DD203719A5 - Verfahren zur herstellung neuer, antibakteriell wirkender pyrido (1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-5-carbonsaeure-derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrido&1,2,3-de!&1,4!benzoxazin-5-carbonsaeure-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin R&ind1! eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R&ind2! ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X&ind1! ein Halogenatom darstellen, und deren pharmazeutisch vertraegliche Salze. Bei dem erfindungsgemaeszen Verfahren setzt man eine Pyrido&1,2,3-de!&1,4!benzoxazin-6-carbonsaeure-BF&ind2!-chelat-Verbindung mit einer Piperazinverbindung entweder direkt oder ueber Isolierung einer Zwischenverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um. Die nach dem erfindungsgemaeszen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Mittel.
Description
M 23 188
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind antibakterielle Wirkstoffe sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien. Sie können zur Bekämpfung verschiedener Infektionen, insbesondere Hamsysteminfektionen, eingesetzt werden.
Es ist schon eine Reihe von antibakteriell wirkenden Verbindungen bekannt. Diese Mittel wirken aber meistens nur gegen ganz bestimmte Bakterienarten.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren, antibakteriell wirkenden Verbindungen bereichern das Angebot der bekannten Wirkstoffe. Es werden neue Arzneimittel mit antibakteriellen Wirkungen für die Behandlung von verschiedenen Infektionen bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und antibakteriell wirkenden Pyrido-[1,2,3-de][i,4]benzoxazin-5-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel ϊ:
-2FEB 1983*066315
M 23 188 2 /
worin ' o
R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Rp ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige 5 oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
X^ ein Halogenatom darstellen,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen gramnegative und grampositive Bakterien besitzen.
Das Reaktionsschema des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dabei wie folgt:
15 .
(II)
,-NNH
-N N
COOH
-'2FEB 1983*066315
M 23 188 3 ' £
Dabei besitzen R1, R2 und X1 die oben angegebenen Bedeutungen und X2 steht für ein Halogenatom.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird insbesondere
[1,2,3-cLe][i,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF2~chelat-Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit. einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III)' zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren finden zwei Reaktionstypen statt, d.h. eine Substitution des Halogenatoms (X2) in der 10-Stellung durch eine Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) und eine Zersetzung der BF2~chelat-Einheit. Man kann diese beiden Umsetzungen gleichzeitig, nacheinander oder getrennt voneinander durchfuhren. Führt man diese Umsetzungen getrennt voneinander durch, so kann man gewünschtenfalls eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) isolieren.
Die Substitutionsreaktion muß man in Gegenwart eines Säureakzeptors im Reaktionssystem durchführen, um das entstehende Wasserstoffhalogenid (HX2) zu entfernen. Beispie-Ie für derartige Säureakzeptoren sind anorganische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, oder organische Basen, wie tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, usw.. Die als Reaktand eingesetzte Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) kann auch als Säureakzeptor dienen, insbesondere dann, wenn man sie im Überschuß verwendet. Eine im wesentlichen äquimolare Menge des Säureakzeptors, bezogen auf den Reaktanden der allgemeinen Formel (II), ist für die Umsetzung notwendig. Vorzugsweise
3^ ist der Säureakzeptor im molaren Überschuß vorhanden.
-1ZFEB 1983*066315
M 23 188 4 Z
Zur Bildung einer Carboxylgruppe (COOH) ist für die Zersetzung des Chelats ein Protonendonator erforderlich. Als Protonendonator kann man Verbindungen einsetzen, die ein Heteroatom, z.B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, besitzen, an das ein aktives Proton gebunden ist. Beispiele für derartige Verbindungen sind Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Thiole und sekundäre Amine, wie Diäthylamin. Da die Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) per se ein sekundäres Amin ist, kann man sie ebenfalls als Protonendonator einsetzen. Da jedoch eine geringe Wassermenge normalerweise in den handelsüblichen Lösungsmitteln, die man für die Umsetzung verwendet, vorhanden ist oder bei der Umsetzung aus der Luft im allgemeinen absorbiert wird, kann man die Zersetzungsreaktion des Chelats auch ohne Zugabe des Protonendonators durchführen.
Die Zersetzung des BFp-chelats führt man vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors aus, um das BF^-Fragment zu entfernen. Verwendet man keinen Säureakzeptor, dann kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form -eines Bor- und Fluoradduktes erhalten, wobei man dieses Addukt jedoch leicht durch gewöhnliche Maßnahmen, d.h. durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base, in die freie Form überführen kann. Als Säureakzeptor kann man auch solche Verbindungen einsetzen, die bereits oben für die Substitutionsreaktion beschrieben wurden und bei dieser Umsetzung in äquimolarer oder
größerer Menge eingesetzt werden
30
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren ohne ein Lösungsmittel durchführen. Zweckmäßigerweise liegt das Lösungsmittel jedoch in 2- bis 30fachem Überschuß vor, bezogen auf den Reaktanden (bezogen auf II und III oder IV). Als Lösungsmittel kann man beispielsweise nennen:
aprotische , polare Lösungsmittel, wie DimethyIfοrm-
-lFEai933*066315
M 23 188
243
amid, Dimethy!acetamid, Dimethylsulfoxid und-dergl.; Ketone, wie Aceton, Äthylmethylketon; Ester, wie Äthylacetat; Alkohole, wie Äthanol, Methanol, Propanol und dergl.j Äther, wie Diäthylather oder Dioxan; tertiäre Amine, wie Triäthylamin; und Wasser. Verwendet man einen flüssigen Reaktanden oder flüssigen Säureakzeptor, dann kann man diesen ebenfalls als Lösungsmittel einsetzen.
Die Reaktionsbedingungen wählt man je nach dem gewünschten Zweck.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (ill) setzt man in einem Molverhältnis von ungefähr 1:1 um. Vorzugsweise verwendet man jedoch die Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) in einem geringen molaren Überschuß, beispielsweise 1,2 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Will man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) direkt aus der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und der Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) erhalten, dann erhitzt man die Ausgangsverbindungen in einem aprotischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors auf etwa 50 bis etwa 1800C. Arbeitet man in Ketonen, Estern, Alkoholen, Äthern, Nitri len, tertiären Aminen oder Wasser in Gegenwart eines Säureakzeptors, dann erhitzt man auf etwa 80 bis etwa 200°C.
Will man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) erhalten, dann führt man die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und der Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) bei verhältnismäßig niedriger Temperatur durch, und zwar entweder in einem apfotischen „ polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur (15 bis 35°C) oder niedriger oder in einem Keton, wie Aceton, bei dessen Siedepunkt. Die so her-
M 2^ iss 6 24 3 11 6 ö gestellte Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann man, falls notwendig, durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Wasser, Methanol oder Aceton, ausfällen und abfiltrieren
5
Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) behandelt man dann mit einem Protonendonator, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors. Obwohl diese Umsetzung bei Raumtemperatur stattfindet, kann sie durch erhöhte Temperatur beschleunigt werden, z.B. indem man bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels arbeitet. Die Umsetzung ist dann innerhalb eines Zeitraums von 0,5 bis 10 Stunden beendet. Man kann das erhaltene Produkt in hoher Ausbeute ohne Schwierigkeiten abfiltrieren.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt man die Verbindung der allgemeinen Formel (Ί) in zwei Stufen her. Dazu stellt man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) her, isoliert sie und setzt sie dann mit einem Protonendonator um, wobei man das Produkt dann in höherer Ausbeute und Reinheit erhält als bei der einstufigen Verfahrensweise.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und dergl., und auch Carbonsäuresalze mit Natrium, Kalium und dergl 30
Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ausgezeichnete antibakterielle Wirkungen gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien und können für die Bekämpfung von verschiedenen Infektionen, insbesondere von Harnsysteminfektionen und dergl., eingesetzt
•-2FEB 1933*066315
M 23 188 7
31 1
werden. Die in vitro antibakterielle Aktivität (minimale Hemmkonzentration: /ug/ml) der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Diese Ergebnisse wurden nach der Verdünnungsmethode auf Plattenkulturen (Mueller-Hinton-Bouillon) erhalten. Bei diesem Test wurden mit 10 /ml Bakterien beimpft und 18 Stunden bei 37.0C inkubiert.
Verbindung der allgemeinen Formel (i) und minimale Hemmkonzentration ( /ug/ml)
R,· =CH-7
Testorganismus X^=F X^=Cl
A. coli NIHJ ,. <0 05 <0 05
· '
Shigella .flexneri 2a. 5503 <0,05. '<0. 05
Proteus vulgaris, 3167 <0;05 <o 05
Proteus mirabilis. 1287 o.l ο 1
ella pneumoniae, 501 . 0.39 ο 2
Enterobacter cloacae, 12001 o.l . ^0.05
Serratia marcescens, 130&1 ο 1 . ο 1
Pseudomonas aeruginosa, 2061 0;78. ο 78
Pseudomonas sepacia, HD 5132 12,5 6 25
Staphylococcus aureus, 209 P 0^9 ο 2
Streptococcus pyogenes, G-36 .1.56 ' 12 5
Bacillus subtilis. ATCC 6633 01 0 1
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) kann man gemäß dem folgenden Reaktionsschema herstellen. 35
M 23 188
CfCOOEt).
BF,
(VIII)
4 3 116
(II)
Wie in diesem Reaktionsschema gezeigt, kann man die als Ausgangsmaterial verwendete Chelatverbindung der allgemeinen Formel (II) dadurch erhalten, daß man eine 7,8-Dihalogen-1 ,4-benzoxazin-Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit .Diäthyläthoxymethylenmalonat (EMME) umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) -mit Bortrifluorid oder einem Komplex davon erhitzt.
Herstellung" der Ausgangsverbindungen ffeispiel 1
A. Man löst 20 g 2,3,4-Trifluornitrobenzol in 150 ml Dimethylsulfoxid und gibt zu dieser Mischung tropfenweise eine 10%ige wäßrige Kaliumhydroxidlösung, wobei man die Temperatur zwischen 18 und 20°C hält. Dann wird die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 1 1 Wasser zur IReaktionsmischung zu und schüttelt diese mit Chloroform. Man säuert die wäßrige Schicht mit Chlorwasserstoff säure an, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, konzentriert die Chloroformschicht und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Silikagel, wobei man 5,8 g 2,3-Difluor-6-nitrophenol (Prismen) erhält, Fp. 620C.
B. 5,8 g des obigen Produktes, 5,0 g Monochloraceton, 8,0 g Kaliumcarbonat und 0,8 g Kaliumiodid gibt man zu 100 ml Aceton, erhitzt die Mischung 4 h am Rückfluß, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab, verdampft das
-9TFR
M 23 188 9 24 3 116 0
Lösungsmittel und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und Wasser. Die Chloroformschicht wäscht man mit Wasser, trocknet und verdampft dann das Lösungsmittel. Den Rückstand behandelt man mit η-Hexan, wobei man 5>0 g 2-Acetonyloxy-3,4-difluornitrobenzol (Nadeln), Fp. 450C5 erhält.
C. 7,1g des obigen Produktes löst man in 200 ml Äthanol, gibt 14 ml Raneynickel zu der Lösung, reduziert die erhaltene Mischung unter Atmosphärendruck katalytisch filtriert den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel löst den Rückstand in Chloroform und läßt zum Entfärben Ό über eine Silikagelsäule laufen. Dabei erhält man 5,1 g 7,8-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-4H-1 ,4-benzoxazin (Prismen), Fp. 52°C.
H-NMR (CDCl3, IS: TMS) S (ppm):
1,16 (3H, D, -CH3), 3,4-3,9 (3H, M, ^CH-CH2-), 4,24 (1H, Q, -NH-), 6,1-6,7 (2H, M, C5- und C6- =CH-)
20
D. Man erhitzt eine Mischung aus 2,00 g des obigen Produktes und 2,57 g Diäthyläthoxymethylenmalonat 5 h auf 120 bis 13G0C, verdampft das entstandene Äthanol und erhält einen öligen Rückstand. Man löst den erhaltenen
,·,. . 25 Rückstand in 10 ml Dowtherm A (ein Produkt der Dow Chemical Co.) und gibt dann 2,0 g eines Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplexes hinzu. Die so erhaltene Mischun gibt man während eines Zeitraums von 30 min zu 10 ml Dowtherm A (auf 250°C vorgeheizt) und hält dabei die Temperatur bei 220 bis 240°C. Man hält die erhaltene "Mischung 1 h bei 220 bis 2400C, gibt dann nach Kühlen 5 ml Dichloräthan zur Reaktionsmischung, filtriert das gebildete Präzipitat ab und wäscht mit Dichloräthan und Methanol wobei man 3,38 g einer 9,10-Difluor~3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[i ,2,3-de][i ,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF2-chelat-Verbindung, Fp. über 3000C, erhält (94,2^ Ausbeute) .
-'i FEB19 d 3* U(j 6 315
M 23 188 10 9 / "5 1 1 C O
*· η ο ι Sy y
1 H-NMR (DMS0-d6, IS: TMS) 6 (ppm):
1,59 (3H, D, -CH3), 4,73 (2H, Q, -CH2-),
5,35 (1H, M, ^CH-CH3), 8,18 (1H, M, C8- =CH~),
9,68 (1H, S, C5- -CH-)
5 Massenspektrum: M 329 Elementaranalyse: für C13HgBF^NO^
berechnet: C 47,45% H 2,45% N 4,26% ; gefunden : 47,69 2,46 4,21.
B-ei spiel 2 ' ·
A. Man löst 10,5 g 2,4-Dichlor-3-fluornitrobenzol in 30 ml Dimethylsulfoxid, gibt 8 ml einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlosung zu, rührt die erhaltene Mischung 20 h bei 60 bis 70°C, kühlt, gibt 200 ml Wasser zur Reaktionsmischung, entfernt das nichtumgesetzt Ausgangsmaterial durch Extraktion mit Diäthylather, säuert die wäßrige Schicht mit Essigsäure an und extrahiert mit Diäthyläther. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel dann ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel, wobei man 3»4 g 3-Chlor-2-fluor-6-nitrophenol, Fp. 73°C, erhält.
Dieses Produkt behandelt man ähnlich wie in Beispiel 1, Stufen B, C und D beschrieben, wobei man öliges 2-Acetonyl-oxy-4-chlor-3-fluor-nitrobenzol (VII), 7-Chlor-8-fluor-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin (VIII), Fp. 6O0C, und 9-Chlor-10-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[i,2,3-de][i,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF2~ chelat-Verbindung (II), Fp. über 3000C, erhält, wobei man jedoch zur Umsetzung von 3-Chlor-2-fluor-6-nitrophenol und Monochloraceton in Stufe B 6 h am Rückfluß kocht und zur Umsetzung von 7-Chlor-8-fluor-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin und Diäthyläthoxymethylenmalonat in Stufe D 4,5 h auf 14O bis 1500C erhitzt.
-2FEB19ä3*0'663l5
M 23 188 11 J
(L Die so erhaltene Chelatverbindung (II) ergab folgende analytische Werte.
Elementaranalyse: für C^3HgBClF3NO, berechnet: C 45;20% H 2,33% N 4,05% gefunden : 44,98 2,29 4,03.
Man läßt eine Mischung aus 1 ,00 g einer 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[i ,2,3-de][i ,4]benzoxazin-ö-carbonsäure-BFp-chelat-Verbindung (II: wobei R^ für Methyl steht; diese Verbindung wird im folgenden als "Ha" bezeichnet), 0,46 g N-Methylpiperazin, 0,62 g Triäthylamin und, 5 ml Dime thy Isulf oxid 3 h bei Raumtemperatür reagieren, gibt dann 5 ml Wasser zur Reaktionsmischung, filtriert das gebildete Präzipitat ab und wäscht mit Wasser, wobei man 1,23 g (98,9% Ausbeute) 9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1 -piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[i,2,3-de][i ^Jbenzoxazin-ö-carbonsäure-BFp-chelat-Verbindung (IV: wobei R^ und R2 für Methyl stehen; diese Verbindung wird im folgenden als "IVa" bezeichnet), Fp. 252 bis 255°C (Zers.), erhält
Elementaranalyse: für C^gH.gBF, N3Oi berechnet: C 52,84% H 4,68% N 10,27% gefunden : 52,94 4,67 10,01
H-NMR (DMSO-dg, IS: TMS) S (ppm):
1,54 (3H, D, C-CH5), 2,24 (3H, S, N-CH3), 3,4 (6H, br., -ifj-) , 4,5& (2H, Q, -CH2-),' 5,21 (1H, M, ^CH-CH3), 7,83 (1H, D, C8- =CH-) ,
9,46 (1H, D, C5- =CH-) Massenspektrum: M 409.
-ZFEBi9ö3*0bß315
μ 23188 12 243116 O
Beispiel 2
c
Man läßt eine Mischung aus 5,00 g Verbindung Ha, 4,57·g N-Methylpiperazin und 25 ml Dimethylacetamid 2 h bei Raumtemperatur reagieren, gibt nach beendeter Reaktion 25 ml Wasser zur Reaktionsmischung, filtriert das gebildete Präzipitat ab und wäscht mit Wasser, wobei man 6,04 g (97,1% Ausbeute) Verbindung IVa, Fp. 250 bis 254°C(Zers.), erhält.
B-eispiel 5
Man kocht eine Mischung aus 0,61 g Verbindung Ha, 0,58 g N-Methylpiperazin und 12 ml Aceton 3,5 h am Rückfluß, kühlt die Reaktionsmischung, filtriert das gebildete Präzipität ab und wäscht mit Aceton, wobei man 0,43 g (57,1% Ausbeute) Verbindung IVa, Fp. 250 bis 255°C(Zers.), erhält.
Man läßt eine Mischung aus 3,00 g Verbindung Ha, 2,44 g
-20 wasserfreiem Piperazin und 15 ml Dimethylacetamid 2 h bei Raumtemperatur reagieren, gibt man beendeter Reaktion 30 ml Aceton zur Reaktionsmischung, kühlt die erhaltene Mischung, wobei man ein Präzipitat erhält, und filtriert das Präzipitat ab. Man wäscht mit Aceton, wobei man 2,97 g 9-Fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[i,2,3-de][i,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF2-chelat-Verbindung (82,4% Ausbeute), Fp. 235°C(Zers.), erhält
Elementaranalyse: für C.yH^yBF,N,0»
berechnet: C 51,67% H 4,34% N 10,63% gefunden : 51,15 4,44 10,32
H-NMR (CF3COOH, IS: TMS) £(ppm):
1,73 (3H, D, -CH3), 3,7 (8H, br., -lFV) , 4,63 (2H, br., -CH2-), 5,1 (1H, M, ^CH-CH3), 7,90 (1H, D, C8- =CH-), 9,20 (1H, S, C5- =CH-).
M 23 188 13 J
Beispiel 5
c-
Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet jedoch Dimethylformamid als Lösungsmittel anstelle von Dimethylacetamid. Man erhält dieselbe Verbindung in 96,öliger Ausbeute, Fp. 2300C (Zers.)·
Man kocht eine Mischung aus 1,00 g Verbindung IVa, 0,50 g Triäthylamin und 20 ml 95%iger wäßriger Äthanollösung 6 h am Rückfluß, kühlt nach beendeter Reaktion die Reaktionsmischung, wobei man ein Präzipitat erhält, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit kaltem, wäßrigem Methanol, wobei man 0,76 g (86% Ausbeute) 9-Fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][i,4]benzoxazin-6-carbonsäure (I: wobei R^ und Rp für Methyl stehen; diese Verbindung wird im folgenden als "Ia" bezeichnet) erhält, man kristallisiert das Produkt aus einer Mischung von Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 10:1) um und trocknet 5 h im Vakuum bei 100 bis 11O0C, Fp. 254 bis 256°C (Zers.).
Element ar analyse: für C. qH^FN^O;
berechnet: C 59,82% H 5,58% N 11,63%
gefunden : 59,61 5,63 11,51 25
H-NMR (DMSO-d6, IS: TMS) 6 (ppm):
1,45 (3H, D, CH-CH3), 2,22 (3H, S, N-CH3), 3,4 (8H, br., -ίί~^Ν-), 4,49 (2Η, Q, -CH2), 4,93 (1Η, M, ^CH-CH3), 7,59 (1Η, D, C8- =CH-) , 8,98 (1Η, D, C5- =CH-).
Man kocht eine Mischung aus 1,00 g Verbindung IVa, 0,50 g Triäthylamin und 20 ml Methanol 4 h am Rückfluß, kühlt die Reaktionsmischung nach beendeter Reaktion, wobei sich
- ZFERi983*ObG315
M 23 188 14
43116
ein Präzipitat bildet, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Methanol, wobei man 0,69 g (78% Ausbeute) Verbindung Ia erhält. Man kristallisiert das Produkt aus Dimethylformamid um, Fp. 253 bis 255°C (Zers.).
Man kocht eine Mischung aus 1,00 g Verbindung IVa, 0,50 g Triäthylamin und 20 ml Wasser 2 h am Rückfluß, destilliert das Wasser im Vakuum ab, gibt 20 ml Methanol zum Rückstand, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und wäscht mit Methanol, wobei man 0,66 g (75% Ausbeute) Verbindung Ia erhält. Man löst das Produkt in einer Mischung von 2 ml konzentriertem, wäßrigem Ammoniak und 20 ml Äthanol bei Raumtemperatur, behandelt die erhaltene Lösung dann mit Aktivkohle und destilliert überschüssiges Ammoniak und Äthanol durch Erhitzen ab, wobei man 0,62 g eines reinen, kristallinen Produktes, Fp. 254 bis 2550C (Zers.), erhält.
20 Beispiel 9
Man kocht eine Mischung aus 1 ,00 g Verbindung IVa und 20 ml Äthanol 4 h am Rückfluß, kühlt, filtriert das gebildete Präzipitat ab und wäscht mit Äthanol, wobei man 0,88 g (84% Ausbeute) Verbindung Ia, Fp. 253 bis 255°C
25 (Zers.), erhält.
Elementaranalyse: für C18H20FN5O^.HF.BOF berechnet: C 50,61% H 4,95% N 9,84% gefunden : 50,52 5,05 9,79.
30 Beispiel 10
Man erhitzt eine Mischung aus 1,00 g 9-Fluor-3-methyl-10-(1 -piperazinyl) -7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido [ 1 ,2,3-de ] [ 1 ,4 Jbenzoxazin-ö-carbonsäure-BFp-chelat-Verbindung, 0,62 g Triäthylamin und 5 ml Dimethylsulfoxid 3 h auf 120 bis 1300C, kühlt, filtriert das gebildete Präzipitat ab und wäscht mit Methanol. Man kristallisiert das Pro-
M 23 188 15
431
dukt aus einer Mischung von Chloroform, Methanol und Wasser um, wobei man 0,67 g 9-Fluor-3-methyl-10-(i-piperazinyl)-7-oxo~2,3-dihydro-7H-pyrido[i,2,3-de][i,4]benzoxazin-6-carbonsäure (Ausbeute 72%), Fp. 258 bis 2600C
5 (Zers.), erhält.
Elementaranalyse: für C^,,H18FN,0^.3/2H20 berechnet: C 54,69% H 5,40% N 11,25%,' gefunden : 54,82 5,06 11,13-
10 B-eispiel 11
Man erhitzt eine Mischung aus 5,21 g Verbindung Ha, 4,76 g N-Methylpiperazin und 26 ml Dimethylsulfoxid 2 h auf 110 bis 120°C, kühlt, filtriert das gebildete Präzipität ab und wäscht mit kaltem Äthanol, wobei man 4,25 g (74,3% Ausbeute) Verbindung Ia erhält. Man löst das Produkt bei Raumtemperatur in einer Mischung aus konzentriertem, wäßrigem Ammoniak und Methanol (Volumenverhältnis 1:20) und destilliert überschüssigen Ammoniak durch Erhitzen, ab, wobei man ein reines, kristallines Produkt, Fp. 254 bis 2550C (Zers.), erhält.
Man erhitzt eine Mischung aus 2,00 g Verbindung Ha, 0,73 g N-Methylpiperazin, 1,23 g Triäthylamin und 10 ml Dimethylsulfoxid 5 h auf 120 bis 1300C, kühlt, filtriert das gebildete Präzipitat ab und erhält 1,69 g (76,9% Ausbeute) Verbindung Ia. Das Produkt wird aus einem Gemisch von konzentriertem, wäßrigem Ammoniak und Äthanol (Volumenverhältnis 1:20) umkristallisiert, Fp. 254 bis 256°C
30 (Zers.).
Man kocht eine Mischung aus 0,70 g Verbindung Ha, 0,66 g N-Methylpiperazin und 7 ml Pyridin 2 h am Rückfluß, konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum und versetzt den Rückstand mit Methanol. Das gebildete Präzipität wird
-J CPP.
M 23 188 16 ^H
abfiltriert und mit Methanol gewaschen, wobei<man 0,60 g (78% Ausbeute) Verbindung Ia, Fp. 253 bis 2560C (Zers.), erhält.
Man erhitzt eine Mischung aus 0,77 g Verbindung Ha, 0,73 g N-Methylpiperazin und 4 ml Dimethylacetamid 5 h auf 110 bis 1200C, kühlt, filtriert das gebildete Präzipitat ab und wäscht es mit Äthanol, wobei man 0,65 g (77% Ausbeute) Verbindung Ia erhält. Man kristallisiert dieses Produkt aus Dimethylformamid um, Fp. 254 bis 256°C (Zers.).
Man verfährt wie im Beispiel 14 beschrieben und· erhält 9-Fluor-3-methyl-1O- (1 -piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[i ,2,3-de][i ,4]benzoxazin-6-carbonsäure in einer Ausbeute von 73,4%. Man kristallisiert das Produkt aus einer Mischung von Chloroform, Methanol und Wasser um, Fp.
260°C (Zers.).
Elementaranalyse: für C1-H1
berechnet: C 54,69% H 5,40% N 11,25% gefunden : 54,74 5,19 11,33.
Man erhitzt eine Mischung aus 0,50 g 9-Chlor-10-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[i ,2,3-de][i ,4]benzoxazin-ö-carbonsäure-BFp-chelat-Verbindung, 0,44 g N-Methylpiperazin und 2,5 ml Dimethylsulfoxid 5 h auf 110 bis 1300C, kühlt, gibt Methanol zur Reaktionsmischung, filtriert das gebildete Präzipitat ab und wäscht mit Methanol, wobei man 0,43 g 9-Chlor-3-methyl-10-(i-piperazinyl )-7-0x0-2,3-dihydro-7H-pyrido[i,2,3-de][i,4]benzoxazin-6-carbonsäure (78% Ausbeute) erhält. Man kristallisiert das Produkt aus einer Mischung von Chloroform und Methanol um, Fp. 2800C (Zers.).
M 23 188
1 Elementaranalyse: für C-gHpQClN^O.
berechnet: C 57,22% H 5,34% N 11,12%
gefunden
56,78
5,34
11,07.
Claims (2)
- M 23 188
Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Pyrido[i,2,3-de]-[1,4]benzoxazin-6-car"bonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (i)COOH(DworinR1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, undX1 ein Halogenatom
darstellen,und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Pyrido[i,2,3-de][i,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF2-chelat-Verbindung der allgemeinen Formel (II) . ··(II)worin X1 und R1 die oben angegebene Definition haben und X2 ein Halogenatom darstellt, mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III)M 23 188R2 - N NHworin R2 die oben angegebene Bedeutung hat,zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)10 15 20 25 30R2-Nworin R1 , R2 und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,umsetzt und die BF2~chelat-Einheit der Verbindung der
allgemeinen Formel (IV) zersetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (i) erhält. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) isoliert.35
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| JP14191981A JPS5843977A (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
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