlig ca. 290 mosm/kg H20.
Det isotoniske middel blir fortrinnsvis ikke lett metabolisert av mikroorganismer. I tillegg er det fore-trukket at det isotoniske middel ikke er et næringsmiddel for mikroorganismer. De foretrukne isotoniske midlene er således flerverdige alkoholer, spesielt de som er angitt oven-for og hvilke i noen tilfeller selv har antimikrobiell aktivi-tet. Det foretrukne isotoniske middel er propylenglykol som gjør konvensjonelle opthalmiske oppløsninger isotoniske med tåresekreter ved en konsentrasjon på ca. 2,0 % vekt/vol.
Foreliggende oppfinnelse er anvendbar med et hvilket som helst væskeformig farmasøytisk preparat inneholdende trimetoprim og polymyxin, f.eks. intravenøse injeksjoner og otiske preparater, spesielt i en flerdoseform. Oppfinnelsen er imidlertid spesielt egnet for fremstilling av ophtalmiske preparater, slik som øyedråper, som helst er isotoniske og hvori et preserveringsmiddel er vesentlig ettersom preparatet i alminnelighet tilveiebringes i en flerdoseform og ettersom når det først er åpnet, ikke kan opprettholdes i en steril tilstand.
Trimetoprim og polymyxin kan være til stede i en hvilken som helst form som de i alminnelighet befinner seg i i slike preparater. Spesielt kan de være til stede som syre-addisjonssalter slik som sulfater. Forholdet mellom og mengdene av trimetoprim og polymyxin kan også være slik som vanligvis benyttes i slike preparater, dvs. fra 0,01 til 1 g trimetoprim pr. 1.000 megaenheter polymyxin, spesielt ca. 0,1 g trimetoprim pr. 1.000 megaenheter polymyxin. Preparatene inneholder hensiktsmessig ca. 1 g/liter trimetoprim og 10.000 megaenheter/liter polymyxin.
Oppfinnelsen skal nå illustreres ved følgende eksempler. Eksempel 1 - Effekt av natriumklorid på stabiliteten til tiomersal i vandig oppløsning
Tiomersal ble lagret som 0,1 % (vekt/vol), 0,01 %
(vekt/vol) og 0,0 01 % (vekt/vol) oppløsninger i vann og 0,8 % (vekt/vol) saltoppløsning ved 5, 25 og 50°C i opptil 15 dager. Mengden av tiomersal som var tilbake ble bestemt ved hjelp av "high performance"-væskekromatografi (HPLC) etter
3 og 15 dager.
HPLC ble utført under anvendelse av en Cecil CE 210 pumpe med en 250 mm, 4 mm i.d. rustfri stålkolonne pakket ned "Spherisorb 10 ODS" under anvendelse av en blanding av
■ ;etanol-vann-fosforsyre 60:50:1 som elueringsmiddel ved en -•■trømningshastighet på 2,6 ml/min. og et trykk på 12,5 MPa; .njeksjonsvolum 25 pl sløyfe og operasjon ved omgivelsestempera-tur; deteksjon ved hjelp av en Cecil CE 212-u.v. detektor med ariabel bølgelengde ved 222 nm.
Resultatene er vist i tabell 1.
Resultatene viser at det var en liten dekomponering av tiomersal i vandig oppløsning, men at denne var vesentlig i nærvær av natriumklorid.
Eksempel 2 - Sammenlignende effekt av isotoniske midler på stabiliteten til tiomersal i opthalmiske preparater
En rekke øyedråpepreparater inneholdende tiomersal (0,001 % vekt/vol) i vann, trimetoprimsulfat og polymyxin-sulfat (som aktive bestanddeler) og et isotonisk middel ble fremstilt. Preparatene var identiske med det som er beskrevet i eksempel 3 med unntagelse av at de isotoniske midlene var som angitt i nedenstående tabell 2. I ett tilfelle ble intet isotonisk middel tilsatt for tilveiebringelse av en kontrollprøve. Mengden av hvert isotonisk middel var tilstrekkelig til å gjøre preparatene isotoniske med tåresekreter. Preparatene ble lagret ved 25°C i opptil 6 uker og tiomersalinnholdet bestemt som beskrevet i eksempel 1 etter 3 dager og 1, 3 og 6 uker.
Resultatene er vist i tabell 2.
Resultatene viser at de isotoniske midlene viste et vesentlig tap av tiomersal etter 6 uker (15-20 %), mens tapene med polyhydroksyforbindelsene som benyttes ifølge foreliggende oppfinnelse derimot var neglisjerbare sammen-lignet med kontrollprøven. Eksempel 3 - Opthalmisk preparat
Eksempel 4 - Stabilitet for tiomersal i opthalmiske preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen
Porsjoner av det opthalimiske preparat i eksempel 3 ble lagret ved 25°C i 1 år og deretter undersøkt med hensyn til tiomersal-innhold. Resultatene er angitt i nedenstående tabell 3.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilisert isotonisk væskeformig preparat, spesielt opthalmisk preparat, omfattende trimetoprim og polymyxin, som aktive bestanddeler,
en bærer for disse, et kvikksølvholdig preserveringsmiddel og et isotonisk middel, karakterisert ved at man i fravær av ioniske isotoniske midler tilsetter en ikke-ionisk polyhydroksyforbindelse i en mengde som er tilstrekkelig til å gjøre preparatet isotonisk.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det isotoniske middel er mannitol eller glycerol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som isotonisk middel anvendes propylenglykol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det som kvikksølvholdig preserveringsmiddel anvendes natriumetylmerkuritiosalicylat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8009589 | 1980-03-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO810961L NO810961L (no) | 1981-09-22 |
| NO155377B true NO155377B (no) | 1986-12-15 |
| NO155377C NO155377C (no) | 1987-03-25 |
Family
ID=10512277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810961A NO155377C (no) | 1980-03-21 | 1981-03-20 | Fremgangsmaate til fremstilling av et stabilisert isotonisk vaeskeformig preparat. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0037043B1 (no) |
| JP (1) | JPS56150012A (no) |
| KR (1) | KR830004856A (no) |
| AU (1) | AU542560B2 (no) |
| CA (1) | CA1168154A (no) |
| CS (1) | CS261206B2 (no) |
| CY (1) | CY1361A (no) |
| DD (1) | DD157535A5 (no) |
| DE (1) | DE3167270D1 (no) |
| DK (1) | DK159414C (no) |
| EG (1) | EG15051A (no) |
| FI (1) | FI75991C (no) |
| GB (1) | GB2072015B (no) |
| GR (1) | GR73038B (no) |
| HK (1) | HK52787A (no) |
| HU (1) | HU185630B (no) |
| IE (1) | IE51035B1 (no) |
| IL (1) | IL62447A (no) |
| IN (1) | IN153498B (no) |
| IT (1) | IT8148073A0 (no) |
| MC (1) | MC1379A1 (no) |
| MY (1) | MY8700517A (no) |
| NO (1) | NO155377C (no) |
| NZ (1) | NZ196571A (no) |
| PH (1) | PH17800A (no) |
| PL (1) | PL138377B1 (no) |
| PT (1) | PT72703B (no) |
| SG (1) | SG20787G (no) |
| ZA (1) | ZA811896B (no) |
| ZW (1) | ZW6481A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62277323A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-12-02 | Sankyo Co Ltd | フマル酸ケトチフエン含有点眼液の製法 |
| IL80298A (en) * | 1986-10-14 | 1993-01-31 | Res & Dev Co Ltd | Eye drops |
| FR2622112A1 (fr) * | 1987-10-27 | 1989-04-28 | Medipro | Medicament comprenant l'association de polymyxine b, de neomycine et d'amphotericine b administre par vaporisation |
| ES2012532A6 (es) * | 1988-07-15 | 1990-04-01 | Cusi Lab | Un procedimiento para la preparacion de una solucion acuosa de b-metil-4-(2' -tienilcarbonil)fenilacetato de lisina para aplicacion topica oftalmica. |
| AU655919B2 (en) * | 1990-02-22 | 1995-01-19 | Macnaught Pty Limited | Artificial tears |
| DE4229494A1 (de) * | 1992-09-04 | 1994-03-10 | Basotherm Gmbh | Arzneimittel zur topischen Anwendung am Auge zur Behandlung des erhöhten intraokularen Drucks |
| ES2079994B1 (es) * | 1992-10-07 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica. |
| KR101243648B1 (ko) | 2003-11-20 | 2013-03-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 제조 및 주사 장치용에 최적인 프로필렌 글리콜 함유펩티드 제제 |
| CA2702082A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Fovea Pharmaceuticals Sa | Aqueous ophthalmic formulations |
| BR112020002804A2 (pt) | 2017-08-24 | 2020-07-28 | Novo Nordisk A/S | composição farmacêutica líquida, e, kit |
| IL294521A (en) | 2020-02-18 | 2022-09-01 | Novo Nordisk As | glp-1 compounds and their uses |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2703777A (en) * | 1950-05-02 | 1955-03-08 | Iso Sol Company Inc | Ophthalmological preparations and vehicles and method of making the same |
| GB1340517A (en) * | 1969-12-01 | 1973-12-12 | Burton Parsons Chemicals Inc | Ophthalmic solution |
| US3898330A (en) * | 1973-08-01 | 1975-08-05 | Squibb & Sons Inc | Corticosteroid phosphate salts/neomycin sulfate ophthalmic |
| NL7416636A (nl) * | 1973-12-27 | 1975-07-01 | Wellcome Found | Farmaceutisch preparaat. |
-
1981
- 1981-03-20 JP JP4662981A patent/JPS56150012A/ja active Granted
- 1981-03-20 GB GB8108806A patent/GB2072015B/en not_active Expired
- 1981-03-20 PT PT72703A patent/PT72703B/pt unknown
- 1981-03-20 DE DE8181102132T patent/DE3167270D1/de not_active Expired
- 1981-03-20 DD DD81228491A patent/DD157535A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 FI FI810870A patent/FI75991C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 CY CY136181A patent/CY1361A/xx unknown
- 1981-03-20 KR KR1019810000921A patent/KR830004856A/ko not_active Ceased
- 1981-03-20 AU AU68567/81A patent/AU542560B2/en not_active Expired
- 1981-03-20 ZW ZW64/81A patent/ZW6481A1/xx unknown
- 1981-03-20 PH PH25391A patent/PH17800A/en unknown
- 1981-03-20 CA CA000373477A patent/CA1168154A/en not_active Expired
- 1981-03-20 EP EP81102132A patent/EP0037043B1/en not_active Expired
- 1981-03-20 HU HU81723A patent/HU185630B/hu unknown
- 1981-03-20 CS CS812056A patent/CS261206B2/cs unknown
- 1981-03-20 DK DK127181A patent/DK159414C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 IL IL62447A patent/IL62447A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 IT IT8148073A patent/IT8148073A0/it unknown
- 1981-03-20 ZA ZA00811896A patent/ZA811896B/xx unknown
- 1981-03-20 PL PL1981230236A patent/PL138377B1/pl unknown
- 1981-03-20 MC MC811508A patent/MC1379A1/fr unknown
- 1981-03-20 NO NO810961A patent/NO155377C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 IE IE617/81A patent/IE51035B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 GR GR64460A patent/GR73038B/el unknown
- 1981-03-20 NZ NZ196571A patent/NZ196571A/xx unknown
- 1981-03-21 IN IN306/CAL/81A patent/IN153498B/en unknown
- 1981-03-21 EG EG155/81A patent/EG15051A/xx active
-
1987
- 1987-02-26 SG SG207/87A patent/SG20787G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK527/87A patent/HK52787A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY517/87A patent/MY8700517A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5185372A (en) | Stable aqueous preparation | |
| US2466663A (en) | Fungicide containing caprylic acid and its salt | |
| US3123521A (en) | ||
| EP1666027A1 (en) | Ophthalmic composition for contact lens | |
| JPH0696522B2 (ja) | 起泡型生物致死組成物 | |
| EP0674532B1 (en) | Contact lens disinfecting solution containing an oxidizing agent and polyvinyl pyrrolidone | |
| NO339109B1 (no) | Konserverende sammensetning for oftalmisk anvendelse | |
| DK159414B (da) | Isotonisk vaeskeformigt farmaceutisk praeparat indeholdende trimethoprim og polymyxin, samt fremgangsmaade til at goere et med en kviksoelvforbindelse konserveret farmaceutisk praeparat isotonisk | |
| US4208404A (en) | Glutaraldehyde sterilizing compositions | |
| KR101322527B1 (ko) | 잔탄 검 및 테르페노이드를 포함하는 점안제 | |
| CA1039183A (en) | Oxydiacetaldehyde compositions and processes | |
| Campbell et al. | The destruction of pyrogens by hydrogen peroxide | |
| US20100021561A1 (en) | Self-preserved aqueous pharmaceutical compositions | |
| US2088590A (en) | Stabilized aqueous solution of tannic acid | |
| Om et al. | Effect of pH on the efficacy of the sodium benzoate as antimicrobial preservative in topical formulation | |
| Dunham et al. | Inactivation of influenza virus by mild antiseptics | |
| Langham | The transfer of L-ascorbic acid and dehydro-L-ascorbic acid into the aqueous humour of the rabbit and cat | |
| JP6413658B2 (ja) | 点眼剤 | |
| US5165918A (en) | Antimicrobial ophthalmic solutions containing dodecyl-dimethyl-(2 phenoxyethyl)-ammonium bromide and methods of using the same | |
| Hull et al. | Corneal endothelial glutathione after photodynamic change. | |
| GB1564454A (en) | Antiglaucomatous ophtalmic solution | |
| Booden et al. | Plasmodium falciparum and P. knowlesi: low temperature preservation using dimethylsulfoxide | |
| US2168550A (en) | Solution for propagation of plants | |
| US3329565A (en) | Pharmaceutical preparation preserved with p-chlorophenyl-ethyl-alcohol | |
| DE19811683C2 (de) | Behandlungsmittel für die Ophthalmologie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN MARCH 2001 |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MARCH 2001 |