DD201794A5

DD201794A5 - Verfahren zur herstellung von 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl) 3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)benzo(b)thiophenen

Info

Publication number: DD201794A5
Application number: DD23865382A
Authority: DD
Inventors: Peters; Jones
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1981-04-03
Filing date: 1982-04-01
Publication date: 1983-08-10

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)benzo(b)thiophenen, deren Aminogruppe entweder jeweils durch C tief 1- C tief 4-Alkyl disubstituiert ist oder zusammen mit C tief 4 -C tief 8-polymethylen, -CH tief 2 CH(CH tief 3)CH tief 2 CH tief 2- oder -(CH tief 2)tief 2 O-8CH tief 2) tief 2- einen Ring bildet, indem man 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo(b)thiophen mit einem 4-(2-Substituiertenaminoethoxy)benzoesaeurechlorid oder-bromid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Alominiumbromid acyliert und die hierdurch erhaltene Verbindung dann mit Methionin oder einer Verbindung der Formel X-S-Y,worin X Wasserstoff oder verzweigtes C tief 1-C tief 4-Alkyl ist und Y fuer C tief 1-C tief 4-Alkyl oder Phenyl steht, zur Reaktion bringt. Eine bevorzugt hiernach erhaeltliche Verbindung ist 6-Hydroxy --(4-hydroxuphenyl)-3(4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)benzo(b)thiophen. Die hiernach erhaeltlichen Verbindungen eignen sich zur oestrogenen, antioestrogenen und antiandrogenen Therapie.

Description

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-~·' X-5770A

Aktenzeichen:

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. ♦

Titel der Erfindung;

Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphe- * — — ——

nyl)-3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophenen

10

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der pharmazeu- C tischen Chemie, und sie ist auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung bestimmter 6~Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl7benzo/b/thiophene gerichtet. Dieses Verfahren macht während der Synthese von Methylgruppen zum Schutz der Hydroxylgruppen Gebrauch und ergibt die gewünschten Verbindungen in ausgezeichneter Ausbeute ohne die sonst erforderliche Isolierung des Zwischenprodukts.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Im einzelnen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyD-3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophenen der all-¹^ gemeinen Formel I

VATV

35

von physiologisch unbedenklichen Ethern oder Estern hiervon, von physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen hiervon oder von Ethern oder Estern solcher Salze,

-UPR1982*ÜÜO29

1 2

worin R und R unabhängig voneinander für C,-C.~Alkyl stehen oder zusammen einen C.-C-.-Polymethylen-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂- oder -(CH₂)₂O(CH₂)₂-Ring bilden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

VoCHa

in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

4 worin R Chlor oder Brom bedeutet, acyliert und die hierdurch erhaltene Verbindung dann mit Methionin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

X - S - Y ,

worin X Wasserstoff oder unverzweigtes C,-C.-Alkyl bedeutet und Y für C-j-C.-Alkyl oder Phenyl steht, umsetzt

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl7benzo/S7thiophenen der allgemeinen Formel I

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worin R und R unabhängig voneinander für C^-C^Alkyl stehen oder zusammen einen C₄-C -Polymethylen-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂- oder -(CH₂)₂O(CH₂)₂-Ring bilden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid C mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

>-OCH2CH< III

worin R Chlor oder Brom ist, umsetzt und das Reaktionsgemisch mit Methionin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

X - S - Y ,

worin X Wasserstoff oder unverzweigtes C,-C₄-Alkyl bedeutet und Y für C,-C₄-Alkyl oder Phenyl steht, versetzt.

In den obigen allgemeinen Formeln haben die allgemeinen Definitionen ihre üblichen Bedeutungen. Unter C₁-C₄-Alkyl ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, s-Butyl oder t-Butyl zu verstehen. Die Angabe C^Cg-Polymethylen bezieht sich auf Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen. Unter unverzweigtem C,-C.-Alkyl wird Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl verstanden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen; Der Großteil der nach dem vorliegenden Verfahren her-

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stellbaren Verbindungen geht aus US-PS 4 133 814 hervor, und darin sind auch verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben. Als Schutzgruppen werden hierbei Phenacyl-, Halogenphenacyl- und Alkylgruppen verwendet. Es finden sich darin jedoch keinerlei Hinweise oder Anregungen, wonach ein Arbeiten mit Methylschutzgruppen besonders vorteilhaft ist.

Aus Chemistry Letters (1979) 97 bis 98, Tetrahedron Letters (1978) 5211 bis 5214 und J. Org. Chem. 45 (1980) 4275 bis 4277 ist die Verwendung von Aluminiumhalogeniden und Thiolen als Reagens zur Demethylierung der verschiedensten aliphatischen und aromatischen Ether bekannt. Hierbei werden jedoch sehr stabile Verbindungen verwendet, und es finden sich darin keinerlei Angaben oder Hinweise über einen möglichen Einsatz von Aluminiumhalogeniden und Thiolen im Zusammenhang mit komplexen polyfunktionellen Molekülen.

Allgemeine Erläuterung der Erfindung:

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen herstellen:

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoethoxy)-benzoyl/benzo/b/thiophen,

3-/4-(2-Ethylmethylaminoethoxy)benzoyl7-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo/b7thiophen,

3-/4-(2-Ethylisopropylaminoethoxy)benzoyl/-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo/b/thiophen, 3~/4-( 2-Dibutylaminoethoxy)benzoyl7-6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl)benzo/bPthiophen,

3-/4-^/2- (1-Methylpropyl )methylaminoethoxy.7benzoyl7-6-hydroxy-2-(4-hydroxypheny1)benzo^b7thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-/2-(3-methylpyrrolidino)ethoxy7benzoyl7benzo/b7thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/ϊ-/2-ά±{2-methylpropyl)-aminoethoxY/benzoyl7benzo/b7thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)-

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benzoy1/benzo/b/thiophen,

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/b/thiophen,

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-morpholinoethoxy)-benzoyl/benzo/b/thiophenv und

3-/4-(2-Hexamethyleniminoethoxy)benzoy1/-6-hydroxy-2-(A-

hydroxyphenyl)benzo/b/thiophen.

Bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind diejenigen der oben erwähnten allgemeinen Formel I, bei denen R und R zusammen für Tetramethylen, Pentamethylen oder -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂- stehen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich zur östrogenen, antiöstrogenen und antiandrogenen Therapie. Sie lassen sich demnach zur Behandlung pathologischer Zustände endokriner Schutzorgane verwenden, die teilweise oder vollständig abhängig sind von einem Östrogen oder einem Androgen. Zu solchen Zuständen gehören Brustkrebs, fibrocystische Erkrankungen der Brust, Prostatakrebs oder gutartige Prostatahypertrophie.

Aus der bereits erwähnten US-PS 4 133 814 geht ferner hervor, daß sich bestimmte Verbindungen der vorliegenden Art auch als Mittel gegen Krebs und Fruchtbarkeit eignen. Eine bevorzugte Verbindung mit antiöstrogener und antiandrogener Wirksamkeit ist beispielsweise 6-Hydroxy-2-(4-h.ydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl7benzo/b7thiophen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen lassen sich Menschen in einem ziemlich breiten Dosierungsbereich verabreichen. Die Dosis einer Verbindung, die in Form eines Salzes, wie beispielsweise eines Laurats, verabreicht wird, dessen salzbildender Anteil über ein merkliches Molekulargewicht verfügt, muß erforderlichenfalls entsprechend eingestellt werden. Die zu verabreichenden Dosen der vorliegend herstellbaren Verbindungen liegen allgemein zwischen etwa 0,05 und 50 mg/kg und Tag, vorzugsweise zwi-

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sehen etwa 0,1 und 10 mg/kg und Tag, und insbesondere zwischen etwa 0/1 und 5 mg/kg und Tag. Selbstverständlich empfiehlt sich häufig auch eine Verabreichung der jeweiligen Tagesdosis einer Verbindung in bestimmten Teilmengen zu verschiedenen Stunden des Tages.

Die Art der Verabreichung der vorliegend erhältlichen Verbindungen ist nicht kritisch. Diese Verbindungen werden bekanntlich im Verdauungstrakt absorbiert, so daß sie der·.· Einfachheit halber gewöhnlich vorzugsweise oral verabreicht werden. Die Verbindungen können genauso gut jedoch auch perkutan oder in Form von Suppositorien zur Absorption durch das Rektum verabfolgt werden, wenn man dies in einem bestimmten Fall haben möchte.

Die Verbindungen werden normalerweise in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Hierzu eignen sich die verschiedensten üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, Dragees, Suppositorien oder Suspensionen. Entsprechende zusammensetzungen werden so formuliert, daß sie die jeweilige Tagesdosis oder einen geeigneten Bruchteil einer Tagesdosis an Wirkstoff in einer Dosierungseinheit enthalten, bei der es sich um eine einzelne Tablette oder Kapsel oder ein entsprechendes Volumen einer Flüssigkeit handeln kann. Im allgemeinen enthalten derartige Zusammensetzungen etwa 0,000006 bis 60 % Wirkstoff, und zwar je nach der gewünschten Dosis und der Art der zu verwendenden Zusammensetzung.

Die Wirksamkeit dieser Verbindungen ist unabhängig von der Zusammensetzung, in welcher sie verabreicht werden, oder von der Konzentration der Zusammensetzung. Auswahl und Formulierung der jeweiligen Zusammensetzung richten sich daher ausschließlich nach technischen und wirtschaftlichen Überlegungen.

Die beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterial benö-

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tigte methylgeschützte Verbindung wird am besten durch eine Synthese hergestellt, wie sie in der später folgenden Herstellung 1 erläutert wird. Hierzu setzt man 3-Methoxybenzolthiol und o— Brom-4-methoxyacetophenon in Gegenwart einer starken Base bei verhältnismäßig niedriger Temperatür zu oi—(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon um, und diese Verbindung wird dann durch Ringschluß mit einem geeigneten Ringschlußmittel, wie Polyphosphorsäure, bei entsprechend hoher Temperatur in das gewünschte Ausgangsmaterial überführt.

Die erfindungsgemäße Acylierung ist eine Friedel-Crafts-Acylierung, die in üblicher Weise unter Verwendung von Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid, vorzugsweise Aluminium-Chlorid, als Acylierungskatalysator durchgeführt wird.

Die Acylierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel vorgenommen, und hierzu läßt sich jedes inerte organische Lösungsmittel verwenden, das unter den Reaktionsbedingungen nicht wesentlich angegriffen wird. Als derartige Lösungsmittel eignen sich beispielsweise halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, oder auch aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Chlorbenzol. Vorzugsweise wird ein halogeniertes Lösungsmittel verwendet, wie insbesondere Dichlormethan.

Toluol wird unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung, ziemlich leicht acyliert, so daß man bei Verwendung eines solchen Lösungsmittels das Toluol in einer früheren Verfahrensstufe möglichst vollständig vom geschützten Ausgangsmaterial entfernen muß, um eine Verschwendung an Acylierungsmittel zu vermeiden.

Die Acylierungen können bei Temperaturen von etwa -30⁰C bis 100⁰C durchgeführt werden, wobei vorzugsweise etwa bei Umgebungstemperatur gearbeitet wird, nämlich bei Temperaturen im Bereich von etwa 15 bis 30^CC.

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Das Acylierungsmittel ist eine aktive Form der jeweiligen

4 Benzoesäure, worin R Chlor oder Brom ist.

4 Bei den bevorzugten Acylierungsmitteln bedeutet R Chlor.

Einzelbeispiele für besonders bevorzugte Acylierungsmittel sind 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchlorid, 4-^2-(3-Methylpyrrolidino)ethoxy7benzoylchlorid oder 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoylchlorid.

Die später folgenden Beispiele zeigen, daß sich das als Acylierungsmittel zu verwendende Acylchlorid herstellen läßt, indem man eine entsprechende Carbonsäure mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, umsetzt. Hierbei muß jedoch darauf geachtet werden, daß jeder Überschuß an Chlorierungsmittel vom Acylchlorid entfernt wird. Am besten wird das Acylchlorid im Reaktionsgemisch gebildet und hierbei das überschüssige Chlorierungsmittel unter Vakuum abdestilliert.

Zweckmäßigerweise wird mit stöchiometrisehen Mengen an Benzothiophen und Acylierungsmittel gearbeitet. Gewünschtenfalls kann auch ein geringer Überschuß eines der beiden Reaktanten zugesetzt werden, um sicherzustellen, daß der andere Reaktant vollständig verbraucht wird.

Vorzugsweise verwendet man einen großen Überschuß des Acylierungskatalysators, beispielsweise einen Überschuß von etwa 2 bis 12 Mol, vorzugsweise etwa 5 bis 10 Mol, pro Mol Produkt.

Die Acylierung verläuft rasch. Reaktionszeiten von etwa 15 Minuten bis zu einigen Stunden ergeben das gewünschte acylierte Zwischenprodukt bereits in hoher Ausbeute. Gewünschtenfalls können auch längere Reaktionszeiten angewandt werden, was gewöhnlich jedoch keinen weiteren Vorteil mehr bringt. .Je niedriger die jeweilige Reaktionstemperatur ist, um so langer sind natürlich die Umsetzungszeiten.

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Nach Beendigung der Stufe der Acylierung beginnt man mit der Stufe der Demethylierung durch Zugabe der jeweiligen Schwefelverbindung (Methionin oder eine Verbindung der bereits angegebenen allgemeinen Formel X-S-Y) zum Reaktionsgemisch.

Bei den zu verwendenden Schwefelverbindungen handelt es sich vorzugsweise um Alkylthiole, wie Methanthiol, Ethanthiol (bevorzugte Schwefelverbindung), Isopropanthiol oder Butanthiol, Dialkylsulfide, wie Diethylsulfid, Butyl-s-butylsulfid, Ethylpropylsulfid, Butylisopropylsulfid, Dimethylsulfid oder Methylethylsulfid, Benzolthiol, Methionin oder Alkylphenylsulfide, wie MethylphenylsuIfid, Ethylphenylsulfid oder Butylphenylsulfid.

Die Demethylierung verläuft am besten bei Verwendung eines ziemlichen Überschusses an Schwefelverbindung, nämlich eines Überschusses von etwa 4 bis 10 Mol Schwefelverbindung pro Mol an als Ausgangsmaterial verwendetem Benzothiophen.

Das Verfahren läßt sich, wenn auch weniger wirksam, auch mit einer geringeren Menge an Schwefelverbindung durchführen, nämlich einer Menge an Schwefelverbindung von etwa 2 oder 3 Mol pro Mol Ausgangsmaterial. Ferner kann man bei diesem Verfahren auch mit einer geringen Menge an Schwefelverbindung, beispielsweise einer Menge an Schwefelverbindung von 2 oder 3 Mol pro Mol Ausgangsmaterial arbeiten, wenn man hierbei zur Verbesserung der Ausbeute noch etwa 1 bis 3 Mol eines Alkalimetallhalogenids, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumchlorid, -iodid oder -bromid zusetzt.

Ein entsprechender Effekt für Natriumiodid geht aus Tetrahedron Letters 22 (1981) 4239 bis 4240 hervor.

Die Demethylierungsreaktion verläuft gut bei etwa Umgebungstemperatur, nämlich bei einer Temperatur zwischen et_wa 15 _un<ä 3O⁰C, und eine solche Arbeitsweise wird bevorzugt. Gewünschtenfalls kann die Stufe der Demethylierung jedoch auch bei Temperaturen zwischen etwa -3O⁰C und etwa 50⁰C durchgeführt werden. Kurze Reaktionszeiten im Bereich von

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- ίο -

etwa 1 Stunde sind bereits ausreichend.

Das nach erfolgter Demethylierung erhaltene Produkt wird in üblicher Weise gewonnen und isoliert. Der Komplex des Acylierungskatalysators wird normalerweise durch Zusatz von Wasser zersetzt, wobei sich der Zusatz einer verdünnten wäßrigen Säure besonders eignet. Das gewünschte Produkt fällt hierbei häufig aus oder kann in üblicher Weise mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden. Die Isolierung des gewünschten Produkts wird in den später folgenden Beispielen näher beschrieben.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden Produkte lassen sich entweder in Form der freien Basen oder als Säureadditionssalze gewinnen, wie dies bei der Synthese aminhaltiger Produkte üblich ist. Die Verbindungen können beispielsweise in Form von Salzen anorganischer oder organischer Säuren isoliert werden, vie Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfonsäuren unter Einschluß von Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Pyroschwefelsäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure oder Milchsäure,'wobei die Salze von Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Essigsäure oder Propionsäure bevorzugt sind. Durch Verwendung verdünnter Chlorwasserstoffsäure zur Zersetzung des Katalysatorkomplexes läßt sich das Produkt beispielsweise in Form des Hydrochlorids isolieren.

Alle hierin angegebenen Temperaturen verstehen sich in Grad Celsius. Alle Mengen, Verhältnisse, Konzentrationen und Anteile sind in Gewichtseinheiten zu verstehen, sofern nichts anderes gesagt ist, mit Ausnahme der Verhältnisse der Lösungsmittel, die in Volumeneinheiten ausgedrückt

35 sind.

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- li -

Herstellungsbeispiele;

Die Erfindung wird anhand folgender Herstellungen und Beispiele weiter erläutert. Die erste Herstellung zeigt eine vorteilhafte Synthese zur Bildung der als Ausgangsmaterial benötigten Dimethoxyverbindung.

Herstellung 1

— ι

6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-benzo^b/thiophen

Man löst 100 g 3-Methoxybenzolthiol und 39/1 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser und gibt die erhaltene Lösung dann unter Kühlen des Reaktionskolbens in einem Kühlbad zu 750 ml denaturiertem Ethanol. Sodann versetzt man das Ganze in kleinen Anteilen mit insgesamt 164 g <x-Brom-4-methoxyacetophenon, und nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zuerst 10 Minuten im Kühlbad und dann 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird zweimal mit Wasser, zweimal mit wäßriger Natriumbicarbonatlosung und zweimal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 202 g rohem Gt,-(3-Methoxyphenylthio)~4-methoxyacetophenon gelangt, das nach Umkristallisation aus Methanol und Waschen mit Hexan zu 158 g gereinigtem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 53⁰C führt.

Man gibt 124 g des in obiger Weise erhaltenen Zwischenprodukts in kleinen Anteilen zu 930 g Polyphosphorsäure von 85°C. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 95°C, und nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zuerst 30 Minuten bei 90⁰C und dann weitere 45 Minuten unter Abkühlen ohne äußere Erhitzung gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 1 Liter zerstoßenem Eis und steuert die Temperatur während des Schmelzens des Eises und der

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Verdünnung der Säure von außen mit einem Eisbad. Der nach Zugabe von weiteren 500 ml Wasser erhaltene leicht pinkfarbene Niederschlag wird abfiltriert und zuerst mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Die angefallenen Peststoffe werden unter Vakuum bei40°C getrocknet, wodurch man zu 119 g rohem 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo^b/thiophen gelangt. Dieses Rohprodukt wird in heißem Methanol aufgeschlämmt, abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen, und die hierbei erhaltenen Feststoffe werden dann aus 4 Ethylacetat umkristallisiert, abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 68 g des gewünschten Zwischenprodukts mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 190,5⁰C gelangt.

Die folgenden Beispiele erläutern die verschiedenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/^thiophen-Hydrochlorid

Ein Gemisch aus 3 g 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid, 2 Tropfen Dimethylformamid, 2,5 ml Thionyl-Chlorid und 40 ml Chlorbenzol wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 1 Stunde auf 70 bis 75⁰C erhitzt. Im Anschluß daran destilliert man überschüssiges Thionylchlorid und 15 bis 20 ml Lösungsmittel ab. Die verbleibende Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Dichlormethan, 2,7 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo/b7thiophen und 10 g Aluminiumchlorid versetzt. Die Lösung wird etwa eine Stunde gerührt, mit 7,5 ml Ethanthiol versetzt und das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt. Sodann gibt · man 4 0 ml Tetrahydrofuran und anschließend 15 ml 20 %-ige Chlorwasserstoffsäure zu, wodurch sich das Gemisch exotherm auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf setzt man 50 ml Wasser und 25 ml gesättigtes wäßriges Natriumchlorid zu. Unter weiterem Rühren läßt man das Gemisch auf Um-

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j gebungstemperatur kommen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und der Reihe nach mit 30 ml Wasser, 40 ml 2 5 %-igem wäßrigem Tetrahydrofuran und 35 ml Wasser gewaschen. Die erhaltenen Feststoffe werden unter Vakuum bei 4 0⁰C getrocknet, wodurch man zu 5,05 g Rohprodukt gelangt, das durch sein NMR-Spektrum unter Verwendung eines 90 rtiHz-Geräts in Deuterochloroform identifiziert wird. Dieses NMR-Spektrum zeigt folgende S-Werte: 1,7 (6H, m, N(CH₂CH₂)-CH₂); 2,6 bis 3,1 (2H, m, NCH₂); 3,5 bis 4,1 (4H, m, NCH₂); 4,4 (2H, m, OCH₂); 6,6 bis 7,4 (9H, m, aromatisch); 7,7 (2H, d, aromatisch ο zum CO); 9,8 (2H, ra,OH).

Beispiel 2

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl7benzo₍/b7thiophen-Hydrochlorid

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bildet man ausgehend von 1,5 g 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid das entsprechende Säurechlorid. Dieses Säurechlorid wird dann mit 30 ml Dichlormethan, 1,35 g 6-Methoxy-2-(4-rnethoxyphenyl )benzo^b7thiophen und 5 g Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 0,74 g Lithiumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt, worauf man es mit 0,68 g Ethanthiol versetzt und weitere 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 25 und 35⁰C rührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch hierauf mit 25 ml Tetrahydrofuran, 5 ml 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann filtriert. Die erhaltenen Feststoffe werden zuerst mit 45 ml Wasser und dann mit 40 ml Diethylether gewaschen, worauf man das Produkt unter Vakuum trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,18 g der gewünschten Verbindung, deren Identität mit der Verbindung von Beispiel 1 durch NMR-Analyse (90 mHz) bestätigt wird.

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Beispiel 3

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/b/-thiophen-Hydrochlorid

Zur Herstellung dieser Verbindung geht man praktisch wie in Beispiel 2 beschrieben vor, wobei man abweichend davon anstelle von Lithiumiodid jedoch O₇95 g Lithiumbromid verwendet. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 2,6 g der Titelverbindung, deren Identität mit dem Produkt von Beispiel 1 durch NMR-Analyse (90 mHz) bestätigt wird.

Beispiel 4

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/bPthiophen-Hydrochlorid

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird zunächst bis zur Zugabe von Aluminiumchlorid wiederholt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 1,5 Stunden gerührt, mit 0,81 ml Ethanthiol versetzt und weitere 1,5 Stunden gerührt. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches ergibt, daß immer noch der Großteil des DimethylZwischenprodukts vorhanden ist. Man gibt weitere 0,81 ml Ethanthiol zu, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde und versetzt es hierauf zunächst mit 25 ml trockenem Tetrahydrofuran und dann mit 5 ml 20 %-iger Chlorwasserstoffsaure sowie mit 25 ml Wasser. Durch Isolierung und Waschen des dabei erhaltenen Produkts nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 2,70 g Rohprodukt, dessen Identität mit dem Produkt von Beispiel 1 durch dünnschichtchromatographische Analyse bestätigt wird.

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- is -

!Beispiel 5

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/bJthiophen-Hydrochlorid

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird erneut bis zur Zugabe von Aluminiumchlorid wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 1,5 Stunden gerührt und dann mit 1,13 g Natriumbromid und mit 0,81 ml Ethanthiol versetzt. Das

]Q Reaktionsgemisch wird 1,25 Stunden gerührt, worauf man die Umsetzung wie in Beispiel 2 beschrieben durch Zusatz von Tetrahydrofuran, Chlorwasserstoffsäure und Wasser zum C Stillstand bringt. Durch anschließendes Filtrieren und Waschen gemäß Beispiel 2 gelangt man zu 2,5 g getrocknetem Rohprodukt, dessen Identität mit dem Produkt von Beispiel 1 durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wird.

Beispiel 6

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/i^/thiophen-Hydrochlorid

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man anstelle von Natriumbromid 0,64 g Natriumchlorid verwendet. Durch anschließende Aufarbei^v· tung des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 2,16 g Rohprodukt, dessen Identität mit dem Produkt von Beipsiel 1 durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wird.

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Beispiel 7

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)-

benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid 35

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man ausgehend von 2,85 g 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochl.orid das entsprechende Säurechlorid her. Sodann

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destilliert man das überschüssige Thionylchlorid und den Großteil des Lösungsmittels ab und versetzt den Rückstand bei Umgebungstemperatur mit 80 ml Dichlormethan, 2,7 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo/b7thiophen und 10 g AIuminiumchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten gerührt, mit 7,5 ml Ethanthiol versetzt und dann weitere Minuten gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol, 35 ml Tetrahydrofuran, 20 ml 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure, 40 ml Wasser und 50 ml Diethylether. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 80⁰C getrocknet, wodurch man zu 4,36 g des gewünschten Produkts in roher Form gelangt.

Man löst 1 g dieses Rohprodukts in 10 ml heißem Methanol, filtriert das Ganze und engt das Filtrat dann auf 5 ml ein. Unter Kühlen gibt man dann langsam 10 ml Diethylether zu. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 100⁰C getrocknet, wodurch man zu 0,9 g reinem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 227⁰C gelangt, dessen Identität durch NMR-Analyse bei 90 mHz in DMSO-dg bestätigt wird. Das dabei erhaltene NMR-Spektrum weist folgende <S-Werte auf: 1,9 (m, 4H, N(CH₂CH₂)₂); 3,0 bis 3,7 (m, 6H, CH₂N(CH₂CH₂)₂); 4,3 bis 4,5 (m, 2H, OCH₂CH₂); 6,6 bis 7,8 (m, HH, aromatisch); 9,87 bis 9,88 (m, 2H, OH).

Beispiel 8

6-Hydroxy-2-{4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl7benzo^57thiophen-Hydrochlorid

Man überführt 1,5 g 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in das entsprechende Säurechlorid, entfernt die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum und versetzt das hierbei erhaltene Chlorid dann bei Umgebungstemperatur mit 1,35 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo/b/thiophen, 30 ml Di-

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chlormethan und 5 g Aluminiumchlorid. Das Gemisch wird 90 Minuten gerührt und dann mit 3,1 g Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt, auf 10⁰C gekühlt und mit 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 25 bis 30⁰C erwärmt und mit 5 ml 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure sowie mit 25 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird auf 35⁰C erwärmt, abgekühlt und über Nacht gerührt. Die durch Filtrieren erhaltenen Feststoffe werden auf dem Filter mit 60 ml und 30 ml Diethylether gewaschen. Durch Trocknen dieses Produkts gelangt man zu 2,65 g eines ziemlich unreinen Materials, das bei 204⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die Identität dieses Materials mit dem Produkt von Beispiel 1 wird durch NMR-Analyse und durch Dünnschichtchromatographie bestätigt.

Beispiel 9

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/^thiophen-Hydrochlorid

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man abweichend davon jedoch nur 1,6 ml Dimethylsulfid verwendet und das Reaktionsgemisch nach erfolgter Zugabe des Dimethylsulfids 75 Minuten bei Umgebungstemperatur rührt. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 2,54 g des gewünschten Rohprodukts, das bei 207⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die Identität dieses Produkts mit dem Produkt von Beispiel 1 wird durch NMR-Analyse und durch Dünnschichtchromatographie bestätigt.

Beispiel 10

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird erneut mit der Ausnahme wiederholt, daß man anstelle von Dimethylsul-

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fid 7,5 g Methionin verwendet und das Reaktionsgemisch nach erfolgter Zugabe des Methionins 45 Minuten rührt, bevor man mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 20 ml Tetrahydrofuran , 5 ml 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Wasser beginnt. Das Gemisch wird bis zur Bildung einer Lösung gerührt. Im Anschluß daran zeigt eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse, daß die gewünschte Demethylierung noch unvollständig ist- Ein ziemlicher Anteil des erhaltenen Produkts liegt in Form von einem der beiden möglichen Monomethylether in Kombination mit dem gewünschten Produkt vor, dessen Identität mit dem Produkt von Beispiel 1 durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wird.

Beispiel 11

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl7benzo/E7thiophen-Hydrochlorid

Zur Herstellung des entsprechenden Säurechlorids rührt man ein Gemisch aus 1,5 g 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid, 20 ml Chlorbenzol, 3 ml Thionylchlorid und .zwei Tropfen Dimethylformamid 2 Stunden bei 75 bis 79⁰C.

Sodann wird an das Reaktionsgemisch Vakuum angelegt, wodurch die Temperatur auf 65⁰C fällt. Es wird bis zum Erreichen einer Blasentemperatur von 9O⁰C weiter destilliert. Nach Zugabe von 20 ml weiterem Chlorbenzol wird das Gemisch erneut bis zu einer Blasentemperatur von 90⁰C destilliert und dann abgekühlt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit 15 ml Dichlormethan, 1,35 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo/b/thiophen, 5 g Aluminiumchlorid und 15 ml weiterem Dichlormethan. Das Gemisch wird 90 Minuten bei 27 bis 29⁰C gerührt und dann mit 1,6 ml Ethanthiol versetzt. Das Gemisch wird unter Kühlen derart gerührt, daß seine Temperatur bei oder unter 35⁰C bleibt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme aufgearbeitet, daß man lediglich 18 ml Tetrahydrofuran und Wasser verwendet. Auf

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diese Weise gelangt man zu 2,6 g des gewünschten Rohprodukts mit einem Schmelzpunkt von 217°C, dessen Identität mit dem Produkt von Beispiel 1 durch NMR-Analyse und durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wird.

Beispiel 12

10

Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 1,8 ml Ethanthiol verwendet C und das Reaktionsgemisch abweichend davon wie folgt aufarbeitet. Das Reaktionsgemisch wird nach erfolgter Zugabe des Ethanthiols 30 Minuten gerührt und dann unter lebhafter Gasentwicklung und Erhöhung der Temperatur so mit 4 ml Methanol versetzt, daß die Temperatur unter Kühlen bei , 3O⁰C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird mit weiteren 6 ml Methanol und anschließend mit 5 ml 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure sowie mit 18 ml Wasser versetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa 25⁰C hält. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Die erhaltenen Feststoffe werden zweimal mit je 25 ml Wasser und zweimal mit je 25 ml Diethylether gewasehen. Durch anschließendes Trocknen der Feststoffe gelangt man zu 2,55 g des gewünschten Produkts, das bei 219⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die Identität dieses Produkts mit dem Produkt von Beispiel 1 wird durch NMR-Spektroskopie und durch Dünnschichtchromatographie bestätigt.

30

Beispiel 13

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-/4-(2-hexamethylenimino-

ethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid 35

Unter Anwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens überführt man 1,6g 4-(2-Hexamethyleniminoethoxy)-benzoesäure-Hydrochlorid in das entsprechende Säurechlorid

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und entfernt den Überschuß an flüchtigen Bestandteilen unter Vakuum. Das erhaltene Säurechlorid wird dann mit 30 ml Dichlormethan, 5 g Aluminiumchlorid und 1,35 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo^b7thiophen versetzt. Das Reaktionsgemische wird 90 Minuten bei 27 bis 29⁰C gerührt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,8 ml Ethanthiol versetzt und 30 Minuten bei 32 bis 34⁰C gerührt. • Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und hierauf mit 18 ml Tetrahydrofuran, 5 ml 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure und

JO 18 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert. Die erhaltenen Feststoffe werden in der in Beispiel 11 beschriebenen Weise gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 2,4 g des gewünschten Produkts in unreiner Form gelangt. Durch Umkristallisation dieses Produkts aus Methanol und Vakuumtrocknung erhält man 0,94 g des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 220⁰C unter Zersetzung. Durch Massenspektroskopie ergibt sich, daß das Molekularion ein Gewicht von 487 hat, was dem erwarteten Produkt entspricht.

Beispiel 14

6-Hydroxy-2-(4-hydroxypheny1)-3-/4-(2-dimethylaminoethoxy)-benzoyl/benzo^t^thiophen-Hydrochlorid

Zur Überführung in das entsprechende Säurechlorid rührt man ein Gemisch aus 1,3 g 4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoesäure-Hydrochlorid, 2,5 ml Thionylchlorid, 20 ml Chlorbenzol und einem Tropfen Dimethylformamid 3 Stunden bei 75 bis 79⁰C und destilliert den Überschuß an Thionylchlorid dann wie im Beispiel 9 beschrieben ab. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Dichlormethan, 5 g Aluminiumchlorid und 1,35 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo-/b7thiophen versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch etwa 90 Minuten bei 27 bis 29⁰C gerührt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,8 ml Ethanthiol versetzt und dann etwa 30 Minuten bei 32 bis 34⁰C gerührt. Durch an-

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j schließende Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 13 gelangt man zu 2,0 g des erwarteten Produkts in roher Form. Dieses Produkt wird zur Reinigung aus Methanol/ das 1 % Wasser enthält, umkristallisiert, wodurch man 1,8 g gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 136⁰C unter Zersetzung erhält. Eine massenspektroskopische Analyse zeigt ein Molekularion mit einem Gewicht von 4 33, was dem gewünschten Produkt entspricht.

Beispiel 15

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl?benzo/b7thiophen-Hydrochlorid

Ein Reaktionskolben wird mit 5,71 g 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)· benzoesaure-Hydrochlorid, 10 ml Thionylchlorid, 4 Tropfen Dimethylformamid und 80 ml Chlorbenzol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 75 bis 79^eC gerührt und dann unter Vakuum bis zum Erreichen einer Blasentemperatur von 9 0⁰C erhitzt. Das Gemisch wird mit weiteren 50 ml Chlorbenzol versetzt und dann erneut in der gleichen Weise destilliert. Nach Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 120 ml Dichlormethan, 5,4 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo- ^b?thiophen und 20 g Aluminiumchlorid. Das Gemisch wird etwa 90 Minuten bei 27 bis 29^eC gerührt und dann unter Zugabe von 7,4 ml Ethanthiol auf etwa 25⁰C gekühlt. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten bei 32 bis 34⁰C gerührt und dann zur Aufarbeitung mit 100 ml Tetrahydrofuran, 20 ml 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann filtriert, worauf man die erhaltenen Feststoffe zuerst mit * Wasser und dann mit einer kleinen Menge Diethylether wäscht. Auf diese Weise gelangt man zu 9,0 g trockenem Rohprodukt, das bei 202°C unter Zersetzung schmilzt.

Dieses Rohprodukt wird aus Methanol und Wasser umkristallisiert und unter Vakuum getrocknet. Durch magnetische

ana Iy se ergibt sich, daß dieses Produkt ledig-

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lieh etwa 0,5 % Methanol enthält und mit dem Produkt von Beispiel 7 identisch ist.

Beispiel 16

Reinigung von 6-Hydroxy-2-{4-hydroxyphenyl)-3-^4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl/benzo/b/thiophen-Hydrochlorid

Man gibt 200 g des nach Beispiel 11 erhaltenen rohen 6-Hy-

"10 droxy-2- ( 4-hydroxyphenyl) -3-/4- ( 2-piperidinoethoxy)benzoyl/benzo^b7-thiophen-Hydrochlorids zu 4400 ml Methanol . und 60 ml deionisiertem Wasser in einen 5 Liter fassenden Kolben. Die Aufschlämmung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf der Großteil des Rohprodukts in Lösung gegangen ist. Der zurückbleibende Feststoff wird unter Vakuum unter Verwendung einer Filterhilfe abfiltriert. Der Reaktionskolben wird mit einem Destillationskopf versehen und das Lösungsmittel so lange abdestilliert, bis die verbleibende Lösung ein Volumen von etwa 1800 ml hat. Sodann wird der Heizmantel abgenommen und die Lösung über Nacht sehr langsam unter konstantem Rühren abgekühlt. Das angefallene kristalline Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, und der Kolben wird zur Gewinnung des gesamten Produkts mit Filtrat ausgewaschen. Die Kristalle werden auf dem Filter zweimal mit je 100 ml kaltem Methanol (unter 0⁰C) gewaschen, und das gewaschene Produkt wird unter Vakuum bei 60⁰C getrocknet, wodurch man zu 140 g trockenem Produkt gelangt. - - -

Das Produkt wird in 3000 ml Methanol und 42 ml Wasser aufgeschlämmt, auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann sehr langsam abgekühlt. Durch anschließendes Abfiltrieren und Trocknen des dabei angefallenen Produkts in der oben beschriebenen Weise gelangt man zu 121 g hochreinem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 259 bis 260⁰C.

Claims

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Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxypheny 1) -3-/4- ( 2-aminoethoxy)benzoy^benzo/^b/thiophenen der allgemeinen Formel I

ι ί

von physiologisch unbedenklichen Ethern oder Estern hiervon, von physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen hiervon oder von Ethern oder Estern solcher Salze, worin

1 2
R und R unabhängig voneinander für Cn-C.-Alkyl stehen oder zusammen einen C.-Cg-Polymethylen-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂- oder -(CH-ijOtCH-)₂~^Riⁿ9 bilden, dadurch g e kennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

υ/

in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder.Aluminiumbromid mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III

4-C

"W

!•-OCHsCHsNf

worin R Chlor oder Brom bedeutet, acyliert und die hierdurch erhaltene Verbindung dann mit Methionin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

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- 24 X - S - Y ,

worin X Wasserstoff oder unverzweigtes C,-C.-Alkyl bedeutet und Y für C,-C.-Alkyl oder Phenyl steht, umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Produkt herstellt

12 >

und ein Acylierungsmittel verwendet, worin R und R zu- | sammen für Pentainethylen stehen.
- .- f
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Produkt herstellt und ein Acylierungsmittel verwendet, worin R und R zusammen für -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂- stehen.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Aluminiumchlorid verwendet.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acy-

4 lierungsmittel eine Verbindung verwendet, worin R Chlor ist.
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, d a -

durch gekennzeichnet, daß man als

Schwefelverbindung ein C,-C.-Alkylthiol verwendet.
7. Verfahren nach Punkt 6, dadurch ge —

kennzeichnet, daß man als Alkylthiol Ethanthiol verwendet.