DD160804A1 - Verfahren zur herstellung von ergolinketoverbindungen - Google Patents
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Abstract
DIE ERFINDUNG IST FUER DIE MEDIZIN UND DIE PHARMAZEUTISCHE INDUSTRIE VON BEDEUTUNG. ZIEL IST ES, DURCH PARTIALSYNTHETISCHE ABWANDLUNG DES ERGOLINS EINE VERBESSERUNG BEKANNTER THERAPIEMOEGLICHKEITEN BZW. EINE AUSDEHNUNG AUF NEUE INDIKATIONEN ZU ERREICHEN. DER ERFINDUNG LIEGT DAHER DIE AUFGABE ZUGRUNDE, ERGOLINKETOVERBINDUNGEN DARZUSTELLEN.ERFINDUNGSGEMAESS ERFOLGT DIE UMSETZUNG IN DER WEISE, DASS VERBINDUNGEN DER ALLGEMEINEN FORMEL I MIT BETA-DICHLORVINYLKETONEN DER ALLGEMEINEN FORMEL II UND NUCLEOPHILEN DER ALLGEMEINEN FORMEL III ZU ERGOLINVERBINDUNGEN DER ALLGEMEINEN FORMEL IV UMGESETZT WERDEN (BEISPIEL: D-6-(PENTAN-(1,3)-DION-(1)-YL)-8-METHOXYCARBONYL-ERGOLIN-I). DIE REAKTION WIRD BEI RAUMTEMPERATUREN ODER UNTER ERWAERMEN IN EINEM ORGANISCHEN LOESUNGSMITTEL, VORZUGSWEISE ACETON, ACETONITRIL ODER DMF, IN GEGENWART EINES ALKALI- ODER ERDALKALICARBONATS (Z.B.KALIUMCARBONAT), EINES ALKALI- ODER ERDALKALIHYDRIDS (Z.B. NATRIUMHYDRID) ODER EINER TERTIAEREN STICKSTOFFHALTIGEN BASE (Z.B. TRIETHYLAMIN, PYRIDIN) DURCHGEFUEHRT.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergolinketoverbindungen der allgemeinen Formel IV.
Neben den über 50 bisher bekannten natürlich vorkommenden Mutterkornalkaloide^ von denen einigen eine große Bedeutung in der Medizin zukommt (so z. B. Ergotamin, Ergocornin, Ergokryptin, Ergocristin, Ergosin), existieren zahlreiche partial synthetische Ergolinderivate, von denen verschiedene als . pharmazeutische Wirkstoffe Anwendung finden. Z. B. wirkt ;D—6-Methyl-8~cyanomethylergolin als Hidationshemmer, N-OD-ö-Methyl-isoergolenyl)-!!',N'-diethylharnstoff ist ein Serotonin-Antagonist, und 2-Bromergbkryptin wird als . Prolactin-Inhibitor eingesetzt.
Trotz der Vielzahl therapeutischer Einsatzmöglichkeiten für diese" Verbindungen wird die weitere partialsynthetische Derivatisierung des Ergolins angestrebt, um eine Verbesserung bereits bekannter Therapiemöglichkeiten bzw.- eine Ausdehnung auf neue Indikationen zu erreichen. Deshalb ist die Brfindüng für die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Bedeutung.
ß-Dichlorvinylketone reagieren mit einer Vielzahl von nucleophilen Verbindungen unter Substitution der._ß-Chloratome. Die Reaktion von ß-Dichlorvinylketonen mit aromatischen und ali-
-9 aiii;
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.phatischen primären oder sekundären Aminen führt zu ß-Diaminovinylketonen /Ä. E. POHLAND und V/. R. BElJSON,- Chem. Rev. _66, 161 (1966)7. . ·
Ergolinketoverbindungen der Formel IV sind bisher noch nicht bekannt. <
Ziel der Erfindung ^. . . ,
Es ist das Ziel der Erfindung, durch partialsynthetische Abwandlung von Ergolinderivaten eine Verbesserung bekannter Therapiemögli.chkeiten bzw. die Erschließung neuer Indikationen zu.erreichen. . . '
Der Erfindung' liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ergolinketoverbindungen zu synthetisieren. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der. allgemeinen Formel I mit ß-Dichlorvinylketonen der allgemeinen Formel II und Bucleophilen der allgemeinen Por- -mel-III zu'Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt.
1 In den.Formeln steht. R für Alkyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl,.
Alkoxycarbonyl oder einen gegebenenfalls substituierten Amidrest, R für Alkyl (Kettenlänge C1 -Cp) oder Aryl (gegebenen-
' ö 3 falls mono-, di- oder polysubstituiert) und R für Hydroxyl, eine substituierte Aminogruppe oder einen Ergolinrest /
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ζ. ·Β. 8-Methoxycarbonyl-ergolin-I-(6)-yl. Wenn R für Hydroxyl steht, wird ausschließlich die tautomere Ketoform isoliert.
Die Umsetzung erfolgt in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid) in Gegenwart von nucleophilen Verbindungen der allgemeinen Formel III. Die.Synthese wird unter Zusatz einer tertiären stickstoffhaltigen Base (z. B. Triethylamin, Pyridin), -eines Erdalkalibzw. Alkalihydrids (z. B. KFatriumhydrid) oder von Alkali- bzw. Erdalkalicarbonaten, vorzugsweise Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist in einem weiten Bereich variierbar. Insbesondere wird bei Raumtemperatur oder unter, Erwärmen bei 50 - 100 0C gearbeitet, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen1.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen prolactinhemmende und.vasokonstriktorische Eigenschaften. ' -
Die Erfindung wird durch folgende Ausführungsbeispiele näher . erläutert. ,
Herstellung von, D-6-/Pentan-(1,3)-dion-(1)-yl/-8-methoxycarbonyl -ergolin-I
70 mg (0,26 m Mol) 6-l\Tor-9 ,1O-dihydrolysergsäuremethyiester werden in 6 ml Aceton gelöst und mit 40 mg (0,26 m Mol) Ethylß-dichlorvinylketon versetzt. Nach Zugabe von 100 mg (0,73 ,, m MoI)- Kaliumcarbonat wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel liefert 40 mg (42 %) D-6-/Pentan-(1,3)-dion-(1)-yl_7-8-methoxycarbonyl-ergo- ' lin-I. '
Pp: 181 -.183 0C; IR (KBr, cm"1): 1442, 1633, 1722; MS (m/e): 368 (M+), 270, 239, 221, 209, 193, 183, 180, 167, 154, 1.44.·
Auf-analoge Weise werden beispielsweise folgende Verbindungen erhalten: ' . ". - '
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D-6-/Butan-(1 ,3)-dion-(1)-yl7-8-inethoxycarbonyl-ergolin-I Fp: 214 0C; .,IR (KBr, cm"1): 1446, 1633, 1712; MS (m/e):
354 (M+), 270,-239,. 221, 209, 193, 183, 180, 167, 154, 144. "
D-6-/5-Methylhexan -(1 ,3)-dion-(1 ) -yl_7 -8 -me thoxy carbonyl ergolin-I
IR (CHCl3, cm"1) : 1440, 1622, 1665, 1735; MS (m/e): 396 (M+), 395, 270,.239, 221, 209, 193, 183, 180, 167, 154, 144.
D-6-/Butan-(1 ,3)-dion-(1)-yl/-8-hydroxymethyl .-ergolin-I IR (KBr, cm""1): 1445, 1620, 1712; MS (m/e): 326 (M+), 284, 242, 223, 194, 183, 167., 154, 144.
D-6-/l?entan-(1,3)-dion-(1)-yl7-8-hydroxymethyl-ergolin-I IR (KBr, cm"1): 1445, 1620, 1712; MS (m/e): 340 (M+), 242, 194, 183, 167, .154, 144.
D-6-/5-Methylhexan-(1,3)-dion-(1)-yl_7-8-hydroxymethyl-ergolin-I · · '
IR (KBr,. cm"1): I46O, 1607", I664, 1752; MS (m/e): 368 (M+), · 367 (M+-D, 326, 242, 223, 194, 183, 167, 1 54," 144·'
D-6-/3-(4-Chlorphenyl)-propan-(1,3)-dion-(1)-yl7-8-hydroxymethyl-ergolin-I
IR (KBr, cm"1): 1447, 1470., 1623, 1635, 1728; MS (m/e): 422 (M+)V 32.6, 284, 256, 242, 223, 211, 194, 183, 167, 154, 144," 139. . . .' .
Beispiel 2:. ' .
Herstellung von Dr-6-/5-(4-Chlorphenyl)-propan-(1 ,3)-dion-(1 )-yly'-S-methoxycarbonyr-ergolin-I
60 mg (0,22 m Mol) 6-Nor-9,1O-dihydrolysergsäuremethylester werden in 5 ml eines Gemisches von Acetonitril/DM51 1 :, 1 ge-.löst und mit 52 mg (0,22 m MoI)' 4-Chlorphenyl-ß-dichlorvinylket.on vernetzt. Nach. Zugabe von 5,3 mg (0,22 m Mol) Natriumhydrid wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.'Das .Reaktionsgemisch wird im Vakuum einseenst und mit Hilfe der prä-
214 7 55
parativen Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 36 mg (36 %). .
Pp: 189 <- 192 0C; IR (KBr, cm"1): 1440, 1620, 1680, Ϊ 719; MS (m/e): 450 (M+), 408, 284, 270, 252, 239, 209, 193, 183, 154.
Auf analoge Weise wird beispielsweise folgende Verbindung erhalten:
/2,2-Bis-(8-methoxycarbonyl-ergolin-I-(6)-yl)-vinyl_7-methylketon / . .
IR (KBr, cm"1): 1440, 1620, 1710; MS (m/e): 620 (M+), 404, 298, 284, 270, 252,·238, 223, 209, 193, 167, 154, H4.
Beispiel 3: ' ' · '
Her_s_t_e_llung von D-6-/3-Eb.enyl-propan-(1 ,3 )-dion-(1 )-yl7-8-methoxycarbonyl-ergolin-I ' .
50 mg (0,18 m Mol) 6-Nor-9.,10-dihydrolysergsäuremethylester werden in 5 ml Acetonitril gelöst und mit 3.7 mg (0,18 m Mol) Phenyl-ß-dichlorvinylketon versetzt. Nach der Zugabe von 0,5 m Triethylamin wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht'und weitere 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Filtration und Einengen im Vakuum liefert präparative Dünnschichtchromatographie . 22,4 mg (29 %) D-6-/3-Phenyl-propan-(1,3)-dion-(1)-yl-7-8-methoxycarbonyl-ergolin-i.
IR (KBr, cm"1): 1450, 1630, 1690, 1728; MS (m/e): 416 (M+), 374, 284, 270, 239, 209, 183, 167, 154, 147., 144.
Beispiel 4: ' .,.'·.
Herstellung von D-6-/i-Diethylainino-but-(1)-en-(3)-on-(1)-yl/-8-methoxycarbonyl-ergolin-I
7Ö mg (0,26 m Mol) 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäuremethylester werden in 5 ml Acetonitril gelöst und 36 mg (O,'26 m Mol) Methyl-ß-dichlorvinylketon zugetropft. Nach'Zugabe von 0,5 ml Triethylamin und 0,2 ml Diethylamin wird 3 Tage bei Raum- '
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temperatur stehengelassen, filtriert, im Vakuum eingeengt und / mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt, Ausbeute: 24 mg (23 %).
IR (ICBr, cm"1): 1455, 1640, 1732; MS (m/e): 409 (M+), 354,-284, 270, 255, 239, 225, 209, 193, 1.67, 154, 144.
Auf analoge Weisewird beispielsweise folgende "Verbindung erhalten:'
D-6->/i -Die thylamino -hex- (1 )-en-(3 )-on-(i )-3/"l7-8-metho:xycarbonylergolin-I , . .
IR (KBr, cm"1): 1446, 1630, 1735; MS (m/e):437 (M+), 284, 270, 253, 239, 227, 209, 193, 183, 167, 154, 144.
Claims (4)
- 214 755ErfindungsansOruchVerfahren zur*Herstellung von Ergolinketoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen For- _ mel I mit ß-Dichlorvinylketonen der allgemeinen Formel II und STucleophilen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen 'der. allgemeinen Formel IV umgesetzt werden, wobei in den Formeln R für Alkyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkoxycarbonyl oder einen gegebenenfalls substituierten Amidrest, R für Alkyl (Kettenlänge CV- Co) oder Aryl (gegebenenfalls mono-, di- oder polysubstituiert) und R für, Hydroxyl, eine substituierte Aminogruppe oder einen Ergolinreststehen.. '
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem dipolaren- aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird. ' , ,
- 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daßdie -Umsetzung in Gegenwart einer tertiären stickstoffhaltigen Base, beispielsweise 'Triethylamin oder Pyridin, stattfindet.
- 4. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkali-, hydrids durchgeführt wird. ;214 75« Verfahren'nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalicarbonates durchgeführt wird.Hierzu 1 Seite Formeln
Priority Applications (1)
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DD160804A1 true DD160804A1 (de) | 1984-03-14 |
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Family Applications (1)
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| DD21475579A DD160804A1 (de) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Verfahren zur herstellung von ergolinketoverbindungen |
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| Country | Link |
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| DD (1) | DD160804A1 (de) |
-
1979
- 1979-08-02 DD DD21475579A patent/DD160804A1/de unknown
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