DD153372A5 - Verfahren zur herstellung von neuen ergolinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer D-6-n-Propylergoline, die pharmakologisch wirksam sind und sich zur Verbesserung der Symptome von an Parkinson-Syndrom leidenden Menschen und zur Erniedrigung des Prolactinspiegels bei Saeugern eignen. Beispiele der neuen Verbindungen sind: D-6-n-Propyl-8Beta-methoxycarbonergolin D-6-n-Propyl- 8alpha-methoxylcarbonergolin, D-6-n-Propyl-8alpha-hydroxymethylergolin. Gemaess der Erfindung setzt man ein D-6-n-Propyl-8alpha-mesyloxymethylergolin mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan oder mit Natriummethylat um, woraufhin gegebenenfalls ein pharmazeutisch vertraegliches Saeureadditionssalz des Reaktionsproduktes isoliert wird.
Description
Aktenzeichen: X-5453-(P)
Anmelder:
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin
Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer D-6-n-Propylergoline, die pharmakologisch wirksam sind und sich zur Verbesserung der Symptome von an Parkinson-Syndrom leidenden Menschen und zur Erniedrigung des Proiactinspiegels bei Säugern eignen.
In der US-PS 4 166 182 sind D-6-n-Propyl-8ß-methoxymethylergolin und D-G-n-Propyl-Sß-methylmercaptomethylergolin beschrieben. Die zuletzt genannte Verbindung hat die allgemein verfügbare Bezeichnung Pergolid erhalten und befindet sich derzeit in c!f?T" klinisch?!! Pr**. furcr oils Prolactininhibitor und zur Behandlung von Parkinsonismus.
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Auf dem Gebiet der Bekämpfung des Parkinsonismus von auf zu hohem Prolactinspiegel beruhenden Erkrankungen und Hypertension fehlt es nach wie vor an einer ausreichenden Auswahl von Wirkstoffen, die den an sie zu stellenden Forderungen gerecht werden. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Verbindungen, die den Heilmittelschatz bereichern.
Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von D-6-n-Propylergoiinen der Formel II
worin
für O oder S steht und
R die n-Propy!gruppe bedeutet,
und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man D-6-n-Propyl-8-alpha-mesyl-
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oxymethylergolin mit dem Natriumsalz von Methy!mercaptan oder Natriummethylat umsetzt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz des Reaktionsprodukts isoliert.
Zu den erfindungsgemäß erhältlichen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen gehören die Salze von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, salpetriger Säure und Phosphorsäure, sowie die Salze von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und -alkandisäuren, aromatischen Säuren und aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Zu derartigen pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören somit die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Pheny!propionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt. : Lysergsäure, D-o-riethyl-öß-carboxy-ä-ergolen, wird über einem Edelmetallkatalysator, wie Platin, zu dem
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entsprechenden D-6-Methyl-Sß-carboxyergolin hydriert. Durch Veresterung mit saurem Methanol wird das entsprechende 8ß-Methoxycarbonylderivat erhalten. Diese Verbindung wird dann durch Behandlung mit Cyanbromid (das die Methylgruppe durch CN ersetzt) am Stickstoff entmethyliert, worauf das gebildete 6-Cyanderivat mit Zink und Essigsäure reduziert wird. Das 8ß-Methoxycarbonylergolin wird dann mit Propyliodid in der 6-Stellung alkyliert, wodurch das entsprechende D-6-n-Propyl-8ß-methoxycarbonylergolin erhalten wird.
Das so erhaltene D-6-n-Propyl-8ß-methoxycarbonylergolin wird dann mit m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, und das gebildete Zwischenprodukt wird mit einer Mischung aus Essigsäureanhydrid und Triethylamin behandelt, wodurch D-6-n-Propyl-8-methoxycarbonyl-7-ergolen gebildet wird. Die Arbeitsweise ist analog der von Stutz und Stadler in Tetrahedron Lett., 5095 (1973) beschriebenen, wonach eine ähnliche Umsetzung mit dem entsprechenden D-6-Methylderivat durchgeführt wird. Durch Reduktion der 7,8-Doppelbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, z. B. eines Platinkatalysators, entsteht das entsprechende D-ö-n-Propyl-Salpha-methoxycarbonylergolin. Die bei dieser Reduktion angewandte Arbeitsweise ist von Stutz et al. in J. Med. Chem. 21, 754 (1978) beschrieben. Weiter wird nach der von Stutz et al. beschriebenen Arbeitsweise die Methoxycarbonylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert. Anschließend wird die Hydroxymethylgruppe mit Methansulfonylchlorid verestert, und das gebildete Mesylat wird mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan oder mit Natriummesylat gemäß US-PS 4 166 182, 3 959 288 oder 3 901 894 umgesetzt. Die so erhaltenen 8alpha-Methoxymethyl- oder 8alpha-Methylmercaptoraathyiäsrivats werden gewöhnlich in Form eines
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Säureadditionssalzes isoliert, beispielsweise eines Salzes mit Methansulfonsäure oder Maleinsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.
10 g D-6-Methyl-Sß-methoxycarbonylergolin (Methyldihydrolysergat) werden in 300 ml Methylendichlorid gelöst. Nach Zugabe von 10 g Cyanbromid wird die gebildete Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird zuerst mit verdünnter wäßriger Salzsäure gewaschen, um etwa nichtumgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen, worauf mit Wasser gewaschen wird. Die organische Schicht wird getrocknet und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Es werden 10 g D-6-Cyan-8ßmethoxycarbonylergolin vom F. = 205 bis 206 0C erhalten.
Eine Mischung aus 10 g dieses 6-Cyanergolins, 50 g Zinkstaub, 400 ml Eisessig und 80 ml Wasser wird unter einer Stickstoffatmosphäre 16,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat über Eis gegossen. Das verdünnte Filtrat wird durch Zugabe von 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Das nunmehr alkalische Filtrat wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert, und die Ch lorof or""2xt trnT'te vrsrdsn ve rein irrt rnit cresätticrter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
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Durch Verdampfen des Chloroforms wird D-8ß-Methoxycarbonylergolin erhalten.
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in 250 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst. Nach Zugabe von 7 g Kaliumcarbonat werden 8,8 ml n-Propyliodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 21 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit Wasser verdünnt. Das verdünnte Reaktionsgemisch wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird D-ö-n-Propyl-Sß-methoxycarbonylergolin als kristalliner Rückstand erhalten. Die Kristalle werden mit einer Mischung aus Ether und Hexan gewaschen. Das so erhaltene D-6-n-Propyl-8ß-methoxycarbonylergolin schmilzt bei etwa 206 bis 208 0C. Die Ausbeute beträgt 5,6 g.
Herstellung von D-e-n-Propyl-S-methoxycarbonyl-T-ergölen
3 g D-6-n-Propyl-8ß-methoxycarbony!ergolin werden in 150 ml Methylendichlorid gelöst, und die Lösung wird auf eine Temperatur von -25 bis -35 °C abgekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 2 g m-Chlorperbenzoesäure in 15 ml Methylendichlorid wird das Reaktionsgemisch etwa 20 Minuten in dem gleichen Temperaturbereich gerührt, worauf 1,0 ml Essigsäureanhydrid und 6,9 ml Triethylamin zugegeben werden. Dieses Gemisch wird 90 Minuten bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis +5 0C gerührt. Nach Verdünnen mit wäßrigem Natriumbicarbonat wird das erhaltene Gemisch mit Methylendichlorid extrahiert. Der
224224
Methylendichloridextrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird ein das wie oben beschrieben hergestellte D-6-n-Propyl-S-methoxycarbonyl-7-ergolen enthaltender Rückstand erhalten. Eine Chloroformlösung dieses Rückstands wird an 150 g Fluorisil unter Verwendung von Chloroform, das 0 bis 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatograms (TLC) D-6-n-Propyl-8-methoxycarbonyl-7-ergolen enthalten, werden vereinigt und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Es werden etwa 700 mg Substanz vom F. = 193 bis 194 0C (Zers.) erhalten.
Analyse:
berechnet: C 73,52, H 7,14, N 9,03; gefunden: C 73,58, H 6,85, N 8,93.
420 mg D-6-n-Propyl-8-methoxycarbonyl-7-ergolen werden in 50 ml eines Gemischs aus DMF und Eisessig im Verhältnis 1:2 gelöst. Die Lösung wird in einer Vorrichtung nach Adams über 0,5 g eines Platinoxidkatalysators bei einem Wasserstoffdruck von etwa 4,2 bar hydriert. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Hydrierungsgemisch filtriert, und das Filtrat wird auf Eis gegossen. Nach Zugabe, von i4n wäßrigem Ammoniumhydroxid wird die .
v/aßricer Natriuir.chicric.lösunc crav/aschen und astrocknet.
- 8 - 2 24224
Durch Verdampfen des Ethylacetats wird ein Rückstand erhalten, der bei der TLC zwei Hauptflecken ergibt, was die Gegenwart von zwei Reaktionsprodukten, dem 8-alpha- und dem 8ß-Isomeren anzeigt. Eine etherische Lösung des Rückstands wird unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel an 30 g Florisil chromatographiert. Die erste Eluatfraktion enthält aufgrund ihres TLC, das zwei Hauptflecken zeigt, zwei Produkte, aber die Fraktionen 2 bis 6 enthalten nur Material, das einem einzigen Flecken entspricht. Die erste Fraktion wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel unterworfen, und die Fraktionen, die aufgrund des TLC D-6-n-Propyl-8alpha-methoxycarbonylergolin enthalten, werden vereinigt und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Dieses Material bewegt sich auf der präparativen Platte langsamer und wird nach der Entfernung von einer sich schneller bewegenden Schicht mit den Fraktionen 2 bis 6 vereinigt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus den vereinigten Fraktionen wird D-6-n-Propyl-8alphamethoxycarbonylergolin in einer Ausbeute von 0,14 g erhalten.
Analyse:
berechnet: C 73,05, H 7,74, N 8,97; gefunden: C 72,80, H 7,81, N 8,72.
-9- 224224
Herstellung 4 .
2 g des wie in Herstellung 3 beschrieben hergestellten nichtgetrennten Gemischs des D-6-n-Propyl-8ß-methoxycarbonylergolins mit seinem 8alpha-Isomeren werden in 125 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Nach anteilsweiser Zugabe von 2 g Lithiumaluminiumhydrid wird die gebildete Mischung 1,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird nach Abkühlen des Reaktionsgemischs durch Zugabe von Ethylacetat zersetzt. Zur Zersetzung etwa vorhandener Organometallverbindungen wird 10 %-iges wäßriges Natriumhydroxid zugegeben, und die erhaltene Mischung wird weiter mit Wasser verdünnt. Die alkalische wäßrige Mischung wird mehrere Male mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Dünnschichtchromatographie des erhaltenen Rückstands zeigt das Vorliegen von zwei Materialien an, die D-6-n-Propyl-8alpha-hydroxymethylergolin und seinem 8ß-Isomeren entsprechen. Eine Chloroformlösung des Rückstands wird unter Verwendung von Chloroform,, das 2 bis 4 % Methanol enthält, als EIutionsmittel an 35 g Florisil chromatographiert. Fraktionen, die aufgrund ihres TLC identische Substanzen enthalten, werden vereinigt. Durch Vereinigung der Fraktionen, die aufgrund ihres TLC diese Substanz enthalten, und Verdampfen des Lösungsmittels werden 870 mg D-6-n-Propyl-8ß-hydroxymethylergolin vom F. =174 bis 176 0C erhalten. Andere Fraktionen, die aufgrund ihres TLC den zweiten Bestandteil enthalten, werden vereinigt, und nach Umkristallisieren aus einer Lösungsmittelmischung
224224
aus Ether und Hexan werden 110 rag D-6-n-Propyl-8alphahydroxymethylergolin vom F. = 134 bis 135 0C erhalten.
0,5 g D-ö-n-Propyl-Salpha-hydroxymethylergolin werden in 20 ml Pyridin gelöst.und mit 0,5 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Die gebildete Mischung wird etwa 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 %-igem wäßrigem Ammoniumhydroxid verdünnt. Die alkalische Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Der abgetrennte Ethylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen D-6-n-Propyl-Salpha-mesyloxymethylergolin als Hauptbestandteil enthaltenden Rückstand. Eine Chloroformlösung des Rückstands wird unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel an 30 g Florisil chromatographiert. Die Fraktionen, die aufgrund ihres TLC D-6-n-Propyl-8alphamesyloxymethylergolin enthalten, werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands werden 500 mg D-6-n-Propyl-8alphamesyloxymethylergolin vom F. = 95· 0C erhalten.
Analyse:
berechnet: C 62,96, H 7,23, N 7,73, S 8,85; gefunden: C 62,82, H 7,24, N 8,00, S 8,81.
- 11 - 2 2422 A
ergölin
Eine aus 470 mg D-e-n-Propyl-Salpha-mesyloxymethylergolin und 10 ml DMF hergestellte Lösung wird langsam zu einer Lösung des Natriumsalzes von Methylmercaptan gegeben, die aus 1 ml Methylmercaptan und 520 mg Natriumhydrid in 25 ml DMF hergestellt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das TLC einer Probe des Reaktionsgemisches zeigt einen einzigen Flecken mit einem Rf-Wert, der geringer ist als der des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und die wäßrige Schicht wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und mit Wasser und wäßriger gesättigter Natriumchlorxdlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel durch Verdampfen daraus entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird in Ether gelöst, und die etherische Lösung wird durch Florisil filtriert. Durch Lösen des Rückstands in 25 ml warmem Methanol und Versetzen der Lösung mit einer eine äquivalente Menge an Methansulfonsäure enthaltenden methanolischen Lösung, die anschließend abgekühlt wird, wird das Methansulf onat gebildet, das durch Verdünnen der Mischung mit Ether ausfällt. D-ö-n-Propyl-Salpha-methylmercaptomethylergolin-methansulfonat schmilzt bei 206 bis 208 0C unter Zersetzung, und die Ausbeute beträgt 200 mg. Es wird eine zweite Ausbeute erhalten: 220 mg.
Wenn anstelle des Natriumsalzes von Methylmercaptan b^d_ cüo"^ T/ο2Γ~*~^^ r*^el Irisscl·^^~2-^^o>i9n VrO ~c^~?*.Ή^*^^i ^TcPtrxu^T — methylat verwendet wird, dann wird D-6-n-Propyl-8alpha-
methoxyir.ethylergolin erhalten.
- 12 - 2 2 422
Als Beweis für die Brauchbarkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Behandlung des Parkinsonsyndroms wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei der Untersuchung an mit 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten deren Drehverhalten beeinflussen. Bei diesem Versuch werden Ratten verwendet, die nach der Arbeitsweise von Ungerstedt und Arbuthnott, Brain Res. 24, 485 (1970) verletzt worden waren. Eine Verbindung mit dopaminagonistischer Wirkung verursacht, daß sich die Ratten in Kreisen drehen, die contralateral zu der Seite der Verletzung verlaufen. Nach einer von Verbindung zu Verbindung schwankenden Latenzzeit wird die Anzahl der Drehungen in 15 Minuten notiert. D-6-n-Propylealpha-methylmercaptömethylergolin-mesylat führt zu einem Durchschnittswert von 98 Drehungen je verletzter Ratte bei einer Dosis (i.p.) von 0,1 mg/kg und von 90 Drehungen bei einer Dosis von 0,05 mg/kg. Bei beiden Dosierungen zeigen 100 % der Ratten noch Drehung.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich auch als Prolactininhibitoren und können deshalb zur Behandlung von unrichtiger Lactation, z.B. post partum, und von Galactorrhoe verwendet werden.
Zum Beweis ihrer Verwendbarkeit zur Behandlung von Erkrankungen, bei welchen angestrebt wird, den Prolactinspiegel zu senken, ist bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen nachgewiesen worden, daß sie bei der folgenden Arbeitsweise Prolactin inhibieren.
Ausgewachsene männliche Ratten des Sprague-Dawley-Stamms mit einem Gewicht von etwa 200 g werden in einem klimatisierten Raum mit gesteuerter Beleuchtung (Licht von 6 Uhr
-13- 224224
früh bis 8.00 Uhr abends) gehalten und erhalten freien Zugang zum üblichen Laboratoriumsfutter und Wasser. Jede Ratte erhält eine intraperitoneale Injektion von 2,0 mg Reserpin in wäßriger Suspension 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolinderivats. Das Reserpin dient zur Erzielung eines gleichmäßig erhöhten Prolactinspiegels. D-e-n-Propyl-Salpha-methylmercaptomethylergolin wird in einer Konzentration von 10 mcg/ml in 10 %-igem Ethanol gelöst und intraperitoneal an Gruppen von jeweils 10 Ratten in Dosen von 5, 50 bzw. 500 mcg/kg durch Injektion verabreicht. Eine Kontrollgruppe von 10 unverletzten männlichen Ratten erhält eine äquivalente Menge von 10 %-igem Ethanol. Eine Stunde nach der Behandlung werden alle Ratten durch Köpfen getötet und jeweils 150 μΐ Serum werden auf Prolactin geprüft. Die Ergebnisse werden statistisch ausgewertet, wobei Student's "t" Test zur Berechnung des Signifikanzwertes "p" der Änderungen der Prolactinspiegel angewandt wird.
Die Division der Differenz zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem von Kontrollratten durch den Prolactinspiegel der Kontrollratten ergibt die prozentuale Inhibition der Prolactinsekretion durch die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen. Diese Prozentsätze der Inhibierung für D-6-n-Propyl-Salpha-methylmercaptomethylergolinmesylat sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. In dieser Tabelle ist in Spalte 1 die angewandte Dosis, in Spalte und 3 der Serumprolactinspiegel der Kontrollratten und der behandelten Ratten in ng/ml, in Spalte 4 die prozentuale Inhibition und in Spalte 5 der Signifikanzwert "p" angegeben.
Tabelle Dosis i.p.in Serumprolactin (ng/ml) Serumprolactin- Signifikanzwert
| mcg/kg | Kontrolle | behandelt | Inhibition | V |
| 500 | 17,7,+ 2,6 | 1,9 + 0,5 | 89 % | <^ 0,001 |
| 50 | 17,7 + 2,6 | 1,6 + 0,3 | 91 % | <ζ 0,001 |
| 5 | 17,7 + 2,6 | 4,6 + 0,7 | 74 % | <" 0,001 |
-is- 2 2 422
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen führen auch zu einer Senkung des Blutdrucks bei spontan hypertensiven Ratten und eignen sich deshalb zur Behandlung von Hypertension bei Säugern.
Für die Verwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Inhibierung der Prolactinsekretion oder zur Behandlung des Parkinsonsyndroms oder für andere Zwecke wird ein Ergolin gemäß der obigen Formel II oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in eine Zubereitung eingebracht. Das Ergolinderivat wird in für orale oder parenterale Verabreichung üblicher Weise zubereitet und wird in den meisten Fällen in einer Menge von 0,01 bis 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Im Fall von D-6-n-Propylealpha-methylmercaptomethylergolin ist ein Dosierungsbereich von 0,01 bis 0,5 mg/kg bevorzugt.
Derartige Dosen werden normalerweise ein- bis viermal/Tag verabreicht. Die wirksamen Ergolinverbindungen, insbesondere ihre nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, eignen sich besonders gut zur oralen Verabreichung, weshalb sie vorzugsweise für die orale Verabreichung zubereitet und als Tabletten, Suspensionen, Gelatinekapsein oder dergleichen verabreicht werden. Durch Vermischen des Wirkstoffs mit geeigneten Trägern, Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und dergleichen lassen sich solche Zubereitungen herstellen. Zu Beispielen für üblicherweise verwendete Verdünnungsmittel und Träger gehören Dextrose, Stärke, Saccharose, Maisöl, Sorbit, Mannit, Propylenglycol, Calciumsilicat, Ethyllactat und Methylhydroxybenzoat. Eine Zubereitung für die orale Verabreichung enthält beispielsweise eine. Verbindung der oben angegebenen Form, vorzugsweise als nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,5 mg in Mischung mit üblichen
Trägern, wie Stärkepulver und Dextrose in einer Menge von jeweils etwa 200 mg. Eine solche Zubereitung kann zu Tabletten verpreßt oder in Teleskopkapseln aus Gelatine verkapselt werden, die dann ohne Schwierigkeit oral verabreicht werden können.
Orale Verabreichung ist bevorzugt. Die parenterale Verabreichung erfolgt vorzugsweise auf subkutanem Wege, wobei eine entsprechende pharmazeutische Zubereitung angewandt wird. Andere Arten der parenteralen Verabreichung sind aber gleichfalls wirksam, z. B. die interperetoneale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung. Für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung wird vor allem ein wasserlösliches pharmazeutisch verträgliches Salz verwendet. So kann beispielsweise eine Verbindung der obigen Formel als Säureadditionssalz, z.B. das Methansulf onat, in einer Menge von etwa 0,5 mg mit einem Träger, wie Mannit oder Saccharose, in einem Lösungsmittel, z. B. 100 ml physiologischer Kochsalzlösung, vermischt werden. Eine derartige Zubereitung kann einem Lebewesen, beispielsweise tropfenweise, während 2 bis 6 Stunden verabreicht werden. Stattdessen kann der Wirkstoff der obigen Formel aber auch mit üblicherweise verwendeten Verdünnungsmitteln vermischt und intramuskulär in Dosen von 0,01 bis 0,5 mg zwei- bis viermal pro Tag verabreicht werden.
Claims (3)
- Erfindungsansprüche1. Verfahren zur Herstellung neuer D-6-n-Propylergoline der Formel ,CH2-Y-CH3worinfür O oder S steht undR eine n-Propylgruppe bedeutet,oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze/ dadurch gekennzeichnet,
daß man ein D-6-n-PropyI-8alpha-mesyloxymethylergolin
mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan oder mit Natriummethylat umsetzt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz des Reaktionsprodukts isoliert.2 24224 - 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man D-6-n-Propyl-8alpha-mesyloxymethylergolin mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan in Dimethylformamid umsetzt und D-6-n-Propyl-ealpha-methylmercaptomethylergolin gewinnt.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man D-6-n-Propyl-8alphamesyloxymethylergolin mit Natriummethylat in Dimethylformamid umsetzt und D-6-n-Propyl-Salpha-methoxymethylergolin gewinnt.
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| DE3913756A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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| US20070197576A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-23 | Resolution Chemicals Limited | Production of Cabergoline and Novel Polymorphic Form Thereof |
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|---|---|---|---|---|
| US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| DE2657771A1 (de) * | 1976-01-02 | 1977-07-14 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
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