DD202161A5 - Verfahren zur herstellung von in stellung 6 substituierten hexahydroindazoloisochinolinen oder hexahydroisoindoloisochinolinen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von in Stellung 6 substituierten Hexahydroindazoloisochinolinen oder Hexahydroisoindoloisovhinolinen der allgemeinen Formel I, worin R fuer H, (C tief 1-C tief 2)-Alkyl, Allyl oder benzyl steht, R hoch 1 und R hoch 2 unabhaengig H, OH, oder (C tif 1-C tief 3)-Alkoxy bedeuten und Z fuer die aus dem beiligenden Formelblatt hervorgehenden drei Brueckenglieder steht, in dessen letztem R hoch 3 fuer H oder -C-(C tief 1-C tief 2)-Alkyl steht, durch Cyclisierung eines 8-Dimethylaminomethylenderivats mit einem entsprechenden Amin. Beispielsweise wird zur Herstellung eines tautomeren Gemischs aus 8 methyl=4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo (7,6,5-ij) isochinolin und 6-Methyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo (7,6,5-ij) isochinolin 1 Methyl-7-oxo-8dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-1H-benzo (de& chinolin mit Wasserfreiem Hydrazin in Methanol umgesetzt. Die hierdurch erhaeltlichen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar, die beispielsweise die physiologische Rolle von Dopamin beeinflussen. In dieser Eaigenschaft zeichnen sie sich unter anderem als Dopaminantagonisten oder als Dopaminagonisten aus.

Description

238403 \

Aktenzeichen: X-5493

Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin

10 Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von in Stellung 6 substituierten Hexahydroindazoloisochinolinen oder Hexahydroisoindoloisochinolinen.

15 Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung 6 substituierten Hexahydroindazoloisochinolinen oder Hexahydroisoindoloisochinolinen der allgemeinen Formel I

AAA

25 f

30 worin

R für H, (C,-C,)-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht,

1 2

R und R unabhängig voneinander H, OH oder (C,-Cj)-AIkoxy bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls einer der

12 (

Substituenten R oder R für OH steht, der andere

or 1 2 '

der Substituenten R oder R dann nicht (C₁-C₃)-Alkoxy ist, Z folgende Ringglieder bedeutet

238403 1

oder

R³ für H oder -C-(C₁-C₃)-Alkyl steht und die punktierte Linie eine Doppelbindung entweder in der Stellung 7a-10a oder in der Stellung 7a-8 bedeutet, und den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I₁ bei denen R für H oder Benzyl steht,eignen sich in erster Linie als Zwischenprodukte, während diejenigen Verbindungen, bei denen R für (C,-C₃)-Alkyl oder Allyl steht, vorwiegend zur Veränderung des physiologischen Einflusses von Dopamin verwendet werden, und zwar entweder als dopaminergische Mittel oder als Dopaminantagonisten. Dieje-

1 2

nigen Verbindungen, bei denen R oder R für (C,-C₃)-Alkoxy stehen, sind nicht nur als Dopaminagonisten oder Dopaminantagonisten brauchbar, sondern auch als Zwischenprodukte geeignet, da sie sich in Verbindungen überführen lassen, bei denen entweder R Substituenten für OH stehen.

12

lassen, bei denen entweder R oder R oder beide diese

In obiger allgemeiner Formel bedeuten die Angaben (C,-C₃) Alkyl und (C,-C₇)-Alkoxy beispielsweise Methyl, Methoxy, Ethyl, Ethoxy, n-Propyl oder n-Propoxy.

Steht die Brücke Z in obiger allgemeiner Formel I für

/ oder /

HN-——· N · ,

dann sind hierdurch zwei Tautomere in einer Weise darge-

238403 1 stellt, wie sie für die zeichnerische Wiedergabe dreidimensionaler Moleküle in zwei Dimensionen üblich ist. Bei den beiden Pyrazolringisomeren handelt es sich jedoch in Wirklichkeit um ein Resonanzhybrid der beiden Strukturen, wobei die negative Ladung (Elektronenpaar) ein Stickstoffatom gegenüber dem anderen Stickstoffatom bevorzugt, so daß das Proton zwischen den beiden Stickstoffatomen lokalisiert ist. Durch die Festlegung eines Tautomers wird jedoch automatisch auch das andere Tautomer festgelegt, da beide Tautomeren in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen.

Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören die SaI-ze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsaure oder phosphoriger Säure, und die Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie beispielsweise aliphatischer Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren. Einzelbeispiele für solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methyübenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate und Naphthalin-2-sul-

_ 4 1 fonate.

238403 1

Im folgenden werden verschiedene Beispiele von Verbindungen aus der allgemeinen Formel I angeführt. Obwohl hier lediglich die 4,5,6,6a,7,9-Hexahydro-Tautomeren gezeigt sind, sollen damit selbstverständlich auch die entsprechenden 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomeren gemeint sein:

1-Ethoxy-6-n-propy1-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochinolin-Maleat,

l-Methoxy-6-ethyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-

ij/isochinolin-Sulfat,

1,2-Diethoxy-6-allyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo-/7,6,5-ij7isoch4nolin-Dihydrochlorid, 6-Benzyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochi-

nolin-Lactat,

1,2-Dimethoxy-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/-

isochinolin-Tartrat,

1,2-Dihydroxy-6-benzyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo-/7,6,S-i^isochinolin-Dihydrogenphosphat, 2-Hydroxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo-/7,6,5-ij7isochinolin-Dinitrobenzoat, 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo-/4,5,6-ij/isochinolin-Hydrochlorid, 6-n-Propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo/4,5,6-ij/iso-

chinolin-Maleat,

1,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo-

/4,5,6-ij7isochinolin-Disulfat,

1,2-Dihydroxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo-/4,5,6-ij7isochinoli"n-Dihydrobromid, 1,2-Dimethoxy-6-benzy1-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo-

/4,5,6-ij7isochinolin-Tartrat,

6-Benzyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo/4,5,6-ij/isochinolin-Hydrochlorid, χ,2-Dimethoxy-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo/4,5,6-ij/-

isochinolin-Maleat,

1,2-Dihydroxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo-

/4,5,ö-iJ/isochinolin-Hydrobromid,

Z ,104 U

1,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo-

(\,5,6-ij/isochinolin-Maleat,

1,2-Dimethoxy-6-ethyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo- ^4,5,6-ij/isochinolin-Tartrat und 1,2-Dihydroxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo-

/4,5,6-ij/isochinolin-Maleat.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man ein 8-Dimethylaminomethylen-Derivat der allgemeinen Formel II

15 .„_.,.,

worin

R die oben angegebene Bedeutung hat und

4 5 R sowie R unabhängig voneinander (C,-C₃)-Alkoxy oder H

25 bedeuten,

(a) entweder mit einem Amin der allgemeinen Formel

R⁶-NH₂,

worin R für NH₃- steht, in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z für

35 . . τ _oder η

steht, umsetzt, oder

238403 1

(b) mit einem Amin der allgemeinen Formel

R⁶ - NH₂, O

worin R für MO-C-CH₂- steht, wobei M für K oder Na steht, und einem (C,-C-)-Alkylanhydrid umsetzt und hierdurch zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangt, bei denen Z für

steht, O

3 Il

die Verbindungen, bei denen R für -C-(C,-C2)-Alkyl steht,zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für H steht, gegebenenfalls hydrolysiert,

1 2

die Verbindungen, bei denen R und/oder R für (C₁-C₃)-Alkoxy steht, zur Bildung von Verbindungen der allge-

12 mein Formel I, bei denen R und/oder R für OH steht,

gegebenenfalls dealkyliert, und

die Verbindungen, bei denen R für H steht, zur Bildung

von Verbindungen, bei denen R für (C₁-C₃)-Alkyl oder

Allyl steht, gegebenenfalls einer reduktiven Alkylierung unterzieht.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, bei denen Z für

oder

ft -«

steht, sind in Stellung 6 substituierte Hexahydroindazoloisochinoline. Diese Verbindungen werden gemäß obiger Verfahrensvariante (a) hergestellt, indem man eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel II mit wasserfreiem Hydrazin in einem nicht reaktionsfähigen Lö-

238403 1 sungsmittel umsetzt. Beispiele für einige hierzu geeignete Lösungsmittel sind C-, -C,-Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Chloroform, Methylendichlorid, Ether, insbesondere Diethylether, Benzol oder Toluol. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa .0⁰C bis 100⁰C durchgeführt, wobei ein Arbeiten bei Raumtemperatur bevorzugt ist.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, bei denen Z für 10

steht, sind in Stellung 6 substituierte Hexahydroisoindoloisochinoline. Diese Verbindungen werden gemäß obiger Verfahrensvariante (b) hergestellt, indem man eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel II mit einem Alkalimetallglycinat, beispielsweise mit K- oder Na-Glycinat, unter anschließender Behandlung mit einem (C₁-C₂)-Alkylanhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel werden hierzu vorzugsweise (C,-C,)-Alkohole verwendet. Die Umsetzung führt zu einem Produkt der allgemeinen Formel I, worin R³ für O -

Il

(C₁-C₉J-C- steht. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für H steht, hydroly-

siert man die Gruppe (C₁-C₂)-C- mit einer starken Base, wie Natriumethoxid,Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid, in einem Alkohol als Lösungsmittel.

-2MlG.i982*ü2tiiiO5

238403 1

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als neue Zwischenprodukte benötigten 8-Dimethylaminomethylenderivate der allgemeinen Formel II

OH-N(CHa)S

R^w

(II)

worin

R für H, (C₁-C,)-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht und

4 5 R sowie R unabhängig voneinander H oder (C,-C-)-Alkoxy bedeuten,

lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, daß man ein in Stellung 1 geeignet substituiertes 7-Oxo-2,3,7,8,-9,9a-hexahydro-lH-benzo/de7chinolin der allgemeinen Formel III _

4 5 7 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit Dimethylformamidacetal, Tris(dimethylamino)methan oder Bis(dimethylamino)methoxymethan umsetzt.

-2AU&19S2*O26äO.-

25 30 35

Die als Ausgangsmaterialien benötigten und in Stellung 1 substituierten 7-Oxobenzo/de/chinöline der allgemeinen Formel III werden, je nachdem, ob R für H oder für Alkoxy steht, nach etwas voneinander verschiedenen Wegen hergestellt. In HeIv. Chim. Acta 56, 759 (1973) wird beispielsweise die Herstellung von 5,6-Dimethoxy-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo₎/de7chinolin (Formel III, worin R und R für Methoxy stehen und R Methyl ist) beschrieben, indem man zunächst N-(3,4-Dimethoxyphenylethyl)-ß-(methoxycarbonyl)propionamid durch Cyclisierung in Methyl-ß-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolinyl)-propionat überführt. Durch Quaternisierung dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin X für Halogen steht und R die oben angegebene Bedeutung hat, und anschließende Reduktion des dabei erhaltenen quaternären Salzes mittels Borhydrid unter nachfolgender Hydrolyse des Reduktionsprodukts gelangt man dann zu ß-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochino-IyI)propionsäure, dessen abschließende Cyclisierung mit Pyrophosphorsäure, Oleum oder dergleichen dann zum ge-

-2.AUG.1⁽382*ü2«:-iO5

-ιοί würisehteii ^Öxö^-Dörivät fünft*

Z38403 1

Gibt es keine Aktivierung des Benzolrings in ortho-Stellung zu einer Seitenkette, wie bei einem 3,4-Dimethoxyethylamin, die beim Verfahren gemäß HeIv. Chim. Acta 56, 759 (1973) gegeben ist, dann wird nach einem etwas anderen Verfahren gearbeitet. Dieses Verfahren besteht in einer Kondensation von 1-Methylisochinolin mit Chloral, wodurch man nach entsprechender Reinigung zum l-(3,3,3-Trichlor-2-hydroxypropyl)isochinolin der Formel VI

ΑΛ

III ι <^vi>

CHsCHOHCCI a gelangt.

Durch anschließende Behandlung dieser Verbindung der Formel VI mit einer Base, beispielsweise mit wäßrigem Alkalimetallhydroxid, kommt es sowohl zu einer Hydrolyse der Trichlormethylgruppe unter Bildung einer Carboxylgruppe als auch zu einer Dehydratisierung des erhaltenen MoIeküls, so daß schließlich die ß-(1-IsochinolinyDacrylsäure der Formel VII

V s\ J* (VII)

:h-cooh

entsteht

35

Im Anschluß daran wird die Acrylsäuregruppe der Verbindung der Formel VII über das entsprechende Säurechlorid mit einem niederen Alkanol verestert. Sodann hydriert man

238403 \

die erhaltene Acrylatestergruppe zur Bildung einer Propionatgruppe (Formel VIII), was vorzugsweise mittels Raney-Nickel erfolgt. Statt dessen können jedoch auch andere Katalysatoren verwendet werden, wie Adams-Katalysator (PtO₂)- Die Hydrierung wird unter mäßig erhöhten Wasserstoff partialdrücken durchgeführt, beispielsweise unter Drücken von 3,515 bis 4,218 g/cm², und der Acrylatester wird mit einem niederen Alkanol verdünnt, und zwar vorzugsweise dem gleichen Alkanol, das man auch zur Veresterung der Acrylsäure verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

^ A J¹" (viii).

CH2-CH2-COO (C1 -C₃ Hvlky 1

Im Anschluß daran quaterniert man das Ringstickstoffatom beispielsweise mittels Methyliodid, Ethyliodid, n-Propyliodid, Allyliodid, Benzylbromid oder Methylfluorsulfonat und reduziert das erhaltene quaternäre Salz dann mittels eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, welches nicht zugleich auch eine Reduktion der Estergruppe ergibt. Normalerweise verwendet man Natriumborhydrid für diese Reduktion. Als Produkt dieser Reaktionsreihe erhält man ein ß-1,2,3,4-Tetrahydro-l-isochinolinyl)propionat (IX), worin R für (C₁-C₃)-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht,nämlich eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

35 * T

Ha-CHs-COO (Ci-Cs)-Alkyl

30

Durch Hydrolyse der Propionatgruppe dieser freien Säure gelangt man zu einer ß-/l-Methyl-(Ethyl-, Propyl-, AlIyI- oder Benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl/propionsäure (Va), und zwar normalerweise in Form eines Säureadditionssalzes, wie beispielsweise eines Hydrochlorids, nämlich einer Verbindung der allgemeinen Formel Va

iv A JiJ-R⁷ ' (Va)

^Ha-CHa-COOH

Die Cyclisierung dieser Verbindung mittels Oleum, Phosphorpentoxid und Methansulfonsäure, Polyphosphorsäure oder dergleichen als stark saures Cyclisierungsmittel führt dann zu dem als Zwischenprodukt gewünschten 1-Methyl-(Ethyl-, Propyl- Allyl- oder Benzyl)-7-oxo-2,3,7,0,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de/chinolin (IV)(Formel III), falls R⁴ und R⁵ für H stehen und R⁷ für C₁-C₃-Alkyl, Allyl oder Benzyl) steht, nämlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

SV*

25

I U J₁ „7

Bedeutet der Substituent R Methyl, dann können die oben genannten beiden Stufen der Synthese auch umgekehrt werdeni Diese bedeutet, daß man die ß-(1-Isochinolinyl)-acrylsäure VII verestern und den erhaltenen Acrylatester mit Methylfluorsulfonat quaternisieren kann und das dabei erhaltene quaternäre Methylsalζ dann mit Borhydrid reduzieren kann, wodurch man zu einem Acrylatester der allgemeinen Formel X

238403 A

VN

:hs x

:H=CH-COO-( Ci-Cs)-Alkyl

gelangt. Durch Hydrierung der Doppelbindung der Acrylatseitenkette mittels Raney-Nickel und nachfolgende Hydrolyse des dabei anfallenden Propionatesters gelangt man dann zu einem Propionsäure-Derivat (Formel Va, worin R für CH-j steht). Die Cyclisierung dieses Derivats führt

7 zu einem tricyclischen Keton (Formel IV, worin R für

CH₃ steht).

Führt man die Quaternisierung nach einem der beiden Verfahren unter Verwendung eines Benzylhalogenids (oder eines Benzylpseudohalogenids) durch, dann erhält man als Endprodukt der jeweiligen Reaktionsfolge ein 6-Benzyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin und dessen 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer. Durch übliche Abspaltung der Benzylgruppe von den hierbei erhaltenen Verbindungen mittels katalytischer Hydrierung gelangt man zu erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel I, bei denen R für H steht, und diese Zwischenprodukte lassen sich durch reduktive Alkylierung, beispielsweise mittels Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Acrylaldehyd und Natriumcyanoborhyrid in einem niederen Alkahol, wie Methanol, in die entsprechenden erfindungsgemäßen N-Methyl-, N-Ethyl-, N-n-Propyl- oder N-Allyl-Verbindungen überführen (Verbindungen der Formel I, worin R für (C^C^-Alkyl oder Allyl steht). Hierzu kann auch eine katalytische Hydrierung angewandt werden.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei de-

4 5 nen R und R entweder jeweils für (C₁ -C-,) -Alkoxy stehen

4 5 oder bei denen einer der Substituenten R oder R für (C,-C,)-Alkoxy steht und der andere.dieser Substituenten

ium \ H bedeutet, läßt sich die Alkoxygruppe in bekannter Weise dealkylieren, beispielsweise mittels 48 %-igem HBr in Eisessig, wodurch man zu Verbindungen der allgemeinen

1 2

Formel I gelangt, bei denen R und/oder R für OH stehen.

Die Verbindungen der Formel I und die aus drei Ringen bestehenden Zwischenprodukte der Formeln II, III und IV enthalten ein asymmetrisches Zentrum, nämlich das Kohlenstoffatom in Stellung 7a bei den Verbindungen der Formel I und das Kohlenstoffatom in der Stellung 9a bei den Verbindungen der Formeln II, III oder IV. Diese Verbindungen kommen daher in zwei Diastereoisomerenformen vor. Beim üblichen Syntheseverfahren werden die beiden Stereoisomeren in gleichen Mengen gebildet, so daß das jeweili- ge Produkt in Form eines dl-Paars oder Racemats isoliert wird. Das Racemat läßt sich durch bekannte Verfahren oder durch Salzbildung mittels einer optisch aktiven Säure in seine Stereoisomerenkomponenten auftrennen. Es ist bisher nicht bekannt, ob jedes der Stereoisomeren über ein gewisses Ausmaß an physiologischer Wirksamkeit verfügt oder ob die gesamte Wirksamkeit nur bei einem einzelnen Isomer liegt. Unabhängig davon gehören zur Erfindung alle Isomeren, die entweder über eine dopaminergische Wirksamkeit oder eine Wirksamkeit als Dopaminantagonist verfügen oder die beide Wirksamkeiten zugleich aufweisen. Racemische Mischungen aus einem physiologisch aktiven Isomer und einem inaktiven Isomer verdanken ihre pharmakologische Wirksamkeit dem jeweils aktiven Isomer.

-2*1982*02^05

Ausführungsbeispiele;

238403 1

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen weiter erläutert. Die darin angegebenen NMR-Daten sind unter Verwendung eines 100 mHz-Geräts in CDCl., gemessen.

Beispiel 1

Herstellung von 6-Methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo-/7,6,5-ij/isochinolin und 6-Methyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin

Zur Bildung eines Reaktionsgemisches löst man 50 g 1-Methylisochinolin, 40 g Pyridin und 70 g Chloral in 400 ml Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 2,7 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, worauf man es über Nacht auf Raumtemperatur kommen läßt. Sodann verdampft man die flüchtigen Bestandteile und löst den dabei erhaltenen Rückstand in Ether. Die Etherlösung wird durch Magnesiumsilicatgel (Florisil) filtriert und das Filtrat mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. 1-(3,3,3-Trichlor-2-hydroxypropylj isochinolin-Hydrochlorid ist in Ether unlöslich, so daß es ausfällt und durch FiI-trieren gewönnen wird. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Filterkuchens aus Methanol-Ether gelangt man zu Kristallen, die bei etwa 217⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse:

berechnet: C = 44,97, H = 3,39, N = 4,28, Cl =43,36 gefunden: C = 44,31, H = 3,12, N = 4,02, Cl = 43,38

Bei einem zweiten Versuch, ausgehend von 15 g 1-Methylisochinolin gelangt man zu 29,28 g l-(3,3,3-Trichlor-2-hydroxypropyl)isochinolin-Hydrochlorid, das bei etwa 210⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Sodann stellt man eine Lösung her aus 100 ml 50 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid, 50 ml Wasser und 150 ml Ethanol. Diese Lösung wird hierauf mit 10 g l-(3,3,3-Trichlor-2-hydroxypropyl)isochinolin-Hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während dieser Zugabe auf etwa 50⁰C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und durch Zusatz, von 12n wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 6 angesäuert. Die erhaltene Lösung wird dann mehrmals mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden abgetrennt, vereinigt und getrocknet. Durch Verdampfen der getrockneten Lösung unter Vakuum gelangt man zu einem festen Rückstand aus der bei obiger Umsetzung gebildeten ß-(1-Isochinolinyl)acrylsäure. Die Umkristallisation dieses Rückstands aus einem Gemisch aus Methanol und Chloroform führt zu Kristallen, die bei etwa 172 bis 174⁰C unter kräftiger Zersetzung

schmelzen. ,

Analyse:

berechnet: C = 72,35, H = 4,55, N = 7,05 gefunden: C = 72,14, H = 4,56, N = 6,71 25

Bei einem zweiten Versuch unter Verwendung von 10 g ΙΟ, 3, 3-Trichlor-2-hydroxypropyl)isochinolin-Hydrochlorid erhält man etwa 3,5 g der obigen Acrylsäure.

Man löst 3,5 g ß-(1-Isochinolinyl)acrylsäure in etwa 250 ml Methanol und kühlt die erhaltene Lösung in einem Gemisch aus Eis und Wasser. Sodann gibt man hierzu tropfenweise 2 ml Thionylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen etwa 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur etwa 4 Tage gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, worauf man das zurückbleibende Reaktionsgemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit Chloro-

238403 1

form extrahiert, und die Chlorofprmschicht wird abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu dem bei obiger Reaktion gebildeten Methyl-ß-(l-isochinolinyl)acrylat. Der Rückstand wird in Ether suspendiert und die Suspension über 150 gMagnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert. Als Eluiermittel wird Ether verwendet. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung den gewünschten Methylester enthalten, werden gesammelt und durch Verdampfen unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch anschließende Umkristallisation des dabei erhaltenen festen Esters aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether-Hexan gelangt man zu 895 mg Methyl-ß-{1-isochinolinyl)-acrylat, das bei 57 bis 59°C schmilzt.

Analyse: ·

berechnet: C = 73,23, H .= 5,20, N = 6,57 gefunden: C = 72,97, H = 5,06, N = 6,28

20

Bei einem anderen Verfahren, bei dem man die Zwischenprodukte nicht isoliert, gibt man 22 g l-(3,3,3-Trichlor-2-hydroxypropyl)isochinolin-Hydrochlorid unter Kühlung auf 25°C zu einer Lösung aus 200 ml 50 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid, 100 ml Wasser und 300 ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt, worauf man es abkühlt und auf einen pH-Wert von etwa 2 ansäuert. Sodann werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der anfallende feste Rückstand wird mit Methanol behandelt und dann abfiltriert. Das Filtrat wird mit 350 ml Methanol verdünnt und dann abgekühlt. Im Anschluß daran versetzt man das Ganze tropfenweise mit 15 ml Thionylchlorid. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mittels 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt und die alkalische Lösung mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte

J 8403 1 werden abgetrennt, vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 6,20 g Methyl-ß-(1-isochinolinyl)acrylat.

Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 24,5 g Methyl-ß-(1-isochinolinyl)acrylat, 15 g Methylfluorsulfonat und 400 ml Methylendichlorid. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es abkühlt und die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt. Der das bei obiger Reaktion gebildete Fluorsulfonatsalz von Methyl-ß-(2-methyl-l-isochinolinyl)acrylat enthaltende Rückstand wird in etwa 800 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird in kleinen Anteilen mit 25 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das wäßrige Gemisch mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden abgetrennt, vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewäsehen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Ethylacetats gelangt man zu 22,5 g an bei obiger Umsetzung gebildetem Methyl-ß-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)acrylat.

Bei einem anderen Versuch quaternisiert man den Isochinolinylacrylatester mit Methyliodid in Acetonitril und reduziert das Ganze dann mit Borhydrid, wodurch man zu 1,03 g Methyl-ß-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)-acrylat gelangt.

Zur Bildung des Hydrochlorids löst man die ölige freie Base in Ether und sättigt die Etherlösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Durch anschließende Umkristallisation des dabei angefallenen Hydrochlorids aus einem Gemisch aus Methanol und Ether gelangt man zu einer Verbindung, die bei 162 bis 164°C unter Zersetzung schmilzt.

238403 1

1 Elementaranalyse:

berechnet: C = 62,80, H = 6,78, N = 5,23, Cl = 13,24 gefunden: C = 62, 58,H = 6,57, N = 5,19, Cl = 13,37

Man hydriert 0,73 g Methyl-ß-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinyl)acrylat unter Verwendung von 1 g Raney-Nickel in 98 ml Methanol bei 4218 g/cm². Das bei der Hydrierung erhaltene Gemisch wird filtriert und dann zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Ether gelöst und die Etherlösung durch Magnesiumsilicatgel (Florisil) filtriert. Das Etherfiltrat wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und der dabei angefallene Rückstand aus einem Gemisch aus Methanol und Ether kristallisiert, wodurch man zu 40 mg Methyl-ß-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrq- (J 1-isochinolinyl Jpropionat-Hydrochlorid gelangt, das bei 110 bis 112°C schmilzt.

Analyse: · .

berechnet: C = 62,33, H = 7,47, N = 5,19, Cl = 13,14 gefunden: C = 62,59, H = 7,41, N = 5,26, Cl = 13,22

Zur Herstellung einer Lösung vermischt man 1,39 g des in obiger Weise erhaltenen Esterhydrochlorids und 100 ml In wäßriger Chlorwasserstoffsäure miteinander. Die erhaltene saure Lösung wird etwa 25 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand aus dem bei obiger Hydrolyse gebildeten ß-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)propionsäure-Hydrochlorid wird mit etwa 250 ml siedendem Aceton behandelt. Sodann wird das Ganze abfiltriert, das Filtrat auf etwa 100 ml eingeengt und anschließend abgekühlt. Auf diese Weise gelangt man zu 320 mg ß-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)propionsäure-Hydrochlo- rid, das bei 147 bis 149°C unter Zersetzung schmilzt.

Z38403 1

1 Analyse:

berechnet: C = 61,05, H = 7,09, N = 5,48 gefunden: C = 61,19, H = 6,88, N == 5,48

Bei einem ähnlichen Versuch unterzieht man 22,5 g des ungesättigten Esters als Ausgangsmaterial einer Reduktion mittels Raney-Nickel und einer anschließenden Hydrolyse der Estergruppe, wodurch man zu 13,2 g des freien Propionsäuresalzes gelangt, das bei 141 bis 144°C unter Zersetzung schmilzt. Bei einem dritten Versuch gelangt man ausgehend von 5,3 g Methyl-ß-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-lisochinolinyl)propionat zu 4,3 g ß-(2rMethyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinyl)propionsäure-Hydrochlorid, das bei 144 bis 147°C schmilzt.

4,3 g ß-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)propionsäure-Hydrochlorid gibt man in kleinen Anteilen zu 80 ml eines Gemisches aus 18 molarer wäßriger Schwefelsäure und 20 ml rauchender Schwefelsäure (etwa 65 % SO,).

Dieses Gemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre etwa 2,5 Stunden auf 85 bis 90⁰C erhitzt. Anschließend gießt man das Gemisch auf Eis und stellt die erhaltene wäßrige Lösung durch Zugabe von 50 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch. Die alkalische Lösung wird mehrmals mit gleichen Volumina Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 2,60 g an bei obiger Reaktion gebildetem amorphem 1-Methyl-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-lH-benzo- ^de7chinolin.

Ein zweiter Versuch führt ausgehend von 2,6 g Ausgangsmaterial zu 0,37 g freier Base

35

Die freie Base wird in Ether gelöst und die Etherlösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch man zum entsprechenden Hydrochlorid gelangt. Nach Umkristalli-

sation dieses Hydrochlorids aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ether erhält man in praktisch quantitativer Ausbeute l-Methyl^-oxo^^^e.iJ^a-hexahydro-lH-benzo/de/chinolin-Hydrochlorid, das bei etwa 275⁰C unter Zer-

5 setzung schmilzt.

Analyse:

berechnet: C = 65,68, H = 6,78, N = 5,89, Cl = 14,91 gefunden: C = 65,48, H = 6,54, N = 6,08, Cl = 14,64

2,4g ß-(2-Methyl-2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)propionsäure-Hydrochlorid unterzieht man einem Ringschlußverfahren unter Verwendung von Phosphorpentoxid und Methylsulf onsäure, wodurch man zu 2,0 g des lH-Benzo^de/chi-

15 nolins gelangt.

Ein Gemisch aus 2 g l-Methyl-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo/de/chinolin und 50 g Dimethylformamidacetal wird etwa 15,5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die Lösung dann durch Magnesiumsilicatgel (Florisil) filtriert. Durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 1,9 g einer Verbindung, die im Dunnschichtchromatogramin nur einen wesentlichen Fleck und kein Ausgangsmaterial zeigt. Durch Umkristallisation des beim ähnlichen Versuch erhaltenen gleichen Produkts aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Hexan erhält man 620 mg l-Methyl-7-οχο-δ-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de/-chinolin, das bei 99 bis 101⁰C schmilzt.

NMR: (6) Η-Atome Multiplizität Gruppe 35

7,8-8,0	1	m	Aryl-H und -C=C-H
7,2-7,4	2	m	Aryl-H
3,2	6	S	N-(CH3J2 (Stellung 8)
2,5	3	S	N-CH3 (Stellung 1)

238403 1

1 Analyse:

berechnet: C = 74/97, H =7,86, N = 10,93 gefunden: C = 74,74, H 7,93, N « 10,64

Man löst 3,2 g l-Methyl^-oxo-e-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de7chinolin in 100 ml Methanol. Die Lösung wird mit 2 ml wasserfreiem Hydrazin versetzt und dann unter Stickstoffatmosphäre etwa 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es abkühlt und zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum eindampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung über 35 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von zunehmend höheren Mengen (2 bis 5 %) an Methanol als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse eine einzige Substanz enthalten, werden vereinigt. Ferner werden auch die Fraktionen vereinigt und rechromatographiert, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mehr als eine Substanz enthalten. Auf diese Weise gelangt man zu 2,0 g des bei obiger Reaktion entstandenen reinen amorphen 6-Methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij7isochinolins und seines Tautomers, nämlich des 6-Methyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo^7,6,5-ij/isochinolins. Zur Bildung des Hydrochlorids des tautomeren Gemisches löst man die erhaltene amorphe freie Base in Ethanol und versetzt die Lösung mit 0,7 ml 12n wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Durch Umkristallisation des festen Hydrochlorids aus Methanol gelangt man praktisch quantitativ zu Kristallen, die bei etwa 26O⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse:

berechnet: C = 64,24, H = 6,16, N = 16,05, Cl = 13,54 gefunden: C = 64,44, H = 6,10, N = 16,26, Cl = 13,58

Unter Verwendung eines Überschusses an Chlorwasserstoff-

Z J Ö4

säure stellt man ferner auch das entsprechende Dihydröchlorid her. Dieses Salz schmilzt bei über 24O⁰C unter Zersetzung.

5 Bei spiel 2

Herstellung von 6-n-Propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo-/7,6,5-1371SOChInOUn und 6-n-Propyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochinolin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 22 g l-(3,3,3-Trichlor-2-hydroxypropyl)isochinolin-Hydrochlorid mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid zu ß-(1-Isochinolinyl)acrylsäure um. Diese Säure wird dann mit Thionylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid umgesetzt. Durch anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen Säurechlorids mit Methanol gelangt man in 49 %-iger Ausbeute zum entsprechenden Methylester. Der erhaltene Acrylatester wird hierauf unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens mittels Raney-Nickel hydriert, wodurch man 18 g (Ausbeute 80,5 %) Methyl-ß-(l-isochinolinyl)propionat in Form eines gelben Öls erhält.

Sodann wird das Stickstoffatom dieser Isochinolinylverbindung mittels Propyliodid in Acetonitril als Lösungsmittel quaternisiert. Im Anschluß daran reduziert man das erhaltene quaternäre Salz mit Natriumborhydrid in Ethanol unter Bildung von Methyl-ß-(2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinyl)propionat. Ausgehend von 7,7 g Ausgangsmaterial gelangt man hierdurch zu 4,2 g des entsprechenden Tetrahydroderivats (Ausbeute = 44,9 %). Zur Bildung des Hydrochlorids setzt man eine etherische Lösung der erhaltenen Verbindung mit gasförmigem Chlorwasserstoff um und gelangt so zu dem bei 151 bis 153⁰C schmelzenden Salz. 35

Massenspektrum: m/e = 215 (freie Base) Analyse: berechnet: C = 62,28, H = 5,23, N= 5,59, O = 12,75,

Cl = 14,14

gefunden: C = 62,10, H = 5,40, N = 5,43, O =12,93, Cl = 14,35

Man löst etwa 4,2 g Methyl-ß-(2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinyl)propionat über eine Zeitdauer von etwa 20 Stunden in Gegenwart von 200 ml In wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Sodann verdampft man die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum und behandelt den anfallenden glasartigen Rückstand mit Aceton. Auf diese Weise erhält man 2,49 g eines weißen Feststoffs aus ß-(2-n-Propyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinyl)propionsäure-hydrochlorid, das bei etwa 208 bis 209⁰C schmilzt.

Zur Herstellung einer Suspension gibt man 5 g Phosphorpentoxid zu 50 g Methansulfonsäure (35 ml). Die Lösung wird dann mit 3,5 g ß-(2-n-Propyl-l,2,3,4-tetrahydro-lisochinolinyl)propionsäure-Hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad auf 85 bis 90⁰C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und das wäßrige Gemisch durch Zugabe von 50 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird mehrmals mit gleichen Volumina Methylendichlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu einem amorphen Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten l-n-Propyl-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydrolH-benzo^d§7chinolin. Der Rückstand wird in Ether gelöst und die Etherlösung über 50 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Ether als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die gewünschte Verbin-

238403 1

dung enthalten, werden vereinigt. Durch anschließende Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum von den vereinigten Fraktionen gelangt man zu l_r35 g (Ausbeute = 47,5 %) eines braunen Öls. Man löst eine Teilmenge dieses Öls in Ether und sättigt die Etherlösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das hierdurch gebildete l-n-Propyl-7-oxo-' 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo/d§7chinolin-Hydrochlorid schmilzt nach Umkristal!isation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ether bei über 240⁰C. Es weist ein Massenspektrum m/e von 229 auf.

Analyse:

berechnet: C = 67,79, H = 7,59, N - 5,27, O = 6,02 Cl = 13,34 gefunden: C = 67,51, H = 7,60, N = 5,19, O = 6,27,

Cl = 13,53

Durch Dünnschichtchromatographie (9:1-Gemisch aus Chloroform und Methanol, einziger Fleck) ergibt sich ein R_f-Wert von 0,80.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren löst man 1,2 g l-n-Propyl-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo- ^d§7chinolin in Benzol und behandelt die Benzollösung mit 10 g Tris(dimethylamine)methan (anstelle von Dimethylformamidacetal). Nach Durchführung der Reaktion und Reinigung des Reaktionsgemisches unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens gelangt man zu 1,4 g eines dunkelroten Öls (Ausbeute = 94,1 %),aus dem bei obiger Reaktion gebildeten l-n-Propyl^-oxo-e-dimethylaminomethylen-2,3, 7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de7chinolin. Ein entsprechendes Massenspektrum ergibt für das vorwiegende Maximum einen Wert für m/.e von 284.

(δ	)	Η-Atome	Multiplizität	Gruppe	H3
3,	2	6	S	-N(CH3J2
ο,	9	3	t	-CH2CH2-C
7,	8	1	S	=CH-N

238403 1 Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens löst man 1,4 g l-n-Propyl^-oxo-e-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de7chinolin in Methanol und behandelt die Methanollösung mit wasserfreiem Hydrazin. Auf diese Weise gelangt man zu einem amorphen tautomeren Gemisch aus 6-n-Propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin und 6-n-Propyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo/7,6,S-i^isochinolin. Das tautomere Gemisch wird als Maleat isoliert, zu dessen Bildung man eine Etherlösung der freien Base mit einer Etherlösung von Maleinsäure versetzt. Das Maleat schmilzt nach wiederholter Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Methanol bei 178 bis 180⁰C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 0,360 g.

Im Dünnschichtchromatogramm (9:1-Gemisch aus Chloroform und Methanol) ergibt sich ein R_f-Wert von 0,58.

Analyse:

berechnet: C = 65,03, H = 6,28, N = 11,37, O = 17,32 gefunden: C= 65,18, H = 6,43, N = 11,11, O = 17,06

Massenspektrum: m/e bei 253 (freie Base). 25 Beispiel 3

Herstellung von 1,2-Dimethoxy-6-benzyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochinolin und 1,2-Dimethoxy-6-benzyl-4 , 5, 6 , 6a, 7,10-hexahydro!ndazolo,/7 ,6, 5-ij7isochino-30

Man bildet eine Lösung aus 29,5 g Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-4-oxo-4-aminobutanoat (hergestellt nach dem in HeIv. Chim. Acta 56 (1973) 759 beschriebenen Verfahren) in 125 ml Methylendichlorid. Die Lösung wird auf etwa 20⁰C gehalten und hierbei portionsweise mit 31,3 g Phosphorpentachlorid versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 150 g Eis gegossen und das anfallende

238403 1 wäßrige Gemisch durch Zugabe von 50 %-igem (Gewicht/ Volumen) wäßrigem Natriumcarbonat basisch gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die alkalische wäßrige Phase zweimal mit jeweils 150 ml Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridextrakte werden vereinigt und getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Methylendichlorids unter Vakuum gelangt man zu einem Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Methyl-ß-(6,7-dimethoxy-3.,4-dihydrq-l-isochinolinyl)propionat. Der Rückstand wird zweimal in Benzol gelöst, worauf man jeweils unmittelbar das Benzol verdampft. Man gelangt zu 27,7 bis 30 g eines blauen Öls, das zur Bildung des quaternären Salzes in 250 ml Acetonitril gelöst und mit 24 ml Benzylbromid versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es abkühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der hierbei erhaltene Rückstand aus dem quaternären Benzylbromidsalz des Isochinolins wird in 250 ml Ethanol gelöst und die Lösung unter äußerer Kühlung anteilsweise mit 5 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reduktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und den erhaltenen Rückstand in Methylendichlorid löst. Das Methylendichloridgemisch wird in kaltes 50 %-iges wäßriges Natriumcarbonat gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die alkalische Schicht mehrmals mit gleichen Anteilen Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridextrakte werden vereinigt und getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Lo-' sungsmittels unter Vakuum gelangt man zu einem Rückstand aus Methyl-ß-(6,7-dimethoxy-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrol-isochinolinyl)propionat. Der Rückstand wird in 200 ml In wäßriger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird zur Entfärbung durch Supercell filtriert.

Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und die Acetonlösurig in Ether gegossen. Der entstandene leichte Feststoff wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Ether ge-

238403 1

waschen. Auf diese Weise gelangt man zu 19/6 g (50,1 %) ß-(6,7-Dimethoxy-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)propionsäure-Hydrochlorid, das bei 105 bis 108⁰C schmilzt. Dieses Material gibt man dann zu einer Lösung aus 57,5 g 18 molarer Schwefelsäure und 14,7 g Oleum * (60 %. SO,). Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 Minuten bei 85 bis 90⁰C gerührt und dann in ein Gemisch aus 300 g Eis und 600 ml Wasser gegossen. Das erhaltene wäßrige Gemisch wird mit 25 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt, und die alkalische Phase wird mehrmals mit gleichen Volumina Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridextrakte werden vereinigt und getrocknet. Das durch anschließende^ Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum zurückbleibende Öl wird in Ether gelöst, und die Lösung wird über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Ether als Eluiermittel chromatographiert. Hierbei werden diejenigen Fraktionen vereinigt, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das bei obiger Reaktion gebildete l-Benzyl-Sjö-dimethoxy-7-OXO-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de7chinolin enthalten. Durch anschließende Elution der Säule mit Chloroform gelangt man zu einer weiteren Menge an Material. Die Gesamtausbeute beträgt demnach 5,2 g (30,8 %). Eine Teilmenge des mit Ether eluierten Benzo^d§7chinolins, das sich in einem 9:1-Lösungsmittelsystem aus Chloroform und Methanol als einziger Fleck mit einem R^-Wert von 0,85 erweist, wird in Ether gelöst, und die erhaltene Etherlösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Der Ether wird vom entstandenen festen Hydrochlorid dekantiert. Nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ether schmilzt das dabei erhaltene Salz bei über 205⁰C.

Analyse: berechnet: C= 67,46, H = 6,47, N = 3,75, O = 12,84

Cl = 9,48

gefunden: C = 67,40, H = 6,44, N= 3,53, O = 12,67 Cl = 9,97

-«- 238403 1

1 Massenspektrum: m/e bei 337 (freie Base)

Unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens löst man 4,5 g l-Benzyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-2,3,7,8,9,9ahexahydro-lH-benzo^de7chinolin in 100 ml Benzol und versetzt die Lösung mit 10 g Tris(dimethylamino)methan. Ansonsten wird die Umsetzung und die Isolierung des erhaltenen Produkts in der beschriebenen Weise durchgeführt. Das hierdurch entstandene l-Benzyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-8-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo_</de/chi- nolin wird chromatographisch über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (bis zu 2 %) enthält, als Eluiermittel gereinigt. Man vereinigt diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte Dimethylaminomethylenderivat enthalten, und entfernt von diesen vereinigten Fraktionen dann das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum. Der angefallene amorphe Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung versetzt man mit 3,7 ml wasserfreiem Hydrazin. Ansonsten führt man die Umsetzung und die Isolierung der gewünschten Verbindung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch. Die hierbei anfallenden Tautomeren, nämlich 6-Benzyl-l,2-dimethoxy-.

4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij7isochinolin und das entsprechende 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Derivat, werden chromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Chloroform, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (0,5 bis 5 %) enthält, als Eluiermittel gereinigt. Hierbei werden diejenigen Fraktionen vereinigt, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte Indazolisochinolin enthalten. Die vereinigten Fraktionen werden zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Das anfallende glasartige Öl wird aus einem Losungsmittelgemisch aus Ether und Hexan umkristallisiert, wodurch man zu gelblichen Kristallen gelangt, die bei 153 bis 156°C schmelzen.

238403 1

Zur Bildung des entsprechenden Maleats löst man die freie Base in Methanol und versetzt diese Lösung dann mit einer Etherlösung von Maleinsäure. Auf diese Weise gelangt man in praktisch quantitativer Ausbeute zum Maleat von 6-Benzyl-1,2-dimethoxy-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7^m isochinolin und dem entsprechenden 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Derivat mit einem Schmelzpunkt von 173,5 bis 175°C.

NMR (<S ) Η-Atome Multiplizität Gruppe

3,9 6 d Jeweils -OCH₃

6,5 2 s -CH₂-0

7,5 1 s A/

ηΠ :

is ν

Elementaranalyse:

berechnet: C = 65,90, H = 5,70, N = 8,80 gefunden: C = 65,63, H =5,89, N = 8,53

20 Massenspektrum: m/e bei 361 (freie Base). Beispiel 4

Herstellung von 1,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a,7-9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin und 1,2-Dimethoxy-6-me-. thy 1-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo/7 , 6 , 5-i;i7isochinolin

Man löst 30 g Methyl-ß-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolinyl)propionat (hergestellt nach dem in HeIv. Chim.

Acta 56 (1973) 759 beschriebenen Verfahren) in 125 ml Toluol. Die erhaltene Lösung wird mit 28,4 g Methyliodid versetzt und etwa 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann dekantiert man das Toluol vom quaternisierten Dihydroisochinolin und entfernt das restliche Toluol durch Verdampfen unter Vakuum. Der zurückbleibende dunkelblaue Rückstand wird in 200 ml Ethanol gelöst und die Lösung portionsweise mit 8,2 g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Unter äußerer Kühlung wird das Reaktionsgemisch

• - 31 -

etwa 0,5 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten, worauf man Methylendichlorid zugibt und das erhaltene Gemisch auf eine Mischung aus 50 g Eis und 50 ml 50 %-igem wäßrigem Kaliumcarbonat gießt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit jeweils 100 ml Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Methyl-ß-(6,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)propionat wird in 200 ml In wäßriger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und durch Supercell filtriert. Durch anschließendes Eindampfen des Filtrats zur Trockne gelangt man zu einem öligen Rückstand. Der Rückstand wird durch Zusatz von Aceton zur Kristallisation gebracht, wodurch man zu 14,5 g eines feinkörnigen weißen Feststoffs an ß-(6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)propionsäure-Hydrochlorid gelangt, das bei 235 bis 237°C schmilzt.

Unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens cyclisiert man ß-(6,7-Dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinol inyl)propionsaure-Hydrochlorid mit rauchender Schwefelsäure zu l-Methyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de/chinolin. Ausgehend von 8,6 g des Propionsäurederivats erhält man hierbei 5,3g eines schwach gelben transparenten Öls aus dem tricyclischen Keton. Diese Verbindung ist in HeIv. Chim. Acta 56 (1973) 759 beschrieben.

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 6,2 g 1-Methyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de?chinolin mit 50 ml Dimethyl formamidacetal um. Ansonsten wird die Reaktion und die Isolierung des Produkts nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Durch chromatographische Reinigung des isolierten Produkts über Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform, das zu-

Z J Ö4

nehmend höhere Mengen an Methanol (bis zu 1 %) enthält, gelangt man zu 4,1 g eines gelben Feststoffs aus dem bei obiger Reaktion gebildeten l-Methyl-Sfe-dimethoxy-T-oxo-8-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo-

5 </de/chinolin, das bei 160 bis 162°C schmilzt.

NMR (6) Η-Atome Multiplizität Gruppe

3,2 6 s -N-(CH₃)₂

2,6 3 s -N-CH

'3 ¹⁰

(Stellung 1) H ^:

6,8 1 s MeO-i. l·

Ti

7,8 1 s HC-NMe₂

Das in obiger Weise erhaltene Dimethylaminomethylen-Derivat behandelt man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit wasserfreiem Hydrazin, wodurch man zu 2,2 g (ausgehend von 4,1 g Ausgangsmaterial) 1,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochinolin- Dihydrochlorid und seinem 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer-Dihydrochlorid gelangt, das bei etwa 230⁰C unter Zersetzung schmilzt. Diese Dihydrochloride werden dann in üblicher Weise in die freien Basen überführt. Die freien Basen löst man in Ether und versetzt die Etherlösung mit einer gesättigten Lösung von Maleinsäure. Die auf diese Weise erhaltenen Maleate von 1,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a, 7, 9-hexahydroindazolo_i/7, 6 , 5-i j/isochinolin und dem entsprechenden 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomeren schmelzen bei etwa 192,5 bis 194°C.

NMR (ι?) Η-Atome Multiplizität

238403 1

Gruppe

2,6 3,9

3 6

s d

N-CH₃ jeweils -OCH₃

η :

6,6

7,5

Analyse:

berechnet: C = 59,84, H = 5,78, N = 10,47, O = 23,91 gefunden: C = 59,65, H = 5,52, N = 10,48, O = 23,69

Massenspektrum: m/e bei 285 (frei Base). B e i s ρ i e 1 5

Herstellung von 1,2-Dihydroxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-i2?isochinolin und 1,2-Dihydroxy-6-methyl-4,b,6,6a,7,10-hexahydroindazolo^7,6,5-i^ lin.

Ein Gemisch aus 0,8 g 1,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij/isochinolin sowie dem entsprechenden 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomeren und aus 21 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure in 7 ml Eisessig wird etwa 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf etwa 135°C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der hierbei erhaltene Rückstand aus 1^-Dihydroxy-ö-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij/isochinolin und seinem 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomeren, jeweils in Form des Hydrobromids, wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und dann in Ethanol gelöst. Die Ethanollösung wird bis zum Punkt beginnender Ausfällung

238403 1 mit Ether versetzt. Der durch anschließendes Abkühlen entstehende lohfarbene Niederschlag wird abfiltriert. Das FiI-trat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man den dabei erhaltenen weißen Feststoff in Ethanol suspendiert, die Suspension filtriert und den Niederschlag trocknet. Auf diese Weise gelangt man in praktisch quantitativer Ausbeute zu 0,42 g 1,2-Dihydroxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin-Dihydrobromid und dem entsprechenden 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von etwa 240⁰C.

Analyse:

berechnet: C = 40,12, H = 4,09, N = 10,03, O = 7,63 Br = 38,23 gefunden: C = 40,37, H = 4,15, N = 10,13, O = 8,83,

Br = 36,61

Beispiel 6

Herstellung von 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochinolin und 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-4 , 5 ,6 , 6a, 7 ,10-hexahydro!ndazolo/7, 6 , 5-i;}7isochinolin.

Unter Anwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens quaternisiert man 27,7 g Methyl-ß-^T-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinyl2/propionat mit n-Propyliodid. Das dabei erhaltene quaternäre Salz wird dann nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren mit Natriumborhydrid reduziert und der hierbei anfallende Methylester zu β-^ϊ-(6,7-Dimethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl2?- propionsäure-Hydrochlorid hydrolysiert, das nach Umkristallisation aus Aceton bei etwa 172 bis 174°C schmilzt. Im Anschluß daran wird dieses Propionsaurehydrochlorid mit oleum cyclisiert, wodurch man zu l-n-Propyl-5,6 - dimethoxy-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de/chinolin in 79,7 %-iger Ausbeute gelangt. Die freie Base von Benzo/de?- chinolin behandelt man hierauf mit methanolischer Chlor-

Z J ö 4 U J I

wasserstoffsäure, wodurch man zum entsprechenden Hydrochlorid gelangt, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 206 bis 207⁰C schmilzt.

Analyse:

berechnet: C = 62,67, H = 7,42, N = 4,30,

O= 14,73, Cl = 10,88

gefunden: C = 62,41, H = 7,68, N = 4,37,

= = 14,70, Cl = 11,11 10

Massenspektrum: m/e bei 289 (freie Base).

Unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens setzt man 1,5 g des obigen 7-0xobenzo/de/chinolins (in Form der freien Base) mit 1,3 g Bis(dimethylamine)methoxymethan um, wodurch man 1,4 g l-n-Propyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-8-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo/d§7-chinolin erhält.

Durch Dünnschichtchromatographie (9:1-Gemisch aus Chloroform und Methanol) ergibt sich für diese Verbindung ein R_f-Wert von 0,65.

Die Verbindung weist ein Massenspektrum m/e von 344 auf.

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 1,4 g des obigen 7-Oxo-8-dimethylaminomethylen-Derivats mit 5 ml wasserfreiem Hydrazin um. Das bei dieser Reaktion entstehende tautomere Gemisch aus 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij/- isochinolin und l^-Dimethoxy-e-n-propylMfSiejea^flO-hexahydroindazolo^7,6,5-ij/isochinolin wird chromatographisch über Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (bis zu 2 %) enthält, als Eluiermittel gereinigt. Hierbei werden die Fraktionen, die das gewünschte tautomere Gemisch enthalten, vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in

238403 I

Ether gelöst und die Lösung mit einer gesättigten Etherlösung von Maleinsäure versetzt, wodurch man die entsprechenden Maleate erhält. Auf diese Weise gelangt man zu 0,4 g eines hellgelben Feststoffs, der nach Umkristallisation

aus einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Methanol bei 187,5 bis 188°C schmilzt.

Analyse:

berechnet: C = 61,53, H = 6,43, N = 9,78 10 gefunden: C = 61,29, H = 6,65, N = 9,46 Massenspektrum: m/e bei 313 (freie Base)

Beispiel 7

Herstellung von 1,2-Dihydroxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin und 1,2-Dihydroxy-6-npropyl-4,5,6,6a,7,lO-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7~isochinolin

Unter Anwehdung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens behandelt man 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij/isochinolin und sein 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer zur Demethylierung mit 48 %-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure. Das erhaltene tautomere Gemisch

wird dann nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gereinigt, wodurch man die Dihydrobromide von 1,2-Dihydroxy-6-n-propy1-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo</7,6,5-i^7~ isochinolin und 1,2-Dihydroxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo^7,6,5-ij7isochinolin in einer Ausbeute von 51,6 % erhält, die bei 234 bis 236°C schmelzen. Zur Umkristallisation dieser Dihydrobromide wird ein Lösungsmittelgemisch aus Ether und Ethanol verwendet.

Analyse:

35 berechnet: C = 41,40, H = 4,86, N =9,66

O = 7,35, Br = 36,72

gefunden: C = 41,26, H = 5,00, N = 9,43

O = 7,60, Br = 36,46

- 37 1 Beispiel 8

Z38403 1

Anderes Verfahren zur Herstellung von l,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochinolin und 1,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,63,7,10-hexahydroindazolo- {Ί , 6,5-ij/isochinolin.

Man löst 1 g eines tautomeren Gemisches aus 1,2-Dimethoxy-6-benzyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochino- lin und 1,2-Dimethoxy-6-benzyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin in Form der Maleate in Ethanol. Die Lösung wird dann zur Abspaltung der 6-Benzylgruppe unter Verwendung eines Palladium-Katalysators bei einem Wasserstoff druck von etwa 4,2 bar hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch erforderlichen Wasserstoffmenge wird das Hydriergemisch aus der Hydrierapparatur entnommen und der Katalysator abfiltriert. Der abfiltrierte Katalysator wird mit heißem Methanol gewaschen. Das erhaltene Filtrat wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man zu einem rotbraunen glasartigen Rückstand gelangt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung bis zum Punkt einer beginnenden Ausfällung mit Ether versetzt. Im Anschluß daran läßt man das Gemisch über Nacht bei -15°C stehen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, und der Filterkuchen wird mit Ether gewaschen. Durch Umkristallisation dieses Materials gelangt man zu einem weißlichen Feststoff aus 1,2-Dimethoxy-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin und seinem 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer .

Im Dünnschichtchromatogramm (9:1-Gemisch aus Chloroform und Methanol) ergibt sich ein R_f-Wert von 0,25.

Die Verbindung schmilzt bei über 215°C unter Zersetzung. 35

Massenspektrum: m/e = 271.

NMR ((S) Η-Atome Multiplizität Gruppe

3,9 6 d jeweils -OCH₃

H :

χ <

5 6,6 1 s MeO-V" Υ

I IT

Während der Debenzylierung wird das Maleat zum Succinat reduziert, so daß die gewünschte Verbindung in Form des Succinats (möglicherweise in Form eines Halbsuccinats) anfällt. Zur Überführung dieses Salzes in die freie Base suspendiert man das feste Salz in Wasser und versetzt das Ganze dann so lange mit 50 %-igem wäßrigem Kaliumcarbonat, bis die Lösung basisch ist. Die freie Base wird mit ChIoroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 0,5 g eines festen Rückstands. Der Rückstand wird in 2 0 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 6,2 ml 37 %-igem wäßrigem Formaldehyd und mit 0,75 g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in In wäßrige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die saure Lösung wird mit einem gleichen Volumen Ether extrahiert und der Etherextrakt verworfen. Die saure Phase wird dann durch Zugabe von 50 %-igem wäßrigem Kaliumcarbonat basisch gestellt. Die alkalische Phase wird mehrmals mit gleichen Volumina Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms unter Vakuum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu einem Rückstand von etwa 0,2 g eines gelben viskosen Öls, das im Dünnschichtchromatogramm (9:1-Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol) einen einzigen Fleck ergibt und einen R_f-Wert von 0,47 aufweist.

Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel 4 hergestellten l_#2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a_#7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochinolin und seinem 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer.

Die freie Base wird dann in üblicher Weise in das Maleat überführt, wodurch man zu gelben Kristallen gelangt, die bei etwa 195 bis 196°C schmelzen. Das NMR-Spektrum dieses Produkts ist identisch mit dem NMR-Spektrum des nach Beispiel 4 erhaltenen Maleats.

Analyse:

berechnet: C = 59,84, H = 5,78, N = 10,47 berechnet: C = 59,55, H = 5,99, N = 10,57 15

Beispiel 9

Herstellung von 1,2-Dimethoxy-6-ethyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin und 1,2-Dimethoxy-6-ethyl-4, 5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo^7 , 6, 5-i;i7isochinolin

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 13,6 g Methyl-ß-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lisochinolinyl)propionat, 60 ml Toluol, 15,6 g Ethyliodid, 100 ml Ethanol, 4,1 g Natriumcyanoborhydrid und 200 ml In Chlorwasserstoffsäure wiederholt, wodurch man nach Umkristallisation aus Aceton und Filtration zu 6,5 g (Ausbeute = 41 %) eines hell lohfarbenen Feststoffs aus ß-(6,7-Dimethoxy-2-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)pro-

30 pionsäure-Hydrochlorid gelangt.

Analyse:

berechnet: C = 58,27, H = 7,33, N = 4,25, O = 19,40 gefunden: C = 54,56, H = 7,15, N = 4,13, O = 20,85 35

Unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens cyclisiert man 5,8 g ß-(6,7-Dimethoxy-2-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl )propionsäure-Hydrochlorid mit

ZÜÖ4Ö3 1

rauchender Schwefelsäure zu 5,1 g l-Ethyl-5,6-dimethoxy-7-OXO-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo/de7chinolin. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Magnesiumsilicatgel und Methanol aufgeschlämmt und dann abfiltriert, wodurch man zu 3,0 g (Ausbeute = 64 %) der gewünschten Verbindung gelangt, die einen R_f-Wert von 0,47 hat.

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 3,0 g l-Ethyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-2,3,7,8,9,9ahexahydro-lH-benzo/de/chinolin mit 7,2 g Tris(dimethylamino)methan in 105 ml Toluol um. Durch chromatographische Reinigung des isolierten Produkts über Magnesiumsilicatgel .(Florisil) unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Methylendichlorid und Methanol gelangt man zu 3,5 g (Ausbeute =97 %) eines orangegelben Feststoffs aus 1-Ethyl-5, o-dimethoxy^-oxo-S-dimethylaminomethylen^ ,3,7,8,9,9ahexahydro-lH-benzo/de/chinolin mit einem R_f-Wert von 0,25. Diese Verbindung weist ein Massenspektrum m/e von 330 auf.

NMR (S) Η-Atome Multiplizität Grupe

H ι

7,6 1 s M« " "

\y

6,6 1 s *

3,9 6 d jeweils -0-CH₃

3.1 6 s -N-(CH₃)₂

1.2 3 t -CH₂-CH₃

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 3,5 g des in obiger Weise erhaltenen Dimethylaminomethylenderivats mit 7,4 ml wasserfreiem Hydrazin um, wodurch man zu 2,2 g (69 %) 1,2-Dimethoxy-6-ethyl-4,5,6,-6a,7^-hexahydroindazolo/^,6,5-ij7isochinolin und seinem 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer gelangt.

Z J ö 4 U J 1

NMR ( S ) Η-Atome Multiplizität Gruppe

7.4 1 s I

MeO-V' \ .^γ\

6.5 1 _s I

3,9 6 d -0-CH₃ (jeweils) I

1,2 3 t -CH₂-CH₃

Das in obiger Weise gebildete Produkt wird in heißem Methanol gelöst und die Lösung mit gesättigter Maleinsäure versetzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch man zu 2,4 g Maleatsalzen von 1,2-Dimethoxy-6-ethyl-4,5,6,6a,7,9-hexähydroindazolo/7,6,5-ij/isochinolin und dem entsprechenden 4 ,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer mit einem Schmelzpunkt von 22 3°C unter Zersetzung gelangt. Das Massenspektrum m/e beträgt 298.

Analyse:

25 berechnet: C = 60,71, H = 6,07, N = 10,11 gefunden: C = 60,80, H = 5,99, N = 9,87

Beispiel 10

Herstellung von 1,2-Dimethoxy-6-allyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij7isochinolin und 1,2-Dimethoxy-6-allyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo^7,6,5-ij7isochinolin

Man löst 5,0 g 3,4-Dimethoxy-l-(methoxycarbonylethylcarbonylaminoethyl)benzol in 15 ml Methylendichlorid. Die Lösung wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad portionsweise mit 5,3 g Phosphorpentachlorid versetzt- Sodann rührt man das Ganze zunächst weitere 15 Minuten unter

ύ Ö4UJ 1

Kühlen im Eisbad und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis und 30 ml 50 %-igem wäßrigen Kaliumcarbonat. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Methylendichlorid extrahiert, ,worauf man die organischen Schichten vereinigt, unter Vakuum von Lösungsmittel befreit und zweimal mit Toluol wäscht. Der erhaltene grünblaue Rückstand wird in 18 ml Acetonitril gelöst und die Lösung mit 5,68 g Allyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 17 ml Ethanol aufgenommen. Der erhaltene orangerote Niederschlag wird mit 20 ml Methanol versetzt, worauf man unter Rühren 2,2 g Natriumcyanoborhy-

15 drid zugibt und das Ganze in einem Eisbad

kühlt. Der Feststoff verschwindet während der Reaktion, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen der Lösungsmittel unter.Vakuum erhaltene Rückstand wird mit Methylendichlorid und 50 %-igem wäßrigem Kaliumcarbonat behandelt. Die wäßrige Schicht wird mit Methylendichlorid extrahiert, worauf man das Ganze über Natriumsulfat trocknet und eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu Methyl-ß-(6,7-dimethoxy-2-allyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)propionat. Diese Verbindung verfügt über ein Massenspektrum m/e von 319.

Analyse:

berechnet: C = 67,69, H = 7,89, N = 4,39 gefunden: C = 67,60, H = 7,64, N = 4,61

Man erhitzt 0,0169 Mol Methyl-ß-(6,7-dimethoxy-2-allyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyl)-propionat 30 Minuten mit 100 ml In Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird unter Bildung eines braunen Öls abfiltriert. Durch Entfernen des Wassers von diesem Öl unter Vakuum gelangt man zu 6,0 g eines gelben Rückstands. Der Rückstand wird in Aceton erhitzt und die Lösung dann abgekühlt, wodurch ein weißer Niederschlag entsteht, den man nach Kühlen in einem

Eisbad abfiltriert und mit Aceton sowie Ether wäscht. Auf diese Weise gelangt man zu 3,1 g (54 %) ß-(6,7-Dimethoxy-2-rallyl-l,2, 3,4-tetrahydro- 1-isochinolinyl )propionsäure-Hydrochlorid. Das Massenspektrum zeigt bei 232 ein ausgeprägtes Maximum (freie Base -CH₂CH₂GO₂H).

Analyse: berechnet: gefunden:

C= 59,73, H = 7,08, N = 4,10 C = 60,02, H = 6,98, N = 4,29

Unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens cyclisiert man 2,5 g ß-(6,7-Dimethoxy-2-allyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinyl)propionsäure-Hydrochlorid mit rauchender Schwefelsäure zu 2,9 g (95 %) l-Allyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-2,3,7,8,9, 9a-hexahydro-lH-benzo_</de7chinolin.

NMR (6)

H-Atome

Multiplizität

Gruppe

6,8

MeO-*

3,9

jeweils -0-CH₃

Analyse: berechnet: gefunden:

C = 71,06,H = 7,37, N = 4,87 C = 70,75, H = 7,48, N = 5,08

Man löst eine kleine Menge der in obiger Weise erhaltenen freien Base von Benzo^de?chinolin in Ether und leitet in die erhaltene Lösung dann Chlorwasserstoffgas ein. Der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton sowie Ether gewaschen, wodurch man zu l-Allyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de/chinolin-Hydrochlorid gelangt, das bei 186 bis 188°C schmilzt.

Ö4 U J I

1 Analyse:

berechnet: C = 63,06, H = 6,85, N = 4,33 gefunden: C = 59,65, H = 6,09, N = 1,54

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 1,9 g l-Allyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-2,3,7,8,9,9ahexahydro-lH-benzo^de7chinolin mit 4,4 g Tris(dimethylaminojmethan in 60 ml Toluol um. Durch chromatographische Reinigung des erhaltenen Produkts über Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Methylendichlorid und Methanol gelangt man zu 2,1 g (Ausbeute = 92 %) l-Allyl-5,6-dimethoxy-7-oxo-8-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo₍/de7chinolin. mit einem R^-Wert von 0,54.

NMR (6) Η-Atome Multiplizität Gruppe

H ;

⁷'^{6 l S} MeO-A^

6,6 1 s HC-NMe

3,8 6 d jeweils -OCH₃

3,0 6 s -N(CH₃J₂

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 2,1 g des in obiger Weise erhaltenen Dimethylaminomethylenderivats mit 4,1 ml wasserfreiem Hydrazin um, wodurch man zu 360 mg (Ausbeute = 19 %) l,2-Dim.ethoxy-6-allyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij7isochinolin und seinem 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer gelangt.

Z J b 4 U

NMR (S) Η-Atome Multiplizität Gruppe

H

7.4 1 s ZV

6,4 1 s 1 β

3,8 6 d jeweils -OCH₃

Das in obiger Weise erhaltene Produkt wird in Ether gelöst, und die Etherlösung wird mit einer kleinen Menge aus heißem Methanol und gesättigter Maleinsäure versetzt. Sodann wird das Ganze in einem Eisbad gekühlt, worauf man den entstandenen Niederschlag abfiltriert und mit Ether wäscht. Auf diese Weise gelangt man zu 300 mg der Maleate von 1,2-Dimethoxy-6-allyl-4,5,6,6a,7,9 —hexahydroindazolo/7,6,5-i}7isochinolin und seinem 4,5,6,6a,7,10-Hexahydro-Tautomer.

Analyse:

berechnet: C = 61,82, H = 5,90, N = 9,83 gefunden: C= 62,09, H = 5,67, N = 9,89 25

Beispiel 11

Herstellung von 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-9-acetyl-4 ,5, 6,6a,7 ,g-hexahydroisoindolo^/i, 5,6-i j/isochinolin. 30

Zur Bildung von Kaliumglycinat gibt man 0,43 g Glycin unter Rühren zu einer Lösung von 0,32 g Kaliumhydroxid in 100 ml Ethanol. Die erhaltene Lösung versetzt man dann mit 1,6 g 5,6-Dimethoxy-l-n-propyl-7-oxo-8-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo/Me/chinolin (hergestellt gemäß Beispiel 2). Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es abkühlt und das Lösungsmittel unter

Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen, worauf man das Ganze 45 Minuten unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt, abkühlt und unter Vakuum eindampft. Der Rückstand wird in gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gelöst/worauf man die Lösung mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid wäscht, über Natriumsulfat trocknet und dann unter Vakuum eindampft. Durch chromatographische Aufarbeitung des dabei erhaltenen Rückstands unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Methylendichlorid und Methanol ergibt sich ein Fleck mit einem R--Wert von 0,82. Der dunkle Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird auf 50 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) aufgegeben und mit Chloroform eluiert, wodurch man zu 1,1 g (Ausbeute = 66 %) eines Öls von 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-9-acetyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindolo-/4,5,6-ij?isochinolin gelangt. Durch Chromatographie dieses Materials unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Chloroform und Methanol ergibt sich ein einziger Fleck

20 mit einem R_f-Wert von 0,78.

Das obige Öl wird in Aceton gelöst und die Lösung mit 0,36 g Maleinsäure in Ether versetzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch aus Aceton und Ether umkristallisiert. Der entstandene grünliche Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Bei einer entsprechenden Chromatographie unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Chloroform und Aceton ergibt sich ein einziger Fleck mit einem R_f-Wert von 0,80. Auf diese Weise gelangt man zu 0,25 g Maleat von 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-9-acetyl-4,5,6_/6a,7,9-hexahydroisoindolo/4,5,6-i;i7isochinolin, das bei 85°C unter Zersetzung schmilzt.

Die Verbindung zeigt ein Massenspektrum m/e von 396 (freie Base) (Abspaltung der Acetylgruppe).

* 41

238403 1

Analyse:

berechnet: C = 63,82, ti = 6,43, N = 5,95, O = 23,80 gefunden: C = 64,10, H = 6,28, N = 5,91, O = 23,97

NMR (6)	H-Atome	Multiplizitat	Gruppe
8,2	1	S	Pyrrol-Proton
7,5	1	S	Pyrrol-Proton
4,0	6	d	Dimethoxy-Protonen
2,6	3	S	N-Acetyl

Zur Herstellung des entsprechenden 9-Wasserstoffderivats unterzieht man die obige freie Base einer stark basischen Hydrolyse unter Verwendung von Natriumethoxid und Anwendung eines MolVerhältnisses von 1:1.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für (C,-C₃)-Alkyl oder Allyl steht, beeinflussen die physiologische Rolle von Dopamin über eine entsprechende Wirksamkeit auf Dopaminrezeptoren. Einige Rezeptoren werden hierbei blockiert, so daß man es mit einer dopaminantagonistischen Wirkung zu tun hat, während andere Verbindungen die Wirksamkeit von Dopamin nachmachen, so daß sie dopaminergisch wirksam sind. .

Die Verbindungen mit dopaminergischer Wirksamkeit beeinflussen das Drehverhalten bei Versuchen, die unter Verwendung von mit 6-Hydroxydopamin geschädigten Ratten durchgeführt werden. Für diese ,Untersuchungen werden nigroneostriatalgeschädigte Ratten verwendet, zu denen man nach der in Brain Res. 24 (1970) 485 beschriebenen Arbeitsweise gelangt. Eine als Dopaminagonist wirksame Verbindung führt nach entsprechender Injektion bei Ratten dazu, daß sich diese Tiere in zur Seite der jeweiligen Schädigung contralateral liegenden Kreisen bewegen. Nach einer entsprechenden Latenzzeit, die von Verbindung zu Verbindung verschieden ist, zählt man die Anzahl an Drehungen über eine Zeitdauer von 15 Minuten. Die jeweils zu verabreichenden Wirkstoffe sind in Wasser gelöst, und die hierdurch er-

- 48 -

haltene wäßrige Lösung spritzt man den jeweiligen Versuchsratten dann intraperitoneal in einer Reihe von Dosierungshöhen. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der foglenden Tabelle I hervor. In dieser Tabelle I ist in der ersten senkrechten Spalte der Name der jeweiligen Verbindung aus der allgemeinen Formel I angegeben (wobei lediglich ein Tautomer für die Brücke Z der allgemeinen Formel I angeführt ist, jedoch stets das entsprechende Gleichgewichtsgemisch untersucht worden ist), während aus der zweiten Spalte die Dosierungshöhe hervorgeht, in der dritten Spalte der prozentuale Anteil der Ratten mit Drehverhalten angegeben ist und die vierte Spalte die mittlere Anzahl an Drehungen zeigt..

TABELLE I Drehverhalten

Name der Verbindung

Dosierungshöhe

Prozentualer Anteil d. Ratten mit Drehverhalten

Mittlere Anzahl d.Drehungen

6-Methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo- ^7,6,5-ij7isochinolin-Hydrochlorid

6;n-Propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolofi,6,5-ij/isochinolin-Maleat

1,2-Dihydroxy-6-n-propy.l -4,5,6, 6a, 7,9-hexahydroindazolo^7,6_r5-ij/isochinolin-Dihydrobromid

1,2-Dimethoxy-6-n-propY_l -4,5,6, 6a, 7,9-hexahydroindazolo^7/6,5-ij/isochinolin-Maleat

1,2-Dihydroxy-6-methy1-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7_fö/S-ijPisochinolin-Dihydro-

1,2-Dimethoxy-6-Methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7/6,5-ij?isochinolin-Maleat

1,2-Dimethoxy-6-ethyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^, 6,5-i j/isochinolin-Maleat

1,2-Dimethoxy-6-alIy1-4,5,6,63,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij?isochinolin-Maleat

5 mg/kg 1

5 1

5 1

5 1

5 1

16,6 20

70 70

100 40

40 0

0 0

0 20

0 0

0 0

10 16

52,5 60,8

86,8 13,2

19,2 2,2

0 0

-4 0,4

0 -If

0 -1,6

Eine Art, in der sich die dopaminantagonistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I äußert, ist ihre Fähigkeit zur Herabsetzung des durch Apomorphin induzierten Drehverhaltens bei Ratten. Hierfür verwendet man genauso wie beim obigen Versuch mit 6-Hydroxydopamin geschädigte Ratten, Sodann gibt man diesen Ratten Apomorphin in einer Dosis von 1 mg/kg und bestimmt in der bereits beschriebenen Weise die Anzahl an Drehungen und den prozentualen Anteil der Ratten mit Drehverhalten. Nach Aufhören der durch das Apomorphin hervorgerufenen Wirkung (2 bis 3 Tage) gibt man den Ratten zuerst eine Dosis von 5 mg/kg der jeweils zu untersuchenden 'Verbindung aus der Formel I und dann 20 Minuten später Apomorphin in einer Dosis von 1 mg/kg. In der bereits beschriebenen Weise ermittelt man hierauf über eine Zeitdauer von 15 Minuten bei der jeweiligen Tiergruppe den prozentualen Anteil der Ratten mit Drehverhalten und die mittlere Anzahl an Drehungen. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse' gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. In dieser Tabelle II sind in der ersten Spalte die Namen der jeweiligen Verbindungen angegeben, während aus den Spalten 2 und 3 der prozentuale Anteil der Ratten mit Drehverhalten und die mittlere Anzahl der Drehungen pro Ratte für die Gabe von 1 mg/kg Apomorphin hervorgehen und den Spalten 4 und 5 die gleichen Daten für die Ratten zu entnehmen sind, denen vorher eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde.

30

TABELLE II

Apomorphin-Drehverhalten

Name der Verbindung	Apomorphin	alleine	Apomorphin plus	, Wirkstoff
	Prozentualer Anteil d. Rat ten mit Dreh verhalten	Mittlere An zahl der Drehungen	Prozentualer An teil d. Ratten mit Drehverhalten	Mittlere Anzahl der Drehungen
6-Methy1-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo- ^7,6,5-ij/isochinolin-Hydrochlorid	100	100,3	92	67,4
6-n-Propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazo- lo^7,6,5-ij/isochinolin-Maleat	100	111,3	100	141,9
1,2-Dihydroxy-6-n-propyl-4£5, 6,6a,7,9- hexahydroindazolo^7,6,5-ij/isochinolin- Dihydrobromid	100	116,4	100	116,4
1,2-Dimethoxy-6-n-gropy 1 -4 Λ5., 6, 6a, 7,9- hexahydroindazolo^7,6,5-ij/isochinolin- MaIeat	100	142	100	124,4
1,2-Dihydroxy-6-methyl-4i5,6,6a,7,9-he- xahydroindazolo,/7, 6,5-i j/isochinol in- Dihydrobromid	100	130,5	100	121,7
1,2-Dimethoxy-6-methyl-4Λ5,6,6a,7,9-he- xahydroindazolo^T^e^-ij/isochinolin- MaIeat	100	142	80	79,8
1,2-Dimethoxy-6-ethyl-4,5,6,6a,7,9-he- xahydroindazolo^7,6,5-ij7isochinolin- Maleat	100	104	100	116
1,2-Dimethoxy-6-allyl-4,5,6,6a,7,9-he- xahydro^7,6,5-iJ7isochinolin-Maleat	100	127	100	120

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich ferner auch als Prolactinhemmer oder als Prolactinstimulatoren, und zwar je nachdem, ob sie dopaminergisch wirksam sind oder Dopaminantagonisten darstellen. Dopaminergisehe Wirkstoffe lassen sich zur Behandlung einer unerwünschten Lactation verwenden, beispielsweise einer post partum-Lactation oder einer Galactorrhoe. Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Hemmung oder Stimulierung von Prolactin läßt sich durch folgende Untersuchungen zeigen.

Man gibt erwachsene männliche Ratten vom Stamm Sprague-Dewley mit einem Gewicht von etwa 200 g in einen klimatisierten Raum mit gesteuerter Beleuchtung (das Licht brennt von 6.00 Uhr früh bis 8.00 Uhr abends) und versorgt sie mit Laborfutter sowie Wasser ad libitum. 18 Stunden vor Verabreichung der jeweiligen Verbindung aus der allgemeinen Formel I spritzt man jeder Ratte intraperitoneal 2,0 mg Reserpin in wäßriger Suspension. Zweck dieser Reserpingäbe ist es, die Prolactinspiegel gleichförmig hoch zu halten. Die jeweils zu untersuchenden Wirkstoffe werden in Wasser gelöst und intraperitoneal in einer Dosierungshöhe von 1 mg/kg gespritzt. Jede Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Ratten verabreicht, wobei eine Kontrollgruppe aus 10 intakten männlichen Ratten eine vergleichbare Menge an Lösungsmittel erhält. Eine Stunde nach erfolgter Behandlung tötet man alle Ratten durch Abschneiden der Köpfe und untersucht jeweils Teilmengen von 150 μΐ Serum bezüglich des Prolactingehalts.

Die hierbei erhaltenen Prolactinspiegel gehen aus der folgenden Tabelle III hervor. In dieser Tabelle III ist in Spalte 1 der Name der jeweiligen Verbindung angegeben (wobei lediglich ein Tautomer für die Brücke Z der allgemeinen Formel I angeführt ist, jedoch stets das entsprechende Gleichgewichtsgemisch untersucht worden ist), während aus der Spalte 2 die Prolactinspiegel für eine Wirkstoff dosis von 1 mg/kg hervorgehen.

» 53 -

Bei zwei weiteren Untersuchungen ermittelt man auch die Prbläctihspiegei Von Ratten ^ die nicht mit Reserpin vorbehandelt sind. Die Dosierungshöhe für den jeweiligen Wirkstoff wird hierbei auf 1 mg/kg gehalten. Die bei diesen beiden Versuchen erhaltenen Prolactinspiegel gehen aus den Spalten 3 und 4 der folgenden Tabelle III hervor.

TABELLE III

Prolactinspiegel

Name der Verbindung

Reserpinisiert

Nicht reserpinisiert

6-Methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/-isochinolin-Hydrochlorid

1,2-Dihydroxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin-Dihydrobromid 1,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin-Maleat 6-n-Propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7~ isochinolin-Maleat

1,2-Dihydroxy26-n-propy1-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/isochinolin-Dihydrobromid

Kontrolle

l_i2-Dimethoxy-6-ethyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo-/7,6,5-ij7isochinolin-Maleat

l_i2-Dimethoxy-6-allyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo-/7,6,5-ij7isochinolin-Maleat

Kontrolle

39,3+7,3 36,4 + 4,9 41,6+7,7

22,6+3,8

49,9+6,0 (P<0,01)

27,3+4,2 30,5+4,9

26,7+2,7 27,7+2,8

19,7+3,1

45,2+5,4 (P<0,001)

36,6+6,6 (P<0,02)

9,5+1,7

40,0+9,5 (P<0,05)

16,9+3,7

4,6+0,6

7,3+1,6 7,0+1,7

11,8+2,7

21,6+3,9

9,0+3,2

7,8+2,6 23,8+2,8

18,5+9,9

Die in den obigen Tabellen I bis III angegebenen Versuchsdaten zeigen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I über einmalige Eigenschaften gegenüber den verschiedenen Dopaminrezeptoren verfügen. Bestimmte Verbindungen beeinflüssen das Drehverhalten von Ratten, erhöhen zugleich jedoch auch die Prolactinsekretion. Andere Verbindungen antagonisieren das durch Apomorphin induzierte Drehverhalten von Ratten, haben ansonsten jedoch keine Wirkung. Wenigstens eine dieser Verbindungen ist ein vorwiegend dopaminergisches Mittel. Weiter zeigen die Versuchsergebnisse, daß auch einige dieser Verbindungen als Agonisten auf Dopaminrezeptoren der willkürlichen Muskulatur wirken, nicht jedoch im pituitären Bereich. Die bekannten antipsychotischen Arzneimittel stimulieren die Freisetzung von Prolactin. Ferner verfügen manche neuroleptische Arzneimittel über die Fähigkeit zu einer Antagonisierung des durch Apomorphin hervorgerufenen Drehverhaltens bei mittels 6-Hydroxydopamin geschädigten Ratten. Schließlich eignen sich die Wirkstoffe, die das Drehverhalten solcher Ratten einleiten, auch zur Behandlung von Parkinson-Syndrom,. und Wirkstoffe, die die Prolactinsekretion hemmen, werden auch zur Behandlung einer unerwünschten Lactation eingesetzt, wie dies oben angegeben ist.

Verwendet man die dopaminergisch wirksamen Verbindungen aus der allgemeinen Formel I zur Hemmung der Prolactinsekretion, zur Behandlung von Parkinson-Syndrom, als neuroleptische Mittel oder als sonst wie pharmakologisch wirksame Mittel, dann verabreicht man hierzu die jeweilige Verbindung aus der obigen allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes Salz hiervon mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure dem jeweiligen Patienten, der die Parkinson 'sehe Krankheit hat, an Psychose leidet oder eine Herabsetzung des Prolactinspiegels benötigt, in einer solchen Menge, daß es hierdurch zu einer Linderung einiger Symptome von Parkinson¹scher Krankheit oder von geistigen Störungen oder zu einer Erniedrigung der erhöhten Prolactinspiegel kommt. Eine orale Verabfolgung wird zu diesem Zweck

8403 1

- 56 -

bevorzugt.Im Falle einer parenteralen Verabreichung bedient man sich vorzugsweise einer subkutanen Injektion einer jeweils geeigneten pharmazeutischen Formulierung. Genauso wirksam sind natürlich auch andere Arten einer parenteralen Verabreichung, beispielsweise eine intraperitoneale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung. Für intravenöse oder intramuskuläre Verabreichungen werden vor allem wasserlösliche pharmazeutisch unbedenkliche Salze des jeweiligen Wirkstoffs verwendet. Für eine orale Verabfolgung vermischt man eine Verbindung aus der allgemeinen Formel I entweder in Form der freien Base oder in Form eines entsprechenden Salzes mit üblichen pharmazeutischen Trägern, wobei man das jeweilige Gemisch entweder in Teleskopgelatinekapseln abfüllt oder zu Tabletten verpreßt. Bei einer oralen Verabfolgung sollte die Wirkstoffdosis zwischen 0,01 und 10 mg/kg Körpergewicht betragen, während sie bei einer parenteralen Verabreichung zwischen 0,0025 und 2,5 mg/kg Körpergewicht liegen soll.

Claims (12)

1. ZJÖ4UU 1

   1. Verfahren zur Herstellung von in Stellung 6 substituierten Hexahydroindazoloisochinolinen oder Hexahydroisoindoloisochinolinen der allgemeinen Formel I

   (I) 10

   15 worin

   R für H, (C,-C,)-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht,

   1 2 IJ
   R und R unabhängig voneinander H, OH oder (C,-C^-Alkoxy

   bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls einer der Sub~ stituenten R oder R für OH steht, der andere der Substituenten R oder R dann nicht (C^-C-^-Alkoxy ist, Z folgende Ringglieder bedeutet

   oder 25

   30 ο

   R³ für H oder -C-(C₁-C₃)-Alkyl steht und die punktierte Linie eine Doppelbindung entweder in der Stellung 7a-10a oder in der Stellung 7a-8 bedeutet, und den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 8-Dimethylaminomethylenderivat der allgemeinen Formel II

   γ\

   /γ

   H-N(CHa) a

   worin

   R die oben angegebene Bedeutung hat und 5
   R sowie R unabhängig voneinander H oder (C-,-C-,)-Alkoxy

   bedeuten,

   (a) entweder mit einem Amin der allgemeinen Formel 15

   R⁶ - NH₂,

   worin R für NH,,- steht, in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z für

   oder

   (25

   steht, umsetzt, oder
   (b) mit einem Amin der allgemeinen Formel

   R⁶- NH₂,
   O

   worin R⁶ für MO-C-CH₂- steht, wobei M für K oder Na steht, und einem (C,-C₃)-Alkylanhydrid umsetzt und hierdurch zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangt, bei denen Z für

   (C₁-C₂ )-Alkyl

   - 59 steht,

   ZÜÖ4UJ I

   Ο Il

   die Verbindungen, bei denen R für -C-tC^-CjJ-Alkyl steht, zur Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für H steht, gegebenenfalls hydrolysiert,

   1 2

   die Verbindungen, bei denen R , und/oder R für (C,-C₃)-Alkoxy steht, zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen For-

   12

   mel I, bei denen R und/oder R für OH steht, gegebenenfalls dealkyliert, und

   die Verbindungen, bei denen R für H steht, zur Bildung von Verbindungen, bei denen R für (C,-C₃)-Alkyl oder Allyl steht, gegebenenfalls einerreduktiven Alkylierung unterzieht.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindüngen der allgemeinen Formel I, worin Z für

   oder

   HN —·

   steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Punkt 1 angegebenen allgemeinen Formel II mit wasserfreiem Hydrazin in einem nicht reagierenden Lösungsmittel umsetzt. 25
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z für

   U I.

   steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Punkt 1 angegebenen allgemeinen Formel II mit einem Alkalimetallglycinat und mit (C,-C₂)-Alkylannydrid umsetzt.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines tauto-

   LUU7(|U

   nieren Gemisches aus 6-Methyl-4 , 5 , 6 , 6a, 7 , 9-hexahydroindazo-Io^7,6,5-ij7isochinolin und 6-Methyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo</7,6,5-ij7isochinolin, dadurch gekennzeichnet , daß man l-Methyl-7-oxo-8-dimethylaminomethylen-2, 3,7,8,9, 9a-hexahydro-lH-benzo_</de/chinolin mit wasserfreiem Hydrazin in Methanol umsetzt.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines tautomeren Gemisches aus 6-n-Propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij?isochinolin und 6-n-Propyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin, dadurch gekennzeichnet, daß man l-n-Propyl-7-oxo-8-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo/de/-chinolin mit wasserfreiem Hydrazin in Methanol umsetzt.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines tautomeren Gemisches aus 1,2-Dimethoxy-6-benzyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-ij7isochinolin und 1,2-Dimethoxy-6-benzyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo^7,6,5-ij7isochi- nolin/ dadurch gekennzeichnet, daß man l-Benzyl-5,6 -dimethoxy^-oxo-S-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^de7chinolin mit wasserfreiem Hydrazin in Methanol umsetzt.
7. 7. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines tautomeren Gemisches aus 1,2-Dimethoxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij7isochinolin und 1,2-Dimethoxy-6-methyl-4 ,5 ,6 , 6a, 7 , lO-hexahydroindazolo^T", 6, 5-i j7isochino-1 in, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Methyl-5,e-dimethoxy^-oxo-e-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo/de7chinolin mit wasserfreiem Hydrazin in Methanol umsetzt.
8. 8. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines tautomeren Gemisches aus 1,2-Dihydroxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo/7,6,5-i^7isochinolin und 1,2-Dihydroxy-6-methyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydro!ndaζölo/7,6,5-ij7isochinolin, dadurch gekennzeichnet, daß

   __6i_ LÜOHIJO 1

   man l-Methyl-5, ö-dimethoxy^-oxo-S-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo/de7chinolin zuerst mit wasserfreiem Hydrazin in Methanol umsetzt und das dabei erhaltene Produkt dann mit HBr in Eisessig zur Reaktion

   5 bringt.
9. 9. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines tautomeren Gemisches aus 1 /2-Dimethoxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-ij/isochinolin und 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,lO-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/iso chinolin, dadurch gekennzeichnet, daß man l-n-Propyl-5,6 - dimethoxy-7-oxo-8-dimethylaminomethylen-2,3,7 ,8,9 ,9a-hexahydro-lH-benzo_i/de7chinolin mit wasserfreiem Hydrazin in Methanol umsetzt.

   15
10. 10. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines tautomeren Gemisches aus 1,2-Dihydroxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroindazolo^7,6,5-iQ/isochinolin und 1,2-Dihydroxy-6-n-propyl-4,5,6,6a,7,10-hexahydroindazolo/7,6,5-ij/iso- chinolin, dadurch gekennzeichnet, daß man l-n-Propyl-5,e-dimethoxy^-oxö-e-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo^d§7chinolin zuerst mit wasserfreiem Hydrazin in Methanol umsetzt und das dabei erhaltene Produkt dann mit HBr in Eisessig zur Reak-

    25 tion bringt.
11. 11. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-9-acetyl-4,5,6,6a,7,9-hexahydroisoindo-10/4,5,6-ij7isochinolin, dadurch gekennzeichnet, daß man l-n-Propyl-5,6,-dimethoxy-7-oxo-8-dimethylaminomethylen-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-benzo- ^de/chinolin mit Kaliumglycinat und Essigsäureanhydrid umsetzt.
12. 12. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 1,2-Dimethoxy-6-n-propyl-4 , 5 , 6 , 6a , 7 , 9-hexahydroisoindolo</4 ,5,6-ij7isochinolin, dadurch gekennzeichnet, daß man l-n-Propyl-5, 6 -dimethoxy-7-oxo-8-_dimethylaminomethylen-2 ,3 ,7 ,8 ,9 ^a-hexahydro-lH-benzo/deiZchinolin mit Kaliumglycinat und Essigsäureanhydrid umsetzt.