DD203717A5 - Verfahren zur spaltung von halbacetal-verbindungen und alkoholen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von Halbazetal-Verbindungen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens hierfuer. Erfindungsgemaesz koennen Halbazetal-Verbindungen der Formel III gespalten werden. In der Formel bedeuten beispielsweise A eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 16 Kettengliedern und m. ggf. einem oder mehreren Heteroatomen sowie einer oder mehreren ungesaettigten Bindungen. Die Kette A und die Kohlenstoffatome, an die sie gebundenen ist, koennen ein System bilden, das eines oder mehrere chirale Atome oder halbazetale Bindungen enthalten kann. Y ist ei Wasserstoffatom, eine CY'&end3!-Gruppe, worin Y' ein Chlor- oder Bromatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18, ggf. substituierten Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Verbindung der Formel III wird der Einwirkung eines optisch aktiven oder razemischen Alkohols ROH unterworfen, worin R einen primaeren, sekundaeren oder tertiaeren Anschlieszend werden die Diastereoisomeren getrennt und aufgespalten.
Description
2 Λ 5 7 O 6 5 Berlin, den 6.5,1983
AP C 07 D/245 706/5 -1- 61 676/11
Verfahren zur Spaltung von Halbazetalverbindungen und Alkoholen
Oie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung von Halbazetalverbindungen und Alkoholen»
( Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben über Verfahren zur Spaltung von Halbazetalverbindungen und Alkoholen bekannt.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, das zur Spaltung von Halbazetalverbindungen und Alkoholen geeignet ist·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde» geeignete Reaktionskojnponenten für die Spaltung von Halbazetalverbindungen und Alkoholen aufzufinden«
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Trennung von Halbazetalverbindungen der Formel III A
6.5.1983
AP C 07 D/245 706/5 - 2 - 61 676/11
(III)
zur Verfügung gestellt.
In dieser Formel bedeutet das Symbol A eine Kohlenwasserstoff kette, die aus 1 bis 16 Gliedern besteht; sie kann ein
r-, oder mehrere Heteroatome enthalten, eine oder mehrere ungesättigte Verbindungen, wobei die Gesarotstruktur dieser Kette ein mono- oder polyzyklisches System darstellen kann, darunter ein System vom spiro- oder endo-Typ. Die von der Kette A dargestellte Gesamtheit und die Kohlenstoffatome, mit denen sie verbunden ist, kann ein oder mehrere chirale Atome oder halbazetale Bindungen enthalten, die im Gesamtmolekül eine echte Chiralität von räumlicher, unsymmetrischer Konfiguration darstellen können; Y stellt entweder ein Wasserstoffatom oder eine -CY'-Gruppe dar, in welcher Y* ein Chlor- oder Bromatom ist oder eine Alkylgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und zwischen 1 und 18 Kohlenstoff atome enthält, die möglicherweise substituiert sind;
(" die Verbindung ß/* der Formel I sowie der Substituent Y können in diesem letzten Fall Teil des Substituenten A sein, sowie Alkohole der Formel IV:
R-OH (IV)
In dieser Formel stellt R entweder einen primären, sekundären oder tertiären Alkoholrest dar, der mindestens ein
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6*5,1983
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asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält oder einen substituierten alkoholischen Rest» dessen Chiralität im Gesaratmolekül von räumlicher^ unsymmetrischer Konfiguration ist* g \
Unter den Verbindungen der Formel III bedeutet Y insbeson- (#
dere eine Methyl-,; Äthyl-* oder Propyl-Gruppe, linear oder l
verzweigt, eine Butyl-Gruppe, linear oder verzweigt, eine Pentyl-Gruppe, linear oder verzweigt, eine Hexyl-Gruppe, linear oder verzweigt, eine Heptyl-Oruppe, linear oder verzweigt; eine Oktyl-Gruppe, linear oder verzweigt, eine Nonyl-Gruppe, linear oder verzweigt, eine Dezyl-Gruppe* linear oder verzweigt.
Wenn-Y ein substituiertes Alkylradikal darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um ein Alkylradikal, das durch ein Halogenatom, wie z, B# ein Brom- oder Chloratora, substituiert ist.
Unter den Verbindungen der Formel III sind die beiden unterschiedlichen Radikale, die das oder die asymmetrischen Zentren der Kette A oder die Kohlenstoffatome substituieren, mit denen sie verbunden ist, namentlich ein Methyl-, Äthyloder Propy!-Radikal, linear oder verzweigt, ein Butyl-Radi- · 'kale;:,linB&£„vö.äer^^ oder
verzweigt, ein Hexyl-Radikal, linear oder verzweigt, ein Heptyl-Radikal3 linear oder verzweigt> ein Dezyl-Radikal, linear oder verzweigt, oder sie bilden zusammen mit dem «
Kohlenstoffatom, mit dem" sie verbunden sind*, einavZyklo-* propyl-, Zyklobutyl-, Zyklopentyl- oder eine Zyklohexyl~ gruppe.
245706 5
6.5·1983
AP C 07 D/245 706/5 - 4 ~ 61 676/11
Unter den Komponenten der Formel III kann man insbesondere jene erwähnen, unter denen die verschiedenen Atome oder Radikale^ die das oder die Kohlenstoffatome substituieren^
die von der Kette A getragen werden, oder in et oder ß substituiert sind* willkürlich ausgewählt werden innerhalb der einen oder der anderen der folgenden Gruppen:
a) Gruppe» gebildet aus Wasserstoff» Halogenatomen/ Nitrogruppen Alkylradikalen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Zykloalkylradikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, dem Phenylradikal·, Phenylradikalen, die durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch ein oder mehrere Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind;
b) die durch folgende Radikale gebildete Gruppe:
worin R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt^ das Radikal:
-C-CH3
O
das Radikal:
oder das Radikal: -C-CF, ;
Il 3 O
457
6.5#1983
AP C 07 D/245 705/5 61 676/11
c) die durch die Radikale:
gebildete Gruppe, in der R2 und R_, die identisch oder unterschiedlich sein können» ein Alkylradikal darstellen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder worin R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6 Atome umfassenden heterozyklischen Ring bilden*
Die Alkylradikale, die das Phenylradikal substituieren, werden vorzugsweise ausgewählt unter den Methyl-, Äthyl-, Propylradikalen, die linear oder verzweigt sind, dem Butylradikal, linear oder verzweigt, dem Pentylradikal, linear oder verzweigt und dem Hexylradikal, linear oder verzweigt.
Unter den Verbindungen der obigen Formel III bedeuten Rl* R2 unc* R3 namentlicn ein Methyl-, ein Äthyl-, ein Propylradikal, linear oder verzweigt, ein Butylradikal,* linear oder verzweigt» ein Pentylradikal, linear oder verzweigt, ein Hexylradikal, linear oder verzweigt, wobei R2 und R. zusammen namentlich mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl~i Pyrazollriyl-j Piperazinyl-i Triazinyl- oder Oxazinylgruppe bilden*
Unter den Komponenten der Formel III kann man weiter jene nennen, bei denen die Kette A diese Struktur hat:
245706 5 -6-
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Hierbei verkörpern Y* und Y2, die identisch oder unterschiedlich sind, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chlor- oder ein Bromatom oder ein Alkylradikal, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere ein Methylradikal, oder Υ* und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen horaozyklischen Kohlenstoff ring, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome umfaßt, oder :
oder:
245706 5
6.5.1983
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In dieser Formel bedeutet Z ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Brom- oder Oodatonu
Unter den Komponenten der Formel IV kann R den Rest eines Primär-, Sekundär- oder Tertiäralkohols darstellen, der von aliphatischer, zykloaliphatischer oder aromatischer Natur» mono- oder polyzyklisch sein kann.
Unter den Komponenten der Formel IV sind jene zu erwähnen, bei denen R einen substituierten Cyanomethylrest darstellt, der aus der as folgenden Radikalen gebildeten Gruppe ausgewählt wurde:
Ebenso sind die entsprechenden Verbindungen der Formel III zu erwähnen, bei denen die Cyanogruppe durch ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal ersetzt ist.
245706 5 -
δ -
6*5.1983
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Auch sind die Komponenten der Formel IV zu nennenV in denen R das Radikal ,
verkörpert. Ebenso sind die Verbindungen zu nennen, in denen R ein Radikal repräsentiert?
H I
.CH2-CH-CH2-CH3 V -C-CH
CH, (CHnU-
CH.
CH2-
H I
-C-CH
CH
CH.
ch!
245706
6.5.1983
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin» daß man das Hydrid des Aluroiniurn-Diisobutyl in einem organischen Lösungsmittel mit einer razemischen oder optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel II zur Reaktion bringt:
worin A und Y die vorgenannten Bedeutungen aufweisen und man dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III:
(III)
OH
entsprechend der Einwirkung eines optisch aktiven oder razemischen Alkohols der allgemeinen Formel IV:
R-OH
(IV)
unterwirft» in der R die vorgenannte Bedeutung aufweist, um eine Verbindung der Formel I zu erzielen
in der Y, A und R die vorgenannten Bedeutungen aufweisen,
245706
6.5*1983 -_
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- 10 - 61 676/11
wobei man anschließend die Diastereoisomeren trennt und sie aufspaltet^ um die Enantiomeren der halbazetalen Verbindung r' der Formel III zu erhalten, und zwar .in dem FaDe4 wo man als Ausgangsprodukt eine razeaiische Halbazetal-Verbindung benutzt hat, oder den Alkohol der Formel IV in dem Falle, wo zu Beginn mit dem razemischen Alkohol gearbeitet wurde·
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen {__ Verfahrens wird das organische Lösungsmittel» in dem das Hydrid des Aluminium-Diisobutyl mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zur Reaktion gebracht wirdi aus der Gruppe gewählt, die aus aliphatischen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, linearen oder zyklischen Äthern besteht«
Die Reaktion der Verbindungen III und IV erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie Paratoluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure^ Metanit robenzolsulfonsäure, 5-Sulfosalizylsäure und Camphosulfonsäure, und zwar vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, gewählt aus der Gruppe der aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffe, der Äther, der chlorierten Kohlenwasserstoffe und der aliphatischen Ketone,,
Das bei der Kondensation des Alkohols und der halbazetalen
Verbindung entstehende Wasser kann durch azeotrope Destilla- * tion unter Rücklauf eines Lösungsmittels, das aus der Gruppe
der chlorierten Lösungsmittel, der aromatischen oder ali- φ phatischen Kohlenwasserstoffe und der Äther ausgewählt wird, eliminiert werden.
2 4 5 7 O 6
- ii -
6.5·1983
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Die Trennung der diastereoisoraeren Verbindungen I wird durch Kristallisierung oder Chromatografie erreicht.
Die Spaltung der Diastereoisomeren wird in einer Mischung aus Dioxan und Wasser durch Paratoluolsulfonsäure bewirkt.
Nach einer weiteren Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird, wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt, ein Alkali-Borhydrid in einem Lösungsmittel und anschließend eine Säure in einem organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
HO
umgesetzt» worin A die vorstehende Bedeutung aufweist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1^a) zu erhalten:
die man nach dem obigen Verfahren behandelt.
Die Verbindungen (V) werden im FR-PS 2,423.488 beschrieben* Wenn Y CCl3 oder CBr3 darstellt, werden die Verbindungen II,
6.5.1983
7 Π f C ' AP C 07 D/245 706/5
/UQ 0 ~ 12 - 61 676/11
die am Beginn des der Erfindung zugrunde liegenden Verfahrens verwendet werdend im FR-PS 2*396.006 beschrieben*
In einer bevorzugten Ausführungsart dieses Verfahrens wird das Lösungsmittel^ in dem man das Alkali-Borhydrid reagieren läßt, aus der Gruppe gewählt, die aus Wasser, Dimethylformamid und einem aliphatischen Alkohol besteht;
die Saure, die man mit dem Produkt reagieren läßt, das aus der Einwirkung von Borhydrid entsteht, ist Paratoluolsulfonsäure; das organische Lösungsmittel, innerhalb dessen man die Säure reagieren läßt, wird aus der Gruppe gewählt» die aus Benzol, Xylol und Toluol gebildet wird*
Nach einer weiteren Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Alkohol der Formel IV aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
- (RS)pC -Cyano-S-phenoxy-benzylalkohoi
- (RS) cC -Cyano-^fluor-S-phenoxy-benzylalkohol
- (RS)oC--Cyano-6-phenoxy-2-pyridyl~raethylalkohol sowie (RS)-Allethrolon·
Die Produkte der Formel III, die bei Anwendung des in dieser Erfindung beschriebenen Verfahrens gewonnen werden, sind neue chemische Produkte· Das gleiche gilt für die Produkte der allgemeinen Formel I.
Auch sind einige der Produkte der Formel IV, die gemäß dieser Erfindung gespalten werden, neue Erzeugnisse,
4 5706 5 -»-
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Unter diesen Verbindungen kann man besonders diejenigen der Formel IV nennen, die folgende Bezeichnungen haben:
- 4-Fluor-3-phenoxy'-(S) &. -zyan-benzylalkohol
- 4-Fluor-3-phenoxy-(R) et -zyan-benzylalkohol
- (S) et, -Zyan-(6-phenoxy-2-pyridyl)-methylalkohol
- (R) ^-Zyan-(6-phenoxy-2-pyridyl)-(nethylalkohol.
Wie der experimentelle Teil deutlich erkennen läßt, ist die Anwendung der Erfindung ein sehr bemerkenswertes Verfahren zur Spaltung der Verbindungen der Formeln III und IV. Dieses Verfahren ermöglicht es insbesondere, sehr instabile Alkohole wie zum Beispiel das Zyanhydrin zu spalten, Ebenso war es möglichv bestimmte bisher noch nicht gespaltene Zyanhydrine, wie zum Beispiel die Alkohole der folgenden Formel zu spalten:
HO-
und
HO-
Das Verfahren der Spaltung von Alkoholen kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
5 7 0 6 5 .
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+ ROH
saure Katalyse
(III)
Halbazetal optisch aktiv (IV)
Alkohol dl mit mindestens einen a symmet Tischen Kohlenstoff
OR
(I)
Separation der Diast e reoisome re durch Chromatografie oder Kristallisation
Hydrolyse ROH
Hydrolyse ROH
(ivB)
Ein Enantioraer des Alkohols IV
Das andere Enantiomer des Alkohols IV
6*5.1983
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Das Verfahren der Spaltung der Verbindungen der Formel III kann natürlich auf analoge Weise schematisch dargestellt werden»
Das erfindungsgeraäße Verfahren ist nicht auf die Spaltung von bestimmten Verbindungen der Formel III oder IV beschränkt» es ist im Gegenteil sehr allgemeingültig· Es ermöglicht die Spaltung zahlreicher Produkte mit ausgezeichneten Ergebnissen, wenn einfache Reaktionen unter milden Bedingungen durchgeführt werden»
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne sie jedoch zu begrenzen»
Beispiel 1: (1R,2R,5S)^6,6-Dimethyl"3-Oxa 2-/(S)9C-zyan (S'-phenoxy^phenyD^cnethoxy-bizyklo-CS^l^p^'-'Hexan, Produkt A8 und (IR,2R8,5S)-6 ,6-0ifflethyl-3-*oxa-2/( R
)<st
-zyan-3-phenoxyphenyl)-methoxy-bizyklo-»(3»l»0)-»Hexang Produkt B„
Man mischt 410 mg (RSJpC-Cyano-S-phenoxy-benzylalkohol, 256 mg des (lRi2S>5S)-6,6*-Diinethyl-3-oxa-bizyklo-(3»l*O)-Hexan-2-olv 10 cm Methylenchlorid, 15 mg Paratoluolsulfonsäuren bringt es zum Rücklauf» hält es dort für 30 Minuten gekühlt» Man stellt Trockenkonzentrat durch Destillation unter vermindertem Druck dar, chromatografiert den Rückstand auf Kieselerde» indem man mit Benzol eiuiert und erhält 461 mg (IR^RjSSJ-ejö-Dimethyl-S-oxa^-, (3-phenoxyphenyl)-methoxy-bizyklo (3,l«0)-Hexane
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Γ Π Π C C AP C 07 D/245 706/5
υ / ϋ: Ο 3 - 16 - 61 676/11
Dem obigen isolierten Produkt werden 2^5 cm Isopropanol,
0,2 cm Wasser, 1 Tropfen Triethylamin, einige Kristalle des Produktes (S)> die durch Chromatografie gewonnen wurden, zugesetzt, man rührt während 17 Stunden bei Umgebungstemperatur^ bewegt bei O bis +5 0CV isoliert den entstehenden Niederschlag durch Trockenschleudern und erhält 105 mg (1R;2R;5S) 6,6-Dimethyl-3~oxa 2-/(S) zyan (3-phenoxyphenyl)methoxy-bizyklo (3»l*0)-Hexan· Schmelzpunkt F = 70 0C, (eC)D β 78° + 1>5° (£ = 1 % Benzol).
Circulardichroismus:
- Max· bei 263 nra Δ£ s + 0»10
- Max· bei 275 nra at - - 0,19
- Max. bei 287 nm &£. a + 0,10
- Maximum bei 1 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen der benachbarten Methyle*
- Maxima bei 1,42 - 1,67 ppmj zugeschrieben den Wasserstoffen des Zyklopropyls1,
- Maxima bei 3,7 « 4,7 ppm, zugeschrieben einem Wasserstoff in der Position 4©C des Laktolkerns,
- Maxima bei 4*1 - 4*2 ppm, zugeschrieben dem anderen Wasserstoff in der Position 4ß des Laktolkerns,
- Maxima bei 4,9 - 5,3 ppm, zugeschrieben einem Wasserstoff in der Position 2 des Laktolkerns und dem Wasserstoff, der durch dasselbe Kohlenstoffatom wie die CN-Kette transportiert wird,
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C 7 Π fi t\- AP C 07 D/245 706/5
4D/UÖ D . 17 . 61 676/11
- Maxima bei 6j8 - 7,5 ρρα# zugeschrieben den Wasserstoffen der aromatischen Kerne·
Isolierung von^lRjjSRiSSJ-e^e^Dinjetnxl^S-oxa 2-/R-2yan-3—ghenox^ghen^lj—raejChox^—
Indem das zu Beginn des Beispiels isolierte Produkt auf Kieselerde chromatografiert und mit Benzol eluiert wird, erhält man das Produkt B, das folgende Eigenschaften besitzt;
« Maximum gegen 235 nm ££. » + 3
- Maximum bei 277 nm AS=- 0,1
- Maximum bei 285 nm ΔΖ = - 0,2
~ Maximum bei 1,04 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen der benachbarten Methyle,
- Maxima bei 1,48 *· 1,7 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen des Isopropyls*
« Maxima bei 3,9 - 4,1 ppnij zugeschrieben den Wasserstoffen in Position 4 des Halbazetal-Ringes·
- Maximabei 5S2 - 5S5 ppm, zugeschrieben dem Wasserstoff in Position 2 des Halbazetal-Ringes und dem Wasserstoff, der durch dasselbe Kohlenstoffatom getragen wird wie die CN-Gruppe#
- Maxima bei 6,8 - 8,1 ppm, zugeschrieben den aromatischen Wasserstoffen.
24570 6 5-
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Das (lR,2S>5S)-6,6<-Dimethyl-3-oxa-bizyklo (3,,1,.O) Hexan-2~ol, das als Ausgangsprodukt benutzt worden ist, wurde wie folgt dargestellt:
In 800 cm Wasser gibt man 170,6 g (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4 (R)-hydroxy-3-oxa-bizyklo-(3.1.0)-Hexan-2-on, fügt langsam bei 0 C eine Lösung aus 127,2 g Natriumkarbonat in 400 cm Wasser hinzu, rührt für 15 Minuten bei 0 C um, fügt langsam in kleinen Fraktionen 45,4 g Natrium-Borhydrid hinzu, rührt für 4 Stunden bei 0 C um, säuert auf pH 2 durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von 2N-Chlorwasserstoffsäure, sättigt durch Zugabe von Natriumchlorid, läßt es eine Nacht stehena extrahiert mit Methylenchlorid, konzentriert bis zur Trockne durch Destillation bei vermindertem Druck, rektifiziert Creinigt) den Rückstand unter vermindertem Druck und erhält 130,2 g des gewünschten Produktes* (ot)D = -92° (c = 1 % Äthanol).
Hexan-2-ol
In 720 cm Toluol gibt man 60 g (lR,5S)-6,6~Dimethyl-3-oxabizyklo-(3,1.0)-Hexan-2-on, fügt langsam bei -70 0C 404 cm Toluollösung von 1,2 M Diisobutyl-Aluminium-Hydrid hinzu, rührt für 16 Minuten bei -65 C, gießt langsam die Reaktionsmischung in eine wäßrige Lösung von Natrium-, Kalium-Tartrat, rührt, läßt stehen, trennt die organische Phase durch Ab-
2457 0 6
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klären^ extrahiert die wäßrige Phas© durch Äthyläther^ reduziert die organischen Phasen, gibt Methylenchlorid hinzu, konzentriert bis zur Trockne durch Destillation bei vermindertem Druck und erhalt 56,7 g des gewünschten Produktes*
(<£)D = +66,5 ° (c = 1 % Äthanol) Eb ^ 50 0C unter 5 ram Quecksilber,
Beispiel 2: (lRJ2Rit4Ri,5S)-6,6-Diniethvl-3-oxa 2/(S)e4-zyan f3-phenoxy-phenyl)-methoxy/4**(2~aethyl~2-propyl) bizyklo-(3»l»0)-Hexan (Produkt A) und
{lRt2.R,4R§5§)-6$6-
Diroethyl-S-pxa^/fRl-zyan-S-phenoxy-phenyD-methoxy/ 4-(2-methyl-2-propyl)-bizyklo (3«l,0)-Hexan (Produkt B)
Man mischt 2 g (1R,2S,4R,5S)-6V6-Dimethyl 4/(2-methyl-2-propyl)-3-oxa-bizyklo-(3#l,,0)-Hexan-2-ol, 30 cm Benzol, 2,5 g (RS)eCcyano-3-phenoxy~benzylalkohol, 10 mg Paratoluolsulfonsäure, röhrt bei 20 0C während 20 Stunden, wäscht die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Natrium-Bikarbonatlösung, konzentriert bis zur Trockne unter vermindertem Druck und chromatografiert den Rückstand auf Kieselgel,, indem man mit einer Mischung aus Petroläther (Siedepunkt Eb 35-70 0C) und Äthyläther (9/1) spült und erhält 1,15 g des Produkts A und 0,600 g des Produkts B.
Die- Produkte A und 8 besitzen folgende Eigenschaften:
Produkt_ A: RMN-Spektrum (Deuterochlorof0rm):
- Maximum bei 0,85 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen der Methyle des Terbutyls*
7 Π R
6.5.1983 . AP C 07 D/245 706/5
.20. 51 675/11
- Maxima bei 0^97 bis 1,07 ppm, zugeschrieben den benach barten Methylen,
- Maxima bei 1,33 bis 1,45 ppm.^und 1,53 bis 1,65 ppm, geschrieben den Wasserstoffen des ZyklopropylsV
- Maxiraum bei 3,6 ppm, zugeschrieben dem Wasserstoff des 0-CH-tBu,
- Maxima bei 4,8 bis 5,4 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen des O-CH-0 und des CH-CN.
Das als Ausgangsprodukt verwendete (lR,2R;4RV5S)-6,6-0i'-methyl-4-(2«»fnethvl-2«-propyl)-3-oxa-bizyklo (3»l»0)-Hexan 2-ol kann wie folgt darpestellt werden:
In 50 cm Tetrahydrofuran gibt man 5 g IR, cis-6,6-Dimethyl-3-oxa^4R-hydroxy-bizyklo-(3.1,0) Hexan-2-on, gibt langsam bei -70 0C 46 cm einer Lösung 1,5 M von Terbutyl-Lithium in Pentan, rührt 1 Stundet gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige Lösung von Mononatriumphosphaty extrahiert mit Methylenchlorid, konzentriert bis zur Trockne durch Destillation bei vermindertem Druck und chromatografiert den Rückstand auf Kieselgel, indem man mit einer Mischung aus Benzol und Äthylazetat (1/1) spült, und erhält das geiwünschte Produkt. F = 129 °C#
fCinC -r- AP C 07 D
D / U 0 5 - Z1 - 61 676/11
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In 50 cm Benzol lost man 5 g IRy eis* 2,2-Dimethyl<-3/l
hydroxy^^-dimethyl-propyl/zyklopropan-Carboxylsäurev -ν
bringt das Reaktionsgemisch in Rücklauf, fügt 20 mg Paratoluolsulfonsäure hinzu, hält es für eine Viertelstunde im Rücklauf» kühlt wieder ab* wäscht die Reaktionstnischung mit einer wäßrigen Sodalösung, konzentriert bis zur Trockne unter vermindertem Druck, reinigt den Rückstand durch Chromatografie auf Kieselgel, indem man mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylazetat (9/1) spült, und erhält das gewünschte Produkt, F = 113 °C#
In 25 cm3 Toluol gibt man 2,5 g (lR,4R,5S)-6,6-Dimethyl-4-(2-raethyl-p rop-2-yl)-3-oxa-bizyklo-(3 *1,0)-Hexan-2-on, gibt langsam bei -70 0C 15,5 cm einer toluolischen Lösung (20 % Diisobutylaluminiumhydrid) hinzu, rührt, gießt das Reaktionsgeraisch auf Eis, eliminiert den entstandenen unlöslichen Teil durch Filtern, extrahiert mit Äthyläther, konzentriert bis zur Trockne durch Destillation unter vermindertem Druck und erhält 2,5 g des gewünschten Produkts« F = 126 0C0
. . ·
Beispiel 3: (lR,2S,4R,5S)-6,6'-Difflethyl-4~trichlormethyl-2-/1 (R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-l-yl)'"Zyklopent-2-enyloxy/3-oxa-bizyklo-(3<li.O)-Hexan (Produkt A) und (IR,2S, 4R),5S)-6J6-Dimethyl-4-trichlormethyl-2-/(lS)~2'-Methyl-4-oxo-3-(2-»propen-l-yl)-zyklopent'"2-enyloxy/3-oxa-bizyklo-(3»1.0)-Hexan (Produkt B)
Λ
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AP C 07 D/245 706/5 - 22 r. 61 676/11
In 40 cm Methylenchlorid gibt man 3,21 g (RS)-Allethrolorj, 40 mg Paratoluolsu.lfonsäure, 0,800 g des (1R,2S,4R,5S)-
Hexan-2-olV bringt das Reaktionsgemisch in einem Dean-Stark-Apparat» der mit wasserfreiem Alurainiumoxid-Gel ausgekleidet ist, zum Rücklauf, fügt viermal halbstündlich gleiche Mengen Laktol hinzu (also 4 g Laktol insgesamt), läßt insgesamt 4 Stunden zurücklaufen, wäscht die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbikarbonat, in V/asser gelösti konzentriert die organische Phase bis zur Trockne durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Wasser zuV isoliert die entstandenen Kristalle durch Trokkenschleudern, gibt Azeton hinzu, eliminiert durch Filtern den unlöslichen Rückstand, konzentriert das azetonische FiItrat trocken, fügt Methylenchlorid hinzu, wäscht die organische Lösung mit Wasser, konzentriert zum Trockenzustand durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt bei 50 0C Isopropyläther hinzu, läßt es eine Stunde bei 20 0C stehen, isoliert die entstandene Fällung durch Schleudern und erhält 1,82 g des Produktes A, F =128 0C bis 130 0C.
Die Mutterlösungen der Kristallisation sowie die Mutterlösungen der Rekristallisation werden durch Destillation bei vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert, der Rückstand wird in Isopropyläther kristallisiert, und man erhält 2j67 g des Produktes B.
Das (lR,2S,4R,5S)-6,6~Dimethyl 4-(trichlormethyl)-3-oxa-
706
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AP C 07 D/245 706/5 - 23 - 61 576/11
bizykio-(3»l»0)-Hexan-2-ol,: das als Ausgangsprodukt verwendet wird, kann wie folgt dargestellt werden:
In 200 cm Toluol werden 20 g (lR,2S,4R,5S)-6,6-Dimethyl-4-(trichlorraethyl)-3-oxa-bizyklo-(3»l,0)-Hexan-2-on gelöst, auf -60 0C abgekühlt* Man gibt langsam 75 cm eine 20%ige Lösung von Diisobutylaluminium-Hydrid hinzu, rührt eine Stunde bei -60 0Cy gießt das Reaktionsgemisch auf ein Wasser-Eisgemisch, gibt eine wäßrige Lösung N-Chlorwasserstoffsäure bis zum pH-Wert 3-4 hinzu, filtert, separiert die Benzolphase durch Abscheiden, wäscht mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbikarbonat in Wasser, konzentriert bis zur Trockne unter vermindertem Druck, fügt Petroläther hinzu (Siedepunkt 35-70 0C) und erhält 14,5 g des gesuchten Produktes, F = 140 °c".
Beispiel 4: (IR.23,4RwSSVe,6-Dimethyl-4-tribrommethyl-2-/1 (R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-l-yl)-zyklopent-2-enyloxy/ 3-oxa-bizyklo-(3»l,0)-Hexan
In 20 cm3 Methylenchlorid gibt man 0s8 g (RS)-Allethrolon9 2 g des (lR»2S,4R,5S)-5,6-Dimethyl 4-tribromraethyi-3-oxa-(3.1,0)-bizyklo-Hexan~2-ol, 20 mg Paratoluolsulfonsäure, bringt das Reaktionsgemisch zum Rücklauf, hält den Rücklauf für 4 Stunden aufrecht, läßt es 16 Stunden bei 20 0C stehen, eliminiert den entstandenen unlöslichen Teil durch Filtration, konzentriert das FiItrat bis zur Trockne durch Destillation unter verhindertem Druck, fügt dem Rückstand ein Gemisch aus Petroläther (Siedepunkt 35-70 0C) und Äthyläther hinzu (8/2), eliminiert den entstandenen unlös-
AP G 07 D/245 706/5
5 7 0 6 5 -24 ~ 6i
lichen Teil durch Filtern, konzentriert das Filtrat bis zur Trockne unter vermindertem Druck« fügt dem Rückstand Petroläther (Siedepunkt 35-70 0C) hinzu; isoliert die entstandene Fällung durch Schleudern und erhält 0,726 g (lR;2S;4R3S)-6|6-Dimethyl-4~tribrommethyl-2-/l(R)2-methyl~ 4-0X0-3-(2-propen-l-yl)-zyklopent-2-enyloxy/3-oxa-bizyklo~ (3#1.0)~Hexan. F = 126 - 128 0C (öC)D = + 37,5 ° (c = 1 % Benzol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete (lRI5S)-616-Dimethyl-4 (R)-tribrommethyl-3-oxa-(3,l#0)-bizyklo-Hexan-2 (S)~ol kann wie folgt dargestellt werden:
In 200 cm3 Toluol gibt man 20 g (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4{R)-tribroramethyl-3-oxa-bizyklo<-(3*l,0)-Hexan-2-on, gibt langsam bei -60 0C 50 cm einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminium-Hydrid in das Toluol, rührt während 1 Stunde bei -60 Cj. gießt das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und einer wäßrigen Lösung von N-Chlorwasserstoffsäure* bringt es auf 20 0C, eliminiert den entstandenen unlöslichen Teil durch Filtern, trennt durch Abscheidung die Benzolphase, wäscht sie mittels einer wäßrigen Lösung von Natriumbikarbonat in Wasser, konzentriert bis zur Trockne bei vermindertem Druck und erhält 17,6 g des gewünschten Produktes*
6*5*1983
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Beispiel 5: f 3aRY4R,>7S.7aS;lR) l-/R-(Zyan-3-phenoxy-phenylmethoxy/tetrahydro^yT-methan-Isobenzof uran (Produkt A) und
(
3aR,4R,7S.7aSalR)-»l-»/SfZyan-3-phenoxy-9henvl)^methoxy/ tetrahvdro«'41>7-E»ethan-Isoben2ofuran (Produkt B)
In 70 cm Methylenchlorid gibt raan 8,1 g (RS)et-Cyano-3-phenoxy-benzylalkohols 80 mg Paratoluolsulfonsäure, fügt in kleinen Fraktionen unter Röhren 4*2 g des (SaR^R^S, 7aS,lS) Tetrahydro 4»7-Hethan Isobenzofuran-1-ol (F = 200 0C) hinzu» rührt 15 Minuten« konzentriert bis zur Trockne durch Destillation bei vermindertem Drucks chromatografiert auf Kieselgel und spült dabei mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylazetat (95/5), chrosnatografiert erneut auf Kieselgel und spült mit einem Gemisch aus Petroläther (Siedepunkt 40-70 0C) und Äthyläther (75/25) und erhalt 4 g des Produkts A und 3,5 g des Produkts B-,
Die Eigenschaften der Isomere A und 8 sind folgende: Isomer A:
Maxima von 3,4 bis 4 ppm* zugeschrieben den Wasserstoffen des -OCH2*
Maxima bei 5 bis 5,4 ppm, zugeschrieben dem Wasserstoff
des CH
Maximum von 6,2 ppm, zugeschrieben den äthyleniechen Wasserstoffen*
Maxima von 6,8 bis 7,5 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen der aromatischen Kerne,
6.5*1983
2\ Γ η λ r s- AP C 07 D/245 706/5
45706 5
- 26 - 61 676/11
Isomer Bt
RMN-Sgektrura j[£euterochloroform)
- Maxima bei 3,5 bis 3,6 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen des CH O*
- Maximum bei 5,2 ppm, zugeschrieben dem Wasserstoff des
^ CN CH ^
- Maxima von 5|9 bis 6,3 ppm, zugeschrieben den äthylenischen Wasserstoffen«
- Maxima von 6,8 bis 7*5 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen der aromatischen Kerne*
Das als Ausgangsprodukt verwendete (3aR,4Rv7S,7aSelS)-Tetrahydro~4,7-methano-Xsobenzofuran-1-ol wurde wie folgt dargestellt:
In 1Y05 Liter Chloroform gibt man 208 g 5-Hydroxy~2~(5H)~ Furan, 350 mg Hydrochinon, gibt langsam 244 cm Zyklopentadien hinzu, hält die Temperatur bei 45 - 47 0C, rührt 17 Stunden lang bei 20 0C, stellt bei vermindertem Druck ein Trockenkonzentrat her, fügt zu dem Rückstand Isopropyläther hinzu, bringt unter Rühren zum Rücklauf, kühlt, isoliert die entstandene Ausfällung durch Schleudern, trocknet, löst in Methylenchloridj fügt Aktivkohle hinzu, stellt durch
06
6.5.1983
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Destillation bei vermindert em Druck ein Trockenkonzentrat her,: bringt es unter Rühren in Isopropyläther zum Rücklauf, kühlt, isoliert die entstandene Ausfällung durch Schleudern und erhält 325,7 g des gewünschten (razemischen) Produktes. F = 105 0C.
(propen-l~yJL)-zyklo£ent-2-enyJLoxyytetrahydro-4,7 methano-Isobenzofuran-1-on.
In 350 cm Benzol gibt man 54 g (S)-Allethrolon, 55,7 g l#-Hydroxy-3~oxo-Tetrahydro-l,3,3a,7a,4e7~methano-'Isobenzo~ furan (razemisch), das bei dem vorausgegangenen Stadium A gewonnen wurde, 6,75 g Paratoluolsulfonsäure, bringt das Reaktionsgemisch zum Rücklauf, stellt durch Destillation bei vermindertem Druck ein Trockenkonzentrat her, fugt dem Rückstand Isopropyläther hinzu, isoliert die entstandenen Kristalle durch Schleudern und erhält 36,5 g des gewünschten Produktes
F = 148 0C ( 0L)Q = -8,5 ° (c = 1 % Benzol).
Durch Chromatografie der Mutterlösungen erhält man eine zweite Ausbeute von 12,3 g des gleichen Produktes, F= 145 °Ce
Stadium C: ^3R,3aR<i4R,7S,7aS)«3-HYdrox^-tetrahydro-4s7-
In ein Gemisch aus 188 cm Dioxan und 355 cm Wasser gibt man 35,5 g (3R,3aR,4R,7S,7aS)-3/(lS)~2-methyl~4-oxo~3-(propen-l-yl)-zyklopent-2-enyloxy/tetrahydro-4,7-methano-
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A S 7 Ö 6 5 - 28— 61 676/11
Isobenzofuran-1-on, das bei dem vorausgegangenen Stadium B gewonnen wurde» 3,5 g Paratoluolsulfonsäure, bringt das Reaktionsgemisch zum Rücklauf, hält den Rücklauf für zwei Stunden aufrecht, neutralisiert die erhaltene Lösung mit 4 cm Triethylamin auf etwa £* pH 7, stellt unter vermindertem Druck ein Trockenkonzentrat her, isoliert die entstandenen Kristalle durch Schleudern und erhält 8,5 g des gewünschten Produktes· pF = 120 °. -
In 30 cm3 Wasser gibt man 3 g (3R,3aRa4S,7R,7aS)-3-Hydroxy~ tetrahydro-4s7-methano-Isobenzofuran-l-on* das im vorigen Stadium gewonnen wurde, kühlt auf 0 C ab, gibt langsam 0,7 g Natriumborhydrid hinzu, rührt bis zur vollen Umwandlung des Ausgangsproduktes, säuert durch Zugabe einer wäßrigen N-Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 an, extrahiert mit Methylenchlorid, stellt durch Destillation bei vermindertem Druck aus der Methylenchloddphase ein Trockenkonzentrat her, gibt Benzol und 50 mg Paratoluolsulfonsäure hinzu, erwärmt das Reaktionsgemisch auf 30 0C, hält diese Temperatur für 30 Minuten, stellt durch Destillation unter vermindertem Druck ein Trockenkonzentrat her, kristallisiert den Rück« stand in Isopropylather und erhält 1,9 g des gesuchten Produktes* F = 131 °Ce
In 50 cm3 Toluol gibt man 5,6 g
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4,7-tnethano~Isobenzofuran-1-on, das beim vorausgegangenen Stadium D gewonnen wurde, kühlt auf -70 0C ab, gibt langsam 33 cm einer 1,2 M-Lösung von Diisobutylalurainium-Hydrid in das Toluol, gießt das Reaktionsgemisch auf Eis, rührt mit einer M-Lösung von Natrium-Kalium-Tartrat, trennt die wäßrige Phase durch Abscheidung, extrahiert Methylenchlorid durch Aussalzen mit Natriumchlorid, stellt durch Destillation bei vermindertem Druck aus den vereintem organischen Phasen ein Trockenkonzentrat heri chromatografiert den Rückstand auf Kieselgel, indem man mit einem Gemisch aus Petroläther (Siedepunkt 30 - 75 0C) und Äthylazetat (1/1) spült und erhält 5e3 g des gesuchten Produktes. F = 100 0C, (et)D = +53,5 ° (c = 1 % Benzol).
Beispiel 6: (11R,12S,15S) 12-/(S) Zyan-(3-phenoxy-phenyl)-methoxy/ 9,10,11.12,14,15-hexahydro-9,10/5* ,4'/ furan-Anthrazen (Produkt A) und (11S,12R,15R) 12-/(S)-Zyan (3-phenoxv-phenyl)-methoxv/9,10,11, 12,14.15-hexahydro-9,10/3* ,4Vfuran-Anthrazen (Produkt B) *
In 100 cm3 Methylenchlorid gibt man 12,5 g (S)<&C~Cyano~3-phenoxy-benzylalkohol, 100 rag Paratoluolsulfonsäure, bringt das Reaktionsgemisch zum Rücklauf, fügt langsam in kleinen Fraktionen 8 g 9,10,ll-,12-;14,-15-Hexahydro-9t10,/3.f4Vfuran-Anthrazen-12«ol razemisch (F = 187 0C) hinzu, hält den Rücklauf für 30 Minuten aufrecht, läßt es wieder abkühlen, wäscht es mit.-Wasser und gewinnt durch Destillation bei vermindertem Druck ein Trockenkonzentrat. Dem erhaltenen Rückstand fügt man Isopropyläther hinzu, rührt 17 Stunden lang, isoliert
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/ C Π Π C 'C AP C 07 D/245 705/5
Ο / U D D - 30 - 61 676/11
die entstandenen Kristalle durch Schleudern» Man verarbeitet die Mutterlösungen zu Trockenkonzentrat» gibt ein Geraisch aus Methanol und Wasser (2/1) hinzu, extrahiert mit Heptan, verbindet die heptanische Phase mit den vorher isolierten Kristalleni chromatografiert das Ganze auf Kieselgel, indem man mit Benzol spült, und erhält 6».8 g des Produktes A,
| Schmelzpunkt | F = | 187 | 0C, (Ot)0- -119 | O | (c | 3 | 1 |
| kohlenstoff) | und | eil | g des Produktes E | ||||
| Schmelzpunkt | F a | 167 | 0C (o*.)- = +111 c | ' ( | C = | 1 | /ü |
Das als Ausgangsprodukt verwendete 9,10*11,12,^,^«Hexa hydro 9,10/3.*4'/furan-Anthrazen-12-ol razemisch. (F= 187 0C) kann wie folgt dargestellt werden:
Man erwärmt ein Gemisch aus 1 g Anthrazen und 1,5 g 2(5H) Furan auf 170 0C, rührt es 17 Stunden lang, kühlt ab, Methylenchlorid hinzu, gibt Aktivkohle dazu, filtert, gewinnt Trockenkonzentrat durch Destillation bei vermindertem Druck, chromatografiert den Rückstand auf Kieselgel, wobei man mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylazetat (95/5) spült und erhält 1,2 g des gesuchten Produktes, F = 231 0C,;
^tadium^B^^lOjll^l^l^l^^ Anithrazen—^2—ol
In 70 cm Tetrahydrofuran gibt man 5 g 9,10,14,15-Tetrahydro 9,10/3*,4'/iuran-Anthrazen-12-(llH)on, gibt langsam
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18 cm einer Lösung, 1*2 molar, Düsobutyl-Litniura-Hydrid in das Toluol* gießt das Reaktionsgeraisch auf eine Mischung aus Eis und einer wäSrigen Lösung von normaler Chlorwasserstoff säure, extrahiert mit Benzol^ wäscht mit Wasser, gewinnt durch Destillation bei vermindertem Druck ein Trockenkonzentrat, kristallisiert den Röckstand in Isopropyläther und erhält 4,7 g 9^
furan-Anthrazen-12-ol razemisch, F = 187.0C,
Beispiel 7: (11R,12S.15S)12-/(R) (4,4~Diraethyl-2-oxo-Tetrahydrofuran-3-yl)-oxy/9,10,11,12,14»15~hexahydro-9,10/3* »4Vfuran-Anthrazen (Produkt A) und ein entsprechendes Isomer (Produkt B)«
Man erhitzt im Rücklauf 1,8 g des 4,4~Dimethyl<-2-oxo~3-hydroxy-tetrahydrofuran razemisch, 20 cm Methylenchlorid und 180 mg Paratoluolsulfonsäure. Man gibt langsam 2,5 g (11R,12R,15S) 9,10,ll,12,14,15-Hexahydro-9,10/3f,4Vfuran-Anthrazen-12-ol, gelöst in 25 cm Methylenchlorid, hinzu.» Man rührt während einer Stunde im Rücklauf. Man läßt auf Umgebungstemperatur abkühlen, wäscht mit Natriurabikarbonat und mit Wasser* Dann wird getrocknet und bei vermindertem Druck bis zum trockenen Zustand verdampft» Das erhaltene Gemisch wird auf Kieselerde chromatografiert und hierbei mit einem Gemisch aus Toluol und Äthylazetat (9/1) gespült. Das e'rgibt 1,7 g des Produktes A mit Schmelzpunkt bei 216 0C («£)D = -115 ° + 2,5 (c = 1 % Dimethylformamid); und 1,55 g des Produktes B mit Schmelzpunkt bei 270 0C (eL)D = -89,5 ° + 3 (c = 0,5 % Dimethylformamid).
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(11RV12R;15S) 9,lOfll,12,14,15~Hexahydro 9,10/3',4V-furan-Anthrazen-12-ol*
Man bringt eine Lösung zum Rücklauf, die 4,2 g !-Menthol» 100 cm Methylenchlorid und 100 mg Paratoluolsulfonsäure enthält« Man gibt langsam 5 g 9,10,11,12,14,15-Hexahydro 9,10/3',4'/furan-Anthrazen-12-ol, razemisch hinzu. Man läßt es auf Umgebungstemperatur abkühlen, spült mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid* Man wäscht mit einer Lösung von Natriumbikarbonat, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck zum Trockenzustand. Man chromatografiert auf Kieselerde, indem man mit einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Siedepunkt zwischen 40 - 70 0C) (7/3) eluiert. Man isoliert somit 2,9 g des Produktes A mit Schmelzpunkt bei 180 0C. ( efc)D = -144 ° (c = 1 % DMF).
Man erhitzt im Rücklauf 2,5 g des Produktes B, das im
3 3
vorigen Stadium dargestellt wurde, 30 cm Dioxan, 20 cm Wasser und 250 mg Paratoluolsulfonsäure* Man kühlt das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur ab, spült mit
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Wasser, extrahiert mit Methylenchlcrid, wäscht mit einsr gesättigten Natriurochloridlösung, dann mit Wasser, trocknet und erreicht Trockenzustand durch Verdampfen bei gemindertem Druck* Man chromatografiert auf Kieselerde, indem man mit einem Gemisch aus Zyklohexan und Äthylazetat (7/3) und dann mit einem Gemisch (1/1) spült und 1,5 g des gesuchten Produktes isoliert rait Schmelzpunkt bei 160 0C ( et)D « -44 0C (c = 0,9 % DMF),
^' 9.10/3 * ,4 Vf uran-
Anthrazen (Produkt A) und entsprechendes Isomer IS (Produkt B)
Man erhitzt im Rücklauf ein Gemisch, das 1,5 g RS e£~Zyan-3-phenoxy-benzylalkohol, 30 cm wasserfreies Methylenchlorid, 15 mg Paratoluolsulfonsäure enthält. Man fügt 1,3 g (llS,12S,15R)9,10,ll,12,14,15~Hexahydro 9,10/3',4'/ furan~Anthrazen<-12-ol in 20 cm Methylenchlorid hinzu. Man kühlt auf Umgebungstemperatur ab, wäscht mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbikarbonat, dann mit Wasser, trocknet und verdampft bei vermindertem Druck, Man chromatografiert das Gemisch der gewonnenen Produkte auf Kieselerde und spült dabei mit Benzol, So erhält man 1,05 g des Produktes A mit Schmelzpunkt bei 178 °C,(e£)D = +122 ° (c = 1 % CCL4) und 960 mg des Produktes B mi't Schmelzpunkt bei 167 0C,
= +111 ° (c.-l % CCl4), Darstellunp des Ausganqsproduktes:
(11S,12S,15R) 9,10,11,12,14,15-Hexahydro 9,10/3',4f/furan-Anthrazen-12-ol,
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/ γ η π γ r ΑΡ c 07 0/245 706/5
D / U D b ~ 34 " 61
Man erhitzt im Rücklauf 2>8 g (11S;12RV15R) 12-/(1R^2S;5R)· 2-Prop-2-yl 5-raethyl-zyklohexyl-oxy/ 9,10,11,12,14,15-hexahydro~9,lO/3',4Vfuran-Anthrazen, dargestellt im Beispiel 7.F = 180 °C# (CJC) s -144 ° (c = 1 % DMF),
3 3
40 cm Dioxan und 20 cm Wasser und 300 mg Paratoluol~ sulfonsäuren Man läßt das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen, spült den wäßrigen Extrakt mit Methylenchlorid, wäscht mittels einer gesättigten Lösung aus Natriumbikarbonat, dann mit Wasser. Man trocknet und verdampft zum Trockenzustand bei vermindertem Druck. Man chromatografjert den erhaltenen Rückstand auf Keselerde, spült mit einem Gemisch aus Zyklohexan und Äthylazetat (7/3), dann mit einem Gemisch (1/1), So erhält man 1,7 g des gesuchten t (C = 1 % DMF).
des gesuchten Produktes. F = 160 0C (oC)n = +41 °
Beispiel 9: f6~Bromhexahydro-3,,5-methano-2H-zyklopenta
Cb")
f
uran«°2-yD-oxy (S)oC~zvan-3-phenoxy-Benzyl (Isomer 2R und Isomer 2S).
Eine Lösung, die 8,79 g (S)eC~Cyano-3-phenoxy-benzylalkohol·, 200 cm Methylenchlorid und 880 mg Paratoluolsulfonsäure enthält, wird unter Rühren zum Rücklauf gebracht. Man fügt in 1 Stunde und 30 Minuten 6,57 g 6-Bromhexahydro-3,5~ methano-2H-zyklopenta £b] -furan-2-ol razemisch, aufgelöst in 150 cm Methylen, hinzu. Man rührt 15 Minuten lang das Reaktionsgemisch im Rücklauf, läßt es auf Umgebungstemperatur abkühlen, scheidet ab und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase auf Natriumsulfat, schleudert, spült und destilliert bis zur Erschöpfung des Lösungsmittels, Man erhält 14,3 g des gesuchten Produktes»
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Das erhaltene Produkt chromatografiert tnan auf Kieselerde,, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylazetat (8/2) eluiertj dann mit einem Gemisch aus Hexan und Äthyiazetat (9/15» So erhält man 7,8 g 2R-(5~Bromhexahydro-3,5-methano-2H-zyklopenta/b/furan-2-yl) oxy (S)eC~zyan-3~phenoxybenzyl„ F = 65 °C ( 0C)D = -108 ° (c = 0,5 % DMF) und 3 g 2S(6-Brorao-hexahydrO"3,5-methano-2H-zyklopenta/b/furan~2-yl)-oxy (S) eC-*zyan-3-phenoxy-benzyl, (eOD = +105,5 ° (C = 0,5 % DMF)#
Das 6~Bromo-hexahydro~3,5-methano-2H-zyklopenta/b/furan-2~ol, razeraisch, wurde wie folgt gewonnen:
In 500 cm Toluol gibt man 62,12 g des 6-Bromo-hexahydro-3,5~mebano-2H-zyklopenta/b/Furan~2~on, dargestellt nach der Methode von Ver Nooy et Coil. Am. Soc. 77 3583 (1955), fügt langsam bei -60 C 275 cm einer toluolischen Lösung von Diisobutylaluminium-Hydrid (1,2 Mol/l) hinzu, rührt während 45 Minuten bei -60 0C, schüttet das trockene Reaktionsgemisch in eine wäßrige molare Lösung von Natrium-Kalium-Tartrat, rührt während 2 Stunden, separiert die organische Phase durch Abscheidung, sättigt die wäßrige Phase mit Natriumchlorid, extrahiert Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen wieder, stellt ihr Trockenkonzentrat durch Destillation bei vermindertem Druck dar und erhält 64,7 g des gesuchten Produktes, F =104 °£.
Beispiel 10: fRS)gL-/2S(6"Brom-»hexahydro-3,5-methano 2H-zyklopenta/b/furan-2-.yl)oxy/-3-phenoxy-Benzol-Azetonitril und Isomer (R)el (Produkt
A)
und Isomer
(S)ei
(Produkt B)8
Man bringt 2,93 g (RS)a4-Cyano-3-phenoxy-benzylalkohols
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4 5 7 0 6 5 *"36- 61
100 cm Methylenchlorid und 300 mg Paratoluolsulfonsäure zum Rücklauf» Man gibt eine Lösung von 2,19 g (2S)6-Bromo-' hexahydrO"3i5-methano-2H-zyklopenta/b/furan-2-ol in 50 cm Methylenchlorid hinzu* Man rührt noch 15 Minuten bei Rücklauf nach Beendigung der Zugabe· Man geht zur Umgebungstem-
peratur über, wäscht, trocknet, schleudert, spült und destilliert bis zur Trockne bei vermindertem Druck» Man erhält 4,34 g des Produktes, das man durch Chromatografie auf Kieselerde und Eluieren mit einem Hexan-Äthylazetatgemisch (9/1) reinigt· So erhält man das Produkt A mit Schmelzpunkt bei 65 0C (öC)D = +110 ° (c = 0,5 % DMF) und das Produkt B (et)D = +108 0C (c = 0,4 % DMF),
Das (2S)6-Bromo-hexahydro-3,5«methano-2H-zyklopenta/b/ furan~2--ol wurde wie folgt dargestellt:
Furan
Man bringt ein Gemisch aus 46,33 g D{-)2-0xo 4,4-diraethyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran, 460 cm Methylenchlorid und 460 rag Paratoluolsulfonsäure in Rücklauf* Man fügt 60 g e-Bromo-hexahydro-SiS-methano^H-zyklopenta/b/furan-^-ol, razemisch, hinzu* gelöst in 360 cm Methylenchlorid,, Man rührt 2 Stunden bei Rücklauf und beseitigt dabei das entstandene Wasser, geht zur Umgebungstemperatur über, scheidet ab, wäscht, trocknet, schleudert und destilliert trocken bei vermindertem Druck, Man erhält 94,7 g des Produktes, das man auf Kieselerde chromatografiert, wobei mit einer
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Hexan-Äthylazetatmischung (S/2) zu eluisran ist. Man erhält so das Produkt A mit Schmelzpunkt bei 178 0C ($L)D = +156 ° (c = 1 % DMF) und das Produkt B mit Schmelzpunkt bei 104 0C (eL)D = -122 ° (c = 1 % DMF).
Beispiel 11; (2S>3S,3aS,5R,6aS)-(Hexahydro-3ir5-methano-2H-zyklo~penta /b/-furan-2-yl)oxy (S)d-zyan-3-phenoxy-Benzyl
Indem man wie beim vorigen Beispiel verfährt, ausgehend vom entsprechenden Laktol (2R) und vom (S)®C-Cyano-3-phenoxy« benzylalkohol, erhält man das gesuchte Produkt* F = 48 0C (e*-)D = -121 ° (c = 0,5 % DMF),
Das entsprechende Laktol wurde wie folgt dargestellt:
A) (2SV3Sl3aS,5R,6aS)-(Hexahydro-3»5-methano-2H«zyklopenta /b/furan-2-yl)oxy-(SJcC -zyan-3-phenoxy-Benzyl.
Man bringt während 17 Stunden in Rückfluß 371 mg (2R)~(6-Bromo-hexahydro-3a5-fnethano~2H-zyklQpanta/b/furan-2~yl)oxy (S)©4-zyan-3-phenoxy-BenzylA 5 cn? Benzol, 300 mg Tributyl-Zinn-Hydrid. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Sthyläther» rührt mit einer wäßrigen Kaliura-Fluoridlösung von 10 %t scheidet ab, wäscht in Wasser» trocknet* destilliert unter vermindertem Druck und erhält 380 mg eines Produktes, das man auf Kieselerde chromatografiert,. indem man mit einer Mischung aus Hexan und Äthylazetat (9/1) eluiert« So erhält man das gesuchte Produkt* F = 48 0C4 (e£.)D = -121 ° (c = 0,5 % DMF).
B) Das (2R)Hexahydro-3,5-methano-2H-zyklopenta/b/furan-2-ol wurde durch Hydrolyse des im Stadium A dargestellten Produktes gewonnen»
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Beispiel 12: (2Rv3R,3aR;5S;6aRWHexahydro~3.5-methano»2H~ zyklopenta/b/furan-2-yl)-oxy~( S) oC «-2yan«.3-phenoxy·· Benzyl
Indem man wie in Beispiel 11 vorgeht, ausgehend vom Laktöl und dem entsprechenden Alkohol, erhält man das gesuchte Produkt. F < 45 °C («4)D = +92,5 ° (c = 0,5 % DMF).
Darstellung des verwendeten Laktols als Ausgangsprodukt:
Stadium A: (2R,3R,3aR,5S,6aR)-£Hexah^dro-3,5-methano-2H-zykiopenta/b/furan-2-yl)oxy-(S)©d-zyan-3*-phenoxy-benzyl
Indem man wie in Beispiel 11 vorgeht, ausgehend vom entsprechenden Bromderivat (2S), erhält man das gesuchte Produkt. F < 45 0C ( «6)D = +92,5 ° (c = 0,5 % DMF).
Das Produkt wurde durch Hydrolyse des im Stadium A dargestellten Produktes gewonnen.
Beispiel 13: (lR.2R.5S)6,6-Dimethvl~3~oxa-2/(R)-zyan-(6~ phenoxy~2-pyridyl)-methpxy/bizyklo/3.1.p/~Hexan (Produkt A) und (lR,2R,5S)6,6-Dimethvl-3-oxa-2-/(S)-2van-(6-phenoxy~ 2~pyridyl)roethoxy/bizyklo/3.1.0/Hexan (Produkt S)
In 50 cm Methylenchlorid gibt man 2,59 g (1R,2S,5S)6,6-Dimethyl-3-oxa-bizyklo-Hexan~2-ol„ 4g Zyan-(6-phenoxy-2-pyridyl)-methanol razemisch, 18 mg Paratoluolsulfonsäure,
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/ c «7 π c r ΑΡ c °7 D/245 706/5
D / U υ b - 39 - 61 676Z11
rührt bei 20 C während 17 Stunden, bringt das Reaktions— gemisch unter vermindertem Druck in Rückfluß, beseitigt dabei das Wasser durch azeotrope Destillation, gibt Natriumbikarbonat hinzu, rührt, stellt unter vermindertem Djtck durch Destillation Trockenkonzentrat dar, chroraatografiert den Rückstand auf Kieselgel; indem nan mit einer Mischung aus Petroläther (Siedepunkt 35 - 70 0C) und Äthyläther
(8/2) eluiert und erhält 2,5 g des Produktes A )0 = +95,5 ° (c = 0,9 % Benzol) und ( eL)O - +69,6 ° (c = 0,9 % Benzol).
(Oi)0 = +95,5 ° (c = 0,9 % Benzol) und 2,45 g des Produktes
Isomer A;
RMN-Spektrum (Deuterochlorofortn)
- Maximum bei 1,03 ppm, zugeschrieben den benachbarten Methylen des Zyklopropyls.
- Maxima von 3,6 bis 4,0 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen des -OCH2-.
- Maxima bei 5,2 und 5,4 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen des OCH<
- Maxima von 6,8 bis 6,9 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen in Position 3 oder 5 des Pyridylkerns.
- Maxima bei 7,6 - 7,7 pp®, zugeschrieben den Wasserstoffen in Position 4 des Pyridylkerns,
Isomer B:
- Maxima bei 1,0 bis 1,3 ppm, zugeschrieben den benachbarten Methylen des Zyklopropyls.
- Maxima bei 3,75 bis 3,89 ppm und 4,12 bis 4,25 ppm, zugeschrieben dem -OCH^-.
6.5*1983
λ ; γ π λ C C ΛΡ C °7 D/245 705/5
£ 4 b / U υ Ο - 40 - 61 676/11
~ Maxima bei 5*0 und 5*3 ppta, zugeschrieben den Wasserstoffen des OCH ξ
j - Maxima bei 6,75 bis 6,9 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen in Position 3 oder 5 des Pyridylkerns» - Maxima bei 7,6 - 7,7 - 7,8 ppm, zugeschrieben dem Wasser-'r stoff in Position 4 des Pyridylkerns*
Beispiel 14; (lR,2R,5S)-(6V6-Dimethyl-5-oxa--2~/(R) zyan~3-phenoxy-^fluorpphenyl^methoxy/bizyklo-^.sl^OVHexan (Produkt A) und (lR.2R,5S)~6;6^Dimethvl»-3-»oxa~2-/( S)-zyan-3'-phenoxy«»4*-fluorophenyl)-q?ethoxy/bizyklo~C3.1,0)<"Hexan (Produkt B);
Man tnisovht 16 g 4-Fluor-3~phenoxy (RSJ-eCZyan-benzylalkohol, 100 cm3 Dichlorraethan, 9,4 g (iR,2S,5S)-6,6<-Dimethyl-3-oxabizyklo-(3,l«0)-Hexan 2-ol» 0,1 g Paratoluolsulfonsäure, bringt das Reaktionsgemisch zum Rückfluß, hält den Rückstand für eine Stunde und 30 Minuten aufrecht, gießt es in eine wäßrige Lösung, die mit Kaliumbikarbonat verdünnt ist, trennt und konzentriert die organische Phase bis zur Trockne durch Destillation bei vermindertem Druck und erhält 25,06 g des (lR,2R,5S)-6,6-Dimethyl-3-oxa-2-(RS)-zyan-(3-phenoxy-4-fluorphenyl)
Man chromatografiert das erhaltene Produkt auf Kieselerde, indem man mit einer Hexan-Kther-Mischung (8/2) eluiert und erhält 8,85 g (lR,2R,5S)-6,6-Dimethyl~3-oxa-2-/(R)-zyan-(3-phenoxy-4-fluor-phenyl)-methoxy/bizyklo-(3<ile0)«-Hexan# F 4 bei 50 0C («C)D = +102 ° (c = 1 % Benzol )#
6#5β1983
/ C. Π Π C C ' AP C 07 D/245 706/5
ϋ / U U 0 -41- 61 676/11
Die Eigenschaften dieses Produktes sind folgende:
Circulardichroismus (Dioxan):
- Maximum bei 279 Λ £ = -0^27*
- Maximum bei 1^07 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen der benachbarten Methyle,
- Maxima bei 1,33 bis 1,78 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen des Zyklopropyls,
- Maxima bei 3,7 bis 4,1 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen des -CH2O,
- Maxima bei 5,2 bis 5,5 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen der O-CH-
- Maxima bei 6,9 bis 7,5 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen der aromatischen Kerne.
Indem man die Chromatografie fortsetzt, erhält man 9,05 g (lR,2Ra5S)-6,6-Oimethyl-3~oxa-2-/(S)-zyan~(3~phenoxy-4-fluor-phenyl)-inethoxy/bizyklo-(3,l#0)-Hexan, F = 65 0C- ( e4)D = + 50 ° (c = 0,4 % Benzol)*
Die Eigenschaften dieses Produktes sind folgende:
Circulardichroismus (Dioxan):
- Inflexion bei 275 nm At a +0si3; Maxe bei 281 nm &$ = +0,15,
- Maximum bei 1,0 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen der benachbarten Methyle*
6,5.1983 AP C 07 D/245 706/5 5 7 0 8 ζ - 42 - 61 675/11
- Maxima bei 1^55 bis 1,57 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen des Zyklopropyls·
j - Maxima bei 3,8 bis 3,9 ppm und 4,1 bis 4,3 ppm, zugeschrieben den Wasserstoffen des -Ci-UO«
- Maxima bei 4,9 bis 5,3 ppm^ zugeschrieben den Wasserstoffen der O~CH 5^
- Maxima bei 6,9 bis 7,6 ppm, zugeschrieben den Wasser-* stoffen der aromatischen Kerne,
Indem man wie zuvor beschrieben vorging, ausgehend von den Laktolen der Formel III, die oben beschrieben wurden, und den Alkoholen der Formel IV, erhielt man die Finalprodukte I, in Form von Diastereoisomeren, die man separierte, je je nachdem, unter Verwendung der klassischen Verfahren der Kristallisation und Chromatografie»
Beispiel 15; (lR,2S,4R,5S)6,,6~Oimethyl-4-trichlonnethyl 2-/1 (S) 2-methyl 4-oxo 3-(2-propen-l-yl)zyklopent-2'·' enyloxy/3-oxo bizyklo-(3»1.0)-Hexan.
F = 90 0C
245706
6,5,1983
AP C 07 0/245 705/5
61 676/11
Beispiel 16: (lR,2St4RV5S)5>6^imethyl-4-trichlorraethyl 2-/1 (R) 2^ethyl-4~oxo~3-(2-propen-»l-*yl)zyklopent--2-enyloxy/3-oxo bizyklo-(3.,l»O) Hexan0
F = 128
Beispiel 17:
,e-Ditnethyl^'-trichlorinethyl
2-/RS zyan (37Phenoxyphenyl)~roethoxy/3-OXO bi2yklo-(3. Hexan und die separierten Isomere R und S8
öl
öl
245706
6,5*1983
AP C 07 D/245 706/5 61 676/11
Beispiel 18; (lR,2S,4Rf5S)6,6-Diraethyl-»4-tribrommethyl 2~/l (S) 2-methyl~4-oxo~3-(2-propen-l-yl)zyklopent~2~ enyloxy/3-oxa-bizyklo-( 3*1 «Q)-Hexan,,
öl
(c = 0,6 % Benzol)
24570
6„5,1983
AP G 07 D/245 706/5
61 676/11
Beispiel 19: (llR>12Si15S)l2ys{l-Methyl)heptyloxy/9ilO,ll>12>fi14],15-»hexahvdro 9 „10/3 ' ,4Vf uran-Anthrazen
und (
!»Methyl)heptyloxy/9,10,11,12.
14,15~hexahydro 9,10/3*,4'/furan-Anthrazena
f oh*·
H *(S) <"CH2>5CH3
OH
dl
D» 88% 2,5 (C= 1 % DMF)
& DMF)
24 5 7
6.5.1983
AP C 07 D/245 705/5 676/11
Beispiel 20: (llR,12St15S)12~/lS 2-Methyl-4~oxo-3~C2~propen< l^yl) Zyklopen t~2~enyloxy/9,10.H-; 12.14,15-h exahyd ro-9.10/3' 4'/>-furan-Anthrazen und (HR;il2S,15S)12-/lR 2«»Methyl»4-»oxo*«
hydro«»9,10/3* »4*/furan-'Anthrazen<
HO
F = 164 UC = -98 °% DMF)
F = 182 WC = -133 °
(C = 1 % DMF)
245706
~ 47 -
6.5,1983
AP C 07 D/245 705/5 61 676/11
Beispiel 21: (llS»12R35R)12-/(R)Phenyl-äthyloxy/9.10.11i,12t 14,15"hexahydro^9,10/3',4Vfuran-Anthrazen und
15R)12-/(S) l-'Phenyl'-äthyloxy/g ,10,11,12,14,15-hexahydro-» 9.10/3'»4'/furan~Anthrazen«
H-
V\(S)
Lh»
= 1-155 (c = 0,9 % DMF)
1Λ
F = 126 0C
(C = 0,5 % DMF)
245706
6.5.1983
AP C 07 D/245 706/5
61 676/11
11.12)t14;15-hexahvdro«-9t10/3' ,4Vf uran-Anthrazen und (11R;12S,15S) 12-/(S) 3-Pinanyl-iBethoxv/9:;l0;ll;:12-;i4;15" hexahydro~9t10/3> »4Vfuran~Anthrazen«
(S)
i-CH
178 0C
(S)
(et)D- +100 (c = 0,5 % DMF)
45706
6.5*1983
AP C 07 D/245 705/5 676/11
Beispiel 23: (llR,12S,15S)12^/(S)2»»Hethyl~butyloxy/9s103ll> 12;i4,15»hexahydro 9,10/3*y4*/furan-Anthrazen und 15S)12-/CR)2«Methyl-butyloxy/9,10,11»12,14,15-hexähydro 9,10/3* ,4'/furan-Anthrazen,
CH, C2H-CHCH2-OH
dl
F = 112
o - +90
(C = 0,8 % DMF)
'D
= 85 °C = +88 °,5
j (C = 0,5 % DMF)
CH.
C2H5
(Jf .CH,
4 5 7 0 6
6,5·1983
AP C 07 D/245 706/5
61 676/11
Beispiel 24: (llS,12R,15R)12-/(SU-Methyl-butyloxy/9,10,11, 12,14,15«»hexahydro 9.10/3' ,4Vf uran-Anthrazen und 15R) 12-/(RU-Methyl~butyloxy/9,10,11,12,14,15-hexahydro-9,10/3' ,4'/furan^Anthrazen.,
0-CH,
0 (S) nC3H7
F = 122 WC (5()D ·- +111 °
(C = 0,5 % DMF)
-I-
V%^3
Λ Pb-CH
F = 105 °C = +90°5
(C = 0,25 % DMF)
6.5.1983
AP C 07 D/245 706/5
Γ" ϊ"? A f* f*
24-5/Ub tj - 51 - 61 676/11
Die folgenden Anwendungsbeispiele zeigen einige der Möglichkeiten der Verwendung der Produkte der Formel I, um einmal Produkte der Formel III darzustellen, die optisch aktiv sind.
(III) A und Y behalten ihre
vorige Bedeutung, zum anderen optisch aktive Alkohole der Formel IV
ROH (IV), wobei R seine vorige Bedeutung beibehalte
Anwendung:
Beispiel 25;
(
S) oC**Cvano*»3-phenoxy«benzylalkohol
Man mischt 1 g (lRy2R,5S)6,,6-Dimethyl-3-oxa 2~/S~zyan~ (3-phenoxyphenyl) methoxy/bizyklo-(3.1»0) Hexan, das in Beispiel 1 gewonnen wurde, 10 cm Methanol und 0,1 g Paratoluolsulfonsäure, rührt während 2 -Stunden bei 2Gr 0C* fügt Wasser hinzu, extrahiert mit Methylehchlorid, konzentriert bisczur Trockne*durch Destillation; bei vermindertem Druck, chromatografiert den Rückstand auf Kieselerde, eluiert dabei mit einer Mischung aus Hexan :{ und Ächylazetas (7/3) und er» hält das gesuchte Produkt* (et)D = -16°5 (c a 0,8 % Benzol) „
6,5.1983
AP C 07 D/245 706/5
245706 5 -52~ si676Ai
Man mischt 1 g (lR,2Ri5S)6V6-Dimethyl-3-oxa 2-/R-zyan (3-phenoxyphenyl)~methoxy/bizyklo~(3.1.0)-hexan, das in "Beispiel 1 gewonnen wurde, 10 cm Methanol und O1I g Paratoluolsulfonsäure, rührt während 2 Stunden bei 20 0C, fügt Wasser hinzu» extrahiert mit Methylenchlorid, konzentriert bis zur Trockne durch Destillation bei vermindertem Druck, chromatografiert den Rückstand auf Kieselerde, eluiert dabei mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylazetat (7/3) und erhält das gesuchte Produkt
(eC)D = 16°5 (c = 0,8 % Benzol).
Anwendung:
Man mischt 9 g (1R,2R,5S) 6,6-Dimethyl~3-oxa 2-/(R)zyan-(3-phenoxy«*4~fluorophenyl)methoxy/bizyklo-(3.1»0) Hexan, das man in Beispiel 14 gewonnen hat, 100 cm Methanol, 90 mg Paratoluolsulfonsäre, rührt bei 20 0C während einer Stunde und 30 Minuten, gießt das Gemisch in Wasser, extrahiert mit Chloroform, konzentriert die organische Phase bis zur Trockne durch Destillation bei vermindertem Druck, chromatografiert den Rückstand auf Kieselerde, eluiert dabei mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylazetat (7/3) zu 1 % Essigsäure.
Man erhält 4,9 g (R)eC-Cyano-4-fluor-3'-phenoxy-benzylalkohol
= +26°5 + 2°5 (c = 0,5 % Pyridin).
457
6,5β1983
AP C 07 D/245 706/5 - 53 - 61 676/11
{S)
ek
-Cyano-4~f1uo r-3-phenoxy-benzylalkohol
Indem man so vorgeht, wie beschrieben im Beispiel der Darstellung von (R)«^-Cyano-4-fluor~3«phenoxy-benzylalkohol, ausgehend von 9 g (1R,2R,5S) 6a6-Dimethyl-3-oxa 2-/(S)~zyan-(3-phenoxy—4-fluorphenyl)-methoxy/bizyklo-(3,1.0) Hexan, im Beispiel 14 gewonnen, erhält man 4,5 g (S)c^-Cyano-4-f luo r*-3-phenoxy-benzylal kohol * (c4)D = -30 ° + 2°5 (c = 0,5 % Pyridin)«
Anwendung:
In 200 cm3 Methan gibt man 13,4 g (IR^R^SSJ-öise-Dimethyl-3-oxa-2-/(R)e£ zyan (6-phenoxy-2-pyridyl)methoxy/bizyklo-(3,l,0)-Hexan (Isomer A), geworren in Beispiel 13, 150 mg Paratoluclsulfonsäure, rührt v/ährend einer Stunde und 30 Minuten bei 20 0C, gießt das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Eis, isoliert die entstandene Fällung durch Trockenschleudern und erhält 8 g des gesuchten Produktes· F = 95 0C.
Beispiel 28: (
S)U
Zyan-(6-phenoxy~2-pyridyl)CTethylalkohol
Indem man analog zu der Methode des Beispiels 27 vorgeht, ausgehend von 13,4 g (1R*2R,5S) 6i6-0iniethyl-3-oxa-2-/(S)c4 zyan-(6-phenoxy«2-pyridyl)methoxy/bizyklo-{3#le0) Hexan (Isomer B), beschrieben in Beispiel 13, erhält man 8 g des gesuchten Produktes* F = 95 °C (ö4)D = +62°5 (c = 1 % Pyridin)
D - -80 ° (C= 1 % Benzol),
24 5 7 0 6 5
6,5,1983
AP C 07 D/245 705/5
6l 675/i1
Auf die gleiche Art wie vorher hat man, ausgehend von den entsprechenden Produkten der Formel I, durch Hydrolyse die folgenden Produkte gewonnen:
Beispiel 29; R-Allethrolon und (lRv2S,4R,5S)-6,S-Dimethyl· 4-( [ trichlormethyl)3-oxa-bizyklO"(3«:S.,0) Hexan-2-ol,
-> HO
(gewonnen in Beispiel 3)
(c = 2 % CHCl3)
F a 140
2457
6,5,1983
AP C 07 D/245 706/5 61 676/11
Beispiel 30t R-Allethrolon und (1R.2S»4R',5S) 6g5-»Dimethyl 4-tribromtnethyl)-3-oxa-bizyklo-(3»l«0) Hexan-2-ol,.
JF0
Br3C
(gewonnen in Beispiel 4)
= -16 ° (c = 0,9 % CHCi3)
F =100 bis 105 °C
245706 5
6.5.1983
AP C 07 D/245 706/5
676/11
Beispiel 31t (llRU2SJ15S)9;i0,ll>12J.14;i5-Hexahydro~9],10/ 3*y4.*/furan-Anthrazen-12-ol und (S)g£-Zyan 3-»phenoxy» benzylalkohol
K ί
(gewonnen in Beispiel 6)
HO
F = 150 WC = -44 ° (C = O#9 % DMF)
(S) CN
= -30
(c = 1 % CCl4)
24570
6.5.1983
AP C 07 D/245 706/5
61 676/11
Beispiel 52;
(llRf12S,15S) 9,10,11,12,14,15-Hexahydro
9,10/3't4'/f uran»Anthrazen~12--ol und 2(S)0ktanol„
(gewonnen im Beispiel 19)
(c=l % DMF)
CH3-(CH2)
CH-OH
CH.
Beispiel 55 t ( R) eC "Z.yan^B^phenpxy^benzylalkohol· und
245706 5
(geivonnen in Beispiel 10)
6.5.1983
AP C 07 D/245 706/5
61 676/11
0 = +26,5 ° (c = 1 % CCl4)
45706
6.5,1983
AP C 07 D/245 706/5
676/11
(2S) 6~Bromhexahydro~3,5~methano~2H~zyklopenta/b/Furan--2~ol
ο-
(S)
(gewonnen in Beispiel 9)
= *133,6 (C = 0,5 % DMF)
(S)
HO-CH CN
(c = 0,5 % CCl,)
245706 5
6.5.1983
AP C 07 D/245 705/5
676/11
Seispiel 35: (2R)-6-3roffl-hexahydro~3,5-fnethano-2H-zyklo~ penta/b/Furan-2-ol und
(S)oC
»Zyan 3-phenoxy~benzylalkohol.
(gewonnen in Beispiel 9)
F = 61 °C
= -134
(c = 1 % DMF)
(S)
HO-CH
GN
= ~25°5
(C = 1 % CCl.)
Claims (10)
1» Verfahren zur Spaltung von Halbacetal-Verbindungen der Formel III
(HD
in der A eine Kohlenwasserstoffkette-mit 1 bis 16 Kettengliedern darstellt, die eines oder mehrere Heteroatome sowie eine oder mehrere ungesättigte Bindungen tragen kann, so daß die Gesamtstruktur dieser Kette ein mono- oder polycyclisches System sein kann, was auch ein System vom spiro- oder endo-Typ umfaßt, wobei das durch die Kette A und die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden ist, gebildete System eines oder mehrere chirale Atome oder halbacetale Bindungen enthalten kann, die im Gesamt— Molekül eine echte Chiralität von räumlicher, unsymmetrischer Konfiguration darstellen können, Y ist ein Wasserstoffatom, eine CY1 .,-Gruppe, in der Y! ein Chlor- oder Brom-Atom bedeutet oder eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, die 1 bis 18 eventuell substituierte Kohlenstoffatome enthält, die ß -^J^Bindung der Formel I sowie der Substituent Y können in diesem letzten Fall einen Teil des Substituenten A darstellen, sowie Alkohole der Formel IV
R-OH (IV)
in der R einen primären, sekundären oder tertiären Alkoholrest bedeutet, der mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, einen substituierten alkoholi—
2457
βλ
2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in dem Fall, wo Y ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Alkali-Borhydrid in einem Lösungsmittel und anschließend eine Säure in einem organischen Lösungsmittel, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
umsetzt, in der A die vorstehende Bedeutung aufweist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel .11.
zu erhalten, die man gemäß dem Verfahren von Punkt 1 weiter behandelt*
3 ^- /3
hat ·
3» Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Atome oder verschiedenen Radikale, die eines oder mehrere der in der Kette A oder in Stellung O^ oder β befindlichen Kohlenstoffatome substituieren, willkürlich unter der einen oder anderen folgenden Gruppen ausgewählt werden:
24 57 0 6 5 -/- β.12.1982
^ 61 676/11
a) Gruppe, gebildet aus Wasserstoff, Halogenatomen, der Nitrogruppe, Alky!radikalen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, dem Phenylradikal, Phenylradikalen, die durch eines oder mehrere Halogenatome oder durch eines oder mehrere Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
b)Gruppe, gebildet aus den Radikalen:
worin R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
dem Radikal -C-CH7 ,
Il 3
dem Radikal -C-/^ V oder
dem Radikal -C-GPo,
Il 3
c) Gruppe, gebildet aus den Radikalen
worin Rp und R-,, gleichartig oder verschieden, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge-
4· Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, ^
daß die Kette A die Struktur
hat, worin Y. und Yp» gleichartig oder verschieden, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder Υ.* und Yo bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Jaomo cyclischen Kohlenstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
4 O / U U Ο "^- 6.12.1982
b 61 676/11
bunden sind, einen hyterocyclischen Ring mit 6 Atomen \
bilden*
5· Verfahren nach. Punkt 1, 2, 3 oder 4» gekennzeichnet dadurch, daß die Kette A die Struktur
H-G CH,
6.12.1982
6.12.1982 61 676/11
die Kette
die Kette
und die Kette
T3 OL
6# Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Kette A eine Struktur aufweist, die aus der durch die folgenden Ketten gebildeten Gruppe gewählt wird:
45706
6^ 61 676/11
lnantiomeren der Halbacetal-Verbindungen der Formel III in dem Fall zu erhalten, wo man als Ausgangsprodukt eine Λ. razemische Halbacetal-Verbindung verwendet, oder des Alkohols der Formel IV in dem Fall zu erhalten, wo man als > Ausgangsprodukt einen razemischen Alkohol einsetzt,
6.12.1982 61 676/11
sehen Rest darstellt, dessen echte Chiralität im Gesamtmolekül von räumlicher, unsymmetrischer Konfiguration ist, gekennzeichnet dadurch, daß man Di i sob uirylal umini umHydrid in einem organischen Lösungsmittel mit einer optisch aktiven oder razemischen Verbindung der allgemeinen Formel II
(H)
umsetzt, in der A und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und man anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
entsprechend der Einwirkung eines optisch aktiven oder razemischen Alkohols der allgemeinen Formel IV
R-OH
(IV)
unterwirft, in der R die vorstehend gegebene Bedeutung aufweist, um eine Verbindung der Formel I
OR
(D
zu erhalten, in der Y, A und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, wobei man anschließend die Diastereoisomeren trennt und sie aufspaltet, um die
2457 0 6 5 fr 6.12.1982
7« Verfahren nach einem der Pun&te 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß der Substituent R einen substituierten Cyano·' methylrest darstellt, gewählt aus der durch die folgenden Radikale gebildeten Gruppe:
457
β.12.1982 61 676/11
und
sowie aas entsprechenden Radikalen, in denen die Cyanogruppe durch ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiny!radikale ersetzt ist«
8· "Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß der Substituent R die Formel
aufweist.
9· Verfahren nach einem, der Punkte 1 bis 7» gekennzeichnet dadurch, daß der Alkohol der Formel IV aus der folgenden Gruppe gewählt wird:
- (RS)Ä/-Qyano-3-phenoxy-benzylalkohol
- (RS)06-Cyano-4-fluor-3-phenoxy-benzy!alkohol
- (R8)o6-Gyano-6^phenoxy-2-pyridyl-methylalkohol«
10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß der Alkohol der Formel IV (RS)-Allethrolon ist»
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