DD205906A5 - Verfahren zur herstellung von n-(vinblastinoyl-23)-derivaten von aminosaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-(vinblastinoyl-23)-derivaten von aminosaeuren Download PDFInfo
- Publication number
- DD205906A5 DD205906A5 DD82245703A DD24570382A DD205906A5 DD 205906 A5 DD205906 A5 DD 205906A5 DD 82245703 A DD82245703 A DD 82245703A DD 24570382 A DD24570382 A DD 24570382A DD 205906 A5 DD205906 A5 DD 205906A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- vinblastine
- ester
- hydrogen atom
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
VINBLASTINDERIVATE DER ALLGEMEINEN FORMEL 2, WORIN R EIN ESTER EINER GEGEBENENFALLS GESCHUETZTEN AMINOSAEURE IST, GEBUNDEN AN DEN VINBLASTIN -23-OYL-TEIL DURCH EINE AMIDBINDUNG, WOBEI DIE ESTERGRUPPE, DIE GERADKETTIG ODER VERZWEIGT SEIN KANN,2-9 KOHLENSTOFFATOME ENTHAELT UND R 1 EIN WASSERSTOFFATOM ODER EINE HYDROXYGRUPPE IST, R 2 EIN WASSERSTOFFATOM, EINE FORMYLGRUPPE ODER EINE C 2-C 9 ACYLGRUPPE IST, R 5 EIN WASSERSTOFFATOM ODER EINE METHYLGRUPPE ODER EINE FORMYLGRUPPE IST, MIT DER MASSGABE, DASS VERBINDUNGEN, BEI DENEN R 5 METHYL UND R 1 EINE LYR HYDROXGRUPPE IST, AUSGENOMMENSIND ; ODER IHRE ADDITIONSSALZE MIT MINERAL- ODER ORGANISCHEN SAEUREN.DIE VERBINDUNGEN SIND ALS ARZNEIMITTEL.
Description
(61 765/12)
Verfahren zur Herstellung von N-(Vinblastinoyl-23)-derivaifen von Aminosäuren
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bisindöl-Alkaloid·· Im einzelnen betrifft die Erfindung die Kombinationaprodukte einer Aminosäure mit Derivaten von Vinblaatin und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verwendung erfolgt als ant it umorale Mittel in pharmazeutischen Zuaammensetaungen.
Diese neuen Derivate von Vinblastin können bei der Behandlung von Leukämie und bösartigen Tumoren beim M«nech«n verwendet werden.
Bekannte technische Lösungen
Bisindol-Alkaloide des Vinblastintyps sind gut bekannt· Verbindungen, die das Kohlenstoffskelett der allgemeinen Formel
OO mn ^nQO . /\ cj
245703 2
besitzen.
Als Beispiele dieser Verbindungen kann man zitieren: Vincaleukoblastin (US-PS 3 097 137), Leurocristin oder Vincristin und Leurosidin (US-PS 3 205 220), Vinglycinat (BE-PS 65 9 112) und Vindesin ; (BE-PS 813 168).
Die letztere Verbindung wird durch chemische Modifizierung von natürlichem Vinblastin (I, R1 = OCH3/ R3 = COCH3), das durch Extraktion aus Catharanthus roseus-Blättern zu erhalten ist, erhalten.
Vinblastin, Vincristin und Vindesin sind im Handel zur Verwendung in der Humantherapie erhältlich, im einzelnen für die Behandlung von Leukämie und einigen festen Tumoren.
Jedoch hat es sich ergeben, daß diese Medikamente ungünstige Nebeneffekte aufweisen. Vincristin zeigt neurotoxische Wirkungen und Vinblastin eine hohe Toxizität, soweit hämatopoetische Gewebe betroffen sind.
Ihr Wirkungsmechanismus ist ähnlich dem Mechanismus, der für die antimitotische Wirkung von Colchicin aufgestellt wurde. Diese Medikamente dürften durch Inhibierung der Polymerisation von
24 5 7 O 3 2 -> 19.4.1983
AP G 07 D/245 703 (61 765/12)
Tubulin zu Mikrotubula wirken und daher Zellteilung in der Metaphase hemmen·
Die Verwendung von 1;1-Komplexen von antitumoralen T Bisindol-Alkaloiden wurde in der BE-PS 854 053 beschrieben.
In einigen Fällen wird eine niedrigere Toxizität und stärkere chemotherapeutische Aktivität als für die entsprechenden freien Alkaloide beschrieben.
Andere chemische Modifikationen von Vinblastin wurden getestet. So wurde auch das Vlnglyoinatsulfat (I, Sulfat, R1 m OCH3; R2 = C00H2N(CH3)2 - Cancer Research 1967, 2J, 221-227) in klinischen"Experimenten getestet, aber es ergab sich, daß es im allgemeinen nicht dem Vinblastin oder Vincristin überlegen war.
Die BE-PS 813 168 offenbart Vindesin (I1 R1 « NH2, R2 H) und andere Vinblastin-Cj-Carboxamidderivate. Machfolgende Beri'ohte bestätigen das therapeutische Interesse von Vindesin oder 3-Carboxamid-4-0-deaoetyl-vinblaetin, aber diese Verbindung ist anscheinend inaktiv für die Behandlung von Murine 1210 Leukämie an der Maus (C. J. Barnett et al., J. Med. Chem. 2J, 88, 1978).
Es ist Ziel der Erfindung, verbesserte Präparate für die Behandlung von Leukämie und bösartigen Tumoren beim Menschen bereitzustellen.
9/ ^ 7 ΓΠ 2 "4~ 19.4.1983
£ Lf vJ / yJ *J *~ AP C 07 D/245
(61 765/12) Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von N-(vinblastinoyl~23)-derivaten von Aminosäuren zu entwickeln·
Die neuen, in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen sind geeignet, wesentlich den Tod von Mäusen, die intravenös mit P 388 und L 1210 Leukämie inokuliert sind, aufzuschieben*
Die Aktivitäten auf experimentelle P 388 Tumore sind anscheinend überraschenderweise überlegen den betreffenden Vinca-Alkaloiden. Zahlreiche vollständige Abnahmen wurden beobachtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen weiter andere wichtige und unerwartete Vorteile im Vergleich mit Vinblastin und bekannten Analogen, insbesondere Vindesin.
2A5 7 03 2
-JZr-
Im einzelnen ist im allgemeinen die Toxizität, die beobachtet wurde, geringer als die entsprechende Toxizität von Vindesin oder Vincristin.
Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung entsprechen im einzelnen der allgemeinen Formel II
CH3O
(H)
worin R ein Ester einer gegebenenfalls geschützten ct-Aminos äur eist ,gebunden an den Vinblastin-2 3-oyl-Teil durch eine Amidbindung, wobei die Estergruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, 2 bis 9 Kohlenstoff atome enthält und R.. ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, R- ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe oder eine C2~Cg-Acylgruppe ist, Rc ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder eine Formylgruppe ist, unter der Voraussetzung, daß Verbindungen, in denen Rcj Methyl und R. eine ß-Hydroxygruppe ist, ausgeschlossen sind; oder ihre Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
245703 2
Die folgenden Verbindungen werden insbesondere bevorzugt:
(III)
OR
worin R1 eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom ist, E2 ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe oder eine C2-C9-Acylgruppe ist, R3 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes C.-Co-Alkyl, Hydroxy-C.-Cnalkyl, Aminohydroxy-C,-Cg-alkyl, Carboxy-C.-Cg-alkyl, Amido-C-.-Cg-alkyl, Guanadino-C.-Cg-alkyl, Amino-Cj-Cg-alkyl, ThIoI-C1-Cg-alkyl, Cysteinyl-methyl, Methylthio-äthyl, Benzyl, Hydroxy-benzyl, oder eine Gruppe:
(IV )
oder
CH,
(V)
ist, oder R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem Stickstoff der Amidogruppe einen Azol- oder einen Hydroxy-azolring bildet; R_ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder eine Formylgruppe ist, und R4 eine geradkettige oder verzweigte C.-Cg-Alkylgruppe oder eine Benz'ylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß Verbindungen, worin
245 7 03 2 -
gleichzeitig R1 ß - OH und R5 -CH3 sind, ausgeschlossen sind, -COOR4 vorzugsweise die Carboäthoxy-oder die Carbomethoxygruppe ist; oder ihre Additionssalze mit einer Mineraloder organischen Säure.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das strukturelle
Segment
R0 0 I 3 11
-NH-CH-COR4
in der allgemeinen Formel III einen Ester dar, der abgeleitet ist von irgendeiner der natürlich vorkommenden Aminosäuren und ihrer optischen Isomeren der D-Konfiguration, nämlich Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Asparaginsäure, Glutaminsäure,Asparagin, Glutamin, Arginin, Lysin, Cystein, Cystin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin, Histidin, Hydroxy-lysin oder Hydroxy-prolin.
Die Verbindungen können als S-Decarbomethöxy-O-'l-deacetylvinblastin-3-carboxamid bezeichnet werden. Sie werden jedoch vorzugsweise bezeichnet als N-(Vinblastin-23-oyl)-oder N-(Vincristinoyl-23)-derivate der nachfolgenden Aminosäuren.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel II sind diejenigen, in denen R2 Wasserstoff und die Aminosäureteile abgeleitet sind von einer der folgenden Aminosäuren: L- oder D-Tryptophan,* Leucin,-Isoleucin, -Valin,-Alanin öder-Phenylalanin. Unter diesen sind L-Tryptophan, L-Isoleucin und L-Alanin von besonderem Interesse.
Die vorliegende Erfindung beschreibt einzelne Reaktionsprodukte von Aminosäuren mit Vincristin, O-4-Deacetyl-vincristin, Deformyl-O-4-deacetyl-vincristin und Deoxy-vinblastin B.
Die letztere Verbindung kann durch Hydrierung von Anhydrovinblastin erhalten werden, das wiederum durch Dehydratation von Vinblastin oder durch Kuppeln von Vindolin mit Catharantin
245 703 2 Λ-
erhalten wird (Potier et al., JACS 9_8, 7017, (1976)).
Die besonders bevorzugte Verbindung nach der vorliegenden Erfindung ist Äthyl-N-(O-4-deacetyl-4'-deoxyvinblastin-23-oyl)-tryptophanat.
Wenn die Aminosäure funktioneile Gruppen in der Seitenkette R3 (Formel III) enthält, wie Lysin oder Cystein, kann es notwendig werden, die funktionellen Gruppen gemäß der dem Fachmann gut bekannten Methoden zu schützen.
Ein Schutz kann erreicht werden in Abhängigkeit von der Natur der zu schützenden Gruppe durch Kondensation eines Benzyl-; t-Butyl-, Benzyloxycarbonyl·^t-Butoxy-trifluoracetyl-carbonyl- oder Tritylrests. Andere gut bekannte Schutzgruppen, die in der Peptid-Chemie verwendet werden, können auch vorteilhaft eingesetzt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in üblicher Weise ausgehend von den entsprechenden Vinblastin-Derivaten durch Hydrazinolyse, gefolgt durch Nitrosierung und Reaktion mit dem Aminosäureester gemäß der Reaktionsfolge I, erhalten werden.
; N2H4 ,
4 J — »·
CH OH OCOCH-
OH^ \ J COOCH3'
Aminosäureester
CH2Cl2
HO C-H-(S-CO-(
"0R< θ' H
Reaktionsfolge I
245703 2
- Χ9Γ -
Die erste Stufe dieses Verfahrens besteht darin, wasserfreies Hydrazin im Überschuß zu einer Lösung von Vinblastin-Base in wasserfreiem Methanol zuzugeben. Die Lösung wird in einer inerten Atmosphäre 12 Stunden lang bis 12 Tage lang bei einer Temperatur zwischen etwa 300C und 7O0C erhitzt. Besonders bevorzugt wird die Temperatur bei etwa 600C gehalten.
Das Hydrazid des Bisindol-Derivats wird dann durch Addition von Wasser, Extraktion mit Dichlormethan und Konzentrieren isoliert. Die Verbindung kann weiter durch präparative Chromatographie (neutrales Siliciumdioxid) gereinigt werden. Im Fall von Vincristin ist das erhaltene Produkt das 0,4-Deacetyl-deformyl-vincristin-carboxhydrazid.
Während der zweiten Stufe wird die Hydrazidfunktion des modifizierten Vinblastins in ein Acylazid überführt. Diese Überführung wird in bekannter Weise durch Zugabe von Natriumnitrit zu dem gelösten Hydrazid in einer Wasser-Methanol-Säuremischung erreicht.
Die Säure, die verwendet wird, kann Chlorwasserstoffsäure sein.
Die Reaktionstemperatur wird zwischen 00C und 50C gehalten. Nach Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, wird die organische Phase teilweise konzentriert.
Das geeignete Acylazid wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern direkt zu dem Aminosäureester oder gegebenenfalls einem geschützten Derivat desselben gelöst in Methylenchlorid zugegeben.
245703 2
Die zu verwendende Menge Aminosäure beträgt etwa 1 bis 5 Äquivalente des modifizierten Vinblastin-carboxazids.
Die Reaktionsmischung wird zwischen etwa -3°C und +100C für 8 bis 72 Stunden und im allgemeinen für etwa 15 Stunden gehalten. Eine Überwachung der Reaktion wird leicht durch Dünnschichtchromatographie erreicht. Nach Konzentrieren kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel II in ein Sulfatsalz oder ein anderes Salz, abgeleitet von einer Mineral- oder organischen Säure, durch Kristallisieren aus einer methanolischen Lösung der entsprechenden Säure übergeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch übliche Chromatographie- und Umkristallisierungstechniken gereinigt werden.
Gewünschtenfalls kann das so erhaltene 4-O-Deacetyl-vinblastinderivat reacyliert werden, entweder direkt zum Erhalt des Vinblastin-Derivats III, worin R2 COCH3 ist (J. Med. Chem. 22, 391, 1979), oder durch vorläufige Bildung des 3,4-Diacetoxy-Derivats, gefolgt durch eine selektive Hydrolyse der 3-Acetoxygruppe in 3-Stellung. Die Hydroxygruppe in C, kann üblicherweise durch andere aktivierte Säurederivate, die 2-9-C-Atome enthalten, verestert werden. Die O-4-Formyl-Derivate werden durch Formylierung (Ameisensäure-Essigsäureanhydrid) der entsprechenden O-4-Deacety!verbindungen erhalten (siehe BE-PS 660 843).
7Die vorliegende Erfindung betrifft auch die industriellen und insbesondere pharmazeutischen Anwendungen der neuen Bisindol-Alkaloide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben insbesondere sehr wertvolle antitumorale Eigenschaften aus, die in der Humantherapie angewandt werden können.
245 703 2
Diese Aminosäurederivate können für die Behandlung einer Leukämie vom L 1210, P 388-Typ, Gliomen, Lymphosarcomen und anderen Leukämien oder bösartigen Tumoren verwendet werden. In der Humanmedizin können sie zur Behandlung der Hodgkin1sehen Krankheit und für andere feste Tumore eingesetzt werden, die mit Vinblastin, Vincristin oder Vindesin behandelbar sind. Diese Verbindungen sind auch wertvoll in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Tumoren der Tiere.
Andere interessierende therapeutische Verwendungszwecke können auch für die neuen Derivate der Bisindol-Alkaloide angegeben werden. Es wurde beschrieben, daß Vinblastin für die Behandlung gewisser Formen von Arthritis eingesetzt werden kann (US-PS 4 208 411), und daß Vincristin zur Behandlung von Psoriasis verwendet werden kann (US-PS 3 749 784).
Für ihre therapeutische Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls in lyophilisierter Form vorzugsweise über den parenteralen Weg verabreicht, gelöst in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel in Form einer Base oder eines pharmazeutisch vertraglichen Säureadditionssalzes. Unter den Säureadditionssalzen sind die nicht toxischen und pharmazeutisch verträglichen Salze, wie anorganische Säuresalze, wie Chlorwasserstoffsäure-, Phosphorsäure- und Schwefelsäuresalze, oder organische Säuresalze, wie Essigsäure-, Propionsäure-, Bernsteinsäure-, Weinsäure-, Oxalsäure-, Methansulfonsäure- und Benzol-sulfonsäuresalze bevorzugt.
Physiologisches Wasser (physiologische Kochsalzlösung) und andere Salzlösungen, die gepuffert sind, z.B. mit einem Phosphat, sind geeignete Lösungsmittel. Im allgemeinen können die Verbindungen in der Humantherapie in analoger Weise zu der Technik und den Beschränkungen bei der Verwendung anderer Alkaloide des Vinca-^-Typs verwendet werden.
24 5 7 03 2
Die aktive Substanz wird im allgemeinen eingesetzt bei einer Posologie, schwankend zwischen 0,01 mg bis etwa 5 mg/kg in Abhängigkeit von dem Derivat und dem therapeutischen Schema, das angewandt wird. Die gesamtwöchentlichen Dosen werden im allgemeinen zwischen 0,1 und etwa 35 mg/kg schwanken.
Die " Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden als Einheitsdosen von 2 bis 900 mg hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen karzinostatischen Mitteln verwendet werden, unter Einschluß, z.B., der Alkylxerungsmittel, der Antimetaboliten, wie Methotrexat, 5-Fluoro-uracil, 6-Mercaptopurin, 6~Thioguanin, den Cystosin-arabinosiden, und Antibiotika, wie Actinomycin D, Daunorubicin, Adriamycin und cis-Diamino-dichlor-platin. Insbesondere können die neuen Vinblastinderivate in Kombination miteinander eingesetzt werden.
Die folgenden speziellen Beispiele erläutern in nicht beschränkender Weis das Verfahren zum Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen.
1. Herstellung von O-4-Deacetyl-N-deformyl-vincristin-monohydrazid A.
958 mg Vincristinbase werden in einer Mischung von 10 ml wasserfreiem Hydrazin und 10 ml Methanol gelöst. Die Reaktionsmischung wird bei 600C unter Rühren für 22 Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser und danach mit mit NaCl gesättigtem Wasser behandelt.
2/15703 2
Die wäßrige Lösung wird achtmal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser, danach 75 ml mit NaCl gesättigtem Wasser behandelt, und schließlich über Na2 SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Vakuum-Konzentration wurden 900 mg O-4-Deacetyl-vincristin-monohydrazid (Reinheit über 90%) erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl,, J6o MHz)
9,76 (s,IH), 8,37 (s,lH), 8,06 (s,lH), 7,53 (d,lH), 7;24 -UHd^107 (m,3H), 6,82 (s,lH), 6,22 (s,l), 5(87 (dd,lh), 5,67 (d,lH), 5,43 (s,lH, 4;03 (s,lH), 3,94 (s,3H), 3,86 (s,IH), 3,73 (s,3H), 3,52 (s,3H), 2;82 (s,2H), 2,51 (s,l!i),
0,93 (2t, 2 x 3H)
Massenspektrum (elektronischer Ionisations-Beschuß)
154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 710, 723, 736, 739, 755 (M + 1) - 768, 769, 782 berechnet für
C42H54N6°7 754'942 2. Herstellung des Säureacids von modifiziertem Vincristin.
Eine Lösung von 850 mg Vincristin-monohydrazid A in 20 ml Methanol wird mit 63 ml HCl 1 N und 175,5 mg Natriumnitrit 15 Minuten bei 00C behandelt.
Die bei 0 0C gehaltene Lösung wird dann mit NaHCO-, bei 0 0C neutralisiert und danach dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden über Na2SOh getrocknet, filtriert und vakuumkonzentriert ohne Erhitzen, bis eine Lösung von etwa 10 ml erhalten wird.
5. Reaktion mit Äthyltryptophanat.
500 mg Äthyltryptophanat werden dann unter Rühren bei. etwa 4 0C zugegeben und die Reaktion durch TLC geprüft. Nach 10 Tagen wird das Reaktionsprodukt durch chromatographische Trennung (4o g Silicagel βθ, ElutJonslösungs-
24 5 7 03 2
mittel Äther/NEU-gesättigtes Methanol 96:4 Volumen/Volumen). Fraktionen von 15 ml werden gesammelt, die durch TLC geprüft werden (Dünnschichtchromatographie). Nicht-umgesetzte Aminosäure wird zuerst gesammelt (Fraktion 30 bis 4o). Das Eluierungsmittel wird gewechselt (Äther/NH-,-gesättigtes Methanol 86:14),und die umgesetzten Derivate werden als 5 Fraktionen gesammelt: Fraktionen 44 und 45:j5O mg; Fraktionen 46 - 53:257 mg; Fraktionen 54 - 60:115 mg).
Der zweite Teil war Äthyl-N-(0,4-deacetyl-deformyl-vlncristin· 23-oyl)-tryptophanat Ia, das nach TLC homogen war.
Massenspektrum : 984, 970, 956 (M+ + 1) 913, 912, 899 (DCJ I sobutan .), berechnet für C55H66N609 : 955,181.
UV-Spektrum (CH3OH) :
max : 282 (4j20) - 290 (4t18) - 322 (3,96) min : 254 - 287 - 305
IR-Spektrum : (cm"1)
3400 - 2920 - 1720 - 1660 - 1610 - 1485 - 1450 - 1370 - 1345
1330 - 1290 - 1220 - 1165- 1130 - 1025 - 1005 - 920 - 885 830 - 740
NMR-Spektrum (CDCl,) 3 60 MH, (ppm)
8,50 (s, IH)
8,03 (s, 2H)
7f77 (d, IH)
7,60 (d, IH)
7,57 (d, IH)
6f95 (s, IH)
5 7 03
6, 35 (s, IH)
5, 89 (d.d. , IH)
5, 78 (d, IH)
4, 75 (q, IH)
3,88 (s, 3H)
3, 67 (s, 3H)
lf 23 (t, 3H)
0, 98 (t, 3H)
0, 89 (t, 3H)
Äthyl-N-(0>4-deacetyl-vincristin-25-oyl)-tryptophanat IB. Das deformylierte Derivat I a (257 mg) wird reformyliert durch Anwendung der in BE-PS 811,110 beschriebenen Methode.
Das so erhaltene Rohprodukt wird durch chromatographische Trennung unter Verwendung einer 20 cm-Kolonne (Silicagel, JO g) und nacheinander 3 Eluierungsmi ttel: Ä the r/NH -* -gesättigtes MeOH 92:8; 88 : 12, 86 : Ik gereinigt. Der Ausfluß wird als 15 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen kk - 5^ (54,1 mg) enthielten das N-reformylierte Derivat Ib.
MaSBenspektrumfisobutan DCI) : 1011^997, 983 (M+ + 1) , 970,
982, 996, 998, 999, 1012 berechnet für C56H66N6010 = 983,192
UV-Spektrum (CH3OH) max : 270 (4 ,18) - 290 (4,11) Platte 280 (4jl2) Schulter (4 03)
245703 2 IR-Spektrum (KBr)
Banden bei 3400 - 3040 - 2960 - 2920 - 2880 - 2850 - 1735 1725 - 1680 - 1670 - 1665 - 1610 - 1490 - 1450 - 1225 - 745.
Äthyl-N - (0-4 deacetyl-deoxy - 4' - vinblastin-23-oyl-B) tryphtophanat .Ic.
Das O-4-Deacetyl-deoxy-vinblastinhydrazid wird durch die in US-PS 4 203 898, Spalte 24 Zeile 51 ff beschriebene Methode hergestellt.
500 mg des Hydrazids in 12 ml Methanol werden danach mit 37 ml HCl IN und 104 mg NaNO2 15 Minuten lang bei O0C behandelt.
Die Lösung wird danach mit NaHCO-, neutralisiert und 6mal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SOu getrocknet und konzentriert, bis ein Volumen von etwa 10 ml erhalten wird.
Das Azid in Lösung wird dann in Berührung mit Äthyltryptophanat (300 mg) bei 4 0C unter Rühren gebracht. Die Reaktion wird durch TLC (Äther, MeOH) überprüft. Nach 6 Tagen ist die Reaktion vollständig, und das Reaktionsprodukt wird durch Kolonnenchromatographie über Silicagel (l8 cm, 30 g), EIuierung durch 15 ml-Fraktionen gereinigt.
Die folgenden Eluierungsmittel wurden nacheinander verwendet: Äther 96 NH, ges., MeOH 4 Fraktionen 1-49 92 8 Fraktionen 50-57
86 14 Fraktionen 71-90
Die Fraktionen 50 - 57 enthalten das gewünschte Reaktionsprodukt Ic (108 mg).
24 5.70 3 2
Das Sulfat wird durch Ätherausfällung hergestellt (2 % H2SO^/Äthanol).
UV-Spektrum des Sulfats (CE,0H)
max : 224 (4,63) - 272 (4,32) min. : 247 (4 ,03) Schulter - : 286 (4,22) - 312 (3,72)
IR- Spektrum (KBr) des Sulfats ,
3420 - 3060 - 2960 - 2930 - 2880 - 2600 (schwach) - 1725
1660 - 1615 - 1500 - 1455 - 1430 - 1375 - 1230 - 1105 -
1060 - 1015 - 920 - 745 cm"1.
NMR-apektrum (CDCl3) 360 MKz der Base in ppm.
9,46 SlH 7,53 d 1 H 4,94 q IH
8,34 SlH 7,30 d 1 H 4; 18 d IH
7,92 SlH 6,51 s 1 H 4; 05 q 2H
7,67 d 1 H 6,04 s 1 H 3,77 s 3H
7,59 d 1 H m. um s. zentriert auf 5 81
245703
3.58 SRH 3T47 s IH 2,82 s 2H 2,77 s 3H
2.59 s IH 1,14 t 3H 0,95 t 3H Of 87 t 3H
OCI Isobutan
M + 1 + beL954 M + 14 + l+teL 968 M + 28 + i+bei 982
Ionen bei 153 - 155 - 157 - 171 —172 - 185 - 186 -199
213 - 223 - 227 - 255 - 257 - 279 - 281 - 2S3
285 - 349 - 398 - 459 - 516 - 569 - 952 - 953
955 - 967 - 969 - 981 -
berechnet für C56 H58 Ng O8 : 953,208
24 5 7 03. 2
isoleucinat
Eine Lösung von O-4-Deacetyl-4'-deoxyvinblastin-ß-hydrazid (0,6 g, 0,79 mM - siehe US-PS 4 203 898, Spalte 24, Zeile 51) in einer Mischung von 15 ml CH-OH und 45 ml HCl 1 N wurden auf -7 0C gekühlt. NaNOp wurde zu der Lösung (0,15 g) zugegeben, und das Rühren wurde 13 Minuten bei -7 0C fortgesetzt. Nach Zugabe einer wäßrigen gesättigten Lösung von NaHCO-, bis ein pH-Wert von 9 erreicht ist, wird die entstehende Lösung viermal mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über MgSOh getrocknet.
Die Lösung wurde auf ein Volumen von 15 ml konzentriert, und Äthylisoleucinat (1,25 mM) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man 4 Tage in einem Kühlschrank stehen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie (SiO2, 60 g) gereinigt und mit Äther/CHgOH/NH, (96:4) eluiert. 0,25 g amorphes Produkt (Ausbeute 35 %) wurden so erhalten.
MassenSpektrum : (Molec.Ionisation Isobutan)
880(M+), 894, 836, 849, 832, 445; 391, 355 cm"1
C51H69N5°8 = 880*1 Schmelzpunkt 18O-19O°C
aD = 104° (c=O,154)
IR (CHCl3) 3470, 2970,1728, 1655, 1612, 1502 cm"1
UV (CH3OH) 289, 268, 216 nm
245703 2
HO
NMR (CDCLj) 7 f 9 (NH) , 654 and 6,06 Hg, H13, 5,81 (H14-H15)
s 4,60 (CHCO2(NH)) 3,76 CO2CH3-, 3,58 CH3-O , 3,33 Und 2;85
(H3A and H3B) , 2,73 (N-CH3) , 0,69 (H-151).
Akute Toxizitätsbestimmung von 0
Die akute Toxizität der Verbindung von Beispiel 2: Äthyl-N-(0-4-deacetyl-deoxy-4'-vinblastin-23-oyl-B)-trypto phanat wurde an weiblichen NMRI-Mäusen bestimmt. Steigende Dosen des Medikaments wurden intravenös in einer einzigen Injektion injiziert. Der Mortalitätsprozentsatz wird als Funktion der Zeit bestimmt. Die LDr-^-Werte für die voraus-
pO
gehend angegebene Verbindung (Deoxy-VTrpE) und ein Bezugsprodukt: Deoxy-vinblastin (Deoxy-VBL) sind im folgenden an gegeben.
Medikament n Deoxy-VBL 20
Deoxy-VTrpE (nämlich Verbindung Ic) 91,5
Die Verbindung Deoxy-VTrpE ist so wenig toxisch wie die Bezugsverbindung.
Die chemotherapeutische Aktivität des Sulfatsalzes von Deoxy-VTrpE wurde an der Lymphoblastenleukämie L 1210 und P 588 studiert.
1. L 1210 ·
Weibliche DBA2-Mäuse wurden mit 10 leukämischen Zellen beimpft. Das Produkt wurde auf intravenöse Weise verabreicht, und zwar am Tag nach der Impfung zu einer 50 mg/kg-Dosis. Die Mortalität der Tiere wird als Punktion der Zeit angegeben. Die nachfolgende Tabelle gibt die erhaltenen Resul-
24 5 7 03 2 .
Hi
täte mit der Verbindung des Beispiels 2 (Ic) an. Bei der getesteten Dosis ist die Verbindung aktiver als Vinblastin. Diese Überlegenheit wurde im Vergleich mit Deoxy-vinblastin bestätigt.
2. P 388
Weibliche DBA^-Mäuse wurden intravenös mit 10 Leukämie-Zellen inokuliert. Die Produkte wurden i.v. verabreicht und zwar am Tag nach der Inokulierung. Die Mortalität der Tiere wird als eine Funktion der Zeit angegeben. Die Resultate sind in der Tabelle aufgeführt. Deoxy-VTrpE ist klar aktiver als die Bezugsverbindung und zeigt einen höheren Prozentsatz an überlebenden Tieren auf lange Zeit an.
| Tumor Produkt | Dosis | Zahl der Tiere | MST 50 Tage | ILS | Prozentsatz der überle benden Tiere bei Tag 50 | Prozentsatz der überle benden Tie re bei Tag 6o |
| L 1210 VBL | 8 | 10 | 10,4 | 57,6 | O | 0 |
| VBL | 19 | 10 | 5,8 | - 21f6 | 0 | 0 |
| Deoxy VTrpE | 50 | 10 | 11,2 | 70 | 0 | 0 |
| P 388 VBL | 4 | 5 | 15,6 | 56 ' | 0 | 0 |
| Deoxy VBL | 8 | 5 | - 42 | 0 | 0 | |
| Deoxt VTrpE | 30 | 10 | 16,5 | 58,7 | 0 | 0 |
| 40 | 15 | 30 | 191 | 67 | 53 | |
| 50 | 15 | 30 | 191 | 87 | 73,3 | |
| 55 | 10 | 30 | 212 | 80 | 60 | |
| 60 | 10 | 30 | 212 | 90 | 90 |
roUl Q
Weibliche DBA^-Mäuse werden über den i.v.-Weg mit 10 -Leukämiezellen inokuliert. Die Medikamente wurden über den i.v.-Weg zu den angegebenen Dosen injiziert.
MST = mittlere Überlebenszeit ILS % = % an Zunahme der Lebensdauer
Claims (4)
1.) Verfahren zur Herstellung einer anti turnoralen
Verbindung der allgemeinen Formel
CO2CH3
CH3°
245703 2 'Ζ*' 19.4.1983
AP G 07 D/245 703 (61 765/12)
worin
R ein Eater einer gegebenenfalls geschützten «C -Aminosäure ist, gebunden an den Vinblastin-23-oyl-Teil durch eine Amidblndung, wobei die Estergruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, 2 bis 9 Kohlenstoffatome enthält und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, Rg ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe oder eine Cp-Cg-Acylgruppe ist, R,- ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe oder eine Pormylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß Verbindungen, bei denen R,- Methyl und R1 eine ß-Hydroxygruppe ist, ausgenommen sind; oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit Mineral- oder organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß sie die folgenden Schritte umfaßt ι
Reaktion einer Verbindung der vorausgehend erwähnten Formel, worin R Methoxy ist mit wasserfreiem Hydrazin zum Erhalt des entsprechenden modifizierten 3-Garboxyhydrazid-vinblastin,
Reaktion dieses 3-Garboxyhydrazids mit einem nitrosierenden Mittel in einem sauren Medium zum Erhalt des entsprechenden 3-Carboxazids,
Reaktion dieses Öarboxazids mit einem bis fünf Äquivalenten eines OC -Aminosäureesters, wobei die Estergruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, 2 bis 9 Kohlenstoffatome enthält.
2Z5
-2er- 19.4.1983.
-2er- 19.4.1983.
™" ~" ~ - - AP G 07 D/245
(61 765/12)
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß daa Nitrosierungemittel Natriumnitrit in Anwesenheit von methanoliacher HCl ist.
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein 1:1-Additionssalz mit Schwefelsäure hergestellt wirdo
4. Verfahren .zur Herstellung von Äthyl-N-(0-4-deacetyl-4l-deoxy-vinblastin-23-oyl)-L-tryptophänat, gekennzeiohnet dadurch, daß das Azid von O-4-Deacetyl-4'-deoxyvinblastin-23-oyl-säure umgesetzt wird mit einem bis fünf Äquivalenten von Äthyl-L-tryptophanat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU83822A LU83822A1 (fr) | 1981-12-08 | 1981-12-08 | Derives n-(vinblastinoyl-23)d'acides amines,leur preparation et leur application therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD205906A5 true DD205906A5 (de) | 1984-01-11 |
Family
ID=19729780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD82245703A DD205906A5 (de) | 1981-12-08 | 1982-12-08 | Verfahren zur herstellung von n-(vinblastinoyl-23)-derivaten von aminosaeuren |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58116491A (de) |
| AT (1) | AT390958B (de) |
| AU (1) | AU564951B2 (de) |
| BE (1) | BE895262A (de) |
| CA (1) | CA1198422A (de) |
| CH (1) | CH655727A5 (de) |
| DD (1) | DD205906A5 (de) |
| DE (1) | DE3245269A1 (de) |
| DK (1) | DK161833C (de) |
| ES (1) | ES8401768A1 (de) |
| FR (1) | FR2517680B1 (de) |
| GB (1) | GB2111055B (de) |
| GR (1) | GR77280B (de) |
| HU (1) | HU187803B (de) |
| IE (1) | IE55283B1 (de) |
| IL (1) | IL67366A (de) |
| IT (1) | IT1157126B (de) |
| LU (1) | LU83822A1 (de) |
| NL (1) | NL8204711A (de) |
| NZ (1) | NZ202708A (de) |
| OA (1) | OA07270A (de) |
| PT (1) | PT75949B (de) |
| SE (1) | SE452622B (de) |
| ZA (1) | ZA828823B (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3484691D1 (de) * | 1983-04-29 | 1991-07-18 | Omnichem Sa | Konjugierte vinblastin-verbindungen und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| EP0233101A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-08-19 | Ire-Celltarg S.A. | Vinblastin-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4906086A (en) * | 1987-06-19 | 1990-03-06 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Rearview mirror device for motorcycles |
| FR2626882B1 (fr) * | 1988-02-08 | 1991-11-08 | Ire Celltarg Sa | Conjugues de derives de vinca comportant une chaine detergente en position c-3 |
| AU2014253584B2 (en) * | 2013-04-19 | 2017-02-02 | Jinan University | Vinca Alkaloid Derivatives, Preparation Method therefor and Application thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR204004A1 (es) * | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
| US3848234A (en) * | 1973-04-04 | 1974-11-12 | Sperry Rand Corp | Multi-processor system with multiple cache memories |
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| OA06421A (fr) * | 1980-06-10 | 1981-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et de peptides. |
-
1981
- 1981-12-08 LU LU83822A patent/LU83822A1/fr unknown
-
1982
- 1982-11-24 AU AU90847/82A patent/AU564951B2/en not_active Ceased
- 1982-11-30 IL IL67366A patent/IL67366A/xx unknown
- 1982-12-01 ZA ZA828823A patent/ZA828823B/xx unknown
- 1982-12-01 CH CH6980/82A patent/CH655727A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 CA CA000416996A patent/CA1198422A/en not_active Expired
- 1982-12-03 NZ NZ202708A patent/NZ202708A/en unknown
- 1982-12-06 ES ES517942A patent/ES8401768A1/es not_active Expired
- 1982-12-06 NL NL8204711A patent/NL8204711A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-06 GR GR69997A patent/GR77280B/el unknown
- 1982-12-07 HU HU823919A patent/HU187803B/hu unknown
- 1982-12-07 AT AT0444982A patent/AT390958B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 DK DK541882A patent/DK161833C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 IT IT68431/82A patent/IT1157126B/it active
- 1982-12-07 FR FR828220476A patent/FR2517680B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 DE DE19823245269 patent/DE3245269A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-07 IE IE2906/82A patent/IE55283B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 PT PT75949A patent/PT75949B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 SE SE8206981A patent/SE452622B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 BE BE0/209661A patent/BE895262A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 JP JP57214573A patent/JPS58116491A/ja active Granted
- 1982-12-08 GB GB08234965A patent/GB2111055B/en not_active Expired
- 1982-12-08 DD DD82245703A patent/DD205906A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-08 OA OA57864A patent/OA07270A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3122479A1 (de) | N-(vinblastin-23-oyl)-aminosaeurederivate | |
| DE69003168T2 (de) | Isolierung und Strukturbestimmung des zytostatischen linearen depsipeptiden Dolastatin 13 und Dehydrodolastatin 13. | |
| DE69002385T2 (de) | Isolierung und Strukturbestimmung des zytostatischen linearen Depsipeptids Dolastatin 15. | |
| DE69401216T2 (de) | Antimitotische derivate von binären catharanthus roseus | |
| DE3750846T2 (de) | Mitomycin-derivate. | |
| DE2415980C2 (de) | ||
| DD143075A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c tief 3-carbonsaeurehydraziden | |
| DE3044740C2 (de) | ||
| EP0934329A1 (de) | Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten (20-o-verknüpfung) | |
| DE19547958B4 (de) | Anthracyclin-Derivate | |
| DE69313290T2 (de) | Laktam-dipeptide mit inhibierender wirkung auf die menschliche leukozytenelastase | |
| DD205906A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(vinblastinoyl-23)-derivaten von aminosaeuren | |
| DE1811518C3 (de) | Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| AT392793B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden | |
| US4831038A (en) | Vinblastine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| DE60012750T2 (de) | Neue xanthon derivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| CH624962A5 (en) | Process for the preparation of novel amide derivatives of dimeric vinblastin alkaloids | |
| DE2739443A1 (de) | Dimere indol-dihydroindolcarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2817923A1 (de) | Septacidinverbindungen und diese enthaltende arzneimittel | |
| JP4615712B2 (ja) | ５−イミノ−１３−デオキシアントラサイクリン誘導体、その使用、及び、その調製方法 | |
| DE68913936T2 (de) | Retro-Inverso-Thrymopentin-Analoge, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung für die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| DE69011235T2 (de) | Derivate von N-(Vincristinyl-23) und N-(Noranhydro-5-vinblastinyl-23) von Amino-1-methylphosphonsäure, ihre Verfahren zur Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DD143618A5 (de) | Verfahren zur herstellung von dimeren vincaalkaloiden | |
| AT345996B (de) | Verfahren zur herstellung neuer amidderivate von vinblastin, leurosidin und leurocristin und ihrer saeureadditionssalze | |
| DE68911383T2 (de) | Mitomycinderivate und Zwischenprodukte dafür. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |