DD143618A5 - Verfahren zur herstellung von dimeren vincaalkaloiden - Google Patents

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DD143618A5
DD143618A5 DD79212894A DD21289479A DD143618A5 DD 143618 A5 DD143618 A5 DD 143618A5 DD 79212894 A DD79212894 A DD 79212894A DD 21289479 A DD21289479 A DD 21289479A DD 143618 A5 DD143618 A5 DD 143618A5
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vlb
deacetyl
bis
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carboxamido
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DD79212894A
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English (en)
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Robert A Conrad
Koert Gerzon
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Lilly Co Eli
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    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von neuen dimeren Vincaalkaloiden der allgemeinen Formel R-NH-CH,(CH2),~X-(CH,),-CH,-NH-R

Description

Aktenzeichen; AP C 07 D/212 894 X-4956
Anmelder; Eli Lilly and Company,
Indianapolis, Indiana, V. St. A.
Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin
Frankfurter Allee 286 113 Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von dimeren Vincaalkaloiäen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von dimeren Vincaalkaloiden der allgemeinen Formel
R-NH-CH9(CH9) -X-(CH ) -CH9-NH-R
worin η den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat und R untereinander gleiche oder voneinander verschiedene Reste eines Indoldihydroindolalkaloids der allgemeinen Forrae.l
12 13
a-
a-
(I)
ο"=
7?.
ΟΙ! O
darstellen, worin bedeuten:
OH oder 0-CO-CH3,
R CH3, H oder CHO,
eine der Reste
4
R und R H oder OH und der andere C3H1. und R H oder
4 5 -
R C^H1-, wenn R und R zusammen einen alpha-Epoxidring bilden, und
S, 0, Se-Se, NH, N-^(CH2J-CH2-NH-R/ oder ) , worin ρ für 0, 1, 2, 3 oder 4 und
m für 1 oder 2 steht.
_ 3 - s1Z; 0
und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Verschiedene in der Natur vorkommende Alkaloide, erhältlich aus Vinca rosea (Catharanthus roseus don. - Catharanthus- oder Vincaalkaloide) haben sich als bei der Behandlung von experimentellen bösartigen Erkrankungen von Tieren als wirksam erwiesen. Hierzu gehören Leurosin (US-PS 3 370 057), Vincaleukoblastin (Vinblastin), im folgenden als VLB bezeichnet (US-PS 3 097 137), Leuroformin (BE-PS 811 110); Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin, im folgenden als Vincristin bezeichnet (beide in US-PS 3 205 220); Deoxy-VLB "A" und "B", Tetrahedron Letters, 783 (1958); 4-Desacetoxyvinblastin (US-PS 3 954 773); 4-Desacetoxy-3'-hydroxyvinblastin (US-PS 3 944 554); Leurocolombin (US-PS 3 890 325) und Vincadiolin (US-PS 3 887 565). Zwei dieser Alkaloide, VLB und Vincristin, sind nun als Arzneimittel für die Behandlung von bösartigen Erkrankungen, insbesondere von Leukämien und verwandten Erkrankungen, bei Menschen im Handel. Die beiden im Handel befindlichen Alkaloide werden gewöhnlich auf intravenösem Wege verabreicht.
Die chemische Modifizierung der Vincaalkaloide ist verhältnismäßig begrenzt geblieben. Erstens sind die Molekülstrukturen,· um die es sich hier handelt, äußerst kompliziert, weshalb chemische Umsetzungen, durch die nur eine bestimmte funktionelle Gruppe des Moleküls verändert wird, ohne daß andere Gruppen in Mitleidenschaft gezogen werden, schwierig zu entwickeln sind. Zweitens wurden aus Fraktionen oder Alkaloiden von Vinca rosea dimere Alkaloide ohne die erwünschten chemotherapeutischen Eigenschaften
gewonnen oder erzeugt und Strukturermittlungen haben zu dem Schluß geführt, daß diese Verbindungen den wirksamen Alkaloiden sehr nahestehen und sich häufig nur durch die stereochemischen Verhältnisse an einem einzigen Kohlenstoffatom unterscheiden. Somit scheint die neoplastische Wirksamkeit auf ganz bestimmte Strukturen beschränkt zu sein, und die Aussichten, stärker wirksame Arzneimittel durch Modifizierung dieser Strukturen zu erhalten, sind folglich entsprechend gering. Zu den erfolgreichen Modifikationen der physiologisch wirksamen Alkaloide gehören die Herstellung von 6,7-Dihydro-VLB (US-PS 3 352 868) und der,Ersatz der Acetylgruppe an C-4 (Kohlenstoffatom 4 des VLB-Ringsystems in der unten angegebenen numerierten. Strukturformel) durch höhere Alkanoylgruppen oder anderen Acylgruppen (US-PS 3 392 173). Mehrere dieser Derivate sind in der Lage, die Lebensdauer von Mäusen zu verlängern, die mit P1534-Leukämie beimpft worden sind. Eines der Derivate, bei dem die C-4-Acetylgruppe von VLB durch eine Chloracetylgruppe ersetzt ist, stellt außerdem ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von strukturell modifizierten VLB-Verbindungen dar, bei denen die C-4-Äcetylgruppe durch eine N,N-Dxalkylglycylgruppe ersetzt ist (vergl. US-PS 3 387 001). Auch C-3-Carboxamid- und -Carboxyhydrazidderxvate von VLB, Vincristin, Vincadiolin und anderen Verbindungen sind hergestellt worden und haben sich als wirksame Mittel gegen Tumore erwiesen (BE-PS 813 _168)_._Diesen Verbindungen kommt außerordentlich große Bedeutung zu, weil sie, zum Beispiel die 3-Carboxamide von VLB, gegen Ridgeway-Osteogensarcom und Gardner-Lymphosarcom stärker wirksam sind als VLB, das Grundalkaloid, von dem sie sich herleiten. Bestimmte dieser Amidderivate kommen in ihrer Wirkung gegen diese Tumoren tatsächlich der von Vincristin sehr nahe. 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamid (Vindesin). befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung am Menschen, wo es sich
gezeigt hat, daß es eine geringere Neurotoxizität als Vincristin hat und gegen Leukämien, einschließlich solcher, die gegen Vincristin resistent sind, wirksam ist.
Die BE-PS 813 168 betrifft bis-Vincadimere mit einer Brückenbindung der Formel R-NH-CH9-(CH_) -S-S-CH0-(CH_) -NH-R, worin R den Rest eines dimeren C-3-carbonylgruppenhaltigen Vincaalkaloids mit oncolytischer Wirksamkeit bedeutet und η einen Wert von 1 bis 5 hat. Verbindungen mit dieser Struktur stellen das Hauptprodukt der Umsetzung eines Vinca-C-3-carboxazids (R-N-) mit
22-CH2-SH dar, und es wird angenommen, daß sie durch Luftoxidation der C-3-Carboxamidoethylmercaptangruppe, wie im Cystein-Cystin-Systern, entstehen. Diese Oxidation ist selbstverständlich auf die Bildung einer Disulfidbindung aus einem Mercaptoalkylamid beschränkt und entzieht sich einer allgemeinen Anwendbarkeit auf die Synthese anderer bis-Catharanthus-Dimerer mit Brückenbindungen.
Ziel der Erfindung:
Die bis heute bekannten Vincaalkaloide sind nun bezüglich ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit noch immer nicht als optimal zu bezeichnen, und der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer dimerer Vincaalkaloide zu schaffen, das zu Verbindungen mit besonders interessanter pharmakologischer Wirksamkeit führt.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die oben dargelegte Aufgabe wird beim Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß nun. dadurch gelöst, daß ein Azid der Formel R-N3, worin R den Rest eines Indoldihydroindolalkaloids der folgenden Formel darstellt
11'
12'
4'fr fT
C ο
worin bedeuten:
CH_ oder H,
einer der Reste
R3 und R
OH oder H und der andere C3H5 und R H oder
4 5 C9H1-, wenn R und R zusammen einen alpha-
Epoxidring bilden,
mit einem Diamin oder Triamin der Formel
NH -CH^-(CH ) -X-(CH ) -CH0-NH9,
V J·
worin X und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,
im Verhältnis von 2 Mol R -N_ je Mol Diamin, wenn X S, Se-Se, 0, NH oder (CH2) bedeutet, und von 3 Mol R6-N^ je Mol Triamin, wenn X N-(CH9) -CH9-NH9 bedeutet,
j /L ill & £
umgesetzt und gegebenenfalls eine Oxidation einer Verbin-
dung der Formel I, worxn R für CH3 und X für 0, NH,
(CH0) oder N-/(CHn) -CH9-NH-R/, worin ρ und m die 2. ρ — 2. m 2. —
oben angegebenen Werte haben, steht, mit CrO3 in Essigsäure und Aceton bei etwa -60 0C angeschlossen wird,
wenn Verbindungen, in deren Formel I R CHO bedeutet,'
erhalten werden sollen,
gegebenenfalls eine Rückformylierung angeschlossen wird,
wenn R H bedeutet und Verbindungen erhalten werden sollen,
2 in deren Formel I R CHO bedeutet, und
gegebenenfalls eine Acetylierung angeschlossen wird, wenn R OH bedeutet und Verbindungen erhalten werden sollen, ii deren Formel I R die Gruppe 0-CO-CH- bedeutet.
Bei dem Produkt der Formel R-NH-CH9-(CH ) -X-(CH9) CH9-NH-R handelt es sich um ein VLB-Amid, wenn in der
oben für R angegebenen Formel I R eine Acetoxygruppe,
2 3 4
R eine Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe, R eine Ethylgruppe und R H bedeutet; um ein Vincristinamid, wenn R
2 3
eine Acetoxygruppe, R eine Formylgruppe, R eine Hydroxyl-
4 5
gruppe, R eine Ethylgruppe und R H bedeutet; ein Leuro-
1 2
sidinamid, wenn R eine Acetoxygruppe, R eine Methylgruppe,
— O _-
3 4 5
R eine Ethylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R H bedeutet; ein Deoxy-VLB-"A"-amid, wenn R eine Acetoxygruppe,
2 3 5 4
R eine Methylgruppe, R und R H und R eine Ethylgruppe
12 5
bedeuten, ein Deoxy-VLB-"B"-amid, wenn R , R und R die gleichen Gruppen wie in Deoxy-VLB-"A" sind, aber R eine
4 Ethylgruppe und R Wasserstoff bedeuten; ein Leurosinamid,
1 2 3
wenn R eine Acetoxygruppe, R eine Methylgruppe, R eine
4 5 Ethylgruppe und R und R zusammen einen alpha-Epoxidring bedeuten; und um ein Bisamid, wenn die Gruppen R miteinander identisch sind.
Verbindungen der Formel I, in deren Indol-dihydr.oindol-
alkaloidrest (R) R Wasserstoff bedeutet, sind Zwischenprodukte für die Formylierung zu einem oncolytisch wirk-
samen Mittel, in dessen Formel R CHO bedeutet.
Zu den zur Ausbildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I geeigneten nichttoxischen Säuren gehören anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, salpetrige Säure und phosphorige Säure sowie organische Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkansäuren, hydroxysubstituierte Alkansäuren mit einer und zwei Carboxylgruppen, aromatische Säuren und aliphatische und aromatische Sulfonsäuren. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören somit u.a. die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate,' Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate,
2Ί 2 Of 4
Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulf onate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate.
Zu Beispielen für Verbindungen, die unter die Formel I fallen, gehören:
( . bis_/ß- (VLB-C-S-carboxyamidoJethylVsulfid-disulfat,
bis/gamma-(4-Desacetyl-4'-deoxy-VLB-C-3-carboxamido)-propyl/ether,
• 1,5-bis(4-Desacetylleurosidin-C-3-carboxamido)pentan, 1,2-bis(Leurosin-C-3-carboxamido)ethan,
bis/gamma- (4 ' -Deoxyleurosidin-C-S-carboxamido) propyl/-diselenid,
bis/^ß-(4 '-Deoxyvincristin-C-S-carboxamido) ethy^/sulf iddisulfat,
bis/j3- (4-Desacetyl-4 ' -deoxy-1 -desmethyl-1 -formylleurosidin-C-3-carboxamido)ethyl/ether-disulfat,
tris/ß- (VLB-C-3-carboxamido) ethyl./amin ,
N1-(4-Desacetyl-VLB-3-carbonyl)-N2-(VLB-3-carbonyl)octamethylendiamin,
1,8-bis(4'-Deoxy-VLB-C-3-carboxamido)-octan,
1,11-bis(4-Desacetylvincristin-C-3-carboxamido)undecan,
1t14-bis(4-Desacetylleurosin-C-3-carboxyamido)tetradecan,
1 ?
N -(4'-DeoxyleurOsidin-3-carbonyl)-N*-(4'-deoxy-VLB-3-carbonyl)-bis(ß~aminoethyl)sulfid,
N -(4-Desacetylvincristin-3-carbonyl)-N - (4-desacetyl-
VLB-3-carbonyl.) -bis (ß-aminoethyl) ether,
1 2
N -(4-Desacetyl-VLB-3-carbonyl)-N -(4-desacetylleurosidin-
3-carbonyl)-bis(4-aminobutyl)diselenid.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial benötigte Azid der Formel R -N_ wird beispielsweise wie folgt durchgeführt:
Bei der Verwendung von VLB als Beispiel für das Syntheseverfahren wird VLB mit wasserfreiem Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel für beide Stoffe, zum Beispiel einem niederen Alkanol, in einem geschlossenen Reaktionsgefäß umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich 12 bis 48 Stunden auf 40 bis 100 0C erwärmt, wonach die Umsetzung praktisch vollständig abgelaufen ist. Das Reaktionsprodukt ist 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid, da die Umsetzung mit Hydrazin nicht nur die überführung der Estergruppe an C-3 in eine Hydrazidgruppe bewirkt, sondern unter den basischen Reaktionsbedingungen auch eine Hydrolyse der Acetylgruppe an C-4 unter Bildung einer Hydroxylgruppe eintritt. Andere Estergruppen im Molekül werden durch die oben angegebenen Reaktionsbedingungen nicht in Mitleidenschaft gezogen mit der Ausnahme, daß gewöhnlich eine gewisse Menge des 18'-Descarbomethoxyderivats gebildet wird. Das Hauptprodukt der Reaktion ist jedoch 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid. Die 4-Desacetyl-C-3-carboxyhydrazidderivate von Deoxy-VLB-"A" und -"B", von Leurosidin und Leurosin werden in entsprechender Weise erzeugt. Die so erhaltenen Carboxhydrazide werden dann durch Umsetzung mit Natriumnitrit in Säure in die entsprechenden Azide übergeführt. Das Produkt dieser Umsetzung wird gewöhnlich so wie aus dem Reaktionsgemisch isoliert verwendet, da es sich als nicht notwendig erwiesen hat, zur Erzielung guter Ausbeuten des angestrebten Bisamids eine Reinigung des Azids vorzunehmen.
Das erfxndungsgemäße Verfahren läßt sich unter Verwendung des oben erhaltenen oder eines in entsprechender Weise hergestellten Ausgangsmaterials im einzelnen beispielsweise wie folgt durchführen:
Die Umsetzung von 2 Mol des 4-Desacetyl-C-3-carboxazids . von VLB, Leurosidin, Deoxy-VLB-"A"- und -"B", Leurosin und anderen Alkaloiden der Struktur R -OCH3, worin.R der Formel II entspricht, mit einem Diamin NH9-CH9-(CH9) -X-(CH9) -CH9-NH9, worin X die oben angegebene Bedeutung hat,
ti* XX ^ *·*
ausgenommen die Gruppierung N-(CH9) -CH9-NH9, unter den
£ JIl c* £
Standardbedingungen der Azid-Amin-Reaktion nach BE-PS 813 für die Herstellung der Monoamide der gleichen Vincaalkaloide führt zu den angestrebten Produkten der Formel · . R-NH-CH9-(CH9) -X-CH9(CH9) -NH-R, worin R der Formel I
£* £ XX r» £* IX λ
entspricht, in der r"* OH und R CH3 bedeuten und X die oben angegebene Bedeutung hat, mit der Ausnahme der Gruppierung N-/(CH9) -CH9-NH-R/,sowie die Produkte in deren Formel R H bedeutet und die anderen Gruppen die gleichen sind, die
formyliert werden müssen (R steht für CHO), damit ein oncolytisch wirksames Mittel gemäß der Erfindung erhalten wird.
Bei Verwendung eines Triamins NH2-CH3-(CH2) -X-(CH3) CH3-NH3, worin X für N-/(CH3J1n-CH3-NH3^/ steht, als Reaktionsteilnehmer werden je Mol Triamin 3 Mol Azid verwendet, und als Endprodukt wird ein Trisamid der Formel /R -NH-CH2-(CH2)n_/2 N-(CH2)m-CH2-NH-R erhalten.
Die Umsetzung von Vincristin, Leuroformin oder eines anderen Alkaloids der Formel R -OCH-, wofür R CHO bedeutet, mit Hydrazin führt nicht nur zur Hydrolyse der C-4-Acetoxygruppe zur C-4-Hydroxylgruppe, sondern auch zu einer Entformylierung an N-1. Das Produkt dieser Umsetzung, zum Beispiel 1-Desformyl-4-desacetylvincristin-C-3-carboxhydrazid, kann in das Azid übergeführt werden, und 2 oder 3 Mol des Azids werden mit
einem Mol NH9-CH9-(CH0) -X-(CH0) -CH0-NH0, worin X und jL δ zn Ζ η 2 2
η die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel R -NH-CH2-(CH2)n~X-(CH3)n~CH9-NH-R ,
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, ausgenommen
daß R nur für H steht, umgesetzt. Diese Verbindung muß dann in üblicher Weise zu der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung R-NH-CH0- (CH0) -χ- (CH0) -CH0-NH-R , wofür <p £ £ τι £ η £
R die Bedeutung CHO hat, wieder formyliert werden.
2 fi
Die Verbindungen, für welche R (in R ) CHO bedeutet, können aber auch durch Oxidation der entsprechenden
Verbindung, in deren Formel R CH., bedeutet, mit CrO-.
in Essigsäure und Aceton bei niedriger Temperatur (-60 0C) hergestellt werden.- Bisamide mit einer oxidierbaren Gruppe, wie -S-, -S-S-, -Se-Se-, sind hierfür ungeeignet und sollen nach der vorher angegebenen Arbeitsweise hergestellt werden.
Verbindungen, in deren allgemeiner Formel R für zwei untereinander verschiedene Reste steht, werden folgendermaßen hergestellt: Ein Mol des Azids R -N., wird mit einem Mol Diamin NH0-CH0-(CH0) -X-(CH0) -CH0-NH0 zu einem Halbamid R-NH-CH0-(CH0) -X-(CH0) -CH0-NH0
ζ ζ η 2 η 2. 2
umgesetzt. Diese Ha.lbaraide lassen sich aewünschtenfalls ohne weiteres von etwa gleichzeitig gebildeten Bisamiden trennen und können durch an sich bekannte Maßnahmen gereinigt und identifiziert werden. Eine Halbamidfraktion wird als Nebenprodukt außer dem Bisamid selbst dann erhalten, wenn zwei Mol eines Azids mit einem Mol Diamin umgesetzt werden. Ein Mol des erhaltenen Halbamids wird dann mit einem Mol eines zweiten Azids R -N- umgesetzt, . : -dessen Gruppe R von der in dem Halbamid R-NH-CH0-(CH0) -X-(CH0) -CH0-NH0 vorliegenden verschieden ist, wodurch ein unsymmetrisch substituiertes Bisamid erhalten wird. Die unsymmetrischen Amide, die zwei verschiedene Gruppen R enthalten, die nach den oben angegebenen Arbeitsweisen nicht direkt synthetisiert werden können, können durch Acetylierung an C-4 oder Formylierung an N-1 eines unsymmetrischen Bisamids, das wie oben beschrieben hergestellt wurde und dem eines oder
beide dieser Merkmale fehlen, nach an sich bekannten Maßnahmen hergestellt werden. Diese Halbamide sind in erster Linie als Zwischenprodukte verwertbar.
Für diese Synthese verwendbare Ausgangsmaterialien werden wie im folgenden beschrieben hergestellt.
Herstellung von Ausgangsmaterialien 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid
VLB wird in wasserfreiem Ethanol mit einem Überschuß von wasserfreiem Hydrazin in einem verschlossenen Re.aktionsgefäß 18 Stunden auf 60 0C erwärmt. Nach Abkühlen und öffnen des Reaktionsgefäßes werden die flüchtigen Bestandteile des Gefäßinhalts durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid enthaltende Rückstand wird in Methylendichlorid aufgenommen, und die Methylendichloridlösung wird mit Wasser gewaschen, abgetrennt und getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum vom Methylendichlorid befreit. Der Rückstand wird in einer Lösungsmittelmischung aus gleichen Teilen Chloroform und Benzol gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel zur Entwicklung des Chromatogramms wird Benzol/Chloroform/Triethylamin verwendet. Bei dieser Chromatographie enthalten die Anfangsfraktionen nicht umgesetzte Ausgangsstoffe und als Nebenprodukt der Reaktion gebildetes 4-Desacetyl-VLB. Weitere Fraktionen enthalten 4-Desacetyl-18'-descarbomethoxy-VLB-C-S-carboxhydrazid (Neuss et al., Tetrahedron Letters, 1968, 783). Die nachfolgenden Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid enthalten, werden vereinigt und durch Eindampfen im Vakuum vom Lösungsmittel, befreit. Der so erhaltene Fest-: stoff schmilzt bei 219 bis 220 0C unter Zersetzung.
Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise kann auch 4-Desacetyl-VLB mit Hydrazin zu 4-iDesacetyl-VLB-C -carboxhydrazid umgesetzt werden. Auch Leurocristin oder 4-Desacetyl-leurocristin (nach US-PS 3 392 173) kann in wasserfreiem Ethanol mit wasserfreiem Hydrazin zu ^-Desacetyl-i-desformyl-leurocristin-C-S-carboxhydrazid umgesetzt werden, das als amorphes Pulver isoliert wird. 4-Desacetyl-C-3-carboxhydrazide der Deoxy-VLB-Verbindungen, von Leurosidin und Leurosin werden auf analoge Weise hergestellt.
4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid
Eine Lösung von 678 mg 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid in 15 ml wasserfreiem Methanol wird mit 50 ml 1n wäßriger Salzsäure versetzt und auf etwa 0 °C abgekühlt. Nach Zugabe von 140 mg Natriumnitrit wird das Reaktionsgemische 0 Minuten gerührt, wobei die Temperatur bei etwa 0 °C gehalten wird. Bei der Zugabe des Natriumnitrits verfärbt sich die Lösung nach dunkelrotbraun. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe eines Überschusses von kaltem 5-prozentigem wäßrigen Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit Methylendichlorid extrahiert, und das bei der obigen Umsetzung gebildete 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid tritt in das Methylendichlorid über, das abgetrennt wird. Die so erhaltene Methylendichloridlösung von 4-Desacetyl-vinblastin-C-3-carboxazid wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Die 4-Desacetyl-C-3-carboxazide von 1-Desformylvincristin, Leurosidin, 4'-Deoxy-VLB-"A" und "B" und Leurosin werden in analoger Weise hergestellt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. . .
- is - . 2t 2 Q94
Beispiel . 1 Herstellung von 1,6-bis(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)hexan
Eine 1-molare Lösung von Hexamethylendiamin in 4 00 ml Methylendichlorid wird zu einer 2-molaren Lösung von 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid in 400 ml Methylendichlorid gegeben. Sodann versetzt man das Ganze mit 75 ml Tetrahydrofuran und rührt das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur im Dunkeln. Dann wird es filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der das gewünschte 1,6-bis-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)hexan enthaltende Rückstand Wird in Methylendichlorid gelöst, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Verdampfen des Methylendichlorids erhaltene Rückstand enthält aufgrund der Dünnschichtchromatographie (TLC) (Methylendichlorid/Methanol/Ethylacetat 1:1:1) zwei Hauptprodukte. Der Rückstand wird dann an Kieselgel unter Verwendung des gleichen Losungsmittelsystems als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die aufgrund ihres TLC 1,6-bis(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)hexan enthalten, werden vereinigt und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit.
Das Disulfat von 1,6-bis(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)-hexan wird in Ethanol durch Zugabe stöchiometrischer Mengen 2-prozentiger (Vol./Vol.) ethanolischer Schwefelsäure erhalten. Das Disulfat wird auch durch Titrieren einer Lösung der Base mit 2-prozentiger ethanolischer Schwefelsäure bis zu dem Punkt erhalten, bei welchem eine Probe der Lösung nach Verdünnen mit 5 Volumina Wasser einen pH-Wert im Bereich von 3,0 bis 3,5 hat.
Das in obiger Weise hergestellte 1,5-bis(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)hexan hat folgende physikalische Eigenschaften:
Molekularspektrum; m/e 768 (Spaltung der Hexamethylen-alpha/-ß-bindung zu einer N-Methyl-vindesinverbindung)
InfrarotSpektrum; S> (CHCl3) 1730 und 1660 cm"1. Titration (66-prozentiges DMF); pK ' 5,27, 7,27.
Osmotisches Molekulargewicht in 1, 2-Dichlorethan =1422 (ber. 1588). .
CNMR; 173,4 ppm (sekundäres Amid); alle übrigen Peaks
entsprechen denen von Vindesin mit weiteren Peaks bei 26,6, 29,3 und 39,0 ppm (Hexamethylenbrücke).
Teil A
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wird 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid mit bis(2-Aminoethyl)sulfid in einem Molverhältnis von 2:1 zu bis/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)-ethy_l/sulfid mit folgenden physikalischen Eigenschaften umgesetzt:
Osmotisches Molekulargewicht = 1646 (ber. 1592); InfratorSpektrum 9(CHCl3) 1730 und 1660 cm" .
Massenspektrum; m/e 827 (-S- Methylverbindung). Elementaranalyse: Schwefel, ber. 2,00, gef. 1,75.
CNMR; wie für Vindesin mit Ausnahme von Peaks bei 173,7 ppm (sekundäres Amid) und Extrapeaks bei 38,6 und 32,9 ppm.
Teil B
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wird 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid in einem Molverhältnis von 2:1 mit Butylendiamin zu 1 , 4-bis (4-Desace_tyl-VLB-C-3-carboxamido) butan
mit den folgenden physikalischen Eigenschaften umgesetzt: Massenspektrum; m/e 808 (Butylamid) 767 (Methylamid);
Titration; (66 % DMF) pK ' 6,6, 7,5;
InfrarotSpektrum; ^ (CHCl3) 1730, 1665 cm .
Osmotisches Molekulargewicht = 1195 (her. 1582).
Teil C
Nach der oben angegebenen Arbeitsweise wird 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid mit bis(ß-Aminoethyl)diselenid in einem Molverhältnis von 2:1 zu bis_/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido) ethy_l/diselenid mit den folgenden physikalischen Eigenschaften umgesetzt:
CNMR; wie für Vindesin aber mit sekundärem Amidpeak bei 173,6 und Extrapeaks bei 39,6 und womöglich 38,2 ppm;
Titration (66 % DMF); pK ' 5,10, 7,22;
a " -1
Infrarotspektrum;V (CHCl3) 1735 und 1670 cm .
Massenspektrum; Peaks bei 873-875 und 815-817 (Isotope
Τ Q ΟΛ
von Se und Se).
Teil D
Nach der obigen Arbeitsweise wird 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid in einem Molverhältnis von 2:1 mit bis(ß-Amino-ethyl) ether zu bis/ß- (4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido) ethyJL/ether mit folgenden physikalischen Eigenschaften umgesetzt:
Infrarotspektrum; \> (CHCl3) 1730 und 1665 cm"1.
Titration (66 % DMF); pK ' 5,13/7,21;
Massenspektrum; m/e 796.
Teil E
Nach der obigen Arbeitsweise wird 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid in einem Molverhältnis von 2:1 mit bis(^-Aminopropyl)-amin zu /j—(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)propyl1/amin mit folgenden physikalischen Eigenschaften umgesetzt:
Osmotisches Molekulargewicht = 1999 (ber. 1603);
Titration (66 % DMF); pK ' 4,98, 7,17,. 10,18;
el
Infrarotspektrum; \) (CHCl3) 1730 und 1660 cm"1.
CNMR; wxe für Vindesin mit einer Amidresonanz bei 174,2
und weiteren Resonanzen bei 3 9,3 und 37,0 ppm.
Teil F
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wird 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid in einem Molverhältnis von 3:1 mit tris(ß-Aminoethyl)amin zu tris-/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)ethyVamin mit folgenden physikalischen Eigenschaften umgesetzt:
Osmotisches Molekulargewicht = 2262 (ber. 2354) InfrarotSpektrum;V (CHCl3) 1730 und 1660 cm" . Titration (66 % DMF); pK ' 5,2 und 7,25.
Andere Vincatetramere, in denen zwei dimere Indoldihydroindolalkaloide über die C-3-Carboxylgruppe zu einem Bisamid verbunden sind, dessen beide Amidgruppen durch Alkylketten, die durch Schwefel, Selen, Sauerstoff oder Stick-
4, gy 4
stoff unterbrochen sein können, verbunden sind, werden in der oben beschriebenen Arbeitsweise vergleichbarer Weise hergestellt.
Beispiel 2
Herstellung von 1,4-bis(4-Desacetyl-vincristin-C-3-carbox-... amido) butan
1 g 1,4-bis(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)butan wird in 10 ml Methylendichlorid und 120 ml Aceton gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf -61 0C werden 4 ml Essigsäure und dann tropfenweise eine Lösung von 2 g Chromsäure in 2 ml Wasser und 10 ml Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei etwa -60 0C gerührt und dann mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid versetzt. Die erhaltene Mischung wird mit Methylendichlorid extrahiert, und der Methylendichloridextrakt wird abgetrennt und getrocknet, worauf die Lösungsmittel im Vakuum verdampft werden. Der 1,4-bis(4-Desacetylvincristin-C-3-carboxamido)butan enthaltende Rückstand wird durch Chromatographieren an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus gleichen Teilen Methylendichlorid, Ethylacetat und Methanol als EIutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das so erhaltene 1 ,4-bis(4-Desacetylvincristin-C-3-carboxamido)butan enthalten, haben die folgenden physikalischen Eigenschaften:
Molekularspektrum; m/e 781 und 722, 371 und 355, 167, 154.
Infrarotspektrum;V (Chloroform) 1740 und 1685 cm" .
Andere Verbindungen, in deren Formel I R eine Formylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen, für die
R eine Methylgruppe bedeutet, gleichfalls durch Oxidation
mit Chromsäure bei niedriger Temperatur hergestellt werden. Man kann aber auch die Arbeitsweise nach Reaktion 1 anwenden, wobei jedoch als Ausgangsmaterial i-Desformyl-4-desacetyl-vincristin-C-3-carboxazid anstelle der entsprechenden VLB-Verbindung verwendet wird und eine Wiederformylierungsstufe nötig ist.
1 Verbindungen, in deren Rest der Formel IR die Gruppe
O-CO-CH., bedeutet, werden durch Acetylierung des entspre-
chenden Derivats, für das R OH bedeutet, nach der Arbeitsweise von Hargrove, Lloydia, 27, 340 (1964) oder durch sorgfältige Acetylierung mit 2 Mol Essigsäureanhydrid je Mol des Tetrameren und anschließende Chromatographie zur Abtrennung eines etwa gebildeten Produkts der Acetylierung der C-3-Hydroxylgruppe hergestellt. . .
Beispiel 3 Herstellung von Salzen
Sulfate der obigen Amide werden durch Auflösen des jeweiligen Amids in absolutem Ethanol und Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 3,0 bis 3,5 mit 2-prozentiger ethanolischer Schwefelsäure erhalten. Andere Salze, z. B. solche mit anorganischen Anionen, wie Chlorid, Bromid, Phosphat und Nitrat, sowie Salze mit organischen Ionen, wie Benzoat, Methansulfonat, Maleat und Tartrat, werden in analoger Weise hergestellt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche Verbindungen mit dem Rest der Formel I sind gegen transplantierte Tumore bei Mäusen'in vivo wirksam. Zum Nachweis einer derartigen Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wird in der Weise vorgegangen,, daß die jeweilige
Verbindung nach dem Inokulieren mit dem Tumor gewöhnlich auf intraperitonealem Wege in bestimmter Dosierung täglich 9 bis 10 -Tage lang, oder jeden vierten Tag, verabreicht wird,
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Versuchen wiedergegeben, bei denen Mäuse mit transplantiertem Gardner-' Lymphosarcom (GLS), C3H-Mammatumor, B16-Melanom, P1534(J)-Leukämie, P388-Leukämie bzw. 755-Adenocarcinom mit einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung behandelt wurden. In dieser Tabelle ist in Spalte 1 die Bezeichnung der Verbindung, in Spalte 2 das jeweilige Tumorsystem, in Spalte die Dosierung und in Spalte 4 die prozentuale Inhibierung des Tumorwachstums oder erhöhte Lebensdauer angegeben.
Bei der Anwendung der neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als Antitumormittel für Säuger erfolgt die Verabreichung zweckmäßigerweise auf parenteralem Wege. Bei der parenteralen Verabreichung wird der intravenöse Weg bevorzugt, doch kann in Verbindung mit kleineren Säugetieren, z.B. Mäusen, auch der intraperitoneale Weg angewandt werden. Zur intravenösen Verabreichung werden isotone Lösungen verwendet, die 1 bis 10 mg/ml eines Salzes einer erfindungsgemäß erhältlichen Alkaloidbase enthalten. Die Verbindungen werden in einem Verhältnis von 0,01 bis 1 mg/kg und vorzugsweise von 0,1 bis 1 mg/kg Säugerkörpergewicht ein oder zweimal in der Woche oder alle 2 Wochen verabreicht, was von der Wirksamkeit und der Toxizität der jeweiligen Verbindung abhängt. Eine andere Möglichkeit zur Bestimmung einer therapeutischen· Dosis beruht auf der Körperoberfläche, und es werden Dosen im Bereich von 0,1 bis 10 mg/m2 Körperoberfläche des Säugers alle 7 oder 17 Tage verabreicht.
Tabelle Bezeichnung der Verbindung
1,6-bis(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)hexan-disulfat
bis/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido) ethy_l/sulf iddisulfat
bis/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3~ carboxamido)ethyl/diseleniddisulfat
Tumor mg/kg x Anzahl der Tage Inhibierung oder Verlängerung der Überlebensdauer in Prozent
P388 1,2 χ 3 0,9 χ 3 74 27
P388 1,2 χ 3 0,9 χ 3 0,6 χ 3 33 49 34
755 1,8 χ 3 1,2x3 • . 0,9 χ 3 0,6 χ 3 89 31-42 21-62 26-32
P1534(J) 1,8x3 1,2x3 66 2.1.
C3H 2,5 χ 3 2,0 χ 3 1,5x3 toxisch 72 56
GLS 2,5 χ 3 2,0 χ 3 1,5 χ 3 72 . 57· 29
* Anzahl Undefinierter überlebender in Klammern
Tabelle Bezeichnung der Verbindung
Tumor (Fortsetzung)
mg/kg χ Anzahl der Tage
Inhibierung oder Verlängerung der Überlebendsdau in Prozent
1,4-bis(4 —Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)butan-disulfat
0,4 χ 9
40
bis/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)ethyjL/ether-
disulfat
1,8x3 1,2x3 0,9 χ 3 0,6 χ 3
0,4 χ 9
toxisch 85 77 53
62
21.2 8
Bei der klinischen Anwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden sie zunächst auf.demselben Wege und mit dem gleichen Träger gegen die gleichen Arten von Tumoren-, wie für Vincristin oder VLB angegeben, angewandt. Bei der angewandten Dosierungshöhe werden die Unterschiede der bei der Behandlung von experimentellen Tumoren bei Mäusen gefundenen Dosierungswerte berücksichtigt, und die Dosierungshöhen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen mit denjenigen vergleichbar, die im Fall von Vincristin und VLB bei gegenüber diesen empfindlichen Tumoren angewandt werden. Bei klinischen Prüfungen ist genauso wie im Fall anderer Antitumormittel besonders auf die Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen oncolytischen Verbindungen gegen die zehn "Signal"-Tumore zu achten, die auf Seite 266 von "The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy", herausgegeben von Staquet (Futura Publishing Company, 1973), angegeben sind.

Claims (6)

  1. 212
    Erfindungsansprü ehe
    .1. Verfahren zur Herstellung von dimeren Vincaalkaloiden der allgemeinen Formel
    R-NH-CH9(CH9) -X-(CH9) -CH9-NH-R,
    «ώ &* XX £ Xl £
    worin η den Wert O, 1, 2, 3 oder 4 hat und R untereinander gleiche oder voneinander verschiedene Reste eines Indoldihydroindolalkaloids der allgemeinen Formel
    12"
    13'
    14'
    χ
    5'
    e\9
    CH 0—β.
    (D
    Γ3'4 ir
    11 β Il
    θ /9
    τ- /
    ΟΙ! 0
    darstellen, worin bedeuten: 1
    OH oder 0-CO-CH3,
    CH,, H oder CHO,
    einer der Reste
    3 4 R und R
    H oder OH und der andere oder
    und R H
    4 5
    C2H5' wenn R un(^ R zusammen einen
    alpha-Epoxidring bilden, und
    S, 0, Se-Se, NH, N-/(CH0) -CH0-NH-R/ oder
    — δ m δ —
    (CH2) , worin ρ für 0, 1> 2, 3 oder 4 und m für 1 oder 2 steht,
    und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureaddxtxonssalze, dadurch gekennzeichnet, daß ein Azid der Formel R -N3, worin R den Rest eines Indoldihydroindolalkaloids der folgenden Formel darstellt
    12 13
    11' T
    λ r
    14
    I 19 ,I- „5 ·. 3 ' · · · · R
    2'
    CH O
    (ID
    /ν Λ
    OH
    C-Il
    - 27 - Q a Q ΓΙ
    212
    worin bedeuten:
    R2 CH3 oder H,
    einer der
    Reste
    R3 und R4 OH oder H und der andere C3H5 und R H oder
    3 4 5
    R C3H1./ wenn R und R zusammen einen alpha-
    Epoxidring bilden,
    mit einem Diamin oder Triamin der Formel
    NH2-CH2- (CH2) n-X- (CH2) ^CH2-2 worin X und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    im Verhältnis von 2 Mol R -N-. je Mol Diamin, wenn X S, Se-Se, O, NH oder (CH9) bedeutet, und von 3 Mol R6-N_ je Mol.Triamin, wenn X N-(CH9) -CH9-NH9 bedeutet,
    umgesetzt und gegebenenfalls eine Oxidation einer Verbin
    dung der Formel I, worin R für CH3 und X für 0, NH,
    (CH,,) oder N-/(CH0) -CHn-NH-R/, worin ρ und m die *d ρ — /L m A —
    oben angegebenen Werte haben, steht, mit CrO _ in Essigsäure und Aceton bei etwa -60 0C angeschlossen wird,
    wenn Verbindungen, in deren Formel I R CHO bedeutet,
    erhalten werden sollen,
    gegebenenfalls eine Rückformylxerung angeschlossen wird,
    2
    .wenn R H bedeutet und Verbindungen erhalten werden sollen,
    2 in deren Formel I R CHO bedeutet,
    gegebenenfalls eine Acetylierung angeschlossen wird, wenn
    R OH bedeutet und Verbindungen erhalten werden sollen, in
    1 -deren Formel I R die Gruppe 0-CO-CH3 bedeutet, und
    die erhaltenen freien Basen der jeweiligen Verbindungen gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in übliche pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze überführt werden.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid mit bis(ß-Aminoethyl)diselenid in einem Molverhältnis von 2:1 umgesetzt und bis/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)ethyl/-diselenid gewonnen wird.
  3. 3. Verfahren nach "Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid mit bis(ß-Aminoethyl)ether in einem Molverhältnis von 2 : 1 umgesetzt und bis/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)ethyl/ether gewonnen wird.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid mit Hexamethylendiamin in einem Molverhältnis.von 2 : 1 umgesetzt und 1,6-bis(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)hexan gewonnen wird.
  5. 5. Verfahren nach .Punkt 1 , ·. dadurch gekennzeichnet , daß 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid mit Butylendiamin in einem Molverhältnis von 2 : 1 umgesetzt und 1,4-bis(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)butan gewonnen wird.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid mit bis(2-Aminoethyl)sulfid in einem Molverhältnis von 2:1 umgesetzt u'nd bis/ß- (4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido) ethy_l/sulf id gewonnen wird.
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