DD202002A5 - Verfahren zur herstellung von aminoaethanolderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoaethanolderivaten, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Aminoaethanolderivate der allgemeinen Formel I und deren therapeutisch vertraegliche Salze hergestellt, worin R eine der Gruppen -C(CH tief 3) tief 3 oder weitere Gruppen II bedeutet, R hoch 1 ein Wasserstoffatom oder R hoch 2 bedeutet, R hoch 2 eine der Gruppen a), b) oder c) bedeutet, worin R hoch 3 a) H, b) R hoch 5-C-, worin R hoch 5 R hoch 5-C-, worin R hoch 5 eine geradkettige o. verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist o. c) -C- bedeutet und worin R hoch 4 a) H oder b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Description

-Ί-

231627

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Aminoäthanolderivate können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu bronchiospasmolytischen Präparaten verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist erwünscht, bronchienerweiternde Mittel zu finden, die eine längere Wirkungsdauer als die auf dem Markt erhältlichen Verbindungen haben. Die unter der allgemeinen Bezeichnung Terbutalin bekannte Verbindung der Formel

CH.

CH-CH^-NH-C-CH-,

I HO ^CH3

ist eines der derzeit bevorzugten lang wirkenden bronchienerweiternden Mittel auf dem Markt und ist unter anderem in der US-PS 4 011 258 beschrieben. Diese Verbindung hat eine therapeutische Wirkungsdauer von etwa 6 bis 8 Stunden. Diese Dauer wurde durch klinische Erfahrung während vieler Jahre bestätigt und kann quantifiziert werden, indem man findet, daß eine Terbutalinseruirikonzentration von wenigstens etwa 2 ng/ml erforderlich ist, um die erwünschte therapeutische Wirksamkeit zu erhalten (Hörnblad et al, "Europ. J. Clin. Pharmacol.", 10, Seiten 9 bis 18, 1976).

Eine andere lang wirkende bronchiospasmolytisch wirksame Verbindung, die auf dem Markt erhältlich ist, nämlich SaI-butamol der Formel

HOCH,

CH-CH-j-NHC-CH-,

CH₃ 25

hat eine Dauer der bronchiospasmolytischen Wirksamkeit, die etwa gleich der Dauer von Terbutalin ist.

Versuche, bronchiospasmolytisch wirksame Verbindungen mit langer Wirkungsdauer zu erhalten, sind in der Literatur beschrieben. So beschreibt Zölss in "Sei. Pharm.", 32 (1964), Seiten 276 bis 292 unter anderem bestimmte Ester von fithanolaminderivaten, die zu jener Zeit bekannt waren. Minatoya diskutiert in "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Band 206, Nr. 3, Seiten 515 bis 527 die pharmakologisehen Eigenschaften einer als Bitolterol bekannten Verbindung der Formel

16 λ b Z /

CH.

CH-CH₂-NH-C-CH₃

CH-

Die Verbindung Bitolterol, die auch in der BE-PS 748 178 beschrieben ist, hat eine Wirkungsdauer,«die mit jener von Salbutamol vergleichbar ist.

Ziel der Erfindung

Ziel-der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit bronchiospasmolytischer Wirksamkeit, die bei der Behandlung reversibler die Lunge bzw. Atemwege verstopfender Unpäßlichkeiten verschiedenen Ursprungs, besonders für die Behandlung as-thmäti-scher Zustände verwenbar sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung oral verabreichbarer bronchiospasmolytischer Verbindungen mit erhöhter Wirkungsdauer, insbesondere mit einer klinisch brauchbaren Wirkungsdauer von wenigstens 12 Stunden. Diese Verbindungen sind Aminoäthanolderivate der allgemeinen Formel

DH CH-CH₂-NH-R

und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R eine der Gruppen -C(CH₃)-,

-4-CH„ CH-, CH,

2. ""CH_O oder -C ^

CH,

-CH CH₀ oder -C ^ CH

5 bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R² bedeutet , R² eine der Gruppen

a) R³O-/⁷ y-C- _r ^^

b) R³O-,., . 0

Λ Λ ι·

(f ^V)-C- oder

Δ " // C) R -O-C-Γ ^N>-C-

bedeutet, worin R³

a) ein Wasserstoffatom,

b) die Gruppe 0

5 " R^D-C-,

25 worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder

c) den Rest

ffSS. »

" ^X)-C- bedeutet, und R

a) ein Wasserstoffatom oder

b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Formel I schließt somit Monoester, d.h. Verbindungen mit einem veresterten Hydroxysubstituenten in der Stellung 35 3 oder 5 am Phenylrest und dem anderen unveresterten Hydroxysubstituenten, sowie Diester, d.h. Verbindungen, bei denen beide Hydroxygruppen in der Grundstruktur verestert sind, ein.

23162 7

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine verlängerte Dauer des therapeutischen Effektes und einen verminderten Grad an Nebenwirkungen, besonders eine verminderte herzstimulierende Wirkung. Sie zeigen auch einen eigenen bronchienerwexternden Effekt.

Diese erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben bei oraler Verabreichung bronchiospasmolytische Wirksamkeit und zeigen eine Wirkungsdauer von bis zu 12 Stunden oder mehr.

Sie sind Mono- oder Diester von Terbutalin mit einem niedrigeren Grad unerwünschter Herzgefäßnebenwirkungen. So haben sie geringere chronotrope und inotrope Wirkung als Terbutalin. Sie sind daher für therapeutische Zwecke, insbesondere für die Verwendung zur Erzeugung von Bronchiener-Weiterung bei Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar. Außerdem sind die Verbindungen brauchbar zur Erzeugung einer Entspannung des menschlichen Uterus. Sie können auch in Kombination mit herkömmlich verwendeten bronchienerweiternden Mitteln eingesetzt werden> wie noch im einzelnen beschrieben wird.

Erläuternde Beispiele für die Reste R und R² sind folgende

H^C-t-D —

Cn«CHt~C~

231627

CH₃(CH₂)₃-C-0

CH_Q

i ³ .11 /7

CH--C - C - 0-//

•J I

CH.

CH-CH₂-C -

CH₃CH-CH₂-C-O

CH.

O Il C-O-

0 I!

Il C-O^

M

Vz

X

>

ZZ/

=/0

Il

C-

CH₃CH₂-C-O

c-

30 CH₃CH₂CH₂-C-O

CH₃

HC - C-O

CH.

C-

Il

CH.

I ³

CH-CH.

CH

CH, O i 3 Il C -

CH.

CH₃-C - C

1 W

CH₃CH-CH₂-C-D

CH.

CH₃O-C

CH₃CH₂O-C

231627 O

CH₃CH₂CH₂-O-C

CH- O ³

Hc

CH- O _i .

I³I /7^\ Il

c-O-C-// vy-c-

23162 7 O

Erläuternde Beispiele von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind folgende:

HO

C-O

H 0

OH

CH-CH₂-NH-C(CH₃I₃

Il

C-O

HO

C-O

Il

H-CH₂-NH-C(CH₃)₃

/\x-o'

OH

CH₂-NH-C(CH₃J₃

OH CH-CH₂-NH-C(CH₃)₃

C-O

Ji 0

Il

C-O

CH₃- C-O-</ \\— C-O

OH

231627 O

OH

CH₃CH₂-C-O^/ V

CH₃CH₂CH₂-C-O

,-C-O

Il

C-O

C-O

VL-

CH₂-NH-C(CH₃)₃

CH₃(CH₂)₃-C-0

Il C-O

C-O

Il

CH„ 0

³ Il

CH--C - C-O

I

Il

C-O

CH--C - C-0-(/ \V- C-O

I- ι

CH₃ 0

OH

ίο

CH₃ Ό

CH₃-CH-CH₂-C-

•0-/Λ

// XV-CH-CH₂-NH-C(CH^) 5 CH₀-CH-CH₀-C-OH/ V-C-O"

CH₃

CH.

CH₀O CH-,

:-o

CH,

. CH₃-C -C-D

C-

OH

CH-CH₂-NH-C(CH₃)₃

^CH3

Il HO-C

Il

C-O

HO-C

CH-CH₂-NH-C(CH₃O₃

C-O

CH₃-O-

CH₃-O-I

C-O

OH CH-CH₂-NH-C(CH₃)₃

CH₃CH₂-O-C

5 CH₃CH₂

Η,-0-C^V

C-O'

Il

OH

CH-CH₂-NH-C(CH₃)₃

0

CH₀CH₀CH₀-O-C-3 2 2 ,j

S-

oh

CH-CH₂-NH-C(CH₃)

15 CH

OH

CH-CH₂-NH-C(CH₃I₃

CH-CH₉-NH-C(CH

HO

CH₃CH₂-C-I

:-o

OH

CH-CH₂-NH-C(CH₃U₃

H0

QH

CH-CH₂-NH-CiCH₃J₃

C-O

CH₃(CH₂J₃

CH-

CH₃-C - C-O

-C-O -I' \- C-O

OH

^CH-CH₂-NH-C(CH₃J₃

CH₃

CHo-CH-CH₀-C-O

Οι Δ

C-O'

OH

H-CH₂-NH-C(CH₃J₃

πα oh

CH-CH₂-NH-C(CH₃J₃

CH₃

C-O

Il

• ο HCL OH

CH

H-CH₂-NH-C(CH₃J₃

CH^-C - C -

³I

CH₃

OH

// \V—CH-CH₂-NH-C(CH₃)₃

OH

CH-CH₂-NH-C(CH₃)₃

CH-CH₂-NH-C(CHg)₃

CH₃CH₂-O-C

CH-CH₂-NH-C(CH₃I₃

CH₃CH₂CH₂-O-C

CH-CH_O-NH-C(CH₃)₃

CH, HC - O

CH

O Ii C-O

CH-CH₂-NH-CH

CH-

\ Ό L ί

O Il C-O

HO

C-O

Il

XH

CH-CHo-NH-CH CH.

XH.

^DH

C-O

Il

CH-CH₇-NH-CH CH

CH.

HO

C-O

Il

CH-CH₂-NH-CH

CH.

CH:

CH₃-C-O

O Il C-O

CH₃-C₁-O-^' ^λ-c-o

^Λ '

CH-CH₂-WH-CH CH₂

CH.

CH- O T ³ H

CH^-C C-O

I CH₃

H-

CH, 3

C-O

CH₃ O

OH

CH-CH₂-NH-CH

CH.

£--3 \ Ό I. j

I CH₃-C

O Il C-D

O Il

c-o

CH₃

CH₀-C C-O

I Il CH₃ 0

OH

XH.

CH-CH₀-NH-CH ² \

-C-O Il 0

HO-C-

0 Il C-O

HO-

DH

CH-CH₀-NH-CH CH₀

2 ^ ^

CH

CH₃-O-C

C-O.

CH-CH₀-NH-CH CH₀

^CH

^ ' 0

IB

HC-D-I

O Il C-O

CH₃

OH

CH-CH₀-NH-CH

² \

CH

C-O

Il

HO

OH

CH-CH₀-NH-CH CH₀XH

C-O

HO

₁ O

-O

OH

GH-CH₂-NH-CH

CH

CH

CH₃ O

OH

CH.

CH-CH₀-NH-CH CH₀ 2 ^ ^-

CH

HO

CH,-CH-CH₀-C-O , 2 If

CH₃ O

OH

CH

2\

CH-CH₀-NH-CH CH₀ ² ' \ /

231627 O

HO

H O

S"⁰'

OH

CH-CH₀-NH-CH CH₀

\ /

HO

OH CH,

HO-C-(Z N)-C-O

H Λ / H

Q ^N ' O -

CH-CH^-NH-CH CH-

\ />

^CH

HO

CH

CH₃-O-C O

CH

HC

CH-CH₂-NH-CH

CH CH

O Il •C-0

OH CH_ CH

^CH

CH

C-O

O Il C-O

HD

C-D

Il

DH

CH-CH₂-NH-C CH₂

CH.

C-O

OH

CH-CH₂-NH-C^ CH₂

CH.

HO

C-O

Ii

OH CH-CH₂-NH-C

CH.

ch:

CH₃-C-O

O Il C-O

H^C

Il

C-O

Il

OH

CH-CH₂-NH-C

CH.

CH.

CH_ I ³ Il C— ! CH.

C H -3 — C — C^-O J ι

i-f,

CH_ I 3

CHo-C C-D

³I H CH₃ D

7\

OH ^

CH-CH₂-NH-C

<3-f-^C-\ CH₃ :

0 Il C-D

Ϊ^Η

CH_ I ³ C

CH₃

C-D Il

CH-CH₀-NH-C CH₀

2 >v /

CH₀

-C-O Il D

Il

HD-C

D Il C-O

HD-C Il 0

DH C

CH-CH₂-NH-C

CH.

CH

CH₃-O-C

if

C-O.

CH-.-0-C η

CH-CH₀-NH-C CH-,

231827

CH-Q I ³ Π IC-O-C

HC I CH

CH₃ HC-O-

0 Il C-O

CH₃ 0

C-O

Il

OH -

CH-CH₂-NH-C

CH.

HO

CH₃-C-

C-O

Il

OH _N

CH-CH₂-NH-C

CH.

HO

CH-CH₂-NH-C

CH.

CH

CH₃

CH-.-C C-O

I Il CH₃ O

OH

CH-CH^-NH-C CH.

-O

CHo-I

CH₃ 0

C-O'

Il

OH

CH-CH₂-NH-C CH₂

Cl-

C-G l

CH

3 .CH.

CH-CH₀-NH-C CH 2

I Il CH₃ O

HO

HO-C

C-O

OH

CH-CH₂-NH-C

HO

C-O

Il

HO,

DH XV=H_2x

CH-CH^-NH-C CH.

CK

CH₃

HC-O-C 1 !I CH₃ O

-71

-O

OH

CH

3 CH

CH-CH₂-NH-C

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind folgende:

1 . Verbindungen,-worin R die Gruppe C (CH-.) ₃ bedeutet. 2. Verbindungen der Formel

V. -

CH-CH₂-NHC(CH₃)₃

-22-worin R³-wie oben definiert ist.

3. Verbindungen der Formel

10

OH

CH-CH₂-NH-C(CH₃I₃

worin R³ wie oben definiert ist.

4. Verbindungen der Formeln II und III, worin R³ eine Pivaloylgruppe bedeutet.

Die bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist diejenige der Formel

20 25 30

CH₃ 0

CH.

ΙΊΙ- /r>v I!

-C-C- D-// \\_ C-O

CH.

CH- I 3	C I.	- O-
I CH--C -	I
	D
I
CH3	/^
	\ /
/ V— C-D
I
0

r

)-CH-CH₂-NH-CfCH₃)₃ IV

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, schließt die Erfindung alle möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische der Verbindungen ein. Das racemische Gemisch kann nach herkömmlichen Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschließende fraktionier-

-23-1 te Kristallisation.

231627 0

Die Erfindung schließt auch Solvate der Verbindungen der Formel I ein, wie Solvate mit Wasser (1/2 Mol, 1 Mol oder 2 Mol Wasser je Mol Verbindung I) und mit aliphatischen Alkoholen (1 Mol Alkohol je Mol Verbindung I).

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen normalerweise oral, durch Injektion oder durch Inhalation in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den Wirkstoff in der Form der ursprünglichen Verbindung oder gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfaßt, welches letzteres ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein kann, und solche Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Die Verbindungen können auch ohne Trägermaterial verwendet werden. Als Beispiele pharmazeutischer Präparate können Tabletten, Tropfen, Aerosole für Inhalation usw. erwähnt werden. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,05 bis 99 Gewichts-% oder 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates aus, wie beispielsweise 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für die Injektion und 0,1 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für ora-

25 ie Verabreichung.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können in der Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die verwendet werden können, sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammen-

Setzungen, die als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Solche Zusammensetzungen können für orale, bronchiale, rektale oder parenterale Ver-

23162 7 O

-24-1 abreichung bestimmt sein.

Um pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Anwendung, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form der freien Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthalten, herzustellen, kann der Wirkstoff mit einem festen pulverisierten Trägermaterial, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine vermischt werden und kann auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowax oder andere Polyäthylenglycolwachse einschließen und zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlieh sind, können die Drageekerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummi arabicum, Talkum und/ oder Titandioxid enthalten können, oder alternativ mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen organischer Lösungsmittel gelösten Lack beschich-

^" tet werden. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugesetzt werden. Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (periförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen,' oder ähnlicher geschlossener

Kapseln kann der Wirkstoff mit einem Carbowax vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffes mit festen pulverisierten Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulo-

2Q sederivaten oder Gelatine enthalten und auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure einschließen. Dosierungseinheiten für rektale Anwendung können in der Form von Suppositorien vorliegen, die den Wirkstoff im Gemisch mit einem Carbowax oder anderen Polyäthylenglycolwachsen enthalten. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff.

Flüssige Präparate für orale Verabreichtung können in der Form von Sirupen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, die beispielsweise etwa 0.1 V»·? «= on r:o-u7ii-v>4-o_& «,wrl·««

231627

!enthalten und auch, wenn erwünscht-, Hilfsstoffe, wie Stabi lisierungsmittel, Suspendiermittel, Dispergiermittel, Geschmacksstoffe und/oder Süßungsmittel enthalten können.

e Flüssige Präparate für rektale Verabreichung können in äej: Form wäßriger Lösungen vorliegen, die etwa 0,1 bis 2 Gewichts-% Wirkstoff und auch gegebenenfalls Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.

JO Für parenterale Anwendung durch Injektion kann das Trägermaterial eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, wie pyrogenfreies Wasser oder eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, oder ein parenteral verträgliches öl, wie Erdnußöl, sein und gegebenenfalls Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise 0,1 bis 10 mg Wirkstoff enthält.

Für eine Verabreichung an die Bronchien liegen die Präparate vorzugsweise in der Form einer Sprühlösung oder Sprühsuspension vor. Die Lösung oder Suspension enthält vorteilhafterweise 0,1 bis 10 Gewichts-% des Wirkstoffes. Die Dosierung, mit der. die Wirkstoffe verabreicht werden,

kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise den individuellen Erfordernissen eines jeden Patienten. Ein geeigneter oraler Dosierungsbereich kann bei 5 bis 200 mg je Tag lie-

Bei der Behandlung mit dosiertem Aerosol kann eine geeignete Dosierungseinheit 0,1 bis 10 mg des Wirkstoffes enthalten. Eine oder zwei solcher Dosierungseinheiten können je Behandlung verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Präparate, die die Wirkstoffe enthalten, können zweckmäßig so formuliert werden, daß sie Dosierungen innerhalb dieser Bereiche entweder als einzelne? no-

23162

sierungseinheit oder als mehrere Dosierungseinheiten ergeben.

In den Testergebnissen in der nachfolgenden Tabelle I ist gezeigt, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung eine Anlaufzeit der ß-2-vermittelten bronchienerweiternden Wirkung haben/ die langsamer als die Anlaufzeit der bronchienerweiternden Wirkung der Vergleichsverbindung Terbutalin ist. Dieses Wirkungsprofil macht die Verbindungen nach der Erfindung geeignet für die Verwendung nicht nur als solche in kontinuierlicher Dauertherapie, sondern auch in akuter Therapie in Kombination mit bronchienerweiternden Mitteln, die eine schnellere Anlaufzeit der Wirkung haben·. Als Beispiele bekannter bronchiospasinolytisch wirksamer Verbindungen, die für die Verwendung in Kombination mit den Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können Terbutalin, Ibuterol, Orciprenalin, Salbutamol, Epinephrin, Isoprenalin und Ephedrin erwähnt werden.

Diese Verbindungen haben die folgenden Strukturformeln:

HO

OH

Epinephrin

CH.

CH-CH₂-NH-CH CH.

Isoprenalin

CH-CH₉-NH-CH

I ² I

DH

Orciprenalin

1 62

CH

CH-CH₂-NH-C-CH₃ Ibuterol

CH-CH₀-NH-C-CH-, 2 ι ο

CH

Terbutalin

HDCH

CH.

CH-CH₂-NH-C-CH₃

CH.

Salbutamol

CH-CH-¹NH-CH

OH CH₃ /

30 Die folgenden bronchiospasmolytisch wirksamen Verbindungen können auch in Kombination mit den Verbindungen nach der .Erfindung verwendet werden:

CH-CH₂-NH-CH

.CH.

XH.

CH.

231627 O

Pharmazeutische Kombinationspräparate, die eine Verbindung nach der Erfindung zusammen mit einer weiteren bronchiospasmoIytisch wirksamen Substanz mit schnellerer Anlaufzeit der wirkung enthalten, stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung darin pharmazeutischen Präparaten, die eine Kombination einer Verbindung der -Formel I mit einem herköiranlicherweise verwendeten bronchiospasmolytischen Mittel enthalten, wie oben erwähnt wurde, ist das Gewichtsverhältnis der bekannten Verbindung zu der Verbindung I nach der Erfindung zweckmäßig. 1:2 bis 1:5- und vorzugsweise 1:3 bis

20 1 : 4.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise

nach den folgenden: 25

A) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

R²D

-_ worin R, R und R² die obige Bedeutung haben und worin, wenn R oder R² H ist, die resultierenden Hydroxylsubstituenten durch eine Hydroxylschutzgruppe geschützt sein können und worin R ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutz-

Ib/

gruppe ist, wonach, falls erforderlich, die verbleibenden Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden.

Als Beispiele von Gruppen, die für den Schutz von Hydroxylsubstituenten in den Resten R und R² verwendet werden können, können gewöhnlich verwendete Hydroxyl-Schutζgruppen erwähnt werden, die leicht durch Wasserstoffatome ersetzbar sind, wie beispielsweise Alkyl- oder Acylgruppen mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder mono- oder bizyklische Aralkylgruppen mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen, wie der Benzylrest oder Naphthylmethylrest.

Als Beispiele von Gruppen, die für den Schutz des Aminostickstoffatoms verwendet werden können, können gewöhnlich verwendete Schutzgruppen erwähnt werden, wie mono- oder bizyklische Aralkylgruppen, die nicht mehr als 11 Kohlenstoff atome enthalten, wie der Benzyl- oder Naphthylmethylrest.

Die Reduktion kann nach bekannten Methoden unter Verwendung von beispielsweise Pd/C oder NaBH durchgeführt werden.

B) umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH-CH₂X

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel /

VII

231627 O

-30-unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

_VIII

wonach, wenn erforderlich, Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden, wobei in den obigen Formeln R, R , R² und R wie in der obigen Methode A definiert sind und worin X ein Halogenatom oder eine funktionell äuqivalente Gruppe bedeutet/ die in der Lage ist, mit dem Amin HNRR zu reagieren

15

Als Beispiele des Restes X können austretende Gruppen, wie F, Cl, Br, I oder OSO₂R erwähnt werden, worin R eine Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe bedeutet.

C) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

IX

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R

HN VII

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 35

wonach, wenn erforderlich, Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden, wobei in den obigen Formeln R, R R² und R wie in der obigen Methode A definiert sind.

D) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹³O^

R¹³O--, , OH

CH-CH₉-NH-R XVI

13 ^v—'

mit einem reaktiven Derivat einer Carboxylverbindung der allgemeinen Formel

R²-OH XVII

worin die Carboxylgruppe aktiviert ist und wobei in diesen Formeln R und R² die obige Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom, R² oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, wobei wenigstens eine Gruppe R ein Wasserstoffatom ist, wonach gegebenenfalls Hydroxy-Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden.

Als Beispiele dieser reaktiven Derivate können solche der Verbindungen der Formel R -COOH erwähnt werden, in' denen R wie oben definiert ist. Beispiele hierfür sind ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, ein Alkylester, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit Ameisensäureestern oder Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder anorganische Ester -oder Derivate, die man durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure R -COOH und einem Carbodiimid oder ähnlich funktionierenden Verbindungen, wie N₇N'-Carbonyldiimidazol oder N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat erhalt.

Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I,

231627 O

worin R ein Wasserstoff atom ist, ist in den Methoden A bis D das Ausgangsmaterial eine 3,5-disubstituierte Verbindung, wie sie in den Methoden A bis D bezeichnet ist, wo der Rest -OR oder ein entsprechender Substituent eine

14 14

Hydroxy-Schutzgruppe -OR ist, wobei die Gruppe R eine gewöhnlich verwendete Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, wie sie beispielshalber in der Methode A beschrieben ist und die in der Stufe, wo gegebenenfalls restliche Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt werden, durch Wasserstoff ersetzt wird.

Benzyl ist eine bevorzugte Hydroxy-Schutzgruppe. Benzyl ist auch eine bevorzugte Schutzgruppe für den Aminostickstoff.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden, wenn erwünscht, in ihre optischen Isomeren aufgetrennt. Die Verbindungen I können auch, wenn erwünscht, in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze umgewandelt werden.

Die in den obigen Methoden A bis D verwendeten Zwischenprodukte sind in einigen Fällen neue Verbindungen. Nachfolgend wird erläutert, wie die Zwischenprodukte hergestellt werden können. Alle erläuterten Reaktionen -sind_bekannt.- Der Einfachheit halber werden die verschiedenen Wege, die zur Herstellung der Zwischenprodukte möglich sind, durch spezielle Beispiele erläutert. Es ist leicht verständlich, wie diese speziellen Beispiele für die Herstellung anderer Zwischenprodukte angewendet werden können, die bei der Herstellung anderer Endverbindungen erforderlich sind.

231627

In den nachfolgenden Formelschemata wird der Benzylrest mit Bz bezeichnet. - ..·.:.

Wege zur Herstellung für Zwischenprodukte/ die in der Methode A verwendet werden.

COOC₂H₅

1) Benzylchlorad, Äthanol

K₂Co₃

BzO-^V-COOH

SOCl.

Trichlorethylen.

BzD

BzO

2} KOH

0 il C-Cl

HO

-34-

231627

(CH,),c

U ι y U

-ί-Ο-^Λ-t-D.

C-CH

D (CH₀KC-C-D

3'

C-

(CH₃I₃C-C-D

• Ii

(CH₃J₃C-C-O

Bz-NH-C(CH

C-CH₂Br

C-O

C-O

C-CH₂N-C(CH₃)"₃

Bz

Wenn auf dem.Weg A1 ein Endprodukt mit R³ .=" H hergestellt werden soll, kann der folgende Weg angewendet werden:

IS]

BzO

Ii C-O

0 il C-CH. BeO.

Dioxan

BzO-C/ ^x>-C-O

BzO

C-O

BzO

OH

DH

Dioxan/CH.₃OH

C-O

-^/ ^N—C-D

II

BzO

C-O

13] 62

(CH₃J₃C

O H

-C-D-/ V-COCl ♦

-C-CH₂-NH-C(CH₃)₃

Il (CH₃J₃C-C-O

Dicyclohexylcarbodiimid,

Pyridin

(CH₃J₃C-C-O

C-D

C-O

Il

C-CH₂-NHCtC

Weg zur Herstellung von Zwischenprodukten, die in Metho-15 äe B verwendet werden '

(CH₃O₃C-C-O

(CH₃J₃C-C-O

CH-CH₂Br

Weg zur Herstellung von Zwischenprodukten , die in der Methode C verwendet werden

C-CH₂Br

1) NaBH,

2) OH-

0 (CH₃)₃C-C-0

(CH₃)₃C-C-0

CH - CH,

Weg zur Herstellung von Zwischenprodukten, die in der Me thode D verwendet werden

Das in dieser Methode verwendete Ausgangsmaterial besteht aus Verbindungen, die an sich Endprodukte' der Erfindung sind. Diese Ausgangsmaterialien können daher auf Wegen hergestellt "werden, die für die Herstellung von Ausgangsmaterialien in den Methoden A, B und C beschrieben sind.

30 Das Ausgangsmaterial der Formel

1 2 f>

worin R₇ R , R und R wie in der Methode A definiert sind,

To] 627

sind neu und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.

Auch das in der Methode D verwendete Ausgangsmaterial

R¹³O^ . OH

(' W-CH-CH₂-NH-R

worin R und R wie oben definiert sind, stellt neue Verbindungen dar, die ein weiterer Aspekt der Erfindung sind.

Auführungsbeispiele

15 Beispiel 1

il Γ3 /JL-BjL.s_i(_4.-^£i ηγΐ]^-tertiärbut^laminoäthanolhYdrochlorid

Eine Lösung von 118,2 g 3',5'-Bis-(4-pivalöyloxybenzoyloxybenzoyloxy)-2-N-benzyltertiärbutylaminoacetophenonhydro-

3g-

627

Chlorid in 1000 ml C-H₅OH wurde bei 345 kPa vier Tage in Gegenwart von 3 g 20 %iger Pd/C und 1 ml Benzylchlorid hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und der erhaltene kristalline Rückstand wurde nach dem Eindampfen aus

5 Diäthyläther umkristallisiert.

Die Identität der erhaltenen in der Überschrift angegebenen Verbindung wurde mit NMR bestätigt.

10 Ausbeute: 35,3 g (33 %).

^C1"ber.^{= 5}'³

^C1~gef. " ⁵'⁴

HPLC: 99,5 %.

NMR 6 ppm: 1,4 18H (s); 1,5 9H (s); 3,2 2H (m); 5,6 1H (m);

7,7 11H (m) (CDCl₃, TMS).

CH.

D 2438

Das 3',5'-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-2-N-benzyltertiärbutylaminoacetophenonhydrochlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt.

Zu einer Lösung von 27,4 g 3,5-Bis-(4-hydroxybenzcyloxy)-acetophenon in 400 ml Pyridin wurden 25 ml Pivaloylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Rückstand wurde nach dem Verdampfen in Diäthyläther gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure (pH 3) gewaschen. Die Ätherphase wurde über MgSO. getrocknet und eingedampft und ergab ein öl, das aus Äthanol/Petroläther

231627

(1 : 5) kristallisierte. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 32 g (82 %)

NMR S PPm: 1/4 18H (s); 2,6 3H (s); 7,8 11H (m);

(CDCl₃, TMS).

CH„-C—C-D-( QV-C-O

CH.

> I CH„-C-

-O-/ O

CH-

Zu einer Lösung von 91,4 g des in Stufe a) erhaltenen Acetophenqns in 800 ml Dioxan wurden 8,7 ml Brom in 200 ml Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt. Der nach dem Verdampfen erhaltene Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wurde aus C₂H₅OH umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

NMR: ö ppm: 1,4 18H (s); 4,4 2H (s); 7,7 11H (m)

(CDCl₃₇ TMS).

CH_-C-3 ι

CH₃.0

-CH₂-Br

16 IB 17

Zu einer Lösung von 73,6 g des in der Stufe b) erhaltenen Bromketons in 900 ml Aceton wurden 40,8 g N-Benzyltertiärbutylamin in 100 ml Aceton zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst. Das ausgefällte N-Benzyltertiärbutylaminohydrobromid wurde abfiltriert (25,1 g).Zu dem Filtrat wurden 125 ml 2N HCl in 100 ml Wasser zugesetzt. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 51,1 g (59 %). NMR S ppm: 1,4 18H (s); 1,7 9H (s); 4,8 4H (m); 7,7 (m) (CDCl₃, TMS).

16H

Beispiel 2

Eine Lösung von 100 g 3¹,5'-Bis-(4-isobutyryloxybenzoyloxy)-2-N-benzyltertiärbutylaminoacetophenonhydrochlorid in 600 ml A'thanol wurde in Gegenwart von 3 g 10' %iger Pd/C in einer Parr-Druckapparatur während 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und 345 kPa hydriert. Der Katalysator wurde ab-

filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab ein gelbes Öl_# das aus Isopropylalkohol/Diäthyläther kristallisierte.

Dieses Produkt wurde in 700 ml Äthanol gelöst, 1 ml Benzylchlorid plus 2 g 20 %ige Pd/G wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 345 kPa unter Umgebungstemperatur weitere 24 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise wie oben beschrieben aufgearbeitet. Das Produkt wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die Identität des erhaltenen in der Überschrift angegebenen Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute:26,4 g. HPLC: 98 %-

NMRi ppm: 0,85 9H (s); 12,0 12H (d); 1,6 CD₃COCD₃; 2,45 2H (m); 2,8 2H (m); 5,15 1H (d); 5,9 1H (breit); 7,35 11H (m) (CD₃COCD₃, TMS).

^C1 ber.^{: 5}<⁵

Cl _gef>: 5,5%.

CH-CH₉-N-C-CH, 2 ,ι, j 3

CH.

D 2301

Das 3',5'-Bis-(4-isobutyryloxybenzoyloxy)-2-N-benzyltertiärbutylaminoacetophenonhydrochlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Zu einer Lösung von 44,8 g 3,5-Bis-(4-hydroxybenzoyloxy)-acetophenon in 500 ml Pyridin wurden 28 ml Isobuttersäurechlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstempera-

23162

-te-

tür 18 Stunden gerührt. Der Rückstand nach dem Eindampfen wurde in Diäthyläther/H-0 aufgenommen. Die Diäthylätherphase wurde mit 2N HCl und dann mit Wasser gewaschen. Die vereinigte Ätherphase wurde über MgSO. getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Das Rückstandsöl wurde aus Äthanol kristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 44,0 g (75 %).

10 NMR S ppm: 1,15 12H (d); 2,6. 3H (s); 2,8 2H (m); 7,7 11H (m) (CDCl₃, TMS).

CH D

15 CH₃

CH₃

^ηΗγ^οΛ°>Τ°

CH₃ 0 ^Λ ' 0

Zu einer Lösung von 44 g des in Stufe a) erhaltenen Acetophenons, gelöst in 400 ml Dioxan, wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4,6 ml Brom in 100 ml Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Diäthyläther gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 43,9 g (86 %) .

35 NMR £ ppm: 1,15 12H (d); 2,8 2H (m); 4,4 2H (s); 7,75 ΊIH (m) (CDCl₃, TMS).

-CH₂-Br

10

Zu einer Lösung von 56 g des in der Stufe b) erhaltenen Bromketons in 500 ml CH₂Cl₂ wurden 32,7 g Benzyltertiärbutylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 48 Stunden gerührt. Der Rückstand nach dem Eindampfen wurde in Diäthyläther gelöst. Das ausgefällte Benzyltertiärbutylaminhydrobromid (21 g) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde gekühlt (+5° C), und 100 ml 2N HCl wurden unter Rühren zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 40,7 g (62 %) .

NMR ppm: 1,35 12H (d); 1,75 9H (s); 2,85 2H (m); 4,75 4H (m); 7,8 16H (m) (CDCl₃, TMS). .

30

35

CH^-N -C—CH

Beispiel 3

Herstellung von 1-(3,5-Bis-_j/4-benzoyloxybenzoyloxY/-phenyl)-

231

Eine Lösung von 1,3 g 3¹,5'-Bis-(4-bezoyloxybenzoyloxy)-2-N-benzyltertiärbutylaminoacetophenonhydrochlorid in 75 ml Äthanol wurde bei 345 kPa während 18 Stunden bei Umgebungs temperatur in Gegenwart von 0,3 g 10 %iger Pd/C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Äthanol/Diäthyläther und wurde dann aus Äthanol umkristallisiert. Die Identität des erhaltenen in der Überschrift angegebenen Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 0,5 g.

ber.^:

Cl

4,9 %.

NMR ppm: 0,85 9H (s); 1,95 DMSO-d_g; 2,9 2H (m); 4,2 1H (m, breit); 7,4 21H (m) (DMSO-dg, TMS).

ChL

H-ChL-N-C—CH-

² H I ^H CH₃

S 6955

Das 3¹,5' -Bis-(4-benzoyloxybenzoyloxy)-2-N-benzyltertiärbu tylaminoacetophenonhydrochlorid, das als Äusgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch von 132,5 g Äthyl-4-hydroxybenzoat, 135 g K„CO_ und 110 ml Benzylchlorid in 900 ml Äthanol wurde unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde warm filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in 700 ml Wasser gelöst, 98 g KOH wurden zugesetzt,

231627

wonach das Gemisch unter Rühren 2 Stunden,bzw. bis eine klare Lösung erhalten war, unter Rückfluß erhitzt wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde auf pH 1 mit konzentrierter HCl eingestellt, und das gebildete kristalline Material wurde abfiltriert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 162₇4 g (89 %).

NMR (5 ppm: DMSO-dg 2,4; 5,1 2H (s)j 7,4 9h (m)

10 (DMSO-d,-, TMS). t>

DDH

3b) 4-BenzYloxYbenzoYlchlorid

Eine Lösung von 164,7 g 4-Benzyloxybenzoesäure, die in Stufe a) erhalten worden war, und 80 ml Thionylchlorid in 750 ml Trichloräthylen wurden unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der beim Eindampfen erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Petroläther mit Siedepunkt 80 bis 110° C umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 165,8 g 193 %) .

NMR <£ ppm: 5,2 2H (s) ; 7,6 9H (m) (CDCl , TMS).

Zu einer Lösung von 50 g 3,5-Dihydroxyacetophenon, das in Stufe b) erhalten worden war, in 500 ml Pyridin wurden 198,9 g 4-Benzyloxybenzoylchlorid zugesetzt.

231627

Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die CH₂C1₂-Phase wurde eingedampft und der Rückstand einmal aus Methanol und einmal aus Xthylacetat/Methanol umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 151 g (80 %) .

NMR 6 ppm: 2,6 3H (s); 5,2 '4H (s); 7,7 21H (m) 10 (CDCl₃, TMS).

Ein Schlamm von 143,8 g 3,5-Bis-(4-benzyloxybenzoyloxy)-acetophenon, das in Stufe c) erhalten worden war, in 1000 ml Aceton wurde auf 45° C erhitzt und in Gegenwart von 3 g 10 %iger Pd/C bei Atmosphärendruck während 6 Stunden hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff (11,3 1) verbraucht war.

Der beim Eindampfen erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Isopropylalkohol/Petroläther umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 90,5 g (92 %).

NMR 6 ppm: DMSO-dg 2,4; 2,5 3H (s); 7,5 11H (m) 35 (DMSO-d., TMS).

231627

HO-(Q

-CH.

Zu einer Lösung von 11,8 g 3,5-Bis-(4-hydroxybenzoyloxy)-acetophenon, das in Stufe d) erhalten worden war, in 200 ml Pyridin wurden 10,5 ml Benzoylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 70° C 18 Stunden gerührt. Der Rückstand nach dem Eindampfen wurde zwischen H^O/CHCl- aufgeteilt. Die CHCl₃~Phase wurde mit 2N HCl und Wasser gewaschen und dann über MgSO. getrocknet. Die beim Eindampfen erhaltenen Kristalle wurden in Äthanol unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR

20 bestätigt.

Ausbeute :18,0g. NMR

ppm: 1,9 3H (s); 7,1 21 H (m) (CDCl₃, TMS)

-CH-

3f l

Zu einer Lösung von 9 g das in der Stufe e) erhaltenen Acetophenons in 200 ml warmem Dioxan wurde eine Lösung von 0,9 ml Brom in 30 ml Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt. Der beim Ver-

231627 dampfen erhaltene kristalline Rückstand wurde mit Äthanol gekocht. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

5 Ausbeute: 10,1 g (99 %) . NMR 6 ppm: 3,65 2H (s); 7,05 21H (m) (CDCl.,, TMS).

OH-°-<O

D Il -C-CH₂Br

Zu einer Lösung von 5,1 g des in der Stufe f) erhaltenen Bromketons in 100 ml CH₂Cl₂ wurde eine Lösung von 2,45 g N-Benzyltertiärbutylamin in 25 ml CH₂Cl₂ zugesetzt. Das Gemisch wurde unter"Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Der Äther wurde dekantiert, dann wurde zu ihm unter Rühren 2N HCl zugegeben. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen. Umkristallisation erfolgte aus Äthanol/ Diäthyläther. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt

30

Ausbeute: 1,4 g. NMR 6 ppm: 1,0 9H (s); 2,9 4H (m, breit); 7,0 26H (m) (CDCl₃, TMS).

10 Beispiel 4

So'

231627

CH„-N C CH

2H

Zu einer Lösung von 8,2 g 3,5-Bis-(4-benzyloxybenzoyloxy)-phenylglyoxal in 80 ml Dioxan und 160 ml Methanol wurden 1,5 g Tertiärbutylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt, wonach 0,04 Mol NaBH. zugesetzt wurden. Nach dem Rühren während 2 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die Ätherphase wurde über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, und Schwefelsäure wurde zugesetzt, bis der pH-Wert 5,5 war.

Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag.

Ausbeute: 3,0 g.

SO.²" - : 98,5 %. 4 gef.

ö.

^εν°-Λθ

— ι ._

Sf

¹ <oW^D-/ö>-f!-°

231627 O

^r'3

Eine Lösung von 2,8 g 1-/3/5-BiS-(4-benzyloxybenzoyloxy)-phenyl_7-2-tertiärbutylaminoäthanolsulfat_f das in Stufe a) erhalten worden war, in -150 ml Methanol wurde in Gegenwart von 0,5 g 10 %iger Pd/C bei Umgebungstemperatur und einem Druck von 345 kPa während 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rückstand aus Isopropylalkohol/Diäthyläther umkristallisiert. Die Identität der erhaltenen in der Überschrift angegebenen Verbindung wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 0,-7 g

NMR 6 PPm: 0,95 9H (s); 2,7 2H (m); 2,9 CD₃OD; DOH 4,45; 4,85 TH (m); 6,95 11H (m) (CD₃OD).

25	HPLC: SO4 2":	96, 96	5 % %.	0 4-0	OH 1	2-N- * H	CH3
			HO-^	\	—CH-CH		C-CH CH3
30				i -C-D D
			HO-H
	(Q)

O 2435

Das 3,5-Bis-(4-benzyloxybenzoyloxy)-phenylglyoxal, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen her-

231627

1 gestellt:

Zu einer Lösung von 11,5 g 3,5-Bis-(4-benzyloxybenzoyloxy) acetophenon in 200 ml Dioxan wurden 2,7 g SeO₂ in 10 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren und Rückfluß während 18 Stunden erhitzt. Nach dem Filtrieren und

Eindampfen des Filtrates wurde der Rückstand zwischen Diäthyläther und Wasser aufgeteilt. Das nach dem Eindampfen erhaltene hellgelbe öl der Ätherphase wurde aus Methanol kristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

15 Ausbeute: 8,2 g.

NMR (Monomethylacetal) 6 ppm: 1/8 1H (s); 2,75 3H (s),· 4,40 4H (s); 4,8 1H (s); 6,8 21H (m) (CDCl₀, TMS).

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,2 g (0,005 Mol) 1-/3¹,5'-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-phenyl7-2-bromäthanol und 1,1 g (0,015 Mol) Tertiärbutylamin in 100 ml Methylenchlorid wurde unter Rückfluß während 18 Stunden gekocht. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde Diäthyläther zu dem Rückstand zugesetzt. Das ausgefällte Tertiärbutylaminohydrobromid (0,2 g) wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde dann mit äthanolischer

' S3'

231627

!,Chlorwasserstoffsäure angesäuert. HPLC-Analyse dieser Lösung zeigte die Gegenwart der in der Überschrift angegebenen Verbindung im Vergleich mit einer authentischen Probe,

CH_Q 0 I 3 „

CH, I 3

CH-CH₇-N-C-² I I H CH-

-CH.

HCl

Das 1-/3¹ ,5'-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-phenyl/-2-bromä thanol, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt.

Zu einer Lösung von 7,8 g (0,012 Mol) 3',5'-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-2-bromacetophenon in 200 ml Dioxan und 40 ml Wasser wurden portionsweise 0₇45 g (0,012 Mol) NaBH₄₇ gelöst in 30 ml Wasser, zugesetzt. Nach jeder Zugabe wurde der pH-Wert mit 1 NHCl so eingestellt, daß der pH des Reaktionsgemisches niemals pH 7 überstieg. Das Gemisch wurde bei .Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt, wonach die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen wurde. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und dann zur Trockne eingedampft und ergab dabei einen kristallinen Rückstand. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 6,7 g (87 %).

NMR (CDCl₃) 6 ppm: 1,43 18H (s); 3,7= 2H (m); 5,05 1H (m), 7,82 11H (in)'.

sy-

231627

CH-CH₂Br

10 Beispiel 6

nYl/-2-cYclobuty_laminoäthanolsulfat

Eine Lösung von 2,2 g 3',5'-BiS-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-2-cyclobutylaminoacetophenonhydrochlorid in 75 ml Äthanol wurde bei 380 kPa und 45° C während 18 Stunden in Gegenwart von 0,4 g 10 %iger Pd/C hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft und ergab ein öl als Rückstand. Dieses öl wurde zwischen Äthyläther und 10 %iger Natriumcarbonatlösung aufgeteilt. Die Ätherphase wurde über-MgSO. -getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und ergab einen kristallinen Rückstand. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, welches mit äthanolischer. Schwefelsäure bis pH 5,5 angesäuert wurde. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand aus Isopropanol/Äthyläther umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

30 Ausbeute: 1,4 g.

HPLC: 99,3 % Reinheit

SO₄ ²": 97 %.

NMR (CDCl₃) 6 ppm: 1,36 18H (s); 1,5 - 4,0 9H (breit m);

5,65 IH (m); 7,65 Ί1Η (m). 35

-65"-

23162 7

. ; 1/2

Das 3¹,5'-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-2-cyclobutylaminoacetophenonhydrochlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt.

Eine Lösung von 5,1 g (0,008 Mol) 3',5'-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy) -2-bromacetophenon und 2,7 g (0,017 Mol) N-Benzylcyclobutylamin in 100 ml trockenem Aceton wurden unter Rückfluß und Rühren während 18 Stunden gekocht. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in Äthyläther aufgelöst, welchem dann 2 NHCl unter Rühren zugesetzt wurde.

-

Die A'therphase wurde abgetrennt, mit 2 NHCl gewaschen und zur Trockne eingedampft und ergab 5 g eines rotbraunen öligen Rückstandes. Dieses öl wurde in 100 ml Aceton aufgelöst und in Gegenwart von 0,5 g 10 %iger Pd/C bei Umge-

bungstemperatur und Umgebungsdruck 1 Stunde hydriert. Während der Hydrierung bildete sich ein Niederschlag, der durch Zugabe von Äthanol gelöst wurde. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Aceton, und dieses Material wurde weiter aus Ä'thanol/Diäthyläther umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 2,2 g.

231627

NMR (CDCl₃) ppm: 1,40 18H (s); 1,4 - 4,3 7H (breit m) ; 4,65 2H (s); 7,65 11H (m).

CH-, D

CH,-C C-O

³ I CH,

f^H3

-C-D

CH₃ O

; HCl

Beispiel 7

Eine Lösung von 3¹,5'-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-2-N-benzyl-(1-methyl)-cyclobutylaminoacetophenonhydrochlorid in 100 ml Äthanol wurde bei 50° C und 345 kPa in Gegenwart von 0,3 g 10 %iger Pd/C während 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus 25 ml trockenem Äthyläther umkristallisiert und ergab 0,3 g einer Verbindung, von der man durch HPLC-Analyse fand, daß sie :zu 79,2 % rein war. Das Filtrat wurde danach zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, welche dann mit Äthyläther extrahiert wurde. Die Ätherphase wurde eingedampft und der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit Äthanol auf pH 5,5 angesäuert. Diese Lösung wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde in 20 ml warmem Isopropanol gelöst, worauf man ihn kristallisieren ließ. Die erste isolierte kristalline Fraktion, 0,3 g, erwies sich durch HPLC als 91 % rein, und die zweite Fraktion, 0,1 g, erwies sich durch HPLC als 94,4 %ig rein und enthielt 96 % des berechneten SO₄ . Die Identität des Produktes wurde mit NMR be-

1 stätigt..

NMR (DMSO) 6 ppm: 1,16 21H (s); 1,55 6H (m); 2,33 (DMSO); 2,72 2H (m); 4,80 1H (m); 7,68 11H (m).

CH_ 0 I 3 Il

H -θ'

1/2 H₂SO₄

Das 3',5'-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-2-N-benzyl-(1 -methyl) -cyclobutylaminoacetophenonhydrochlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt

20

Eine Lösung von 8,9 g (0,014 Mol) 3',5'-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-2-bromacetophenon und 5,3 g (0,03 Mol) N-Benzyl-1-methylcyclobutylamin in 200 ml Aceton wurde 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde Äthyläther zu dem Rückstand zugegeben, wobei N-Ben-

zyl-1-methylcyclobutylaminhydrobromid ausfiel (3,1 g) .

Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

Ausbeute: 3,0 g (33 %) .

NMR (CDCl₃, TMS) 6 ppm: 1,30 18H (s); 1,70 7H (m), 2,7 2H (m); 3,83 2H (t); 4,50 2H (m); 7,75 16H (m).

; HCl

CH₃ 0

Beispiel 8

Eine Lösung von 1,5 g 3',5'-Bis-(4-carboxymethylbenzoyloxyphenyl)-2-N-benzyltertiärbutylaminoacetophenon in 50 ml Äthanol wurde in Gegenwart von 0,2 g 10 %iger Pd/C bei 345 kPa und 50° C während 24 Stunden hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand als Isopropanol umkristallisiert. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.

25 Ausbeute: 0,3 g. HPLC: 97,5 %.

CL~ : 6,05 % Cl" . : 5,7 S. ber. ' gef. '

NMR 6 ppm: 0,9 9H (s); 2,8 2H (m); 3,45 6H (s); 4,25 (CD₃OH); 4,55 1H (m); 6,8 3H (m); 7,7 8H (m) (CD₃OD).

Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt.

Eine Lösung von 5,7 g 3,5-Dihydroxyacetophenon und 15,0 g p-Carboxymethylbenzoylchlorid in 200 ml Pyridin wurde

231627 O

Stunden bei 60° C gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Diäthyläther gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus

5 Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 9,5 g.

NMR £ ppm: 2,65 3H (s); 4,05 6H (s); 7,75 3H (m); 8,30 8H (m) (CDCl₃ + TMS).

p.heny_l 1~ 2-bromace tgghenon

Zu einer Lösung von 9,4 g des in der Stufe a) erhaltenen Acetophenons in 100 ml Chloroform und 100 ml Dioxan wurde tropfenweise unter Rühren 1,1 ml Brom zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach es zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, aus welchem die in der Überschrift angegebene Verbindung kristallisierte. Ausbeute: 7,7 g.

NMR (S ppm: 4,10 6H (s) ; 4,60 2H (s) ; 7,95 3H (m); 8,35 8H (m) (CDCl₃ + TMS). " -

Eine Lösung von 6,0 g des in der Stufe b) erhaltenen Bromketons und 3,52 g N-Benzyltertiärbutylamin in 100 ml Aceton wurde unter Rückfluß und Rühren während 18 Stunden gekocht.

Nach dem Eindampfen" des Acetons wurde der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert. Zu den vereinigten Ätherextrakten wurde dann 2N HCl zugesetzt, und ein hellgelbes Öl trennte sich ab. Dieses Öl wurde isoliert und in Äthanol gelöst, und die in der Überschrift angegebene Verbindung kristalli-

35 sierte bei Zugabe von Diäthyläther. Ausbeute 1,5 g.

NMR (f.ppm: 1,65 9H (s); 4,00 6H (s); 4,60 2H (m) ; 4,95 2H (m); 7,50 8H (m); 8,10 8H (m) (CDCl₃ + CD₃OD + TMS).

231627

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können:

5 Beispiel 9

1-/3,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-10 pheny_l7-2-tertiärbutylaminoäthanolhydro-

chlorid 0,75 g

Miglyol^R 0,20 g

Frigen^R 11/12/113/114 auf 100,0 g

15 Beispiel 10

Tabletten	6,0	mg
Jede Tablette enthält	25,0	mg
20 1-/3,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoylöxy)-	206,0	mg
phenyl7-2-tertiärbutylaminoäthanol-	1.5	mg
hydrochlorid	10,0	mg
Maisstärke	1/5	mg
Lactose '
25 Gelatine
Talkum '
Magnesiumstearat

250,0 mg Beispiel 11

Jedes Suppositorium enthält 35 1-/3,5-Bis-{4-pivaloyloxybenzoyloxy)-phenyl_:/-2-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 6,0 mg

Ascorbylpalmitat . 1 ,0 mg

λ bl7

Suppositoriengrundlage (Imhausen H) 2 000,0 mg

Beispiel 12 5 Sirup

1-/3 ,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-

phenyl/^-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 10 flüssige Glucose Rohrzucker Ascorbinsäure Natriumpyrosulfit

Dinatriumedetat 15 Orangenessenz zugelassener Farbstoff

gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

0,060	g
30,0	g
50,0	g
0,1	g
0,01	g
0,01	g
0,025	g
0,015	g

Beispiel 13	20	Inhalationslösung	0,75	g
1-/3,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-	0,10	g
phenyl-2-tertiärbutylaminoäthanol-	0,10	g
25 hydrochlorid	0,85	g
Natriumpyrosulfit	auf 100,0	ml
Dinatriumedetat
Natriumchlorid
gereinigtes Wasser	Lösung für rektale Verabreichung (Rektalkapseln)
30 ·
Beispiel 14

1-/3,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-phenyiy-2-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 6,0 mg

Natriumpyrosulfit 1,5 mg

231627

1 Dinatriumedetat 0,3 mg

steriles Wasser auf 3,0 ml

Beispiel 5

3,0	mg
83,0	mg
5,0	mg
5,0	mg

1-/3,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-

phenyl./-2-tertiärbutylaminoäthanol-10 hydrochlorid

Lactose Agar

Talkum '

100,0 mg 15

Beispiel

Tropfen

20 1-/3,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-phenyl_:/-2-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid Ascorbinsäure Natriumpyrosulfit Dinatriumedetat flüssige Glucose Absoluter Alkohol

gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Beispiel 17 ' Tabletten

Jede Tablette enthält

35 1-/3,5-Bis-{4-pivaloyloxybenzoyloxy)-phenyiy-2-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 6,0 mg

1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-tertiär-

0,60	g
1 ,00	g
0,10	g
0,10	g
50,00	g
10700	g

231627

	butylaminoäthanolsulfat	-6.3·'-	2,0	mg
1	Maisstärke	(Terbutalin)	25,0	mg
	Lactose		204,0	mg
	Gelatine		1,5	mg
	Talkum		10,0	mg
5	Magnesiumstearat		1,5	mg
			250,0	mg
	Beispiel 18
10	Tabletten

2,0	mg
25,0	mg
204,0	mg
1/5	mg
10,0	mg
1/5	mg

Jede Tablette enthält

Ϊ-/3,5-Bis- (4-pivaloyloxybenzoy-loxy) pheny3_L7-2-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid . 6,0 mg

0C- (tertiär) -Butylaminomethyl-4-

hydroxy-m-xylol-ct¹ -diolsulfat (Salbutamol)

Maisstärke 20 Lactose Gelatine Talkum

Magnesiumstearat

250,0 mg

. . '

Beispiel 19

Tabletten

Jede Tablette enthält

1-/3,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-phenyl-2-tertiärbutylaminoäthanol-

hydröchlorid' 6,0 mg

1- (3¹,5'-Diisobutyryloxyphenyl)-2-(tertiärbutylamino)-äthanolhydrochlorid

(Ibuterol) Maisstärke Lactose

2	/0	mg
25	/0	mg
204	,0	mg

231627 O

1 Gelatine 1,5 mg

Talkum 20,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

250,0 mg

-^. . Beispiel 20

Tabletten

Jede Tablette enthält 1-/3,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-phenyl^/-2-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 6,0 mg

1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)2-(isopropylamino)-äthanolsulfat (Orciprenalin) Maisstärke Lactose Gelatine Talkum Magnesiumstearat

250,0 mg

Beispiel 21 Sirup

1-/3,5-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-pheny].7-2-tertiärbutylaminoäthanol-

hydrochlorid 0,060 g

1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tertiärbutylamino)-äthanolsulfat (Terbutalin) flüssige Glucose Rohrzucker Ascorbinsäure Natriumpyrosulfit Dinatriumedetat Orangenes senz zugelassener Farbstoff

2,0	mg
25,0	mg
202,0	mg
1,5	mg
10,0	mg
1,5	mg

0,020	g
30,0	g
50,0	g
0,1	g
0,01	g
0,01	g
0,025	g
0,015	g

23162 7 O

gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Pharmakologische Versuche A. Dauer von Terbutalinserumspiegeln nach Verabreichung von

Testmethode

Fünf Hunde (Beagle, männlich, 13 bis 18 kg) wurden wiederholt in der Studie verwendet. Jeder Hund wurde höchstens einmal pro Woche verwendet. Futter wurde die Nacht vor dem Experiment von den Tieren ferngehalten (Wasser nach Belieben) . Die Testverbindung wurde in 8 ml destilliertem Wasser gelöst oder suspendiert und unter Verwendung einer Spritze und einer kurzen Röhre in den hinteren Teil des Maules eingeführt. Auf diese orale Zuführung folgte ein Spülen mit 8 ml Wasser.

Das Blut wurde von den Kopfvenen in den Vorderbeinen unter Verwendung evakuierter Röhren abgenommen. Der Esteraseinhibitor Diisopropylfluorphosphat (DFP) wurde zugegeben, die Proben wurden zentrifugiert (+5° C), und die Terbutalinmenge im Plasma wurde mit einer massenfragmentographisehen Analysenmethode bestimmt. Der Terbutalinserumspiegel zeigt den Grad der bronchiospasmolytischen Wirkung der Testverbindungen, ist aber nicht die Ursache für die eigene bronchiospasmolytische Wirkung, die die Testverbindungen zeigen.

Die Mengen der zu verabreichenden Testverbindungen wurden so ausgewählt, daß der Spiegel an Terbutalin, wenn dieses an sich verabreicht wird, den erhaltenen Serumspiegeln entspricht und sich bei Patienten bei klinischer Verwendung als wirksam erweist, d.h. ein Terbutalinspiegel von wenigstens 2 ng/ml Serum während 6 bis 8 Stunden. Die Dosen der Testsubstanzen nach der Erfindung wurden so ausgewählt, daß die erhaltenen Terbutalinserumspiegel etwa den nach

Ϊ O L

Verabreichung von Terbutalin als solches erhaltenen Serumspiegeln entsprechen würden.

Testergebnisse .

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden:Tabelle I auf geführt, wo der Zeitverlauf des Terbutalinser-umspiegels in den Versuchstieren angegeben ist. Jede Reihe von Serumspie geln ist das Testergebnis bei einem Hund. Das eingerahmte Zeitintervall repräsentiert das Intervall, wo ein klinisch wirksamer Terbutalinserumspiegel erhalten wird. Somit repräsentiert das eingerahmte Intervall die klinisch brauchbare Dauer der Testverbindungen.

15 20 25 30 35

Cd O

to

Cn

to

cn

Tabelle I Terbutalinserumspiegel ng/ml nach peroraler Verabreichung von Terbutalin und verschiedenen Terbutalinestern an Hunde

Verbindung Nr.

Testverbindung

^)-CH-CH-NH-C(CH_)

R¹O

R²O

3'3

Verabreichte Menge der

Terbutalinserumspiegel (ng/ml/, erhalten nach (Stunden nach Verabreichung)

R1	R2	Testsubstanz (mg/kg)	5	1	2	7	9	3 .	6	4	3	6	8	12	16	1,9	0	24
H	H (Vergleichsverbin dung Terbutalin)	0,1												1,1	0,8
	H	0,03	4	,7	13,	9	2	,2	2	,1	1	,4	2,2	gemessen		,35
H	0 0 0														0
O	If Il Il ^i ^-Π lew \ Η—Γ'—Γ\-./7^—Π— / ^ VV-tl~ ) O^ ^ υ V-/		0	,8	2,	0	3	,4	5	,2	6	,9		3,1
(CH3 J3C-C-O-<?I
	,2	1,		,0	,8	,3		,8
			nicht
4,9

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Testsubstanz nach der Erfindung einen Serumspiegel von 2 ng/ml oder mehr wäh rend etwa 16 Stunden ergibt. Die Vergleichsverbindung Terbutalin ergibt einen entsprechenden Serumspiegal während etwa 8 Stunden, was die normalerweise bei klinischer Verwendung von Terbutalin erhaltene Dauer ist. Der Terbutalin serumspiegel zeigt den Grad der bronchiospasmolytischen Wirkung der Testverbindungen an, ist aber nicht verantwort lich für die eigene bronchiospasmolytische Wirkung der Testverbindungen.

15 Testmethode

Meerschweinchen vom Stamm Dunkin-Hartley beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 500 bis 900 g wurden durch intraperitoneale Injektion und intravenöse Infusion von Pentobarbital anästhesiert. Die Tiere wurden künstlich mit einer Braun-Beatmungspumpe von konstantem Volumen, die 70 Stöße pro Minute und ein Stoßvolumen von 0,75 ml je 100 g Körpergewicht ergab, belüftet. Der intratracheale Druck (Einblasdruck) wurde unter Verwendung eines T-Verbindungs-Stückes an der Luftröhrenkanüle - gemessen, die mit einem Statham-Druckwandler P23BC verbunden war. Eine Steigerung des intratrachealen Druckes, die Bronchienverengung anzeigte, wurde durch intravenöse Injektion (Vena jugularis) von Histamin hervorgerufen. Das verengende Mittel wurde alle 10 Minuten mit einem zeitgebergesteuerten Perfüsor in einer Dosis injiziert, die etwa 80 % der maximalen Kontraktions-

— 8 reaktion ergab (1 - 2 · 10 Mol/kg). Die zu testendenden bronchiospasmolytischen Mittel wurden in destilliertem Wasser gelöst, das 3 % Glycerin enthielt, und mit Hilfe eines Bird-Inline-Nebulizer (Luftdruck 0,2 MPa, Tröpfchenspektrum um 1 μ) versprüht. Das erzeugte Aerosol wurde durch den Beatmer und die Luftröhrenkanäle geführt. Mittelinhalation erfolgte während Perioden von 30 Minuten. Die resultie-

23 16 "Z 7

- 69-

rende bronchienerweiternde Wirkung wurde aus dem Prozentsatz der Verminderung des Histamins, die durch die Steigerung des Einblasdruckes hervorgerufen wurde, berechnet. Die Konzentration der Testsubstanz in der gelösten Zusammensetzung, die beim Versprühen 50 % Hemmung des gesteigerten Luftröhrendruckes (ED₁...) ergab, wurde gemessen. Die Dauer der bronchiospasmolytischen Wirkung wurde bei dem Spiegel der ED₁.--Dosis durch die Zeit gemessen, die nach der Inhalation das Versuchstier brauchte, um 80 % des anfänglichen bronchienverengenden Wertes zurückzugewinnen.

In dem Test wurden 26 Meerschweinchen verwendet.

Testergebnisse 15

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt.

ω Cn

CO-

to cn Cn

Cn

Tabelle II Darter der bronchiospasmolytisehen Wirkung nach örtlicher Verabreichung mit Hilfe eines Aerosols

Verbindung Nr.

Testverbindung

R¹0>

OH · HCH-CH₀-NH^C(CH,)

Konzentration der Testverbindung, Dauer der bron-

die 50 % Hemmung chiospasmolytxschen des gesteigerten Wirkung bei der

Luftröhrendruckes ED -Konzentration

ergab, ED^_n . (relative Werte;

(Mol/l)

Terbutalin = 1)

(Vergleichsverbindung Terbutalin)

(CH.) -C-C-OH(Vc- (CH-J ,C-C-O-O-C-2,6 · 10

-4

4,5 * 10

-4

-Ή-

2.3 162 7 O

Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die Dauer der bronchiospasmolytischen Wirkung der Verbindung I nach der Erfindung bei Örtlicher Verabreichung mit Hilfe eines Aerosols bei dem Spiegel der ED₅₀-DoSiS etwa dreimal langer als die Dauer der Vergleichsverbindung Terbutalin ist. Es ist auch ersichtlich, daß der ED₅₀ für die Verbindung I nach der Erfindung höher als der ED₅₀ für Terbutalin war, nämlich 4,5 · 10~ Mol je Liter gegenüber 2,6 * 10~ Mol je Liter.

Es ist auch festzustellen, daß bei dem Test die Verbindung I eine Anlaufzeit der Wirkung ergab, die mit jener vergleichbar war, die Terbutalin ergab.

Keine wesentliche Wirkung der inhalierten Mittel in den verwendeten Konzentrationen auf das Herzgefäßsystem wurde beobachtet.

C_i_Bronchienerweiternde_Wirkung_der_Verbindungen_nach_der 20

Testmethode

Die Luftröhre von Meerschweinchen wurde herausseziert, spi ralig geschnitten und in ein 10 ml-Organbad überführt, das Krebslösung von 37° C enthielt und mit Carbogen belüftet wurde. Der Luftröhrenstreifen wurde durch Pilocarpin (4 * 10 Mol je Liter) kontrahiert, was eine Spannung von etwa 1,5 g ergab. Tsometrische Aufzeichnung erfolgte unter Verwendung eines Wandlers FTO3 und eines Grass-Polygraphen 7D. Vor der Verabreichung der Testverbindung wurde der Esterase-Inhibitor Eserin zu dem Bad in einer Konzentration von 1 * .10 Mol je Liter zugegeben. Die Konzentration der Test substanzen, die 50 % Entspannung (ECj. q) der mit Pilocarpin kontrahierten Luftröhre ergab, wurde aufgezeichnet und ebenso ein potenzierender oder hemmender Einfluß der Testsubstanzen nach der Erfindung auf die

£3 I Q £ / U

entspannende Wirkung von Terbutalin. In diesem letzterwähnten Test wurde das Muskelpräparat mit den Testverbindungen während 5 Minuten vorbehandelt, bevor die Terbutalinreaktion aufgezeichnet wurde.

Testergebnisse

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengestellt

10

20 25 30 35

CaJ CO IO IO t-* ·-»

Tabelle III Bronchienerweiternde Wirkung bei isolierem Luftröhrenmuskel von Meerschweinchen

Testverbindung Konzentration der Potenzierende

_R1_Q Testsubstanz, die oder hemmende

^v ^ _{r r} , . 50 % Entspannung Wirkung der Test-

2 3 3 der Luftrohre ergab substanz auf die

_n) bronchienerwei-

Verbin- . _ __ Zahl der ternde Wirkung

dung Nr. _R _R (10~ Mol je Liter) Versuche von Terbutalin , '

H H 2,1 +_ 0,5 6 - '

(Vergleichsverbindung Terbutai lin)

CH₃ 0 0 CH₃ 0 0 I HC C-O-<Q>-C- HC c-o-Q>-C- 18 JH 6 5 keine

CHo CHo

^{3 3} OJ

0 Ö 0 ο

II (CH₃)₃C-C-O-<^-C- (CH₃) ₃C-C-O-<Q-C- 18 + 6 5 keine

Aus Tabelle III ist ersichtlich, daß die beiden Testsubstanzen I und II eine bronchienerweiternde Wirkung bei etwa 1,8 · 10 Mol je Liter ergeben, die in einem Konzentrationsbereich etwa neunmal höher als jene Konzentration der Vergleichsverbindung Terbutalin ist, welche in diesem Test normale Erweiterung der Luftröhre erzeugt. Diese Eigenwirkung der Testsubstanzen I und II wurde nicht durch Anwesenheit des ß-rezeptorblockierenden Mittels Propranolol in einer Konzentration von 3*10 Mol je Liter blockiert. Die bronchienerweiterende Wirkung von Terbutalin ist andererseits durch Propranolol blockiert.

Die bronchienerweiterende Eigenwirkung der Testverbindungen ist eine vorteilhafte Eigenschaft, die sie besonders geeignet für orale oder örtliche Verabreichung, wie in Aerosolform, macht. Diese Eigenschaft macht die Verbindungen auch geeignet für andere Veräbreichungsformen, wie durch Injektion.

Es wurde keine potenzierende oder hemmende Wirkung der Testsubstanzen I und II auf die bronchienerweiterende Wirkung -von Terbutalin beobachtet.

25 O^E^-QSälSSTestmethode

Männliche Meerschweinchen vom Dunkin-Hartley-Stamm, 150 bis 200 g, wurden in dieser Studie verwendet. Die Tiere ließ man etwa 15 Stunden hungern (Wasser nach Belieben), bevor durch eine Magenröhre Testverbindung oder Vehikel (Kontrollproben) verabreicht wurden. Um eine geeignete Zeitdauer zwischen Verabreichung und Histamineinwirkung zu bestimmen, wurde der maximale Terbutalinplasmaspiegel bestimmt, der bei der Hydrolyse der.betreffenden Terbutalinvorläufer erzeugt wurde. So wurden Blutproben (in vorexperimenteller Reihe) von Meerschweinchen in unterschiedli-

2 3 1 6 L 7 ü

chen Zeiten nach der Verabreichung der Testverbindung abge nommen, und der Terbutalinplasmaspiegel wurde nach einer massen f ragmentographischen Methode bestimmt. Ein Peak im Plasmaterbutalin wurde 50 bis 60 Minuten nach der Verabrei chung festgestellt, und diese Zeit wurde als Zeit für den Beginn der Histamineinwirkung ausgewählt.

Das Histaminaerosol wurde mit Bird-Inline-Zerstäubern aus einer Lösung, die 0,02 % Histaminhydrochlorid und 3 % GIycerin enthielt, erzeugt. Die Schutzwirkung wurde aus der Verzögerung des Auftretens von Anzeichen von Sauerstoffmangel in mit Mittel behandelten Tieren geschätzt. Von den Kontrollversuchen zeigten mehr als 90 % Atembeschwerden innerhalb von 3 Minuten in dem verwendeten Aerosol. Mit den Mitteln behandelte Meerschweinchen ohne irgendwelche Anzeichen von Beeinflussung der Atmung durch das Histamin während dieser ersten 3 Minuten wurden als geschützt bezeichnet.

20 Testergebnisse

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführt.

25

35

CO CO ItO Ni f* H-.

cn ο cn ο cn ο cn ι

Tabelle IV

Schutzwirkung der Testverbindungen gegen histamininduzierten Bronchiospasmus in unanästhesierten Meerschweinchen ·

Testverbindung R¹O ^0H

nu nn μππ mn \ Dosis, die 50 % der Versuchstieren mehr

-ζ« 2 3 3 , als 3 Minuten schützt (ED _CA)

κ υ au

Verbin- « ₂ "

dung Nr. R_ R_ mg/kg mMol/kg . _V-

H ' H 0,4 1,5 ' 10~³ '

(Vergleichsverbindung Terbutalin)

CH₀ 0 0 CH-. 0 0

ι 3 ι· /TV " ' " /7~~\ " — T

Ich c o—O—// \\—r¹— cvs π f _/"i_// Υ4_γ·_ 11 1 c. · ι η"~"^

L-Xl₀V^ V^- \j \ /^v> v^rl_ov^ \^ KJ \ y^\^ I , I I ,D IU

CH₃ CH₃

CH₃ 0 0 CH₃ 0 0 II HC-C—C-0-^^-C- HC C-0-<Q>-C- 1,1 1,6 · 10~³

CH₀ CH₀

231627

Aus Tabelle IV ist ersichtlich, daß die Testverbindungen I und II auf molarer Grundlage bezüglich des Schutzes der Versuchstiere gegen histamininduzierten Bronchiospasmus etwa gleich wirksam wie Terbutalin waren. Dies beruht auf der bronchiospasmoIytischen Eigenwirkung der Testverbindungen.

D^_Wirkung_der_Testverbindun2en_auf_isolierte_Herzgrägarate 51i_iii_Yitro-Test_auf_isolierte_Heerschweinchenherzvorhöfe Testmethode

Männliche Meerschweinchen vom Stamm Dunkin-Hartley (400 bis 500 g) wurden verwendet. Nach dem Ausbiuten und der Entfernung des Herzens wurden die Herzvorhöfe frei vom Herzkammerteil herausseziert und in mit Carbogen belüfteter Krebslösung von 37° C untergetaucht. Die Häufigkeit und die Stärke des spontanen Schiagens des Präparates wurde mit einem Grass-Wandler FT03 aufgezeichnet. In dem Polygraphen (Grass 7D) überführten die Signale von dem isometrischen Wandler eine Auslöserfunktion von dem Antriebsverstärker zu dem Tachographen, um die Geschwindigkeit aufzuzeichnen.

Der Esterase-Inhibitor Eserin wurde bis zu einer Konzentration von 1 * 10 Mol je Liter in dem Organbad zugesetzt, bevor die zu testenden Mittel zugegeben wurden. Die Eigenwirkung der Testverbindungen auf das Herzpräparat, d.h. ihre Wirkung auf die Herzgschwindigkeit (chronotrope Wirkung) und ihre Wirkung auf die Stärke der Herzschläge (inotrope Wirkung) und ihre mögliche Wechselwirkung mit Terbutalin wurden untersucht.

Testergebnisse 35

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle V aufgeführt.

CO O)

CO O

IO O

to

cn

Tabelle V Wirkqng der Testsubstanzen auf Isolierte Herzvorhöfe von Meerschweinchenherz

Verbindung Nr.

Testverbindung

-Ch-CH₀-NH-C(CH,)

R¹O

Wirkung auf isolierten Herzvorhof

(Vergleichsverbin dung Terbutalin)

inotrope Wirkung

ehronotrope .Wirkung

(relative Werte)

1,0

1,0

II

CH₃ O

HC C-

CH.,

CH,C C-O-<fVc- CH.

3 °

^J Il

Il

CH, O O

I -* M rrs. »

HC-CH.

-ο-// Vc-O-

23162 7 O Aus Tabelle V ist ersichtlich, daß keine der Testverbindungen I und II irgendeine chronotrope oder inotrope Wirkung hatte.

Die mögliche potenzierende oder hemmende Reaktion der Testverbindungen I und II auf die chronotrope und inotrope Wirkung von Terbutalin wurde auch durch Zugabe der Testverbindungen I und II zu dem Organbad in der gleichen Konzentration wie Terbutalin untersucht. Es wurde keine potenzierende oder hemmende Wirkung auf den chronotropen und intropen Effekt von Terbutalin für die Testverbindungen I und II beobachtet.

15 He_rz2eschwindigkeit_bei_Hunden

Fünf Hunde (Beagle, männlich, 13 bis 18 kg) wurden wiederholt in dieser Studie verwendet. Jeder Hund wurde höchstens einmal pro Woche verwendet. Futter wurde von den Tieren die Nacht vor dem Experiment ferngehalten (Wasser nach Belieben) . Die Testverbindung wurde in 8 ml destilliertem Wasser gelöst oder suspendiert: und unter Verwendung einer Spritze und einer kurzen Röhre in den hinteren Teil des Maules eingeführt. Auf diese orale Zuführung folgte ein Spülen mit

25 8 ml Wasser.

Das Blut wurde von den Kopfvenen, in den Vorderbeinen unter Verwendung von evakuierten Röhren abgenommen. Der Esteraseinhibitor Diisopropylfludrphosphat (DFP) wurde zugesetzt.

Die Proben wurden zentrifugiert (+5° C), und die Terbutalinmenge im Plasma wurde mit einer massenfragmentographischen Analysenmethode bestimmt. Der Terbutalinserumspiegel zeigt den Grad der bronchiospasmolytischen Wirkung der Testverbindungen, vorausgesetzt daß Terbutalin allein verantwortlich für die bronchiospasmolytische Wirkung ist.

Diese Methode mißt jedoch nicht die Eigenwirkung der Testverbindungen.

Die Mengen der zu verabreichenden Testverbindungen wurden so ausgewählt, daß der Terbutalinspiegel, wenn Terbutalin als solches verabreicht wird, den erhaltenen und bei Patienten bei klinischer Verwendung wirksamen Serumspiegeln entspricht, d.h. ein Terbutalinspiegel von wenigstens 2 ng/ml Serum während 6 bis 8 Stunden. Die Dosen der Testsubstanzen nach der Erfindung wurden so ausgewählt, daß die erhaltenen Terbutalinserumspiegel etwa den nach Verabreichung von Terbutalin als solchem erhaltenen Serumspiegeln entsprechen würden.

Die Herzgeschwindigkeit wurde mit einem Stethoskop bestimmt (das Mittel von drei Bestimmungen während einer fünfminütigen Periode), bevor Mittel verabreicht und jeweils Blut abgenommen wurde.

Testergebnisse

Die relative Wirkung der Testverbindungen auf die Herzgeschwindigkeit der Versuchstiere wurde durch Aufzeichnung der Steigerung der bei einer bestimmten Serumkonzentration von Terbutalin gemessenen Herzgeschwindigkeit gegen den Logarithmus dieser Terbutalinkonzentration im Serum in einem Diagramm erläutert. Nur Werte vor und bis zur maximalen Steigerung der Herzgeschwindigkeit wurden verwendet. Diese Methode ergibt eine Kurve, die aus einer im wesentlichen geraden Linie besteht. Wenn eine solche Linie für jede Testverbindung aufgezeichnet wird, kann man aus der Steigung der Linie sehen, wie die Herzgeschwindigkeit in Wechselwirkung zu der Serumkonzentration der Testverbindung steht.

In diesem Versuch wurde die Steigung der Linie und der Korrelationskoeffizient für die Vergleichsverbindung Terbutalin und für die Testverbindung I ermittelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI angegeben.

co Cn

co

Ni

cn

Cn

Tabelle VI

Einfluß der Testverbindungen auf die Hergeschwindigkeit von Hunden

Verbindung Nr.

Testverbindung

R¹Os

OH ι

0-CH-CH₀-NH-C (CH-)

(Vergleichverbindung)

Steigung der Linie aus Steigerung der Herzgeschwindig keit gegen den Logarithmus

der ent- ,

Getesteter sprechen-Dosierungs- den Serum- Korrelabereich konzentra- tionsko- Zahl der (mg/kg) tion effizient Messungen

0,01 - 0,1

1,04 0,9598

12

0 (CH.,) -C-C-O-^Y-C-

0,3 - 2,7 0,53 0,9764

-\gjj-

231627 Aus Tabelle VI ist ersichtlich/ daß die Testverbindung I eine relativ viel geringere Steigerung der Herzgeschwindigkeit als die Vergleichsverbindung Terbutalin ergibt.

Kommentare zu den Testergebnissen der pharmakoXogischen Untersuchungen

Es ist zunächst festzustellen, daß die Verbindungen nach der Erfindung in Serum und Körperflüssigkeiten hydrolysiert werden und die Verbindung Terbutalin ergeben, die dann ihre bronchienerweiternde Wirkung zeigt. Daß eine solche Hydrolyse stattfindet, ergibt sich indirekt aus den aufgezeichneten pharmakologischen Versuchen, wo die Serumspiegel usw. von Terbutalin konsequent' gemessen wurden.

In dem Versuch A ist gezeigt, daß die Verbindung I nach der Erfindung einen klinisch brauchbaren Terbutalinserumspiegel (2 ng/ml Serum oder höher) während einer Zeitdauer ergibt, die wenigstens zweimal so lang wie die Zeitdauer ist, während welcher die Vergleichsverbindung Terbutalin einen entsprechenden Serumspiegel ergibt (16 Stunden gegenüber 8 Stunden).

Test B zeigt, daß die Verbindung I nach der Erfindung bei örtlicher Verabreichung mit Hilfe eines Aerosols bei ED-Dosen eine Wirkungsdauer ergibt,--die dreimal.langer als die Dauer von Terbutalin ist.

In dem Test C1 (bronchienerweiternde Wirkung in vitro bei isolierten Meerschweinchenluftröhren) wurde demonstriert, daß die Testverbindungen I und II eine bestimmte eigene bronchienerweiternde Wirkung haben. Diese bronchienerweiternde Wirkung wird im Gegensatz zu der von Terbutalin nicht durch das ß-rezeptorblockierende Mittel Propranolol gehemmt. Die bronchienerweiternde Eigenwirkung der Verbindungen nach der Erfindung ist eine zusätzliche vorteilhafte Eigenschaft, die die Verbindungen besonders interessant für örtliche Verabreichung an die Lungen, wie in Aerosol-

-si-

231627

form, oder für orale Verabreichung macht. Die Eigenwirkung macht die Verbindungen auch geeignet für andere Verabreichungsformen, wie durch Injektion.

Der Test C2 demonstriert die bronchiospasmolytische Wirkung der Testverbindungen I und II in einem in vivo-Test mit Meerschweinchen. .Die bronchiospasmolytische Wirkung der Testverbindungen bei oraler Verabreichung ist auf molarer Basis etwa gleich der Wirkung der Vergleichsverbindung Terbutalin. Dies zeigt, daß die Eigenwirkung der Testverbindungen von praktischem Wert ist.

In dem Test D1 wird in einem in vitro-Test demonstriert, daß die Testverbindungen nach der Erfindung an sich keine inotrope oder chronotrope Wirkung auf isoliertes Meerschweinchenherzpräparat haben. Der Esterase-Inhibitor wird zugesetzt, um zu gewährleisten, daß es die Eigenwirkung der Testverbindungen, die Ester sind, ist, die gemessen wird und nicht die Wirkung des Hydrolyseproduktes Terbutalin.

Der Test D2 demonstriert in einem in vivo-Test mit Hunden, daß die Testverbindung I nach der Erfindung eine merklich verminderte stimulierende Wirkung auf die Herzgeschwindigkeit im Vergleich mit der die Herzgeschwindigkeit stimulierenden Wirkung von Terbutalin hat.

Folglich sind die Verbindungen nach der Erfindung bronchiospasmolytische Mittel mit einer äußerst langen Wirkungsdauer und einem schnellen Anlaufen der Wirkung bei örtlicher Verabreichung mit Hilfe eines Aerosols. Sie zeigen außerdem verminderte Herzwirkungen im Vergleich mit der bekannten Verbindung Terbutalin. Sie zeigen auch eigene bronchiospasmolytische Wirkung.

Die lange Wirkungsdauer, gemessen als die Zeitperiode, während welcher der Serumspiegel des Hydrolyseproduktes Terbutalin wenigstens 2 ng/ml oder höher ist, bedeutet, daß die Verbindungen nach der Erfindung es möglich machen, die

Anzahl der Medikationen je 24 Stunden, die asthmatische Patienten vornehmen müssen, zu reduzieren. Speziell macht eine Dauer der therapeutischen Wirkung von etwa 16 Stunden es möglich, die Patienten wirksam und mit geringeren Neben-Wirkungen während normaler Schlafperioden mit nur einer einzigen Dosis des Wirkstoffes zu schützen.

10 15 20 25 30 35

Claims (4)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von Amxnoäthanolderviaten der allgemeinen Formel

   R¹O

   OH
   W-CH-CH₂-NH-R

   und therapeutisch verträglicher Salze derselben, worin R eine der Gruppen -C(CH-J-.,

   CH- CHo CHo «.

   s 2\ , 3^ 2\

   -CH ^CH₂ oder -C "^

   ' ι

   bedeutet, R ein Wasserstoffatorn oder R bedeutet, R² eine der Gruppen

   a) O

   /—Λ "
   JlAj R O^-\ /~"C~~

   ^b) . Ό

   11

   -C- oder

   0 0

   c) R⁴-0-C-<^-C-

   bedeutet, worin R³

   a) H,

   b) O

   5 " 5

   R-C-, worin E eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder

   c) O

   CH-

   4
   bedeutet und worin R

   a) H oder

   b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   » W «a.

   gekennzeichnet dadurch, daß man

   A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R, R und R² wie oben definiert sind und/ wenn R oder R² ein Wasserstoffatom ist, die resultieren

   den Hydroxysubstituenten durch eine Hydroxy-Schutzgruppe geschützt sein können, und worin R ein Wasserstoff atom oder eine N-Schutzgruppe bedeutet, reduziert -und danach gegebenenfalls verbliebene Sc-hutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt oder B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R¹a

   OH
   - :(* ^y-CH-CH₂X VI

   R²O

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 25

   R
   HN _c VII

   unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   umsetzt und danach gegebenenfalls Schutzgruppen durch

   ** f

   Wasserstoffatome ersetzt, wobei in diesen Formeln R, R , R² und R wie oben in der Methode A definiert sind und X ein Halogenatom oder eine funktionell äquivalente Gruppe, die mit dem Amin reagieren kann, bedeutet, oder
   C) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ίο * ' -

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   15 /R

   NH VII

   unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel '

   umsetzt und danach gegebenenfalls Schutzgrüppen durch Wasserstoffatome ersetzt, wobei in diesen Formeln R, R , R² und R wie oben in der Methode A definiert sind, oder

   D) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R¹³D

   DH

   I XVI

   -CH-CH₀-NH-R

   35 ^x ' ²

   R¹³O

   mit einem reaktiven Derivat einer Carboxylverbindung der

   ΔόΊ Ο L I

   1 allgemeinen Formel

   R²-OH XVII

   worin die Carboxylgruppe aktiviert ist, umsetzt, wobei in diesen Formeln R und R² die obige Bedeutung haben und R H, R² oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, wobei wenigstens eine Gruppe R H ist, und danach gegebenenfalls Hydroxy-Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt, und danach gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder in ein therapeutisch verträgliches Salz umwandelt.
2. 2. Verfahren nach Punkt I₇ gekennzeichnet dadurch, daß man die Aminoäthanolderivate und ihre therapeutisch verträglichen Salze in der Form eines im wesentlichen reinen optischen Isomers gewinnt.

   3· Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch,
   la
   R² beide die Gruppe

   daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen R und

   bedeuten, worin R³ wie oben definiert ist.
3. 4. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch,

   daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen R H und R² die Gruppe

   bedeutet, worin R³ wie oben definiert ist.

   '5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch,

   1 daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen R die Gruppe -C(CHO₃ bedeutet.
4. 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, 5 daß man Ausgangsmaterialien verwendet, die eine der Verbindungen

   CH-CH₂-NH-C-CH₃ CH₃

   CH₂-NH-CfCH )

   3'3

   CH-CH₂-NH-C(CH₃)₃

   -CH-CH₂-NH-C(CH₃).

   I ÖZ /

   Γ³Ϊ

   CHo-C C-O

   j CHo

   Il C-O

   CH₃

   _?H

   XH,

   CH-CH₉-NH-CH CH- 2 \ ^ 2

   ³ It

   -C

   C-D

   0 11 C-D

   CH 1

   CH₃ §

   DH
   1

   CH

   H-CH₂-NH-C CH₂ C

   C-O Ii -0

   20 oder .deren therapeutisch verträgliche Salze ergeben.