JPS5980666A - ベンズイミダゾ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ウィルス性上気道感染症の発生は極めて多い。

合衆国だけでも年間凡そ／θ億例が発生すると推定され
ている。英国で行われた研究［Ｔｙｒｅｌ　１　ａｒｄ
Ｂｙｎｏｅ　、　Ｉｘｎｃｅｔ　、　７　、７乙（／ワ
乙乙）］（こよれば、感冒患者の７４ｔ％がライノウィ
ルスの感染であるとされた。既にｇｏ株以上のライノウ
ィルスが確認されているので、実際上ライノウィルスワ
クチンの開発は現実的でなく、化学療法がより望ましい
方向と思われる。

化学物質の試験管内におけるウィルスの増殖阻止活性は
、　５１ｍ１ｎｏｆｆ　（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ　、　９　（１）。

６乙（／９乙／）によって記載されているようなウィル
ス・プラク阻止試験を用いることによって容易に確認さ
れ得る。

ある種のベンズイミダゾール化合物が抗ウィルス活性を
有することが見出されており９次に掲げる米国特許に記
載されているものがこの範隣に含まれる。ｔＡ／３０，
０２１　、久ノ／乙、３／３．久２ワ３．３３と。

久３３．ｆ３／３（／−チアゾリニル−および／−チア
ジニル・ケト・ベンズイミダゾール類；　４．　／７久
１Ｉ−３’１（アルキリゾニルメチル置換／−スルホニ
ルベンズイミダゾール類）　；　ｌＡＯ／ペア９０　、
’／’、／／とｊ７３゜乞／９乙、／２．！；　、’１
．２’／−３．ｆ／３　、　久３／乙、０２／（／　　
−スルホニル−２，３；（６）−置換ペンズイミダゾー
ル類；ｌＡＯθ、ｇ２’１３（／−チアゾリニル−およ
び／−チアジニル−ベンズイミダゾール・エステル類）
；ＩＡ、２１７Ｊ’ｇＪ（α−アルキル−ジル置換／−
スルホニルベンズイミダゾール類）；久／／に７弘λ．
ｔＡ２ｇ９．７ｆλ，乞３３と３２９　（カルボニル置
換／ースルホニルベンズイミダソール類）。

本発明は，種々のウィルス、殊にライノウィルス（　ｒ
ｈｉｎｏｖｉｒｕｓｅｓ　）　、ポリオ−ウィルス（　
ｐｏｌ　ｉｏ　ｖｉ　ｒｕｓｅｓ）ｌコクサラキー・ラ
イ＃　ス（　Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ　ｖｉｒｕｓｅｓ　）
　。

エコー・ウィルス（　ｅｃｈｏ　ｖｉｒｕｓ　）および
メンゴ・ウィルス（Ｍｅｎｇｏ　ｖｉｒｕｓ　）の増殖
を阻害する新規ベンズイミダゾール化合物に関する。

本発明は９式（１）で示される薬理学的に有用なベンズ
イミダゾール化合物およびその製薬上許容Ｒ７はＣ，−
Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，ｙルケニル、Ｃ３−９シクロ
アルキル、　Ｃ，−Ｃ７シクロアルケンー／−イル、２
−ピリジル、２−チアゾリル、アダマンチル、ヒドロキ
シ置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、非置換もしくは置換フェニ
ル、非置換もしくは置換ベンジルまたはＲ，Ｒ，ＮＣｌ
−１−（Ｒ，およびＲ６は独立してｃ、−ＣＪフルキル
を表わすか、それらが結合している窒素原子と共に一体
となってピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを形
成する）。

Ｒ２は水素、アミン、Ｃ，Ｃ，フルキルアミノ、メチル
メルカプト、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４，ｙシルアミノま
たは／−ヒドロキシエチル。

Ｒ８はＣ２−Ｃ，フルカッイルオキシ、非置換もしくは
置換フェニルアセトキシ、非置換もしくは置換ベンゾイ
ルオキシまたはＲ，ＣＺ−（Ｚは酸素、ヒドロキシイミ
ノ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシイミノ、　Ｃ，Ｃ。

アシルオキシイミノ、ヒドラジノ、　Ｃ，−Ｃ，アルキ
リデン、　＝Ｑ（Ｂｒ　、−ＣＨＣｌ　、−ＣＢｒ２．
−ＣＣ１、、−ＣＢｒＣ１。

−＝ＣＨＣＮ　、　（、ＨＣ（Ｎ（２または−ＣＨＣ０
２（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキル
＋’　Ｃ，−Ｃ２シクロアルキル、　（ｃ、−ｃ、シク
ロアルキル）メチル、２−（Ｃ，−Ｃ７シクロアルキル
）エチル、非置換もしくは置換ペンシルまたは非置換も
しくは置換フェニルを表わす） をそれぞれ表わし、Ｒ５は５位または６位に結合してい
る。但し、Ｒ２がヒドロキシであるとき、Ｒ１はＣ，−
Ｃ，シクロアルケン−／−イルであるものとする。

式（１）の化合物は次のようにして製造される。

（Δ）式（■）１□ （１） ［式中、Ｒ６は前記と同意義を有し、Ｒ２は前記のうち
ヒドロキシおよびアミノを除く。］ で表わされるベンズイミダゾール化合物を式Ｒ，Ｘ［式
中、Ｒ２は前記と同意義を有し、Ｘはフルオロ。

クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。］で表わされる
化合物でアルキル化して式（１）においてＲ２がヒドロ
キシまたはアミノでない化合物を得るか。

（Ｂ）式（■） 鴇　（Ｖ） ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を有する。］で
表わされる化合物を、好ましくは鉱酸の存在下に、ギ酸
または乳酸と加熱して式（Ｉ）においてＲユが水素また
は／−ヒドロキシエチルである化合物を得るか。

（Ｃ）式（Ｖ） 青　（Ｖ） ／ ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を有する。］で
表わされる化合物をシアン化ハライドで閉環させて式（
１）においてＲ２がアミノである化合物を得るか。

［式中、Ｒ１およびＲ８は前記と同意義を有する。］テ
表ワされるベンズイミダゾール化合物をＣ／′−リアル
キルハライドでアルキル化して式（ｌこおし１てＲ２が
Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノである化合物をｔ得るか。

（Ｅ）式（ＩＣ）　　　。

［式中、Ｒ２およびＲ）よ前記と同意義を有する。］で
表わされるベンズイミダゾール化合物を、弓弓塩基の存
在下に、メチル／’％５イドでアルキルイヒして式（１
）においてＲユがメチルメルカプトである化合物を得る
か。

（Ｆ）式（ＩＢ） ［式中、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義を有する。］で
表わされるベンズイミダゾール化合物を９−Ｃヶ酸無水
物、ギ酸と酢酸の混合酸無水物またはＣ７−９アシルハ
ライドでアシル化して式（１）においてＲ２がＣ２−６
ｇ７シルアミノである化合物を得るか。

［式中、Ｒ２およびＲ１は前記と同意義を有する。］で
表わされるベンズイミダゾール化合物をホルムアルデヒ
ドおよびＲ，Ｒ，ＮＨ［式中９人およびへは前記と同意
義を有する。］と反応させて式（Ｉ）においてＲ２がＲ
，Ｒ，ＮＣＨニーである化合物を得るか。

（Ｈ）式（Ｖ） １　　　（Ｖ） Ｒ１ ［式中、Ｒ２およびＲ８は前記と同意義を有する。］で
表わされる化合物を式（■） （■） ［式中、ｎはθ−２を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステルと縮合させて式（１）に
おいてＲ２がＣ５−０７シクロアルケンー／−イルであ
り、Ｒ２が水素である化合物を得るか。

［式中、Ｒ２は前記と同意義であり、Ｒ２はヒドロキシ
を含まない。］ で表わされるベンズイミダゾール化合物を酸無トまたは
アシルハライドでエステル化して式（Ｉ）においてＲ３
がＣ２−Ｃ，フルカッイルオキシ、非置換も゛しくは置
換フェニルアセトキシまたは非置換もしくは置換ベンゾ
イルオキシである化合物を得るか。

［式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ６は前記と同意義を有すム
］で表わされるベンズイミダゾール化合物をヒドロキシ
ルアミン、その塩酸塩、ヒドラジンまたはＣ７−ｑアル
コキシアミンと反応させて式（１）においてＺがヒドロ
キシイミノ、ヒドラジンまたはＣ−／ リアルコキシイミノである化合物を得るか。

（Ｋ）式（１）においてＺがヒドロキシイミノである化
合物をＣ，−Ｃ，酸無水物またはＣ，Ｃ，アシルハライ
ドでアシル化して式（１）においてＺがＣ，−Ｃ，アシ
ルオキシイミノである化合物を得るか。

（Ｌ）式（Ｉ）においてＺがヒドロキシイミノである米
化合物をＣ，−Ｃ４，フルキルノ＼ライドでエーテル化
するか、もしくは式（Ｉ）においてＲ３がＲ，Ｃｏ−で
ある化合物をＣ，−Ｃ，ｙルコキシアミンでχルキル化
して式（１）においてＺがＣ，−Ｃ，アルコキシイミノ
である化合物を得るか。

［式中、　Ｒ，、Ｒ，およびＲ６は前記と同意義を有し
。

掬およびへの一方は水素であり、他方は水素、Ｃ７−Ｃ
，アルキル、　−ＣＮ　、−ＣＯＮＨ，２または−Ｃ０
２（Ｃ，−Ｃ。

アルキル）である。］ で表わされるベンズイミダゾール化合物を酸で脱水して
式（Ｉ’）においてＺがＣ，−Ｃ７アルキリデン。

−（、ＨＣＮ、　−Ｃ’ＨＣＯＮＨ２または−ＣＨＣＯ
２（Ｃ，−Ｃ，フルキル）である化合物を得るか。

（Ｎ）式（■ＧＣ） ［式中’ｌ’Ｒ２およびＲ７は前記と同意義を有する。

］で表わされるベンズイミダゾール化合物をハロゲン化
剤と反応させて式（Ｉ）においてＺが＝Ｃ）］Ｂｒ。

＝ＣＨＣｌ、＝ＣＢｒ　、−ＣＣ１２または＝ＣＢｒＣ
１テある化合物を得るか。

（０）式（１）で表オっされるベンズイミダゾール化合
物をｊ位置換体と６位置換体とに分離するが。

（Ｐ）式（１）においてＺがヒドロキシイミノ、ｃ。

−９アルコキシイミノ、　ｃ、−Ｃ４，７シルオキシイ
ミノまたはヒドラゾであるベンズイミダゾール化合物を
シン体およびアンチ体に分離するが。

（Ｑ）式（Ｉ）においてＺがｃ、−ｃ７アルキリデン。

−ＣＨＢｒ　、＝ＣＨＣ１、＝ＣＢｒ、　、　ＣＣ１、
、＝ＣＢｒＣ１、ＣＨＣＮ。

−ＣＩＣＯＮＨ２または＝ＣＨＣ０ユ（０７−Ｃ＠フル
キル）であるベンズイミダゾール化合物をシス体とトラ
ンス体に分離するか、あるいは （Ｒ）式（Ｉ）で表わされる化合物をその製薬上許容さ
れる塩に変換する。

本発明はまた１式（１）で表わされるベンズイミダゾー
ル化合物またはその製薬上許容される塩の抗ウイルス有
効量を温血哺乳動物に投与して、ウィルスの増殖を制御
する方法に関する。

さらに他の本発明の態様は１式（１）のベンズイミダゾ
ール化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分と
し、７種または２種以上の製薬上許容される担体を加え
てなる医薬組成物に関する。

本発明は９強力な抗ウィルス剤であり、従ってライノウ
ィルス、ポリオ・ウィルス、コクサラキー・ウィルス、
エコー・ウィルス、メンゴ・ウィルス、インフルエンザ
ウィルス、その池のウィルスを含むウィルスの増殖を制
御し、それに基く疾病を治療するのに有用な式（１）の
新規ベンズイミダゾール化合物に関する。

式（Ｉ）で表わされるもののうち、好ましい化合物は。

Ｒ１がＣ，−Ｃ，ｙルキル、　Ｃ２−Ｃ，フルケニル、
フェニル、置換フェニルまたはＣ，−Ｃ７シクロアルキ
ルであり。

Ｒ，が水素またはアミノであり、かつ Ｒ８がＲ，ＣＺ−（Ｒ，はフェニルまたは置換フェニル
）である化合物である。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は。

Ｒ７がイソプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルで
あり。

Ｒ２が水素またはアミノであり、かつ Ｒ３がＲ６ＣＺ−（Ｒ，はフェニル、Ｚは酸素、ヒドロ
キシイミ／　、　＝ＣＩ−ＩＢｔ−、＝ＣＨＣＮ、＝Ｃ
ＨＣＨ３または＝ＣＨＣＯＮＨ２である化合物である。

式（１）によって規定される化合物の代表例を以下に示
す。

／−イソプロピル−λ−アミノーｊ（乙）−アセチルベ
ンズイミダゾール。

／−シクロペンチル−２−アセトアミド−３（６）−プ
ロピオニルベンズイミダゾール。

／−ブチル−ニーホルムアミド− −ヒドラジノオクチル）ベンズイミダゾール。

／−ジメチルアミノメチルースーメチルメルカブト−３
（乙）−［（α−ブトキシイミノ）、シクロへブチルメ
チル］ベンズイミダゾール。

ノーモルホリニルメチル− ベンズイミダゾール。

／−ピペリジニルメチル−２−ホルムアミド−ｊ（乙）
−ヘプタノイルオキシベンズイミダゾール／−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−プロピルアミノメチル）−、２−−ｊチルレ
アミノ−３（乙）−（≠ークロロベンゾイルオキシ）ベ
ンズイミダゾール。

／−フェニル−２−プロピオンアミド−３（乙）−［（
／−メトキシイミノースーシクロペンチル）エチル］ベ
ンズイミダゾール。

／−（２−チアゾリル）−２−アセトアミド−３＜６）
　−　＜　３，　’，’ージクロロベン゛ブイル）ベン
ズイミダゾール。

／−ジイソプロピルアミノメチル−２−ＣＩ−ヒドロキ
シエチル）−５　（乙）−　［ａ−ペンチリデンベンジ
ルコベンズイミダゾール。

／−シクロブチル−２−プロピオンアミド−ｊ（乙）−
ヒドロキシベンズイミダブール。

／−オクチル−３（乙）−フェニルアセトキシベンズイ
ミダゾール。

／−ピペリジニルメチル−２−メチルメルカプト−５（
乙）−（α−エトキシイミノシクロペンチルメチル）ベ
ンズイミダゾール。

／−ペンチルースーアセトアミド−５（乙）−ヘプタノ
イルベンズイミダゾール。

／−（／−シクロペンテニル）−ノーヒドロキシ−、ｔ
（乙）−（α−ヒドラゾノシクロペンチルメチル）ベン
ズイミダゾール。

／−シクロヘキシル−２−アミノ−３（乙）−（グーメ
トキシベンゾイルオキシ）ベンズイミダゾール。

／−（ｌＩ−−メトキシフェニル）−５（乙）−（α−
へキシリデンベンジル）ベンズイミダゾール。

／−（／−アダマンチル）−２−ホルムアミドＩ−（乙
）−（３−シクロペンチルプロピオニ、ル）ベンズイミ
ダゾール。

／−ジエチルアミノメチル−２−アセトアミド−ｊ（乙
Ｌ−（／−エトキシイミノヘキシル）ベンズイミダゾー
ル。

／−エチル−２−エチルアミノ−ｊ（乙）−［／−（ク
ーフルオロフェニル）−スーシアノエチル］ベンズイミ
ダゾール。

＃−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル）−スー
メチルメルカブト−５（乙Ｌ−（α−ｎ−〕゛タノイル
オキシイミノベンジル）ベンズイミダゾ−ル　。

／−モルホリニルメチル−２−（／−ヒドロキシエチル
）−５（乙）−（／−フェニル−２−ブロモエチニル）
ベンズイミダゾール。

／−アリル−ノーイソプロピルアミノ−［／−＜２，ｌ
ｌ，乙−トリメチルフェニル）へブチレニルベンズイミ
ダゾール。

／−ジプロピルアミノメチル− −１−（乙）−（４を一トリフルオロメチルベンベンズ
イミダゾ−ル ミ ／−イソプロピル−ｊ（４）−（αーメトキシイ人、／
）−３，４ｔ−ジクロロベンジル）ベンズイミダゾール
。

／−、（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）＝λー
アミノーｊ（乙）−（α−プロポキシイミノ−λーヨー
ドーグーブトキシベンジル）ベンズイミダゾール。

／−（／−シクロへブテニル）−２−ヒドロキシ−３（
乙）−プロピオニルオキシベンズイミダブール。

／−メチル−２−メチルメルカプト− （α−ヒドラゾノー３−ブトキシベンジル）ベンズイミ
ダゾール。

／−シクロプロピルーコーアミノ−３（乙）−（グーブ
チルベンゾイル ／−（２−ピリジル）−５（乙）−（３−クロロ−ｇ−
メトキシベンゾイル）ベンズイミダゾール。

／−、（２−チアゾリル）−λーエチルアミノ〜ｊ（乙
）−ヒドロキシベンズイミダゾール。

／−ｔ−７”チル−、２＝（／−ヒドロキシエチル）−
３（乙）−（α−ヒドロキシイミノ−３−メトキシベン
ジル）ベンズイミダゾール ／−ベンジル−３　（ｇ）　−　（α−ヒドロキシイミ
ノ−３−プロモーグーエトキシベンジル）ベンズイミダ
ゾール。

／　−　（　３．　３−ジメトキシフェニル）−ニーア
ミノ−５（乙）−ペンタノイルオキシベンズイミダゾー
ル、および ／−ヘキシルースーホルムアミド−Ｓ＜６）−　［（／
−ヒドロキシイミノースーシクロブチル）エチル］ベン
ズイミダゾール。

式（Ｉ）の化合物は，前記（Ａ）法による場合．式（Ｉ
Ｉ） で表わされる互変異性体ベンズイミダゾールを式Ｒ，Ｘ
で表わされるハロ化合物と反応させることによって製造
される［式中，Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を
有し，Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表
わす。］。

また９本発明化合物は下記式に従って製造されてもよい
。

（ＩＶ） 祷７ （■） ［式中、　Ｒ，、Ｒ，およびＸは前記と同意義を有し。

Ｒ５はＩＩＩ、ＩＶおよび■においてｊ位またはｊ位に
存在する。］上記式の最終工程が前記（Ｂ）　、　（Ｃ
）または（Ｈ）法に相当する。

〃互変異性体ベンズイミダゾール〃とは、２個の窒素原
子のどちらにでも水素原子を痔ち得るベンズイミダゾー
ル化合物をいう。窒素原子上に置換基を持たず、ベンゼ
ン環のｊ位に置換基を有するベンズイミダゾール化合物
は、その置換基を６位に有する対応する互変異性体を持
っている。この異性体混合物は９両方の位置を５（乙）
として表示され得る。この互変異性構造のためｌ−（乙
）−異性体混合物が得られる。

ｕ　Ｃ，−Ｃ，フルキル〃は、／ないしｇ個の炭素原子
を持つ直鎖または有枝の脂肪族基を意味し、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル雫
イソアミル、　５ｅｃ−アミル、　５ｅｃ−イソアミル
（４，２−ジメチルプロピル）、ｔ−アミル（／：／−
ジメチルプロピル）、ヘキシル、イソヘキシル（グーメ
チルペンチル）　、　５ｅｃ−ヘキシル（／−メチルペ
ンチル）、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、
ｌ／−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３．
３−ジメチルブチル、１２−ジメチルブチル、４３−ジ
メチルブチル、／、２．２−トリメチルプロピル、／：
／：、２−）ジメチルプロピル。

ヘプチル、イソヘプチルｌ−メチルヘキシル）。

５ｅｃ−ヘプチル（／−メチルヘキシル）、、２．．２
−ジメチルペンチル、３，３−ジメブルペンチル、乞グ
ージメチルペンチル、１２−ジメチルペンチル。

Ｘ３−ジメチルペンチル、ｌグージメチルペンチル、１
２，３−トリメチルブチル、、’：／：、２−）リメチ
ルブチル、ｌ／、３−トリメチルブチル、オクチル、イ
ソオクチル（乙−メチルヘプチルーオクチル（／−メチ
ルヘプチル）、ｔ−オクチルＣｌ／，３．３−テトラメ
チルブチル）などが含まれる。″Ｃ７ー９アルキル〃は
，その定義の中に。

ｌｔＣ７−Ｃ．？フルキル〃．　〃Ｃ，　　Ｃ．フルキ
ルＩＩ　、　〃Ｃ。

−　ｃ，アルキルｔｒ　、　ｎ　Ｃ，−Ｃ，アルキル〃
およびｒｒ　Ｃ。

−Ｃ７アルキル〃を含む。

７１Ｃ３Ｃ７シクロアルキル〃は，３ないし７個の炭素
原子を持つ飽和脂環基，例えばシクロプロピル、メチル
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、／−、２−、３−もしくはグーメチルシク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。〃（Ｃ３
−０７シクロアルキル）メチル〃は，３ないし７個の炭
素原子を持つ飽和脂環基（上記の〃Ｃ，ー０７シクロア
ルキル〃と同様のもの）で置換されたメチル基，例えば
シクロプロヒルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロへブチル
メチルなどを意味する。〃２　−　（　Ｃ，−　Ｃ７シ
クロアルキル）エチル〃は，３ないし７個の炭素原子を
持つ飽和脂環基を２位の炭素原子上に有するエチル基を
意味する。

ｔｒ　Ｃ，　　Ｑ７シクロアルケンー／−イル〃は，夕
ないし７個の炭素原子を持ち，７位に二重結合を有する
脂環基，例えばシクロペンテン−／−イル。

シクロヘキセン−／−イル、２−、３−もしくはグーメ
チルシクロヘキセン＝／ーイル、シクロへブテン−／−
イルなどを意味する。

ｔｒ　Ｑ，−Ｃ，フルカッイル〃は，２ないしと個の炭
素原子を持つ直鎖もしくは分枝の脂肪族アシル基。

例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、２−メチル
プロピオニル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノ
イル、オクタノイルなどを意味する。

＃Ｃ，Ｃ，アルキリデン〃は、／ないし７個の炭素原子
を持つ直鎖または有枝のアルキリデン、例えばメチレン
、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチ
リデン、イソブチリデン、３−メチルブチリデン、ｎ−
へキシリデンなどを意味する。

１ｌＣ２−ＣＦフルコキシ〃は、／ないしグ個の炭素原
子を持つ直鎖または有枝の脂肪族エーテル基。

例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、　５ｅｃ−ブトキシなど
を意味する。＃　Ｃ，−Ｃ，アルコキシイミノ〃は、ヒ
ドロキシルアミンから誘導され、／ないしグ個の炭素原
子を持っ〇−脂肪族基置換ヒドロキシイミン基を意味す
る。メトキシアミンは商品として購入可能である。他の
ヒドロキシルアミン誘導体は、アセトンオキシムをＣ，
−Ｃ，フルキルハライドでアルキル化し１次いで酸で加
水分解することによって得られる。

〃置換〃−フェニル、−ベンジル、−フェニルアセトキ
シおよび−ベンゾイルオキシは、　Ｃ，−Ｃ。

アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、フルオロ、クロロ。

ブロモ、ヨード、ニトロ、アミンまたはトリフルオロメ
チルから選ばれた／ないし３個の置換基を芳香環上に有
する基を意味する。好ましい置換基は、芳香環のｙ′ま
たはパラ位に存在するものであり、特にグ′−メトキシ
が好ましい。

互変異性体ベンズイミダゾール（ｎ）とＲ，Ｘとの反応
において、好ましい原料物質は当該反応条件下において
Ｒ，Ｘと反応しないＳ＜ｔ）位置換基を有するベンズイ
ミダゾールである。ベンズイミダゾール（ＩＩ）とＲ，
Ｘは９通常凡そ等モル量使用するが。

所望ならいずれか一方を過剰に用いてもよい。反応は種
々の非反応性溶媒中で実施され得る。この非反応性溶媒
には、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ、
Ｎ−ジメチルポルムアミド（ＤＭＦ）のような第三級ア
ミド類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ムのような塩素化炭化水素が含まれる。反応溶媒は、酸
結合剤として作用する塩基を含んでいてもよい。この目
的に適した塩基の例としてはピリジン、トリエチルアミ
ン。

Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、水素化ナ
トリウムがある。この反応に好ましい媒質は２塩基とし
て水素化ナトリウムを含むＤＭＦ　である。

反応は、０°Ｃないし用いた溶媒系の還流温度の間の温
度で実施される。好ましくは９反応は０°Ｃないし室温
で実施される。この温度範囲において。

反応は／ないしグざ時間で実質的に完了する。

本反応の生成物は９式（１）の／−置換ベンズイミダゾ
ールであって、以下ベンズイミダゾール化合物という。

生成物は９反応混液を濾過し、Ｐ液を濃縮して結晶化を
促すことにより単離される。

あるいは９反応混液を蒸発乾固し、残渣をアセトン、メ
タノールのような適当な溶媒で処理して不溶物を除く。

ベンズイミダゾール化合物を含む溶液を濃縮して結晶化
させるか、これを蒸発させて第二残渣を得た後、これを
例えばメタノールに溶解させる。ベンズイミダゾール化
合物は、結晶化によってメタノールから回収される。シ
リカゲル上のクロマトグラフィーも、それ単独で、ある
いは上記の精製方法と組合せて、精製方法系において利
用され得る。

互変異性体ベンズイミダゾール（ＩＩ）とＲ２ｘの反応
により、一般に５−および乙−置換ベンズイミダゾール
化合物のｌ：／混合物が得られる。これらの異性体は、
前記工程（０）で述べたように１分別結晶化またはクロ
マトグラフィーによって分離され得る。

ｊ（乙）−ケトベンズイミダゾール化合物（１゜但しＲ
３はＲ，ＣＯである）は、対応するＳ＜ｔ＞−ケトベン
ズイミダゾール（ＩＩ）をＲ，Ｘと反応させることによ
って製造される。ケトベンズイミダゾール原料物質（Ｉ
Ｉ）は、ベンズイミダゾールの技術分野で知られている
方法によって適当なケト−０−フェニレンジアミンから
製造され得る。米国特許３、乙３７，２乙７（こは１式 ［式中、　Ｒ，ハ低ｉアルキル、シクロアルキル、フェ
ニルまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたフェニルを表わす。］で表わされるケ
ト−０−フェニレンジアミンの製法が開示されている。

この製造方法は、（１）！−ハロー３−ニトロベンゾイ
ルクロライドと適当な炭化水素とのフリーデルクラフト
反応あるいは（，２）ハロベンゼンと適当な酸クロライ
ドとのフリーデルクラフト反応の後芳香族ニトロ化を行
って得らし７１　’ｌ−ハロー３−ニトロフェニルケト
ンのアンモノリシスと還元を含む。この方法は、必要な
ケトー〇−フェニレンジアミンであって上記式における
Ｒ４がさらにＣ，−Ｃ７シクロアルキル、　（Ｃ，−Ｃ
７シクロアルキル）メチル、　２−　（Ｃ３−ｃ７シク
ロアルキル）エチルまたはベンジルである化合物の製造
を可能にする。また、ケトベンズイミダゾール原料物質
は、アセドアニライドとＣ２−Ｃ，フルカン酸、０３〜
Ｃ７シクロアルキルカルボン酸、　Ｃ，−Ｃ７シクロア
ルキル酢酸、　３−　（Ｃ，−Ｃ７シクロアルキル）プ
ロピオン酸、フェニル酢酸、安息香酸または置換安息香
酸の適当な誘導体とをフリーデルクラフトアシル化を行
うことによって製造される。生成するグーケトアセドア
ニライドをニトロ化すると２−ニトロ−グーケトアセド
アニライドが得られ。

これを加水分解するとスーニトローグーケトアニリンが
得られる。このニトロアニリンを触媒の存在下に水素化
してグーケト−〇−フェニレンジアミンを得る。後者を
閉環すると適当なｊ（乙）−ケトベンズイミダゾールが
得られる。以下の具体例はｊ（乙）ケトベンズイミダゾ
ール化合物の製造法の原則を説明するものである。ｌｌ
−プロピオニルアセドアニライドを０°Ｃでニトロ化し
てノーニトローグープロピオニルアセドアニライドとし
、これを加水分解した後触媒の存在下に水素化してグー
プロピオニル−〇−フェニレンジアミンを得る。

このフェニレンジアミンを臭化シアンと反応させると２
−アミノ−５（，４）−プロピオニルベンズイミダゾー
ルが得られる。これを臭化イソプロピルと反応させると
／−イソプロピル−２−アミノ−Ｉｇ）−プロピオニル
ベンズイミダゾールが製造される。上記方法は９．５（
乙１−（Ｃニーｃ、）アルカノイル、３（乙）−（Ｃ，
−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルプロピオニル］　　
、ｊ（乙）−フェニルアセチル（乙）−ベンゾイルまた
は他のｊ（乙）−置換ベンズイミダゾールを利用可能に
する。

ｊ（乙）−ケトベンズイミダゾール化合物は式（［式中
，Ｒ６はｃ，、−ｃ，アルキル、　ｃ，−ｃ７シクロア
ルキル、　（　Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）メチル、２
−（Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル）エチル、ベンジル、置
換ベンジル、フェニルまたは置換フェニルを表わし。

Ｒ７および＆は前記と同意義を有する。］（以下余白） ［式中，Ｒ７およびＲ２は前記と同意義を有する。］で
表わされるＲ，がヒドロキシである中間体ベンズイミダ
ゾール化合物は，対応するｊ（乙）−ヒドロキシベンズ
イミダゾール原料物質から製造される。

所望のヒドロキシベンズイミダゾール化合物の製造は，
グーメトキシ−２−ニトロアニリンを還元して対応スる
ｔ−メトキシ−〇ーフェニレンジアミンとすることから
始まる。このフェニレンジアミンを，ベンズイミダゾー
ル技術の分野における公知の方法で閉環させると５（乙
）−メトキシベンズイミダゾールが得られる。このメチ
ルエーテルを臭化水素酸で開裂させると５帖）−ヒドロ
キシベンズイミダゾールが得られる。ヒドロキシベンズ
イミダゾールを適当なＲ，Ｘと反応させると所望の／−
置換−Ｓ＜＜＞−ヒドロキシベンズイミダゾール化合物
が得られる。

夕（乙）−ヒドロキシベンズイミダブールのフェノール
性水酸基は、前記工程（１）によす、　Ｃ２−Ｃ。

アルカン酸、フェニル酢酸または安息香酸のクロライド
のようなハライドや酸無水物と非プロトン性溶媒中で反
応させて対応するエステルとすることができる。ｊ（乙
）−ヒドロキシベンズイミダゾールから導かれるエステ
ル生成物は、それぞれ５（乙）　−（Ｃ２−Ｃ，）アル
カノイルオキシ−−フェニルアセトキシ−まｔこは５（
乙）−ベン゛ブイルオキシーペンズイミダゾール化合物
である。また、ヒドロキシベンズイミダゾール化合物は
，ジメチルホルムアミド中，乙／１ーカルボニルジイミ
ダゾールの存在下に適当な酸でエステル化することがで
きる。

上述の工程において原料物質として必要とされるベンズ
イミダゾール化合物は，ベンズイミダゾール技術分野に
おいて知られている多くの方法によって製造され得る。

種々のベンズイミダゾールの製法は，　Ｗｅｉｓｓｂｅ
ｒｇｅｒ’ｓ　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈ
ｅｔｅｒｏ　−ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｉｄｓ　、
　Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ　ａｒｄ　Ｉｔｓ　Ｄ＝ｒｉｖａ
ｔｉｖｅｓ　。

Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｃ
ｏ．　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　／　９３３　＆こよ
くまとめられている。式（Ｉ）のλーアミノベンズイミ
ダゾールは，適当なＯ−フェニレンジアミ得る（　Ｂｕ
ｔｔｌｅ　、　ｅｔ　ａｌ，　、　Ｂｉｏ．　Ｃｈｅｍ
．　Ｊ．　、　３２　、　／１０／＜７９３ｇ）　；英
国特許３！；ｌ！；、２グ；米国特許≠ノ／に７心。

実施例２　９　（Ａ）参照）。

［式中，Ｒ７およびＲ，は前記と同意義を有する。］で
表わされるノーアミノベンズイミダゾール原料物質を，
前記工程（Ｆ）により、無水酢酸，無水プロピオン酸ま
たは無水酪酸でアシル化すると，それぞれスーアセドア
ミドー，２ープロピオンアミド−またはノーブチルアミ
ド−ベンズイミダゾールが得られる。２−ホルムアミド
ベンズイミダゾール類は，適当なノーアミノベンズイミ
ダゾールを，ギ酸と酢酸の混合酸無水物と反応させるこ
とによって得られる。また、、２−アシルアミノベンズ
イミダゾール化合物は，前述した適当なアシルハライド
で対応するλーアミノベンズイミダゾールをアシル化す
ることによっても製造される。

氾−非置換ベンズイミダゾール（　１　、　′Ｒ２は水
素である）は、適当な０−フェニレンジアミン（Ｖ）を
、工程（Ｂ）に従い，通常鉱酸，例えば塩酸の存在下に
，ギ酸と加熱することによって製造され得る。２−（／
−ヒドロキシエチル）置換ベンズイミダゾールは，ギ酸
に代えて乳酸を用い，同様にして製造される。

Ｒ６がフェニルまＪこは置換フェニルである好ましい化
合物の好ましい合成系路は，適当な置換基を持つベンゼ
ンに対し，３，’ｌージニトロペンゾイルクロラ゛イド
をアシル化剤とするフリーデルクラフト反応を行うこと
から成る。生成した３，クージニトロベンゾフェノンは
，化学的または接触的に還元して対応する３，’Ｉーー
ジアミノベンゾフェノンとし，常法によってこれを閉環
させる。

式（１）のニーメチルメルカプトベンズイミダゾ［式中
，Ｒ，およびＲ３は前記と同意義を有する。］で表わさ
れるノーチオベンズイミダゾールを個々に，工程（Ｅ）
に従い，弱塩基の存在下にハロゲン化メチル、例えばヨ
ウ化メチルと反応させることによって製造される。式（
ＩＣ）のノーチオ化合物は適当なＯ−フェニレンジアミ
ンを常法によってエチルキサンテートカリウムと加熱す
ることによって製造される。

式（Ｉ）において馬が水酸基である化合物は，適当な０
−フェニレンジアミン（■）を、工ｉ　（Ｈ）によって
、式（■） （■） ［式中、ｎは０−２を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステルと縮合させ（この方法は
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　、　７’ｌ　（３
）、　３ｇ　’ｌ　（／　９７’Ａ）に要約されている
）、２−ヒドロキシベンズイミノソールへの閉環と窒素
原子へのＣ，−Ｃ７シクロアルケンー／−イル基の導入
を同時に行うことにより製造される。ノーヒドロキシベ
ンズイミダゾーで表オフされるその互変異性体と共に存
在する。

また、　Ｎ−ｍ換−ｊ（乙）−ベンズイミダゾール類は
、適当なＯ−フェニレンジアミンをＲ，Ｘと反応させ９
次いで常法によってこれを閉環させることによっても製
造される。

上記の方法はすべて式（Ｉ）のｊ−および乙−置換ベン
ズイミダゾールの異性体混合物を製造するものである。

この混合物は、所望なら工程（０）により、クロマトグ
ラフィーおよび／または分別結晶化によって個々の異性
体に分離してもよい。一般に乙−異性体が好ましいので
、余分な精製工程を省略し、不要な異性体として半分の
物質を損失することを避けるために位置特異性合成が望
ましい。この種の方法は、前記反応式に概略が示されて
いる。

すなわち、０−ニトロハロベンゼン誘導体（Ｉｎ）を１
００−２００°Ｃの温度でＲ，ＮＥ（２と反応させて対
応するアニリン（ＩＶ）を得る。揮発性アミンの場合、
一般にメタノールのような溶媒中で反応を行い、スティ
ンレス・スチール製オートクレーブ中約１ｑｏ−ｉｓｏ
’ｃに約／乙時間加熱する。非揮発性または芳香族アミ
ンの場合９等モル量の■とＲ，ＮＨ，をスルホランのよ
うな高沸点非反応性溶媒中、無水炭酸ナトリウムの存在
下に加熱する。通常、１００−２００°Ｃで３−’１時
間加熱すれば良好な収率で■を得るのに充分である。芳
香族アミンを用いる場合、／ｆθ−２θθ°Ｃの温度範
囲が好ましい。

アニリン（ＩＶ）は、化学的または接触的還元の常法に
よってジアミン（Ｖ）に変換する。好ましくは。

還元はラネーニッケルのような触媒の存在下にテトラヒ
ドロフランのような非反応性溶媒中接触的水素化によっ
て行われる。

次いで、ジアミン（いを前記の方法によって閉環して、
単一のＳ−または乙〜異性体を得る。

上記の必要な原料物質、殊にＲ，Ｘ　、　Ｒ，ＮＨ，お
よび■は、市販されているかまたは文献上知られている
方法により製造され得る。もがＲ，ＣＺ−であり。

Ｒ４がフェニル誘導体である好ましい場合、好ましい化
合物（ＩＩＩ）の製法は、フェニルアセトニトリルをＯ
−二トロクロロベンゼンと縮合させるものである。得ら
れた中間体クー（フェニルシアノメチレン）−ノークロ
ロシクロヘキサ−２，３−ジエン−／−オン・オキシム
を塩基性過酸化水素で酸化するとＩ［Ｉ（Ｘは塩素）が
得られる。後者の反応は。

ＩＩｈｖｉｓ　　ｅｔ　　ａｌ　、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ　　、２乙、’１２７θ（／９乙／）およびＤａｖｉ
ｓ　ｅｔ　ａｔ　、　Ｊ、　Ａｍ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　１２　、２９／３（／９乙０）に記載されている。

ジアルキルアミノメチル基は、工程（Ｇ）によって、マ
ンニッヒ反応によりベンズイミダゾールに導入され得る
。Ｎ−置換ベンズイミダゾールを。

ホルムアルデヒドの存在下に適当なジアルキルアミンと
反応させると９式（Ｉ）で表わされる所望のＮ−（ジア
ルキルアミノメチル）誘導体が得られる。この種の誘導
体が所望である場合には、この反応は合成の最後に実施
される。これは、その後の反応工程１例えばオキシム形
成が、ジアルキルアミノメチル官能基を損うことがある
からである。

ヒドロキシイミノ誘導体は、工程（Ｊ）に示すように、
対応するケト化合物（ＩＡ）を常法によってヒドロキシ
ルアミンで処理することによって製造され得る。同様に
、ヒドラジノ誘導体は、ケト化合物をヒドラジンと反応
させることによって製造され得る。

式（１）においてＲ，Ｍ　Ｒ、ＣＺ〜であり、Ｚがアシ
ルオキシイミノである化合物は、工程（Ｋ）で示すよう
に、対応するヒドロキシイミノベンズイミダゾールを適
当なアシル化剤（例えば酸無水物またはアシルハライド
）と反応させることによって製造される。

式（１）においてＲ５がＲ，ＣＺ−であり、Ｚがアルコ
キシイミノである化合物は、工程（Ｌ）で示すように、
適当なケトベンズイミダゾール（ＩＡ）をアルコキシア
ミンと反応させるか、対応するヒドロキシイミノベンズ
イミダゾールをアルキル化（適当なアルキル化剤はアル
カリ金属アルコキサイドとアルキルハライド）すること
によって製造される。

オキシムまたはオキシム誘導体が製造された場合、生成
物は通常シンおよびアンチ体の混合物である。アンチ体
の比率は、工程（Ｐ）に示すように。

分別結晶化や高速液体クロマトグラフィーなどの常法に
よって増大させ得る。通常アンチ体の方がより生物学的
に活性であるため、上記の比率増大法は有用である。

式（１）　ニオイテＲ，カＲ，ＣＺ、−テｈ　リ、　Ｚ
　カＣ，−Ｃ７７ＪＬ／キリ７’　ン、　−Ｑ（ＣＮ　
、＝ＣＨＣ０ＮＨＪ　タｌｉ　＝Ｑ（ＣＯ２（Ｃ，Ｃ，
アルキル）である化合物は、工程（Ｍ）に示すように、
対応するカルビノールの脱水によって製造される。この
ようなベンズイミダゾールカルビノールの脱水反応は次
の一般式によって示さ［式中、　Ｒ，、ＲユおよびＲ６
は前記と同意義を有し。

へおよびへの一方は水素、他方は水素、　Ｃ，−Ｃ，フ
ルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ，２または−ｃｏ２（ｃ、
−’ｃ、アルキル）を表わす。］ 上記式に示すベンズイミダゾールカルビノールの脱水は
、カルビノール１モルから水１モルを除去し得る脱水剤
のいずれがとカルビノールを反応させて式（Ｉ）の対応
するオレフィン性ベンズイミダゾールを得ることにより
達成される。一般的に使用される典型的な脱水剤には、
硫酸、塩酸、ギ酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などの酸が含まれる。定形的脱水反応では、カルビノ
ールを、凡そ等重量またはそれ以上の脱水剤と混合する
。反応は９通常、ギ酸、クロロホルム、ベンゼン、ジク
ロロメタンなどの有機溶媒を使用し。

約２０°Ｃないし反応に使用した特定の溶媒の還流温度
において実施される。この条件下では、脱水反応は１通
常、約／時間ないし約４Ｊ’時間で実質的に完了する。

必要なら、さらに長い反応時間が用いられてもよい。ギ
酸を還流させるという好ましい条件下では９反応は凡そ
２時間のうちに進行する。脱水反応の終了後、生成した
式（１）のオレフィン性ベンズイミダゾールは１反応混
液を塩基。

例えば稀炭酸水素ナトリウム水溶液などで洗浄した後、
有機反応溶媒を留去することにより単離され得る。生成
物は、必要なら、常法９例えばクロマトグラフィーある
いはエタノール、酢酸エチル。

アセトンなどからの結晶化によってさらに精製される。

オレフィン性ベンズイミダゾールを定義する一般式（Ｉ
Ｇ）においてへと＆が異なるときは、当該化合物はシス
（またはＺ）およびトランス（またはＥ）体として存在
する。上記脱水反応は、一般に両異性体の混合、物とし
て得られる。例えば、／−イソプロピルーノーアミノー
ｊ−（α−ヒドロキシ−α−シアノメチルベンジル）ベ
ンズイミダゾールを脱水すると、シスー／−イソプロピ
ルー２−アミノ−３−Ｃａ−シアノメチレンベンジル）
ベンズイミダゾールとその対応するトランス異性体の混
合物が得られる。

ここに提供されるベンズイミダゾニルのシスおよびトラ
ンス異性体は９次の一般式によって示される。

（以下余白） （ｌＧａ　’）　　　　　　　　　　（ＩＧｂ　）トラ
ンス（またはＥ）体　　　　　　シス（またはＺ）体「
式中、Ｒ１，馬およびＲ４は前記と同意義とし、Ｒ；は
Ｒ７（またはＲ，）と同一であるが、水素ではないもの
とする。］ 式（１）で表わされるシスおよびトランスのオレフィン
性ベンズイミダゾールは共に強力な抗ウィルス剤である
から、それらは単独でも混合物としてもウィルス感染症
の治療に用いられ得る。

式（１）で表イ）される純粋なシスおよび純粋なトラン
スのオレフィン性ベンズイミダゾールは、工程Ｑとして
先に示したように、一般にクロマトグラフィーやメタノ
ール、エタノール、アセトンなどの溶媒からの結晶化も
しくは分別結晶化によって単離され得る。通常、トラン
ス体がシス異性体より活性であるため、前者の方がシス
異性体より好ましい。

上記の脱水反応において原料物質として必要とされるベ
ンズイミダゾール・カルビノールは、それら自身抗ウィ
ルス剤である。カルビノールのあルモのは、ｊ−または
乙−カルホニル置換ペンズイミタゾールを適当に置換さ
れたカルバニオンと反応させて製造される。例えば９式
Ｒ７ＣＩ（’Ｐのカルバニオンを式（ＩＡ） 口式中・Ｒ，・Ｒ，２およびＲ，は前記と同意義を有し
。

鳴はべＮ２式０Ｎ）ｌ、または−ｃｏ、　　（ｃ、、−
ｃ、アルキル）を表オつす。］ で表わされるケトベンズイミダゾールと反応させると対
応するベンズイミダゾール・カルビノールが得られる。

ケトベンズイミダゾールは先に記載した方法によって製
造される。必要なカルビノールは、活性メチレン化合物
と、メチルリチウム。

水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド、カリウムも一ブトキサイドなどの強
塩基を反応させることによって製造される。活性メチレ
ン化合物とは、メチルまたはメチレン基９こ結合してい
る電子陰性官能基を有する化合物である。容易にカルビ
ノールを与える活性メチレン化合物の典型例には、弐Ｃ
Ｈ３ＣＮ　。

Ｃ）Ｉ３ＣＯＮＨ，２およびＣＨ，Ｃｏ、２（Ｃ，−Ｃ
，アルキル）で表わされる化合物が含まれる。活性メチ
レン化合物の保護された形も採用され得る。例えば、ア
セトアミドの代りにビス（トリメチルシリル）アセトア
ミドが使用されてもよい。これらの化合物は。

一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン。

ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジグライムなどの
非反応性有機溶媒中で１等モル量または過剰量の強塩基
と反応させる。例えば、酢酸エチルのような活性メチレ
ン化合物を、ジエチルエーテルのような溶媒中、ｎ−ブ
チルリチウムのような強塩基と反応させると対応するカ
ルバニオン、すなわちリチウムエトキシカルボニルカル
バニオンが得られる。この種の反応は、典型的には、約
−７ｆ’Ｃないし約−５０°Ｃの温度で実施され、約７
時間ないし約６時間で実質的に完了する。

カルバニオンは形成された後通常は単離されることなく
、そのま−ケトベンズイミダゾール誘導体と反応させる
。カルバニオンは１通常ケトベンズイミダゾールに対し
て約／ないし約７０モル過剰に使用され１反応は定常的
に約−７０°Ｃないし約３θ°Ｃで実施される。生成物
は前述のベンズイミダゾール・カルビノールであって１
反応混合物を２例えば塩酸で酸性化し１例えば減圧蒸発
によって溶媒を除去することによって得られる。このベ
ンズイミダゾール・カルビノールをさらに精製すること
は一般に必要ではないか、所望ならクロマトグラフィー
、結晶化などの常法によって目的を達し得る。

（ａ−ヒドロキシ−α−（Ｃ，−Ｃ７）アルキル）誘導
体は、対応するケト誘導体を適当なグリニヤー試薬と反
応させ９次いで常法によって加水分解することによって
得られる。

式（１）においてＲ３がＲ，、ＣＺ−であり、Ｚが＝Ｃ
Ｈ（Ｊまたは＝ＣＨＢｒである化合物は、工程（Ｎ）に
示すように、！−または乙−（ａ−メチ、レンメチル）
ペンズイミタゾール誘導体の直接ハロゲン化によって製
造され得る。この反応は１次の一般式によって示される
。

Ｒ。

（ＩＧｃ） １ ［式中、　Ｒ，、Ｒ２およびＲ６は前記と同意義を有し
。

Ｒ７およびＲｔｏの一方は水素、他方はクロロまたはブ
ロモを表わす。］ このハロゲン化反応の原料物質として必要なメチレンメ
チルベンズイミダゾール（ＩＧｃ　）は、ケトベンズイ
ミダゾールにメチル・グリニヤー試薬を作用させ、得ら
れたカルビノールを先に述べたようにして脱水すること
によって製造される。このハロゲン化反応に一般に使用
されるハロゲン化剤には、Ｎ−クロロサクシンイミドお
よびＮ−プロモサクシンイミドが含まれる。ハロゲン化
反応は。

一般に、ベンゼン、テトラヒドロフラン、クロロホルム
、トルエン、ジエチルエーテル、これらの関連溶媒など
の適当な非反応性有機溶媒中でベンズイミダゾールとハ
ロゲン化剤を混合することによって実施される。約１モ
ル当量のハロゲン化剤を用いるとモノハロゲン化が起り
、Ｒ２およびＲ１０の一方がクロロまたはブロモで、他
方が水素である化合物が得られる。２モル当量またはそ
れ以１−のハロゲン化剤を使用するとジハロゲン化が起
り。

Ｒ７およびＲ１０が共にハロゲンである化合物９例えば
Ｒ２およびＲ１０が独立してクロロまたはブロモである
化合物が得られる。反応は、一般に、約コθないし約ざ
０°Ｃの温度で実施され、この温度では通常約／ないし
約７２時間で完了する。生成物は。

反応混液を冷却し９反応溶媒を１例えば減圧蒸発によっ
て除去することにより単離される。かくして製造された
化合物は、所望なら、クロマトグラフィー、結晶化など
によりさらに精製され得る。

有利な化学反応は、目的物質の合成上の圧意の段階で実
施できる。ペンズイミタゾール化合物を化学的に修飾し
１次いで適当なＲ，Ｘと反応させて式（１）の所望の化
合物を得てもよい。他方、Ｒ，−置換ペンズイミタプー
ル中間体を製造し１次いで化学的修飾を行って最終産物
を得てもよい。適当なベンズイミダゾール原料物質とは
、適当なＲ，Ｘとの反応の前または後で目的とするｊ（
６）位の置換基に変換し得る置換基を持っている化合物
である。

式（１）の化合物の製薬上許容される酸（−１加塩には
、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、亜リン酸などの無機酸から誘導される塩ならびに脂
肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸
、ヒドロキシアルカンおよびアルカンシ酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸から
誘導される塩が含まれる。従って、この製薬上許容され
る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩１重硫酸塩、亜硫酸塩。

重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、−水素リン酸塩。

二水素すン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩。

ル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン
酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩。

シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩。

マンデル酸塩、プヂンーＺゲージ酸塩、ヘキシンー２乙
−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩。

メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フクル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル
酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、
グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−／−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などが含まれ
る。無機酸の塩が好ましく、なかでも塩酸塩が好ましい
。

ベンズイミダゾール化合物（１）は、純品として。

また異性体混合物として試験された。両異性体共ウィル
スの増殖を阻止するが、生物学的活性を確認するために
通常用いられるポリオＩウィルスに対してはｊ−異性体
より乙−異性体の方が活性であった。

先にも述べたように１本発明の今ひとつの形態ハ、咄乳
動物、殊にヒトのウィルス感染症の治療および予防に有
用な医薬組成物に関する。この組Ｊｕｌはペンスイミタ
ゾール（１）に医薬用賦形剤。

補助剤または担体を組合せてなる。この組成物は約θｊ
ないし約９ｊ％（重量）の有効成分を含有する。式（１
）の化合物は固形賦形剤および補助剤と混合して便利な
経口投与用に製剤されてもよい。

固形賦形剤としては、乳糖、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン（ポテト・スターチおよびコーン・スター
チを含む）、アミロペクチン、セルローズ誘導体、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリ
エチレングリコール・ワックス、ポリビニルピロリジン
およびこれらに関連した賦形剤が例示される。このよう
な組成物は、理想的には１便利な経口投与のｒこめ番こ
錠前Ｉｌｉこ成形される。まｔこ１組成物はゼラチンカ
プセルなどに充填されてもよく、あるＬ）は舌下投与用
の錠剤に成形されてもよい。式（ＩＢ）で表わされる２
−アミノベンズイミダゾール化合物は経口的（こ投与す
るのが好ましく１式（１）のノー水素化合物番よ経口以
外の経路で投与するのが好まし０゜式（Ｉ）の化合物は
また直腸投与されてもよく。

このｒこめに適した製剤は坐薬の形Ｍ’　製ａ　さλシ
ル。

この坐薬は１式（Ｉ）のペンズイミタソ゛−）しをｊ内
当な中性脂肪基剤、植物油または、Ｎ６　ｉフィン油と
混和して製造する。

経口投与用の液剤は、シロップ剤まｔコＣよ懸濁前りの
形に製剤される。この種の製剤は１式（１）の化合物約
０５ないし約２θ％（重量）と種々の適当な補助剤５例
えば砂糖、エタノール、水、グ１ノセロール、プロピレ
ングリコールなどを含む。

式（１）で表わされるベンズイミダゾールＣよ、ウィル
スに感染しているあるいは予防措置を必要としている咄
乳動物に非経口的に投与さオｔて＼もよい。この種の投
与のためには９式（Ｉ）の化合物。

特に酸付加塩としてのそれを、適当な溶媒１例えば等張
食塩水、ブドウ糖水溶液など（こ溶解して製剤する。こ
れらの溶液は、約θｊな（ル約ざ０％（重量）、好まし
くは約／な０シ約２θ％（重量）のペンズイミタゾール
（１）を含有する。

式（Ｉ）の化合物は、鼻腔用スプレィまｔコ（よ吸入剤
として製剤されてもよい。この種の製剤Ｇよ約θｊない
し約／θ％（重量）のベンズイミダゾールを含む。鼻腔
用スプレィ剤は、一般（こ、約０３；ないし約ｊ％（重
量）の有効成分を含み、力）つ非イオン性ポリオキシエ
チル化油のような担体、エタノールのようなアルコール
、メントールのような香料およびポリノ１０ゲン化メタ
ンのような噴霧剤を含む。

本発明の他の形態は、抗ウィルス剤として使用するため
の式（１）のベンズイミダゾール誘導体またはその製薬
上許容される塩である。この方法はウィルス感染に罹患
しているか、ウィルス感染Ｇｎ対する予防を必要として
いる咄乳動物（ヒトを含む）の処置を含む。この方法は
、ブタ、ウシ、ウマなどの家畜の処置を含む。この方法
は１式（１）ベンズイミダゾールの抗ウイルス量を哨乳
動物ｉこ投与することからなる。前述のとおり１本化合
物は、経口および非経口を含む各種ルートによる投与に
便利なように適当に製剤され得る。活性爬合物の詳細な
投与量は１選択された特定のペンズイミタゾール、投与
経路、治療されるへきあるし１（は予防されるべき特定
のウィルス、宿主の耐性および医学分野で知られている
種々の他の因子（こよっテ定マるか、−設問は式（１）
のペンズイミタ゛ン゛−ルの抗ウイルス量を投与すると
いうことであって。

それは通常動物の体重当り約θノなし１し約ＳθＯｍｙ
’／ｋｑである。活性化合物の典型的な投与量番よ。

好ましくは約θｊないし約２ｊθＱ９／ｋｑであり。

理想的には約／ないし約７００’ｕｊ／に９である。こ
の投与量は凡そ７日／回であるが、より重篤なウィルス
感染では、／日λないし３回あるいはさらに多数回投与
することもできる。鼻腔用スプレィ剤の場合は、このよ
うな反覆投与が特に好ましい。

本発明をさらに説明するために、以下に詳細な参考例お
よび実施例を掲げる。実施例は説明のためのみに示され
ているのであって１本発明の範囲を限定しようとするも
のではない。生成物の特性として示されている′ｍ／ｅ
　”は、生成物の質量スペクトルに現われる質量／電荷
比である。主ピークの分子量に相当する数値は　”Ｍ”
を付して最初に挙げられている親ピークである。塩を製
造した場合、その収率は遊離塩基の収率と略同しである
。

実施例／〜２ ／−アリル−ｊ−ベンゾイルベンズイミダゾールおよび
／−アリル−６−ベンゾイルベンズイミダゾール ｊ（６）−ベンゾイルベンズイミダゾールどざ１をジメ
チルホルムアミド７３０ｍ１に溶かし、臭化アリル３　
ｍｌを加えた。５０％水素化ナトリウム−油懸濁物２ｇ
を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応混液
を酢酸エチル３００　ｍｌに注ぎ。

・　　得られた懸濁液を飽和塩化ナトリウム溶液３θθ
ｍｌで３回洗浄し、有機層を分離し、蒸発乾固して標記
化合物をｊ−異性体と乙−異性体の混合物として得た。

質量スペクトル二Ｍ−２乙２．／ざ夕。

／、！；７．１０３；、７７゜ 元素分析　”／７Ｈ／７Ｎ、２０として計算値：Ｃ，７
７（５″グ；Ｈ，３，３ざ；Ｎ、／θ乙ざ実験値：　Ｃ
，７７９２：Ｈ，３；、２２；Ｎ、／θｊ乙個々の異性
体は、シリカゲルを用い、７θ−ｇθ％酢酸エチル／２
θ−３θ％ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーによ
って分離された。この場合には、純粋なｊ−異性体１７
Ｑと純粋な乙−異性体ｉｑｙが得られ、非分離の生成物
がクロマトグラフィーによって回収された。

実施例３−／θ 表Ｉの化合物が、実施例／−２の操作に従って適当なベ
ンズイミダゾールおよびＲ，Ｘハライドを用いて製造さ
れた。

生成物のいくっがは常法によって塩酸塩ｔこ変換された
。塩酸塩である化合物は今印が付されている。

以下の表において、′ｗ″はベンゼン環上の置換基を意
味する。いくつかの化合物は純粋な異性体に分離されな
かった。これらは′夕／乙′と表示されている。純粋な
異性体に分離された化合物は！′または″乙′と表示さ
れている。

（以下余白） 実施例／／ ／−（２−ピリジル）−６−ベンゾイルベンズイミダゾ
ール ｊ　（６）−ベンゾイルベンズイミダゾールｖ＋４ｔ、
ｙ（２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドｊθｍｌに
溶かした溶液に２−クロロピリジン／９πｌ（２０ｒｎ
ｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウムｉｙ＜ｘ。

ｍｍｏ　ｌ　、　！；　０％油中懸濁）を加えた後、／
夜加熱還流した。反応液を冷却し、酢酸エチルに加え、
飽和塩化ナトリウム溶液３θＯｍｌずつで３回洗浄し。

硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シ
リカゲル上とθ％酢酸エチル／２θ％ヘキサンで溶離す
るクロマトグラフィーに何し、／−（２−ピリジル＞−
３−ペンゾイルベンスイミダソ゛−ル１０−Ｊｇと／−
（２−ピリジル）−６＝ペンゾイルベンズイミタゾール
ｏｓｔｉｙを得た。

／−Ｃ２−ピリジル）−ｊ−ペンゾイルベンズイミク゛
ソ゛−ル、Ｍ＝２ｙυ、コ２．２．７９’１．／乙７゜
１０３．７７゜ 元素分析　Ｃｌ５ＨＩＪＮＪＯとして 計算値：Ｃ１７乙２’ｌ；Ｈ，’１．３１１５＞；Ｈ，
／’ＡＯ’１実験値：Ｃ１７乙２乙；Ｈ，’Ａ６乙逼Ｎ
、／グ３グ／−（２−ピリジル）−乙一ベンソ゛イルベ
ンズイミタソ゛−ル１Ｍ二２９９．２２２．／９グ、／
乙７゜／θｊ、７７゜ 元素分析　Ｃｌ　３Ｈ１３Ｎ３０として計算値：Ｃ１７
乙２弘；Ｈ，’Ａ３ｇ、Ｎ、／’ＡＯグ実験値：　Ｃ，
７乙ｔ１２；Ｈ，’７．２１；Ｎ、／’ＡＯ／実施例／
２ ／−（ンメチルアミノメチル）−Ｊ−（６）−ベンゾイ
ルベンズイミダゾール ｊ　（６）−ベンゾイルベンズイミダゾール２２．３ｆ
ｌ（／θθｍｍｏｌ）を塩化メチレン３００　ｍｌに懸
濁し。

ｑｏ％ジメチルアミン水溶液／ｉ３ｍｌ（１００ｍｍｏ
　１　）を加え、さらに３７％ホルムアルデヒド水溶液
／　！；　ｍｌを滴加した。室温で３日間攪拌した後。

まず水で１次いで／Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣を酢酸エチルから結晶化して標記化合物７７２ｇを得
た。Ｍ　＝２２９．２２２．、／グｊ。

／／７．１０夕、７７゜ 元素分析　Ｃ／　７Ｈ１７ＮＪＯとして計算値：Ｃ，７
３，１０：Ｈ，乙／３ｉＮ、／３．０ダ実験値：　Ｃ，
７２，！；３；Ｈ，乙／ｉ：Ｎ、ｉｌ／１．ｏｓ一般的
製法１ 式（１）のＳ−および乙−置換−グーアミノベンズイミ
ダゾールを位置選択的に製造する代表的方法を以下に示
す。

Ａ、３−クロロ−グーニトロベンゾフェノンとＲ，ＮＩ
（２との反応 ｉ　Ｒ，ＮＨ，２が揮発性アミンである場合の方法３−
クロロ−グーニトロベンゾフェノンｊθ１゜アミン１０
０ｍ１およびメタノール３００ｍ１をスティンレス・ス
チールのオートクレーブ中で７乙時間約／１Ｉ−３”ｃ
に加熱した。溶媒を留去し、６Ｎ塩酸を加え、約２θ分
間還流した。冷後、酢酸エチルを加え、、５−Ｎ水酸化
ナトリウムを加えてｐＨ約７とした。有機層を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。生成物は
、シリカゲル上。

／θ％酢酸エチル／９θ％ヘキサンで溶離するクロマト
グラフィーで精製した。かくして得られた３−アミノ−
グーニトロベンゾフェノンは、さらに精製することなく
次工程（Ｂ）で使用された。

、２．Ｒ，ＮＨ２が不揮発性アミンである場合の方法ク
ロロニトロベンゾフェノン約／　３　ｇ、　無水炭酸ナ
トリウム１０９およびアミン／当量をスルホラン２θθ
ｍｌに加え、／３０−／’ｌθ°Ｃに３ないし３ｊ時間
加熱し、上記同様に後処理した。

３、Ｒ，ＮＨユが芳香族アミンである場合の方法反応混
液を／ざθ−／９θ０Ｃに／６時間に加熱した以外は、
不揮発性アミンと同一の条件が用いられた。

Ｂ、３−アミノ−φ−二トロペンゾフエノンから３゜弘
−シアミノベンゾフェノンへの水素化３−アミノ−弘−
ニトロベンゾフェノン約７２ｇは、ラネーニッケル約／
ｊｇと共にテトラヒドロフラン２．９β中、室温、１１
．２２にσ／　ｏｔ＋初水素化した。触媒を戸去し、溶
媒を減圧下に留去した・得られたジアミノベンゾフェノ
ンは精製することなく次の工程で使用しｔこ。

Ｃ６２−アミノベンズイミタゾールの製造各等モル量の
３，４１−ジアミノベンゾフェノンと臭化シアンを９０
％メタノール／１０％水の中で一夜攪拌した。メタノー
ルを減圧下に除去し、酢酸エチルを加えた。この溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で一度洗浄した。この溶液
を乾燥し。

蒸発乾固した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィ
ーに付し、θ−ｊ％のステップ・グラジェントで含メタ
ノール酢酸エチルにより溶離し、所望の生成物を約６θ
％の収率で得た。

実施例／３−７９ 一般的製法／の操作に従って１表Ｈの化合物を製造しｔ
こ。

（以下余白） 一般的製法ユ。

一般的製法／（ＡおよびＢ）の置換ジアミノベンゾフェ
ノンを用い、ギ酸と反応させることによって実施例／−
／／の２−非置換ベンズイミダゾールを純粋なｊ−およ
び６−異性体として製造することができた。

代表的な操作では、ジアミン５０ｇを９ざ％ギ酸３０ｍ
１および乙Ｎ塩酸１００ｐｎｌと混合し、３時間還流し
、冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ約７とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルを用いてクロマトグ
ラフィーに４−ｆシ、７０％酢酸エチル／３０％ヘキサ
ンで溶離した。一般に純粋な各異性体の収率は約ｊθ％
であった。

実施例λθ ／−イソプロピル−２−ＣＩ−ヒドロキシエチル）−６
−ベンン゛イルベンズイミダソ゛−ル一般的製法／、（
ＡおよびＢ）によって製造した３−イソプロピルアミノ
−弘−アミノベンゾフェノンを、一般的製法２に従って
乳酸と反応させ。

標記化合物２ｇを得た。Ｍ　＝３０１．２９３．２６タ
。

、２！；／、２３／、／どり、／７／、／’ｌ−３．／
／７．／θ３．７７゜グ３゜ 元素分析　Ｃ，Ｈユ。Ｎ、２０．として計算値：Ｃ，７
１Ａθθ；Ｈ１乙ｔｌＩｉＮ、９θと実験値：Ｃ，７３
，９０逼Ｈ１乙グθ；Ｎ、、５’：ざ７実施例２　／−
２２ ／−（／−シクロへキセニル）−２−ヒドロキシ−５−
ペンゾイルベンズイミクゾールおよび／−（／−シクロ
へキセニル）−２−ヒドロキシ−乙−ベンソ゛イルベン
ズイミダン゛−ル３、クージアミノベンゾフェノン／θ
ダとスーツクロヘキサノンカルボン酸エチルＩ　ｍｅを
キンシン中で／夜還流させた。析出物を熱時枦取して／
−（／−シクロへキセニル）−２−ヒドロキシーターペ
ンゾイルベンズイミタゾール２．７ｇを得た。

Ｍ”−−３７ｇ、２’ＡＩ　、２３．！ｒ、２／３．／
乙／　、／３３．１０３゜７７゜ 上記Ｐ液を冷却し、減圧濃縮し、析出物を戸数して、純
粋な／−（／−シクロへキセニル）−２−ヒドロキシー
乙−ベンン゛イルベンズイミダン゛−ル１３ｆｌを得た
。Ｍ−３／ざ、２グ／、２３♂、ス／３゜／６／、／θ
！；、９／、７７゜ 元素分析　Ｃ，２ｏＨ７，Ｎ、２０．２として計算値：
　ｃ、’ｙｓｔａｓ；Ｈ，ｓ、７ｏ：Ｈ，ｇｇ。

実験値：Ｃ１７放２７：Ｈ，３，乙ど；Ｎ、ざｊ乙実施
例２３ ノーメチルメルカプトー／−ベンジル−ｊ　（６）　−
ベンゾイルベンズイミダゾール 尤λ−チオ−ｊ　（６）−ベンゾイルベンズイミダゾー
ルの製造 ３．４ｔ−ジアミノベンン゛フェノン２０ＱＣ１Ｏ乙ｍ
ｍｏ　ｌ　）をメタノール３θθｍｌと水’７３；ｍｌ
に溶解し。

エチルキサントゲン酸カリウム７２．９ｇ（♂０６ｍｍ
ｏ＋）を加え、３時間還流した。脱色炭７２ｇを加え、
混液をさらに７０分間還流した。反応混液を冷却し、濾
過し、溶媒を留去した。酢酸エチル２θθｍｌを加え、
有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回、／Ｎ塩酸で
７回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾固した。残渣を３ｇ％エーテル／７θ％酢酸エチル
から結晶化してλ−チオー３（６）−ベンゾイルベンズ
イミダゾール／１Ａ３ｆを得た。

Ｂ、２−メチルメルカプト−５（６）−ベンゾイルベン
ズイミダゾールの製造 ２−チオ−５（６）−ベンゾイルベンズイミダゾール３
　ｆ／　、　炭酸水素ナトリウム５ダ、ジメチルホルム
アミド’ｌ　Ｏｍｌの混液にヨウ化メチル２．１１．ｍ
ｅを加えた。７５分後に反応混液を酢酸エチル／ｊθｍ
ｌに加え、飽和食塩水で３回洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留する油状物をヘ
キサンで洗浄して残在するジメチルホルムアミドを除去
し、残渣を冷エーテルから結晶化してλ−メチルメルカ
プトー５　（６）−ベンゾイルベンズイミダゾール／７
１を得ｔこ。Ｍ　−ス乙ざ。

元素分析　Ｃ７，■７４Ｎ、Ｏ８として計算値：Ｃ，ｌ
、７／弘；Ｈ，４’Ｊ／；Ｎ、／θｌｌ！；Ｓ、／７９
３ 実験値：　Ｃ，６７／２；Ｈ，’１．ｆ９；Ｎ、／θ／
ｌＩ−；Ｓ　、／　７９７ ０．２−メチルメルカプト−／−ベンゾイル−５（６）
−ベンゾイルベンズイミダゾールの製造ノーメチルメル
カプトーｊ（６）−ベンゾイルベンズイミダゾール／θ
ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶かし、水素化ナ
トリウム４４ｇｙおよびブロモトルエン’１．１１．３
　ｍｌを加えた。混液を室温でグ時間攪拌し、水に注加
した。３ｇ分後に混液を酢酸エチルに加え、飽和塩化ナ
トリウム溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し。

蒸発させた。残渣にエチルエーテルを加え、混液を約θ
°Ｃに冷却した。結晶化した生成物を、３０％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるクロマへグラフィーで精製してノ
ーメチルメルカプト−／−ペンシル−３；　（６）−ベ
ンゾイルベンズイミダゾール３ｇを得ｔこ。Ｍ　−３３
ｇ、２乙７．１０３；、９／　、７７゜一般的製法３゜ ケトン体（Ｒ３がＲ，ＣＯ−であるもの）の対応するオ
キシム体への変換は、以下の一般的操作によっ実施例 ケトン／ｑをメタノール／３ｙｎｌとピリジンｊｆｆｌ
に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩／ｙを加えて３時
間還流する。反応液を、酢酸エチルλθ０ゴと飽和塩化
ナトリウム溶液２０θｍｌの混液に加え、／Ｎ水酸化ナ
トリウムでｐＨ約７とし、有機層を分離する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し。

蒸発させる。目的とするオキシムは濃縮して結晶化させ
るか、蒸発残渣を少量の酢酸エチルから結晶化させる。

この反応は９通常シンおよびアンチ異性体のｊＯ／３θ
混合物を与える。

実施例２グー乙乙 一般的製法３．に従って１表■の実施例２グー６６の化
合物が製造された。※印を何した実施例では下記の方法
で遊離塩基を塩酸塩に変換した。

稀塩酸に可溶のオキシム誘導体の場合は、該オキシムを
最少量の／Ｎ塩酸に溶解し、この溶液を減圧下に乾固し
、残渣を少量のアセトンから結晶化させて目的物を与え
た。

／Ｎ塩酸に不溶のオキシム誘導体の場合は、数当量のア
セチルクロライドを無水メタノール性加え、このメタノ
ール性塩化水素溶液にオキシムを加えた。溶媒を留去し
て目的物を得た。結晶化していない場合は、少量のアセ
トンから結晶化させた。

純粋なｊ−および乙−異性体のいくつかは対応するケト
ンの純粋な異性体から製造されたが、他はｊ−および乙
−置換ケトンの混合物にヒドロキシルアミンを反応させ
てオキシム異性体混合物を得た後結晶化および／または
クロマトグラフィーによって分離した。すべてのオキシ
ムは、ノンおよびアンチ異性体の混合物として分析され
、試験された。

（以下余白） 実施例乙７ ／−ジメチルアミノメチル− ドロキシイミノベンジル）ベンズイミダゾールｊ　（ｇ
）−　（α−ヒドロキシイミノベンジル）ベンズイミダ
ゾール７／／Ｉ（３θ＋ｎｍｏｌ）を塩化メチレン？θ
ｍｌに懸濁し，ｌｌθチジメチルアミン水１１ｇ　液３
．　ｌＩ−ｍｌを，次いで３７％ホルムアルデヒド水溶
液１１．ｊπｔを加えた。反応混液を室温で３日間攪拌
し，／Ｎ水酸化ナトリウム／θＯｍｌを加えた。

有機層を分離し，硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留
去してゴム状残渣を得た。これをｊＯ係氷水性メタノー
ル２０πｔら結晶化して標記異性体混合物／９夕ｇを得
た。Ｍ＋＝２３７　（Ｍ＋−Ｊ−７）　。

ふＷ，２θｊ，／３グ，Ｎノ，／θ５　、　９０　、　
７７。

実施例６ｇ ／−イソプロピル−ニーイソプロピルアミノ−３　（乙
）−　（α−ヒドロキシイミノベンジル）ベンズイミダ
ゾール ２−アミノ−！；（乙）−ベンゾイルベンズイミタゾー
ルを２当量の水素化ナトリウムおよび過剰量の臭化イソ
プロピルと実施例／−２の方法によって反応させて，ジ
アルキル化体／ーイソプロピル−２−イソブ″ロピルア
ミノ−３；（乙）−ベン゛ブイルベンズイミダゾールを
得た。この中間体を一般的製法３、の操作に従ってヒド
ロキシルアミン塩酸塩で処理して標記生成物２４ｔθ〃
ｌを異性体混合物として得た。Ｍ−＝３３６．２！；２
，２３３，２２０，　／！；９　。

／３３　、　１０！；　、　７７。

元素分析　Ｃユ。Ｈ２，Ｎ，Ｏとして 計算値：Ｃ，７／．グθ；Ｈ，７／９．Ｎ．／乙乙ｊ実
験値：Ｃ．７／乙３．Ｈ，７２’１．Ｎ．／乙ｌ１７実
施例乙９ ／−イソプロピル−２−アミノ−乙−（／−フェニルエ
チニル）ベンズイミダゾール ノーイソプロヒル−２−アミノ−乙−ベン゛ゾイルベン
ズイミダゾール３　９　（　／　０７＋ｒ＋ｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン２　３　ｍｌに溶かし，次いで２Ｍ
メチルマグネシウムブロマイド／エーテル溶液２７ｍｌ
を加えた。−夜攪拌した後酢酸エチルを加え，飽和塩化
ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣
に９ざチギ酸１０θｍｌを加え。

この溶液を２時間還流させた。減圧下にギ酸を留去し、
酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥し。

この溶液を濾過し、濃縮した。少量のエーテルを加え、
析出物を枦取して、標記化合物２．θｆを得た。Ｍ＋＝
２７７．２３！；、ｌ９３．／乙３；、７７゜実施例７
θ ／−イソプロピル−２−アミノ−乙−（／−フェニル〜
／−プロペニル）ペンズイミタソール／−イソプロピル
−２−アミノ−乙−ベンゾイルベンズイミダゾールとエ
チルマグネシウムブロマイドを実施例乙９の操作に従っ
て反応させ、シスおよびトランス体の混合物として標記
の生成物乙θθ〜を得た。Ｍ＋＝２．９／、２７９．２
乙グ、２グざ。

、２２θ、２θ２．／乙０．’ｌ−３゜実施例７／ ／−イソプロピル−２−アミノ−６−（／−フェニルー
スーブロモエテニル）ペンズイξダシー／−イソプロピ
ル−２−アミノ−乙−（／−フェニルエチニル）ベンズ
イミダゾール３００”’９（／、θｆ　ｍｍｏｌ　　）
　トＮ−プロモサクシンイミド／−９２ｍｆ　（１０ｆ
　ｒｎｍｏｌ　　）を無水テトラヒドロフラン２０ｍ１
で一夜還流した。冷後、酢酸エチルを加え、この溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、枦去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルでクロマ１ヘゲラフし、先ず酢酸エチルで不純物
を溶離した後。

７０係メタノ一ル７９０％酢酸エチルで溶離した。

標記化合物はエーテルから結晶化し、シス／トランス混
合物としてスθθり得た。Ｍ＋＝３３７゜３／３．２７
乙、、２３’Ａ、ｌ９０　、／乙夕、１０２，７７、’
１３゜元素分析　Ｃ、、Ｈ，、Ｂ　ｒＮ、として計算イ
直：Ｃ９乙θ乙乙ｉＨ１左θ９ＮＮ、ｌ７７９゜Ｂｒ、
２２．ｌ１３ 実験値：Ｃ９乙θｊ♂；Ｈ，！；、２’１．Ｎ、／７９
ハＢｒ、２２．／３ 実施例７２ ／−イソプロピル−２−アミノ−乙−（／−フェニル−
λ−シアノエチニル）ベンズイミダソール 無水アセトニド’）ル２．／ｌｔｌ（ｌｌＯｍｍｏｌ　
　）をテトラヒドロフラン３０ｍ１に加え、窒素雰囲気
中。

アセトン／ドライアイス浴で溶液の温度を−７ざ°Ｃに
下げた。／乙Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２３ｍ１を加え
、−７ざ°Ｃで３０分間攪拌し、／−イソプロピル−２
−アミノ−６−ベンゾイルベンズイミダゾール２ｇｇ（
／θｒｎｍｏｌ　　）をテトラヒドロフラン３０πｔに
溶かした溶液を加えた。反応混液を約−２０℃まで暖め
９次いで−２０ないし一５°Ｃで５時間攪拌した。水と
酢酸エチルを加え１両層を分離した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を９（
５′’％ギ酸／θθｍｌに溶かし、熱水浴上で２，５時
間攪拌し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル
に溶かし。

飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、先ず酢
酸エチルで不純物を溶離し。

次で／θ係メタノノー／９θ係酢酸エチルで標記生成物
を溶離した。この生成物をさらに乙θ係水性メタノール
で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製し、メ
チルエチルケトンから結晶化して標記生成物３５Ｏ〜を
得た。Ｍ＋−３θ２，２７０゜コ乙０，２３乙、２０２
．／乙０．／３２．、／θ、！ｔ、７７、’１３゜実施
例７３ ／−フェニル−２−７’＜ノー乙−（／−フェニルーノ
ーシアノエテニル）ペンズイミタゾール実施例７２の操
作に従って、／−フェニル−ノーアミノ−乙−ベンゾイ
ルベンズイミダゾールを標記生成物３０θｍｔ）に変換
した。Ｍ″−−３３乙、　２！；９　。

／９θ、／乙ｇ、７７゜ 元素分析　”２２Ｈ／ｌ”Ｉとして 計算値：　Ｃ１７ざ！；！；、Ｈ，’Ａ７９．Ｎ、／乙
、６乙実験値：Ｃ９７ざｔ／ｉＨ，４４１ｉＮ、／乙ざ
ｊ実施例７弘 アンチ−３＝（／−イソプロピル−λ−アミンベンズイ
ミダゾールー乙−イル）−３−フェニル−２−プロペン
アミド塩酸塩 １１　Ｍ　ｎ−プチルリチウムタ３；　ｍｌとビス（ト
リメチルシリル）ア＋＝　１−アミド３０’１３ｆ／を
テトラヒドロフランに溶がした溶液を予め一７θ°Ｃに
冷却し、これに／−イソプロピル−λ〜ルアミノ−−ペ
ンゾイルベンズイミタゾール、！ｒ３７９をテトラヒド
ロフランに溶かした溶液を加えた。反応混液を約２時間
攪拌し、温度を約〜１０′ｃに上昇させた。これを氷／
塩化アンモニウム溶液に加え。

有機層を分離し、水洗し、乾燥して標記化合物のシン−
およびアンチ−異性体ｊｏｑを得た。残渣を少量のメチ
ルエチルケトンに溶がし、室温に一夜放置し、析出した
結晶を炉取してシン−３−（／−イソプロピル−２−ア
ミノベンズイミクゾールー乙−イル）〜３−フェニルー
２−プロペンアミドを得た。Ｍ＋＝３２θ、３θ３，２
７７．２３’１．／９θ。

／θｔ。

元素分析　Ｃ／ｊＰＨ，２（７層％ｏとして計算値：　
Ｃ，７／２’ｌ：Ｈ，１，、’１７：Ｎ、／７．．２７
ｊＯ，ま／９ 実験値：　Ｃ，７／、２３．Ｈ，１，、，２９，Ｎ、／
７．’Ａ’ハ０、久９９ 上記生成物を得た母液を蒸発させ、残渣をピリジンに溶
かし、過剰のチオニルクロライドを加えた後、この溶液
を室温で一夜攪拌した。反応液を減圧下に蒸発乾固し、
残渣に水と酢酸エチルを加えた。２層を分離し、水層を
ｐＨ約ざに調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を乾燥し、蒸発乾固してアンチ−３−（／−イソプロ
ピル−２−アミノベンズイミダブール−６−イルフェニ
ル−２−プロペンアミド塩酸塩ヲ得り。

元素分析　Ｃ，）Ｉ，、Ｎ．０．ＨＣｌとして計算値：
Ｃ，乙３．／９．Ｈ．乙θ３．Ｎ．／３．θグセ０、乙
．３θ，ＣＩ，５！７グ 実験値；Ｃ，乙３．９！；；Ｈ．３．９３　、Ｎ，　／
放７０７０、ｌｌｔ．≠ざ．ＣＩ　、９９３ 以下に示す製剤実施例では，式（１）で表わされる医薬
化合物のいずれが活性成分として用いられてもよい。

実施例７ｊ 錠剤 ７錠当り ／−シクロヘキシルーノーアミノ −６−（ａ−ヒドロキシイミノベ メチル）ベンズイミダゾール　　　　２　！；　Ｏ　ｍ
９乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　氾。０
ｍｇコーン・スターチ　　　　　　　　　　３　０　０
　ｍ９コーン・スターチ・ペースト　　　　　５　ｏ　
ｍｙステアリン酸カルシウム　　　　　　　　ｊｍタリ
ン酸二カルシウム　　　　　　　　　　グ３；１１９ベ
ンズイミダゾール、コーン・スタ〜チ，乳糖およびリン
酸二カルシウムを均一に混合する。コーン・スターチ・
ペーストは／θ係含水ペーストとして調製し，上記混合
物に均一に混合する。この混合物をステアリン酸カルシ
ウムと混合し，７錠が（５＞３０〜の錠剤に打錠する。

実施例７乙 生薬 ／生薬当り ／−イソプロピル−ｊ−アセチル ベンズイミダゾール　　　　　　　　タθθｍｇカカオ
油（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ　ｏｉｌ　）　　　　　／　ｊ
θθり上記成分を約６θ°Ｃの温度で混合し，名目容量
２ｇの生薬型に流し込み，冷却する。

実施例２７ 経口用懸濁剤 ／θθｉｔ当り ／−エチルーノーアセドアミトー 乙＝（／−フェニル＝ノーフ゛ロモ エテニル）ベンズイミダゾール　　　５００ｍｇソルビ
トール溶液（　７０％Ｎ．Ｆ．　）　　　　’ｌＯｍｌ
安息香酸ナトリウム　　　　　　　　／３θｍｇ乳　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　／θｒｑ香
　　料（Ｃｈｅｒｒｙ　ｆｌａｖｏｒ）　　　　　　　
　　　３　０　ｍｙ水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　適ｒ※　全量を／θθｍｌとする適量。

上記成分を混合し，シロップ／　ｍｌ当り３　ｍｔ）の
活性成分を含有するように製剤する。

実施例７と 鼻腔用製剤 重量係 ／−（４ｔ−メトキシフェニル）− ２−メチルメルカプト−乙−［（α −エテニル）シクロへキセニルメ チル］ペンズイミタゾール　　　　　　　／θアンタロ
クス（ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ　ｐｏＪｙ−ｏｘｙｃｔｈｙ
ｌａｌ、ｅｄ　　ｒｉｘｅｄ　　ｏｉｌ、　　ＧＡＦＣ
ｏｒｐ、　）　　　　　　　　　３　　Ｋ　　３エタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　／θ０フレオン／／
（）リクロロモノフ ルオロメタン）　　　　　　　　　　　　２３．０フレ
オン／２（ジクロロジフルオ ロメタン）　　　　　　　　　　　　　２５θメント−
ル　　　　　　　　　　　　　θｊベンズイミダゾール
を約７θ−ｇｏ６ｃでアンタロクスニ加え、溶解するま
で攪拌する。コノ溶液を冷却し、メントールとエタノー
ルの混合物を加え、この溶液をエアロゾル容器に移し、
０°Ｃまで冷却した。フレオン噴射剤を加え、エアロゾ
ル容器をバルブで密閉する。

式（１）で表わされる化合物は、下記の方法にょつて試
験された。

アフリカミトリサルの腎細胞（ＥＳＣ−／）　　または
ヒラ細胞１．？）を、、１３ｃｃのファルコンフラスコ
中で、３係不活化つシ胎児血清（ＦＢＳ）。

ペニシリン（／３θ単位／ｍｌ’）およ、びストレプト
マイシン を用いて，３７°Ｃで培養した。一様な単細胞層が形成
されたら，上清の増殖培地を除去し，適当な濃度ノウイ
ルス（エコー、メンコ，コクサッキー。

ポリオまたはライノウィルス）０３ｍｌを各フラスコに
加えた。室温で７時間吸収させた後，ウィルスに感染し
た細胞層を，　／　％　Ｉｏｎａｇａｒ　Ｎ［Ｌ　２　
（　７部）とＦＢＳ，ペニシリンおよびストレプトマイ
シンを加えた培地／　９　９　（ｄｏｕ］山冨ｌ，ｒｅ
＋＋ｇ１．ｌ＋）　（　７部）からなる培養液で覆った
。この培養液には，被験化合物を／θθ，ｊθ．．２３
．／２．乙，３，ｌ夕，θ７ｊ，θおよび／または／２
タ，乙．８　、　３．／２　、　ｉ！；乙，θ７ざ。

θ３９　、　０／９　、θ０９，０θ４’　＋　０　０
　２”Ｃｇ　／ｙｔｔｌの濃度で予め含有させた。被験
化合物を含まないフラスコを試験のためのコントロール
とした。ベンズイミダゾールのストック溶液は，ジメチ
ルスルホキシドを使って１０″ｍｃｇ　／７に調製した
。培養は，ポリオ、コクサッキー，エコーおよびメンゴ
ウィルスについては３７°Ｃで７，２時間，ライノウィ
ルスについては３２°Ｃで７２θ時間行った。ウィルス
感染が起り，細胞内で増殖があった部分にプラクが観察
された。７０係ホルマリンおよび．２％酢酸ナトリウム
の溶液を各フラスコに加えてウィルスを不活化し，細胞
層をフラスコ表面に固定した。

クリスタルバイオレットで周辺細胞を染色した後。

ウィルスプラクをその大きさに拘りなく数えた。

各濃度において，プラク数をコントロールと比較した。

被験化合物の活性は，プラク減少係または１（旧ト係と
して表わした。あるいは、プラク形成をｊＯ係阻庄する
濃度を，活性の尺度として用いることもできる。３０％
阻止濃度は■，ｏの記号で示される。

試験結果は，ポリオウィルス■型（Ｐｏｌｉｏ　ｖｉｒ
ｕｓｌ、ｙｐｃ　Ｉ　）についてのものを示す。これは
、このウィルスの培養が容易で，かつ安定した試験結果
が得られるためである。しかしながら、好ましい化合物
の活性は，コクサソキー（Ａ９．Ａ，２／，ＢＪ−）。

エコｍ−ウィルス（／−４部株）、メンゴ，ライノウィ
ルス（２３種の株）、ポリオ（ｉｎ，Ｉｌｌ型）など他
のウィルスを用いて確認をした。各種へシスイ２タゾー
ル化合物の試験結果は下記表１ｖにまとめられている。

この表では，第１欄に前記製造実施例の実施例番号，第
氾欄に当該ベンズイミダゾール化合物の５（乙）位置換
基の位置，第３欄にポリオ・ウィルス■型のプラク形成
をｊＯ係阻止する被験化合物濃度（’ｓｏ）（ｍＣｇ／
ｍｌ）　　をそれぞれ示す。いずれの場合も，／−イソ
プロピルスルホニル−２−アミノ−乙−（シンー〇ーヒ
１ヘロキシイミノペンシル）ペンスイ２クノーーールを
４１１１１′ｉへ１，物質として試験し，θ２−θざｍ
ｃｇ／ｍｌの１ｓｏ値が得られた。

（以下余白） 表　　　　■（その／） ／Ｈ換−３（乙）−置換ベンズイミダゾールのポリオニ
ウィルスに対するプラク阻止作用。

２　　　　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　
　　　　　　　θ７ざ乙　　　　　　　５／乙　　　　
　　　　　乙θざ　　　　　　　　　　　　夕　　　　
　　　　　　　　　　　　乙、２ｊ９　　　　　　　　
　　　　乙　　　　　　　　　　　　　　　　乙、２ｊ
１０　　　　　　　　！；／乙　　　　　　　　２３／
　／　　　　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　
　　　　　／２ｊ／２　　　　　　　３／乙　　　　　
　　　　／２．ｊ／　ざ　　　　　　　　　　　　　乙
　　　　　　　　　　　　　　　　　θ７ざ２／　　　
　　　　　　３　　　　　　　　＞１００２２　　　　
　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　　　　　
　　乙２弘　　　　　　　ｊ／乙　　　　　　　　　　
θ／９．２３９　　　　　　　　　　　　乙　　　　　
　　　　　　　　　　　　θ３９２乙　　　　　　３　
　　　　　　２３２７°　　　　　　ｊ　　　　　　　
　２３２と　　　　　　　　　　　ｊ／６　　　　　　
　　　　　　　　０７９表　　　　■（その２） ／　−置換−ｊ　（ｇ）　−置換ベンズイミダゾールの
ポリオニウィルスに対するプラク阻止作用２９”　　　
　　　ｌ、　　　　　　　　　０７１ｒ３θ　　　　　
乙　　　　　　　　０３９３／　　　　　　！；　　　
　　　　２！；３２　　　　　　　　　　　　乙　　　
　　　　　　　　　　　　　　０　θ　９３３　　　　
　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　　　　　　θ
　θ　９３　グ　　　　　　　　　　　　乙　　　　　
　　　　　　　　　　　　０　／　９３！；　　　　　
　！；／乙　　　　　　　θ７ｊ３乙　　　　　３／乙
　　　　　　　θＯ９３７乙　　　　　　　　　　　　
　　　　θ　７　ｊ３ざ　　　　　ｊ　　　　〉１０θ ３９　　　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　
　　　　２　ｊ≠　θ　　　　　　　　　　　乙　　　
　　　　　　　　　　　　　θ　３９１１／　　　　　
　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　　　　　　
　θ　７　ｇＩＩ２　　　　　　ｔ　　　　　　／θθ
グｌＩ　　　　　６　　　　　　　　θ７ざ表　　　　
■（その３） ／−置換−ｊ（乙）−置換ベンズイミダゾールのポリオ
ニウィルスに対するプラク阻止作用４ｔ　　夕　　　　
　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　　　　　　
　０７ざグ乙　　　　　３／乙　　　　　　　　乙グ　
７　　　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　
　　　　　　乙、２ｊグ　ｇ　　　　　　　　　　　　
乙　　　　　　　　　　　　　　　　　０　／　９１Ｉ
−ソ　　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　
　　　　　θ０９３０　　　　　　　　　　　　乙　　
　　　　　　　　　　　　　　　００９３　／　　　　
　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３　／　２ｊ　２　　　　　　　　　　　　乙　
　　　　　　　　　　　　　　　　０７．！’ｊ３　　
　　　乙　　　　　　　／ｊ ｊ　ＩＩ　　　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　
　　　　　　　　　乙ｊ　３　　　　　　　　　　　　
乙　　　　　　　　　　　　　　　　　０．７３３７　
　　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　　　
　　　　３．７２汐　と　　　　　　　　　　　　乙　
　　　　　　　　　　　　　　　０　θ　９３９　　　
　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　　　　　
　　０　θ　？乙Ｏｊ　　　　　　　４ 表　　　　■（そのグ） ／−置換一、５’（乙）−置換ベンズイミダゾールのポ
リオニウィルスに対するプラク阻止作用６２　　　　　
．５’　　　　　　　　３乙　３　　　　　　　　　　
　　乙　　　　　　　　　　　　　　　　３乙ｌＩ　　
　　　　乙　　　　　　　ｌｊ乙乙　　　　　３　　　
　　３０ 乙　乙　　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　
　　　　。２　ｊ乙７　　　　　ｊ／乙　　　　　　　
４乙と　　　　　５／乙　　　　　　　　３乙ヲ　　　
　　乙　　　　　　　／ｊ乙乙　０　　　　　　　　　
　　乙　　　　　　　　　　　　　　　　θ　７ざ７　
／　　　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　
　　　　　　０　θ　２７２　　　　　　　　　　　　
乙　　　　　　　　　　　　　　　　　ｏｏｙ−７グ１
　　　　　　　　　　乙　　　　　　　　　　　　　　
　　　０３９※　塩酸塩

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／式（１）で表わされるベンズイミダゾール化合物およ
   びその製薬上許容される塩。 ［式中。 Ｒ７はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃニー９アルケニル、Ｃ３
   −Ｃ７シクロアルキル、　Ｃ，−Ｃ７シクロアルケンー
   ／−イル、２−ピリジル、２−チアゾリル、アダマンチ
   ル、ヒドロキシ置換Ｃ，−Ｃ，フルキル、非置換もしく
   は置換フェニル、非置換もしくは置換ベンジルまたはＲ
   ，Ｒ，ＮＣＨ，（ξおよびＲ５は個々にＣ，−Ｃ。 アルキルを表わすか、それらが結合している窒素原子と
   共に一体となってピロリジノ、ピペリジノまたはモルホ
   リノを表わす）。 Ｒユは水素、アミノ、　Ｃ，Ｃ４，フルキルアミノ、メ
   チルメルカプト、ヒドロキシ、０７−Ｃ４，７シルアミ
   ノまたは／−ヒドロキシエチル。 Ｒ３はＣ，２−Ｃ，アルカノイルオキシ、非置換もしく
   は置換フェニルアセトキシ、非置換もしくは置換ベンゾ
   イルオキシまたはＲ，ＣＺ−（Ｚは酸素、ヒドロキシイ
   ミノ、　Ｃ，−Ｃｇｙルコキシイミノ、Ｃ，−Ｃ。 アシルオキシイミノ、ヒドラジノ、　Ｃ＞−Ｃ７アルキ
   リデ：／　、　−ＣＨＢｒ　、−ＣＨＣｌ　、＝ＣＢｒ
   、　、−ＣＣ１，、−ＣＢｒＣ１。 ＝ＣＨＣＮ　、−ＣＨＣＯＮＨ２または−ＣＨｃＯユ（
   Ｃ７−０％フルキル）。 人はｃ、−０７アルキル、　ｃ、−０７シクロアルキル
   、（Ｃ３−０７シクロアルキル）メチル、　２−　（ｃ
   、−Ｃ７シクロアルキル）エチル、非置換もしくは置換
   ベンジルまたは非置換もしくは置換フェニルを表わす）
   をそれぞれ表わし、Ｒ５は５位または６位に結合してい
   る。但し、Ｒユがヒドロキシであるとき、Ｒ７はＣ，−
   Ｃ７シクロアルケンー／−イルであるものとする。 ２、Ｒ１がＣ２−９アルキル、　Ｃ２−Ｃ，フルケニル
   、フェニル、置換フェニルまたはＣ，−Ｃヮシクロアル
   キルであり。 Ｒ２が水素またはアミンであり。 Ｒ，カＲ，σ−（Ｒ７はフェニルまたは置換フェニルを
   表わす）である特許請求の範囲／記載の化合物。 ３、Ｒ７がイソプロピル、シクロヘキシルまたはフェニ
   ルであり。 Ｒユが水素またはアミノであり。 Ｒ８がＲ，ＣＺ−（Ｒはフェニル、Ｚは酸素、ヒドロキ
   シイＥ　／　、　−ＣＨＢｒ、＝ＣＨＣＮ、＝ＣＨＱ（
   ３または−＝＝ｃＨＣＯＮＨ２を表わす）である特許請
   求の範囲ｌ記載の化合物。 １１、Ｒ，が６位に結合している特許請求の範囲ｌ。 ２、または３．記載の化合物。 孜／−イソプロピル−２−アミノ−乙−（／−′　　フ
   ェニル−／−プロペニル）ベンズイミダゾール。 ／−イソプロピル−コーアミノー乙−（／−フェニル−
   ２−シアノエチル）ベンズイミダゾール。 ／−フェニル−２−アミノ−乙−（／−フェニルーユー
   シアノエテニル）ベンズイミダゾール。 ／−イソプロピル−２−アミノ−乙−（／−フェニル−
   ２−ブロモエチニル）ベンズイミダゾール　。 ３−ＣＩ−イソプロピルースーアミノベンズイミタソー
   ル−６一イル）−３−フェニル−λ−プロペンアミド。 ／−イソプロピルレース−アミノ−乙−（α−ヒドロキ
   シイミノベンジル）ベンズイミダゾール。 ／−フエニル−スーアミノー乙−（α−ヒドロキシイミ
   ノベンジル）ベンズイミダゾール。 ／−シクロヘキシル−２−アミノ−乙−（α−ヒドロキ
   シイミノベンジル）ベンズイミダゾール。 ／−シクロヘキシル−２−アミノ−乙−（α−ヒドロキ
   シイミノーグ１−メトキシベンジル）ベンズイミダゾー
   ル、もしくは ／−（ｔ−ブチル）＝６＝（α−ヒドロキシイミノベン
   ジル）ベンズイミダゾール またはその製薬上許容される塩である特許請求の範囲ｌ
   記載の化合物。 ４式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾール化合物また
   はその製薬上許容される塩を有効成分とし。 これに７種または２種以上の製薬上許容される担体を加
   えることを特徴とする医薬用組成物。 ７式（１）で表わされるベンズイミダゾール化合物また
   はその製薬上許容される塩の抗ウイルス有効量を温血咄
   乳動物に投与することを特徴とするウィルス増殖抑制方
   法。 と（Ａ）式（ＩＪ） ［式中、Ｒ３は前記と同意義を有し、Ｒ２は前記のうち
   ヒドロキシとアミノを除く。］ で表わされるベンズイミダゾール化合物を式Ｒ，Ｘ［式
   中、Ｒ１は前記と同意義を有し、Ｘはフルオロ。 クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。］で表わされる
   化合物でアルキル化して式（１）においてＲ２がヒドロ
   キシまたはアミノでない化合物を得るか。 （Ｂ）式（■） （以下余白） 表　　（Ｖ） ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義を有する。］で
   表わされる化合物を、好ましくは鉱酸の存在下に、ギ酸
   または乳酸と加熱して式（１）においてＲ２カ水素まｔ
   こは／−ヒドロキシエチルである化合物を得るか。 （Ｃ）式（Ｖ） ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義を有する。］で
   表わされる化合物をシアン化／Ｓ−フィトで閉環させて
   式（Ｉ）においてＲユがアミノである化合物を得るか。 （Ｄ）式（ＩＢ） ［式中、Ｒ２およびＲヨは前記と同意義を有する。］で
   表わされるベンズイミダゾール化合物をＣ，−Ｃｕアル
   キルハライドでアルキル化して式（１）においてもがＣ
   ，−Ｃ，アルキルアミノである化合物を得るか。 ［式中、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義を有する。］で
   表わされるベンズイミダゾール化合物を９弱塩基の存在
   下、メチルハライドでアルキル化して式（１）において
   Ｒユがメチルメルカプトである化合物を得るか。 （Ｆ）式（ＩＢ） （ＩＢ） ［式中、Ｒ２およびＲ８は前記と同意義を有する。］で
   表わされるベンズイミダゾール化合物をＣ，、−Ｃ。 酸無水物、ギ酸と酢酸の混合酸無水物またはＣ１−ｑア
   シルハライドでアシル化して式（１）においてへがＣ，
   −Ｃ，ｙシルアミノである化合物を得るか。 （Ｇ）式（■）Ｈ ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を有する。］で
   表わされるベンズイミダゾール化合物をホルムアルデヒ
   ドおよびＲ，Ｒ，ＮＨ［式中、へおよびＲ５は前記と同
   意義を有する。］と反応させて式（１）においてＲ２が
   Ｒ，Ｒ，ＮＧ（２−である化合物を得るか。 （以下余白） （Ｈ）式（Ｖ） ［式中、Ｒ７およびＲ３は前記と同意義を有する。］で
   表わされる化合物を式（■） （■） ［式中、ｎは０−２を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステルと縮合させて式（Ｉ）に
   おいてＲ７がＣよ−Ｃ，シクロアルケンー／−イルであ
   り、Ｒ２が水素である化合物を得るが。 （ＩＤ） ［式中、Ｒ７は前記と同意義であり、Ｒユはヒドロキ′
   ｌｘ　＊　＊　ｆ！　’−’・］　　　　　　　　＊で
   表わされるベンズイミダゾール化合物、を酸無Ｐまたは
   アシルハライドでエステル化して式（１）においてＲ３
   がＣ２−Ｃ，フルカッイルオキシ、非置換もしくは置換
   フェニルアセトキシまたは非置換もしくは置換ベンゾイ
   ルオキシである化合物を得るか。 ［式中、　Ｒ，、Ｒ２およびＲ６は前記と同意義を有す
   る。］で表わされるベンズイミダゾール化合物をヒドロ
   キシルアミン、その塩酸塩、ヒドラジンまｔこはに。 −Ｃ４Ｌｙルコキシアミンと反応させて式（１）におい
   てＺがヒドロキシイミノ、ヒドラジンまｔこは０７〜ｑ
   アルコキシイミノである化合物を得るか。 （Ｋ）式（Ｉ）においてＺがヒドロキシイミノである化
   合物をＣ，−Ｃ，酸無水物またはＣ，−Ｃ，１，ｙシル
   ノ１ライドでアシル化して式（１）においてＺがＣ，−
   Ｃ。 アシルオキシイミノである化合物を得るか。 （Ｌ）式（１）においてＺがヒドロキシイミノである化
   合物をＣ，−Ｃ，アルキルハライドでエーテル化するか
   、もしくは式（１）においてＲ３がＲ，Ｃｏ−である化
   合物をＣ，−Ｃ！フルコキシアミンでアルキル化して式
   （１）においてＺがＣ，−Ｃｇｙルコキシイミノである
   化合物を得るか。 １式中、Ｒ２，馬柿よびＲ６は前記と同意義を有し。 １４および１りの一方は水素であり、他方は水素、Ｃ２
   −Ｃ，アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮ）Ｉ、または−ｃｏ
   ２（ｃ、−ｃ。 アルキル）である。］ で表わされるベンズイミダゾール化合物を酸で脱水して
   式（１）においてＺがＣ，−Ｃ７アルキリデン。 ＝ＣＨＣＮ　、　＝ＣＨＣ０ＮＨ，２ｔ　タハー〇（Ｃ
   ０，２（Ｃ、−Ｃ，７ルキル）である化合物を得るか。 ［式中、　Ｒ，、Ｒ２およびＲ６は前記と同意義を有す
   ム］で表わされるベンズイミダゾール化合物をノーロゲ
   ン化剤と反応させて式（１）にお０てＺカ；　＝ＣＨ（
   Ｂｒ　。 ＝ＣＨＣ１、＝ＣＢｒ　２．−ＣＣ１２または−ＣＢｒ
   Ｃ１である化合物を得るか。 （０）式（１）で表わされるベンズイミダゾール化合物
   を４位置換体と６位置換体と（こ分離する力）。 （Ｐ）式（１）においてＺがヒドロキシイミノ、Ｃ２−
   Ｃ４，ｙルコキシイミハＣ／　　”４アシルオキシイミ
   ノまたはヒドラゾであるベンズイミダゾ−ル化合物をシ
   ン体およびアンチ体に分離する力）。 （Ｑ）式（１）においてＺがｃ、−ｃ７アルキリテ゛ン
   。 −ＣＨＢｒ　、−ＣＨＣｌ　、＝ＣＢｒ　、２．　ＣＣ
   ｌ２．−ＣＢｒＣ１、−ＣＥ−Ｔ、ＣＮ　。 ＝ＣＨＣ０ＮＩ（ユまｔこは一鉗αる　（ｃ、−Ｃ，７
   ’ルキル）であるベンズイミダゾール化合物をシス体と
   トランス体に分離するかあるいは （Ｒ）式（１）で表わされる化合物をその製薬上許容さ
   れる塩に変換する こと−を特徴とするベンズイミダゾール類の製法。