CH667092A5 - Verfahren zur herstellung von 2-brom-alpha-ergokryptin. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin und seiner Säureadditionssalze.
Die in 2-Stellung des Ergolengerüstes bromierten Derivate sind bekannte pharmakologisch wirksame Verbindungen; die wertvollste von ihnen ist das 2-Brom-a-ergokryptin. Das 2-Brom-a-ergokryptin hemmt die Ausscheidung des Prolactins und des Wachstumshormons; es wird in der Medizin zur Behandlung von Amenorrhoe-Galactorrhoe sowie zur Behandlung von Makromegalie verwendet. Als Prolactin-Inhibitor hat es einen vorteilhaften Einfluss auf diejenigen Krebsarten, insbesondere Brustkrebs, bei denen die Aktivierung und Reaktivierung des Prolactins von Bedeutung ist. Schliesslich stimuliert die Verbindung die Dopaminrezepto-ren des Zentralnervensystems und ist auch in der Behandlung der Parkinsonkrankheit wirksam.
Die in 2-Stellung erfolgende Bromierung der Ergolenderi-vate beschrieben als erste F. Troxler und A. Hofmann (Helv. Chim. Acta 40, 2160 [1957]). Sie verwendeten zum Bromieren N-Brom-succinimid.
Die Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin wurde zum ersten Mal in der schweizerischen Patentschrift Nr. 507 249 beschrieben. Gemäss dieser Patentschrift wird die Verbindung durch Bromieren von a-Ergokryptin gewonnen. Die Bromierung wird in einem inerten Lösungsmittel mit einem schonenden Bromierungsmittel, zum Beispiel mit N-Brom-phthalimid, N-Brom-succinimid, N-Brom-caprolac-tam oder einem Brom-Dioxan-Komplex bei Temperaturen zwischen 10 °C und 80 °C vorgenommen. Als inertes apolares Lösungsmittel werden zum Beispiel Dioxan, Acetonitril oder Dichlormethan verwendet. Die Bromierung dauert zwischen 70 Minuten und 6 Stunden. Obwohl das Bromierungsmittel in grossem Überschuss eingesetzt wird, ist die Reaktion nicht selektiv und nicht quantitativ. Ein grosser Teil des Ausgangsstoffes erleidet Zersetzung, und es entstehen unidentifi-zierbare, zum Teil harzartige Produkte. Die nicht umgesetzte Ausgangssubstanz und die Nebenprodukte werden säulen-chromatographisch vom 2-Brom-ergokryptin abgetrennt. Die Patentschrift enthält keine Ausbeuteangaben.
Gemäss der DT-PS 2 752 532 wird a-Ergokryptin unter einer Schutzatmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff, mit Pyrrolidon-hydro-tribromid oder N-Brom-saccharin in cycli-schen Äthern, in Gegenwart eines Radikalinitiators bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur bromiert. Aus dem rohen Reaktionsgemisch kann das Produkt nur durch eine mit einem speziellen Adsorbens durchgeführte säulenchromatographische Reinigung abgetrennt werden. Die Bromierung wird bei Temperaturen zwischen 55 °C und Raumtemperatur vorgenommen: bei 50 °C läuft die Bromierung innerhalb von 30 Minuten ab, bei Raumtemperatur muss man das Reaktionsgemisch jedoch 2 Tage lang stehenlassen. In den Beispielen der Patentschrift sind Ausbeuten zwischen
78 und 87% angegeben. In eigenen Reproduktionsversuchen wurde gefunden, dass diese Ausbeuteangaben nicht erreichbar sind. Die Ausgangssubstanz a-Ergokryptin wird während der Reaktion verbraucht, neben dem gewünschten 2-Brom-a-ergokryptin entsteht jedoch zu 20-30% ein Nebenprodukt unbekannter Struktur, und auch 5-10% 2-Brom-a-ergokrypti-nin fallen an. Diese Verbindungen konnten nur mittels der bereits erwähnten speziellen Säulenchromatographie entfernt werden.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die bekannten Verfahren den gemeinsamen Nachteil einer zu langen Reaktionszeit haben und ferner eine säulenchromatographische Reinigung des Produktes voraussetzen, was industriell schwer durchführbar ist.
Ziel der Erfindung war es, ein selektives Bromierungsmittel zu finden, das nur am 2. Kohlenstoffatom der Ergolen-struktur angreift und dessen Verwendung die Nachteile der bisherigen Verfahren, d.h. die Epimerenbildung, die Entstehung von Nebenprodukten und die sich daraus ergebende Notwendigkeit der säulenchromatographischen Reinigung, beseitigt.
Erfinungsgemäss wird die Bromierung des a-Ergokryptins nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 vorgenommen. Verglichen mit den bekannten Verfahren verläuft die Bromierung innerhalb viel kürzerer Zeit, nämlich in etwa 10-15 Minuten, und das rohe Reaktionsgemisch enthält kein a-Ergokryptin mehr.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu betrachten, dass - im Gegensatz zu dem, was erwartet werden musste - weder der Peptidteil des Moleküls zersetzt wird noch Epimerenbildung eintritt, sondern im Gegenteil die Bromierung selektiv und nur in 2-Stellung des Ergolengerüstes verläuft.
Es ist wesentlich, dass die Bromierung in einem wasserfreien System aus Dimethylsulfoxyd und Bromwasserstoff vorgenommen wird. Eigene Versuche zeigten nämlich, dass die Substitution des Aromatenwasserstoffs dann am selektivsten ist, wenn der Wassergehalt des Reaktionsgemisches unter 0,02 Vol.-% liegt. Mit ansteigendem Wassergehalt verstärkt sich die Bildung unerwünschter Nebenprodukte.
Einer der Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens ergibt sich aus den Reaktionsbedingungen der Bromierung. Bei allen der bisher beschriebenen Bromierungsverfahren nimmt nämlich die Ausgangssubstanz in Form der Base an der Reaktion teil. Es ist allgemein bekannt, dass die in Form der Base in Lösung befindlichen Ergotalkaloide durch die Einwirkung von Wärme oder beim Stehen Epimere bilden, wodurch neben dem in der In-Form befindlichen Alkaloid auch die pharmakologisch inaktive Inin-Form auftritt (z.B. Ergokryptin-Ergokryptinin).
Im erfindungsgemässen Verfahren wird die Ausgangsverbindung in Form ihres Salzes bei Raumtemperatur bromiert. Die Salzform entsteht dadurch, dass der bezogen auf die zu bromierende Verbindung im Überschuss eingesetzte Bromwasserstoff einesteils das tertiäre Stickstoffatom im D-Ring des Alkaloids protoniert und andererseits zusammen mit dem Dimethylsulfoxyd das Bromierungsmittel bildet. Die stabile Salzform verhindert die Epimerenbildung. Da demnach die Bromierung nicht von einer Epimerisierung in 8-Stellung des Ergolengerüstes begleitet ist und die physikalischen Eigenschaften der entstehenden Nebenprodukte sehr stark von denen der Zielverbindung abweichen, ist es nicht erforderlich, das Endprodukt 2-Brom-a-ergokyptin säulenchromato-graphisch zu reinigen, es genügt die Isolierung durch Kristallisieren.
Als Ausgangsstoff kann man reines a-Ergokryptin verwenden, jedoch ist das Verfahren auch zur Bromierung von auch andere Ergotalkaloide enthaltenden sogenannten rohen Alkaloidgemischen oder deren Salzen geeignet.
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Das Verfahren wird im folgenden ausführlicher erläutert. Die berechnete Menge des gasförmigen Bromwasserstoffs wird in dem wasserfreien Dimethylsulfoxyd absorbiert, und in dem erhaltenen Bromwasserstoffsauren Dimethylsulfoxyd wird das a-Ergokryptin beziehungsweise das rohe Alkaloid-gemisch aufgelöst. Die Substitution am C2-Zentrum des Ergolengerüstes ist dann optimal, wenn der Bromwasserstoffgehalt des Dimethylsulfoxyds 0,0003-0,0005 Mol/ml beträgt und auf 1 Mol der zu bromierenden Verbindung gerechnet etwa 12 Äquivalente Bromwasserstoff eingesetzt werden.
Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch in die fünffache Menge Wasser gegossen, und das Gemisch wird mit einer Lauge, vorzugsweise mit Ammoniumhydroxyd, auf pH 8-9 alkalisch gestellt. Das ausgefallene 2-Brom-a-ergokryptin wird abfiltriert, gewaschen und dann durch Umkristallisieren aus einem Äther, vorzugsweise zum Beispiel aus Diisopropyl-äther, gereinigt.
Wenn als Ausgangsstoff ein rohes Alkaloidgemisch oder dessen Salz eingesetzt wird, so wird das entstandene Gemisch der 2-Brom-ergotalkaloide auf die beschriebene Weise als Base isoliert und dann das 2-Brom-a-ergokryptin chromatographisch von den begleitenden sonstigen 2-Bromalkaloiden abgetrennt.
Aus dem erfindungsgemäss hergestellten 2-Brom-a-ergokryptin können gewünschtenfalls Säureadditionssalze gebildet werden. Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Methyläthylketon, vorgenommen werden, indem man das 2-Brom-a-ergokryptin in diesem Lösungsmittel löst und die Lösung so lange mit der entsprechenden Säure beziehungsweise der mit dem gleichen Lösungsmittel bereiteten Lösung dieser Säure versetzt, bis das Gemisch sauer reagiert. Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
2-Brom-a-ergokryptin
In 700 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur trockener Bromwasserstoff eingeleitet. Die eingeleitete Menge wird durch Titrieren mit 0,1 n Natronlauge bestimmt. Es wird so lange Bromwasserstoff eingeleitet, bis das Dimethylsulfoxyd 0,0003-0,0005 Mol/ml Bromwasserstoff enthält. Von dem auf diese Weise bereiteten bromwas-serstoffsauren Dimethylsulfoxyd wird eine Menge entnommen, die 12 Äquivalenten Bromwasserstoff entspricht, und darin werden 10 g (0,01737 Mol) a-Ergokryptin gelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, wird das Gemisch bei Raumtemperatur noch 15 Minuten lang gerührt und dann auf die bezogen auf das Volumen des Dimethylsulfoxyds fünffache Menge Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Ammoniumhydroxyd auf pH 8-9 alkalisch gestellt. Das ausgefallene 2-Brom-a-ergokryptin wird abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und in 200 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Nach Zusatz von 200 ml Diisopropyläther wird das Dichlormethan bei atmosphärischem Druck abfiltriert. Das sich aus dem Destillationsrückstand abscheidende 2-Brom-a-ergokryptin wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 8,4 g (74%). Schmelzpunkt: 215-217 °C
[a]o° = —190° (c = 1, Methylenchlorid).
Beispiel 2
2-Brom-a-ergokryptin-methansulfonat
8,4 g (0,01285 Mol) 2-Brom-a-ergokryptin werden in 84 ml Methyläthylketon gelöst. Unter ständigem Rühren wird
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zu der Lösung tropfenweise ein Gemisch aus 1,23 g (der moläquivalenten Menge) Methansulfonsäure und 5 ml Methyläthylketon gegeben. Die Kristallbildung beginnt sofort. Nach 20minütigem Rühren werden die Kristalle abfiltriert und dreimal mit je 20 ml Methylätylketon gewaschen. Ausbeute: 8,7 g (90%), Schmelzpunkt: 192-196 °C, [aß0 = + 95° (c = 1, CHaOH und CH2CI2 im Verhältnis 1:1).
Beispiel 3
2-Brom-a-ergokryptin-methansulfonat a) Bromierung
Durch Einleiten von Bromwasserstoff in 300 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung bereitet, die pro Milliliter 0,3-0,5 mMol Bromwasserstoff enthält. Der Säuregehalt der Lösung kann mit 0,1 n Natronlauge gegen Methyl-rot als Indikator durch Titrieren bestimmt werden.
5,0 g eines rohen Basengemisches von Ergotalkaloiden (beigefarbenes amorphes Pulver, durchschnittlicher Gehalt an a-Ergokryptin und Ergokryptinin 48%, an Ergosin 25%, an Alkaloiden insgesamt 79%) werden in so viel der bromwasser-stoffsauren Lösung gelöst, wie bezogen auf den Gesamtalka-loidgehalt des Basengemisches, mit einem durchschnittlichen Molgewicht gerechnet, einem zwölffachen Molüberschuss des Bromwasserstoffs entspricht. Nachdem sich alles gelöst hat, wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 20 Minuten lang gerührt und dann in bezogen auf das Volumen des Dimethylsulfoxyds die fünffache Menge kalten Wassers gegossen. Der pH-Wert der Lösung wird mit 25%igem wässri-gen Ammoniak auf 8 eingestellt. Nach einstündigem Stehen wird der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in 100 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der trockene Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst, das 2% Äthanol enthält, und die Lösung wird geklärt, indem man sie durch eine 5 cm dicke Schicht Aluminiumoxyd hindurchtropfen lässt. Die von den harzartigen Nebenprodukten befreite Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,22 g eines Rückstandes, der 2-Brom-a-ergokryptin und 2-Brom-a-ergokryptinin in einer Menge von insgesamt 64% enthält. Die auf den a-Ergokryptingehalt des rohen Basengemisches bezogene Umsetzung beträgt 52%.
b) Epimerisierung
Der nach dem Klären erhaltene Trockenrückstand wird in einem Gemisch aus 10 ml Aceton, 1,20 ml Methanol, 0,22 ml 85%iger Phosphorsäure und 0,44 ml Eisessig gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei 55 °C drei Stunden lang gerührt. Dann wird das Niederschlag enthaltende Gemisch mit 45 ml Aceton versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Anderntags werden die Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,35 g eines Gemisches der Phosphatsalze von 2-Brom-a-ergokryptin und Bromergosin.
Gehalt an 2-Brom-a-ergokryptin-Base: 74%.
Dié auf den Gesamtgehalt an 2-Brom-a-ergokryptin und 2-Brom-a-ergokryptinin des bromierten Basengemisches bezogene Umsetzung beträgt 70%.
Das Salzgemisch wird in dem Gemisch von 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension mit gesättigter Natriumhydrogencarbo-natlösung auf 8 eingestellt. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
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c) Abtrennung
Der Trockenrückstand wird säulenchromatographisch aufgetrennt. Als Adsorbens wird die lOOfache Menge Alumi-niumoxyd, als Eluiermittel Äthylacetat verwendet. Die 2-Brom-a-ergokryptin rein enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 0,88 g 2-Brom-a-ergokryptin (bezogen auf den Gehalt des epimerisierten Phosphatgemisches an 2-Brom-a-ergokryptin 88%).
Der trockene Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Methyläthylketon gelöst und der pH-Wert der Lösung mit einem 4:1-Gemisch aus Methyläthylketon und Methansulfon-säure auf 3,5^,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zuerst mit Methyläthylketon, dann mit Diäthyläther gewaschen und schliesslich getrocknet. Ausbeute: 0,81 g 2-Brom-a-ergokryptin-methansulfonat. Umsetzung bei der Salzbildung: 80%.
Die Umsetzung des gesamten Verfahrens beträgt 26%, berechnet auf den Gesamtgehalt des rohen Basengemisches an a-Ergokryptin und a-Ergokryptinin.
Beispiel 4
2-Brom-a-ergokryptin-methansulfonat
5,0 g eines rohen Phosphatsalzgemisches (graubraunes Pulver, Gehalt an a-Ergokryptin 37%, an Ergosin 30%, an 5 Alkaloiden insgesamt 75%), das aus einem rohen Alkaloidba-sengemisch gemäss Beispiel 3b durch Epimerisieren und anschliessende Salzbildung hergestellt wurde, werden in der gemäss Beispiel 3 bereiteten und berechneten Menge brom-wasserstoffsaurem Dimethylsulfoxyd gelöst. Nachdem alles io in Lösung gegangen ist, wird das Gemisch bei Raumtemperatur noch 20 Minuten lang gerührt und dann gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 1,94 g eines Trockenrückstandes, der 52% 2-Brom-a-ergokryptin enthält.
Die auf den a-Ergokryptingehalt des rohen Phosphatgeis misches bezogene Umsetzung beträgt 48%.
Das bromierte Basengemisch wird gemäss Beispiel 3 aufgetrennt und aus dem a-Ergokryptin das Methansulfonat gebildet. Man erhält 0,84 g 2-Brom-a-ergokryptin-methansul-fonat. Die auf den a-Ergokryptingehalt des bromierten 20 Basengemisches bezogene Umsetzung beträgt 73%, die auf den a-Ergokryptingehalt des rohen Phosphatgemisches bezogene des gesamten Verfahrens 38%.
G
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-ct-ergokryptin und seiner Säureadditionssalze durch Bromieren von a-Ergo-kryptin, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung bei Raumtemperatur mit höchstens 0,02% Wasser enthaltendem bromwasserstoffsaurem Dimethylsulfoxyd vornimmt und das erhaltene 2-Brom-a-ergokryptin gewünschtenfalls zu einem Säureadditionssalz umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein rohes Gemisch der Ergotalka-loidbasen oder dessen Salz verwendet.
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