DD205170A1 - Verfahren zur herstellung von steroiden mit einem 4,9-diensystem - Google Patents

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DD205170A1
DD205170A1 DD24019582A DD24019582A DD205170A1 DD 205170 A1 DD205170 A1 DD 205170A1 DD 24019582 A DD24019582 A DD 24019582A DD 24019582 A DD24019582 A DD 24019582A DD 205170 A1 DD205170 A1 DD 205170A1
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keto
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polyvinylpyridine
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DD24019582A
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Bernd Menzenbach
Michael Huebner
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Adw Ddr
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Abstract

Es wird die Herstellung von Steroiden mit einem 3-Keto-4,9-dien-system beschrieben. Derartige Verbindungen haben auf Grund ihrer hormonellen u.anthihormonellen Wirkungen phz.Interesse u.koennen z.B.zur Fertilitaetskontrolle eingesetzt werden.Bei dem neuen Verfahren wird d.4,9-Dien-system ausgehend von entsprechenden 3-Keto-5(10)-en-steroiden durch Bromierung mit Polyvinylpyridiniumbromid-perbromid und anschliessende Dehydrobromierung mittels Polyvinylpyridin erzeugt. Durch die Verwendung von polymeren Reagenzien ergeben sich Vorteile gegenueber dem bisherigen Stand der Technik.

Description

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Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einem 4 system
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einem 4,9-Dien-system aer allgemeinen Formel I
bei der R^ einen Methyl- oder Ethylrest, R2 eine Hydroxylgruppe und Ro entweder ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine mit einem Heterorest substituierte Methylgruppe darstellen oder bei denen R2 und R^ gemeinsam eine Carbonylfunktion bedeuten· Derartige Verbindungen besitzen auf Grund ihrer guten hormonellen und ant!hormoneIlen Wirkungen, insbesondere wegen ihrer z· T. starken progestagenen Aktivitäten besonderes Interesse und können in geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Endokrinopathien und zur Reproduktion« lenkung beim Menschen und bei landwirtschaftlichen Nutztieren verwendet werden·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Verbindungen sina';*bekanjcit· Zu ihrer Darstellung geht man von 3-Keto-5(10)-en-steroiden der allgemeinen Formel II aus
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II
bei denen R,., IU und IU die oben genannten Bedeutungen haben· Biese werden durch Behandeln mit einem Bromierungsmittel, meistens mit elementarem Brom oder Pyridiniumbromid-perbromid in die 5,10-Jiibromide überführt und daraus mittels Pyridin 2 Mol Bromwasserstoffsäure zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I abgespalten· Im allgemeinen wird in der Praxis so verfahren, daß man das Steroid der allgemeinen Formel II in Pyrioder einem Gemisch aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff
und Pyridin löst und bei einer Temperatur zwischen O 0O und -20 0O das elementare Brom rein oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff gelöst zugibt, bzw« das Pyridiniumbromidperbromid vorzugsweise portionsweise zugibt· Nach erfolgter Zugabe wird zur Abspaltung der Bromwasserstoff säure auf Temperaturen zwischen 20 und 60 0C erwärmt und anschließend das Produkt der allgemeinen Formel I durch Eingießen des Reaktionsansatzes in verdünnte Salzsäure und wiederholte Extraktion mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff isoliert (Lit»: DD^PS 132 497; Perelman et al·, J. Amer. ehem. Soc; 82 (1960) a402)i
Das Verfahren hat einige wesentliche technologische und ökonomische Nachteile· Hierzu gehört die Notwendigkeit, die Zugabe des Bromierungsmittels sorgfältig zu steuern, damit die Konzentration an unverbrauchtem Bromierungsmittel in der Reaktionslösung ständig möglichst gering gehalten wird. Durch eine erhöhte zeitliche oder örtliche Konzentration an Brom erfolgen neben der Addition in erheblichem Umfang auch Substitutionsreaktionen und die so entstehenden bromierten Nebenprodukte lassen sich später nur schwierig vom Endprodukt abtrennen· Ein weiterer Nachteil betrifft die Aufarbeitung der Reaktionsansätze, bei der in einem wäßrig organischen 2-
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Phasensystem gearbeitet wird und zur Entfernung des Pyridine aus der organischen Phase sehr intensiv und wiederholt mit verdünnter Salzsäure behandelt werden muß. Aus Ökonomischer Sicht ist vor allem die Tatsache als Nachteil anzusehen, daß das in großem Umfang eingesetzte kostenintensive Pyridin am Ende des Verfahrens in einer verdünnten salzsauren Lösung vorliegt} aus der es einerseits praktisch nicht wieder zurückgewonnen werden kann, andererseits aber in dieser Form eine Abwasserbelastung darstellt und beseitigt werden muß«
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Steroidderivaten mit einem 4J9-Diensystem.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Bromierung und Dehydrobromierung von 3-Keto-.5(10)-en-steroiden anzugeben, das es ermöglicht, 4,9-J)ien**Steroide herzustellen, wobei wesentliche Nachteile der bekannten Verfahren vermieden werdeno
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man 3-Keto-*5(10)-«en-steroide der allgemeinen Formel II bei denen R^, Ro und Ro die oben genannte Bedeutung besitzen in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Halogenkohlenwasserstoff wie z. B, Chloroform oder Methylenchlorid, in Gegenwart von suspendiertem Polyvinylpyridin mit Polyvinylpyridinxumbromid-perbromid versetzt· Nach erfolgter Bromierung und Dehydrobromierung werden die polymer· Base und das verbrauchte, polymere Bromierungemittel abfiltriert und diese Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Abdampfen des Lösungsmittel rein..erhalten» ... .
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft wie folgt ausgeführt« Die 3-£eto-5(10)«en-steroi:de der allgemeinen Formel II werden in Methylenchlorid oder Ohlorofonn gelöst und in der Lösung Polyvinylpyridin im Verhältnis 2 bis 6 Gewichtsteile polymere Base auf 1 Gewichtsteil Steroid suspendiert»
mm 41 m
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Danach wird das Polyvinylpyridiniumbromid-perbromid in geringen Überschuß (Molverhältnis 1,5 zu 1) auf einmal unter Rühren zugegeben;
Das polymere Bromierungsmittel wird wie folgt hergestellt: 5 g Polyvinylpyridin werden in 70 ml Wasser suspendiert und mit 10 ml 4£$iger Bromwasserstoffsäure versetzt· Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Wasser und Ether nach· Das so erhaltene Produkt (9,0 g) wird in 50 ml Eisessig suspendiert und bei ca* 60 bis 70 0O unter Rühren 5,0 ml Brom zugetropft« Man rührt eine Stunde bei dieser Temperatur und läßt über Nacht abkühlen·
Das Polyvinylpyridiniumbromid~perbromid wird abgesaugt, mit Wasser und anschließend mit Benzen gewaschen« Man erhält nach Trocknen über KOH 13,0 g polymeres Perbromid. Der Verlauf der Bromierung-Dehydrobromierungsreaktion wird dünnschichtchro~ matographisch verfolgt« Nach Beendigung der Reaktion werden die polymeren Reagenzien abfiltriert und können regeneriert werden« Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird das 4,9-4)ienderivat entsprechend der allgemeinen Formel I erhalten und kann durch an sich bekannte Methoden gegebenenfalls weiter gereinigt werden« Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zugrunde, daß Polyvinylpyridiniumbromid-perbromid im Gegensatz zu den bekannten polymeren Bromierungsmittein (Lit;* Synthesis 1979« 64) kaum Substitutionsreaktionsreaktionen gibt, sondern dats mit seiner Hilfe das Brom praktisch ausschließlich an die Doppelbindung addiert werden kann*
Durch die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich vor allem folgende Vorteile« Da mit Polyvinylpyridiniumbromid-perbromid praktisch keine Bromsubstitutionsprodukte gebildet werden, braucht das Bromierungsmittel nicht besonders · dosiert B;U werden« Es wird im Überschuß auf einmal zum Ansatz gegeben« Uesweiteren wird die Verwendung von Pyridin vollständig vermieden, so daß keine Abwasserprobleme entstehen bzw« die Notwendigkeit einer Vernichtung der Ablaugen entfällt « Die eingesetzten polymeren Reagenzien werden durch einfache Filtration entfernt und können wiederholt regeneriert
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werden»
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern«
Ausführungsbeispiel·
· 17<?£ -Oyanomethyl-17Jj5«^iydroxy-östra~4t 9-dien-3~on
0,313 g (1 mmol) 17öd-Cyanomefchyl-17ß-iiydroxy-öst;r-5(10)-en-3«on werden bei Raumtemperatur in 50 ml Methylenchlorid gelöst und darin 2,0 g Polyvinylpyridin (PVP J· M, J. Frechet J, org· Chem 43 (1978) 2618) suspendiert. Unter kräftigem Rühren werden nun 0,4-5 g Polyvinylpyridiniumbromid-perbromid (PVP * HBr^Br2) auf einmal zugegeben· Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, saugt die polymeren Reagenzien ab und wäscht sie mehrmals mit Methylenchlorid· Die vereinigten Filtrate geben beim Einengen i# V. 0,26 g (83 % d. Th.) 17<^-i*Oyanomethyl-17ß-iiydroxy«-östra--4t9-<lien-3-on, Fp, 210 bis 212 0C nach Umkris tall isation aus Methanol oder Essigester·
· 17ß^Hydroxy-ö s tra-A, °wüen-3-on
0,27 g (1 mmol) i7ß^Hydroxy-östr-5(10)-en-«3-on werden bei Baumtemperatur in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 2 g Polyvinylpyridin (PVP) versetzt* Zu dieser Suspension gibt.man 0,45 g Polyvinylpyridiniumbromid-perbromid (PVP · HBr · Br2) auf einmal zu» Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur,, saugt dann die polymeren Reagenzien ab und wäscht sie mehrmals mit Chloroform· Die vereinigten Filtrate werden i· V. eingeengt und ergeben 0,23 6 (84 % d. 07h·) i7ß-£ydroxy«^stra-4,9~dien-3-on, Fp· 180 bis 182 0C nach Umkristallisation aus Methanol·
· i7«^-»A.zidomethyl-.17ß~hydroxy-östra«-4,9-dien«~3-on
0,33 g (i mmol) i7c^-Azidomethyl-i7ß^hydroxy-östr-5(10)-en-3-on werden bei Raumtemperatur in 50 ml Methylenchlorid gelöst und zur Lösung 2 g Polyvinylpyridin (PVP) zugegeben. Nun gibt man un$er Rühren 0,45 g Polyvinylpyridiniumbromid« perbromid (PVP · HBr * Br^) auf einmal zu und rührt die
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Suspension weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur· Danach wird das polymere Reagenz abfiltriert, gründlich mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Filtrate i· V« eingedampft« Man erhält 0,28 g (86 % d« Th*) VjaC -Azidomethyl-
Bp· 202 bis 205 °0 naoh
Umkristallisation aus Methanol«

Claims (1)

  1. 24019 5 0
    Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einem 4,9-Diensystem der allgemeinen Formel I
    bei der R,. einen Methyl- oder Ethylrest, Rg eine Hydroxylgruppe und R« entweder ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder eine mit einem Heterorest substituierte Methylgruppe darstellen oder bei denen R« und R~ gemeinsam eine Carbonylfunktion bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Keto-5(10)-en-steroide der allgemeinen Formel II
    II
    bei denen R,., Rp }ma· R3 die oben genannte Bedeutung besitzen in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Halogenkohlenwasserstoff in Gegenwart von Polyvinylpyridin mit Polyvinylpyridiniumbromid-perbromid versetzt, nach erfolgter Umsetzung die polymeren Reagenzien abfiltriert und die Verbindungen durch Eindampfen des Filtrats rein erhält«
DD24019582A 1982-05-26 1982-05-26 Verfahren zur herstellung von steroiden mit einem 4,9-diensystem DD205170A1 (de)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995018821A3 (en) * 1994-01-06 1995-08-31 Stanford Res Inst Int Novel antiandrogenic agents and related pharmaceutical compositions and methods of use
WO2011132045A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Lupin Limited Process for the preparation of dienogest substantially free of impurities

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1995018821A3 (en) * 1994-01-06 1995-08-31 Stanford Res Inst Int Novel antiandrogenic agents and related pharmaceutical compositions and methods of use
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