DD208615A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 4,5-dihydro-6-(substituierten)-phenyl-3(2h)-pyridazinon- und 6-(substituierten)phenyl-3(2h)-pyridazinon-verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten 4,5-dihydro-6-(substituierten)-phenyl-3(2h)-pyridazinon- und 6-(substituierten)phenyl-3(2h)-pyridazinon-verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DD208615A5
DD208615A5 DD82243270A DD24327082A DD208615A5 DD 208615 A5 DD208615 A5 DD 208615A5 DD 82243270 A DD82243270 A DD 82243270A DD 24327082 A DD24327082 A DD 24327082A DD 208615 A5 DD208615 A5 DD 208615A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
substituted
phenyl
pyridazinone
dihydro
imidazol
Prior art date
Application number
DD82243270A
Other languages
English (en)
Inventor
Ila Sircar
James A Bristol
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/302,181 external-priority patent/US4353905A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DD208615A5 publication Critical patent/DD208615A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Substituierte 4,5-Dihydro-6-(substituierte)-phenyl-3(2H)-pyridazinon- und 6-(substituierte Phenyl-3(2H)-pyridazinon-Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung von substituierten Gamma-Oxobenzol-buttersäuren mit entsprechend substituierten Hydrazinen unter Bildung von 4,5-Gihydro-6-(substituierten)phenyl-3(2H)-pyridazinonen, die zu 6-(substituierten)Phenyl-3(2H)-pyridazinonen dehydriert werden können. Diese Verbindungen sind geeignet als herzstärkende Mittel.

Description

243270 7
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von substituierten 4,5-Dihydro-6-(substituierten)-phenyl-3(2H)-pyridazinon- und 6-(substituierten)Phenyl-3 (2H)-pyridazinon-Verbindungen.
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur ' Herstellung von 4,5-Dihydrο-6-(substituiert en) -phenyl-3 (2H) -pyridazinon- und 6-(substituierten)Phenyl-3(2H)-pyridazinon-Verbindungen. Die so erhaltenen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind geeignet als herzstärkende und blutdrucksenkende Mittel.
Ziel der Erfindung:
Das Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer herzstärkender und blutdrucksenkender Mittel zu entwickeln und dadurch neue wirksame Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.
/2
243270 7
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 4,5-Dihydro-6-(substituierten)phenyl-3(2H)-pyridazinon- und 6-(substituierten )Phenyl-3(2H)-pyridazinon-Verbindungen der Formel
in der eine Doppel- oder Einfach-Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, FLp und R, jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe ist und A eine der unter a) bis e) angegebenen Bedeutungen hat und sich in 3- oder 4-Stellung des Phenylringes befindet^
R1
a) A= IUI-X
R R1 25
wie in der Formel II, wobei R1, R1 und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeuten oder eine Gruppe der Formeln CH2OH, SCH3, SOCH3, SO2CH3, (CH2^NR11R111, wobei k 0 bis 2 ist und R ·' und R. M1 unabhängig von einander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine nie dere Alkylgruppe bedeuten, wobei die niedere Alkyl
24 3 27 0 7
gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; oder wenn sie an die 4- oder 5-Stellung des Imidazolringes gebunde sind, zusammen genommen werden können unter Bildung von i) einem 5-, 6-, oder 7-gliedrigen Ring, der außerdem ein Stickstoffatom enthalten kann; ii) einem Benzolring, der gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy-, niederAlkyl- und niederAlkoxysubstituiert ist und iii) einem Pyridinring.
X =(CH2)n oder O(CH2)n+1 ist, wobei η 1 - h bedeutet sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze:
b)
wie in der Strukturformel III, wobei m + η = 3, R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Z= CH2 oder NR^ ist, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder CORg bedeutet, wobei Rg eine niedere Alkyl- oder Arylgruppe ist.
R4
N N
,30
(H2C)m (CH2)n
243270 7
_ 4 R1 ι
c)
A =
Rl R :
in 3-Stellung des Phenylringes wie in der Strukturformel IV, wobei R* , R^ und R die unter a) angegebene Bedeutung haben
R1
10
d)
A=
wobei i) X=L= Z= CH wie in der Strukturformel V ii) X = Z = N und L = CH wie in der Strukturformel VI
iii) L=Z=N und X = CH wie in der Strukturformel VII
20
30
3 27 0 7
e)A hat die gleiche Bedeutung wie unter c) angegeben und befindet sich in 4-Stellung an dem Phenylring, entsprechend der Strukturformel VIII
Die Verbindungen der Formeünl - VIII, bei denen R2 ein Wasserstoffatom ist, können in tautomerer Form vorliegen, z. B. als 6-/4-(lH-Imidazol-i-yl)-phenyl7-3-(2H)-pyridazinon£der Formel VIII und/oder 6-^-(lH-Imidazol-l-yl)phenyl7-3-pyridazinol£ der Formel VIIIA.
VIII
VIII A
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung von 4,5-Dihydro-6-(substituierten)phenyl-3(2H)-pyridazinonen der Formel IX
R3>
IX
/6
243270 7
in der A, Y, Rp und PU die oben bei den Formeln I - VIII angegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen sind nicht nur geeignet als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formell I - VIII, sondern sind selbst als herzstärkende Mittel geeignet.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Mittel führen zu einer Erhöhung der Kontraktibilität des Herzens bei einem Paüenten, der einer derartigen Behandlung bedarf. Die Verbindungen werden oral oder parenteral in fester oder flüssiger Dosierungsform in einer wirksamen Menge verabreicht, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln/
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Pyridazinone der Formel I - VIII ist dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte )f-Oxobenzol-buttersäuren mit entsprechend substituierten Hydrazinen umsetzt unter Bildung von 4,5-Dihydro-6-(substituierten)phenyl-3(2H)-pyridazinonen, die zu dem gewünschten Produkt mit Hilfe bekannter Dehydrierungsverfahren dehydriert werden können, z. B. durch Bromierung und Dehydro-bromierung, durch Dehydrierung mit Hilfe von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder durch Oxidations-Reduktions-Verfahren unter Verwendung von MnOp oder m-Nitrobenzolsulfonsäure als Reagens entsprechend"dem' Verfahren von W. V. Curran und A. Ross, J. Med. Chem., 17, (1974).
J1
243270 7
Die Verbindungen der Formeln I - VIII sind sowohl in Form der freien Base als auch in Form ihrer Säure-Additions-Salze für die vorgesehenen Zwecke geeignet. Die Säure-Additions-Salze sind bequemer in der Anwendung und in der Praxis werden/ebenso häufig wie die freien Basen angewandt. Im Rahmen der Erfindung hat es sich als günstig erwiesen, das Sulfat, Phosphat oder Methansulfonat herzustellen. Andere geeignete pharmakologisch verträgliche Salze sind jedoch erfindungsgemäß ebenfalls herstellbar, wie solche, die abgeleitet sind von Mineralsäuren wie das Hydrochlorid und SuIfamid; und von organischen Säuren wie von Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und ähnlichen.
15
Die Säure-Additions-Salze der basischen Verbindungen werden hergestellt, entweder durch Lösen der freien Basen in Wasser oder wässrigem Alkohol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, das die entsprechende Säure enthält und Isolieren dar Salze durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Umsetzung der freien Base und der Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.
25
Ausführungsbeispiele:
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Methyl 4-(lH-Imidazol-l-yl)-/?-oxobenzolpropionat Eine Lösung von 24,2 g, (0,13 mol) 4-(lH-Imidazol-•Ί-yl)acetophenon in 250 ml Tetrahydrofuran wurde
/8
24 3 27 0 7
unter Rühren zu einer Suspension von 50 % NaH (6,7 g) in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 30 ml Dimethylcarbonat zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Essigsäure neutralisiert. Der so erhaltene Peststoff wurde abfiltriert und aus einem Methanol-Ether-Gemisch auskristallisiert. Man erhielt 15,0 g Methyl-4-(IH- imidazol-1-yl)-ß -oxobenzolpropionat.
Beispiel 2
4-(IH-Imidazol-1-yl)- Y^-oxobenzol-buttersäure Eine Lösung von 6,1 g, (0,025 mol) Methyl-4-(IH-imidazol-l-yl)-ß~oxobenzolpropionat in 65 ml Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension von 1,2 g (0,025 mol) 50 % NaH in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Lösung eine weitere Stunde gerührt. Dann wurden 4,5qÄthylbromacetat zugegeben und das Gemisch 7 bis 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Tetrahydrofuran wurde entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt und die organische Schicht mit Ether extrahiert. Der nach Entfernung des Ethers erhaltene Rückstand wurde durch 8 Stunden langes Erhitzen mit 6n HCl hydrolysiert. Die rohe Säure wurde schließlich aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 3,3 g 4-(IH-Imidazol-1-yl)- Γ-oxobenzolbuttersäure.
/9
243270 7
Beispiel 5
4,5-Dihydro-6-A-(lH-imida2ol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon (3a)
£, Eine Lösung von 4,5 g 4~(lH-Imidazol-l-yl)-^-oxo— benzol-buttersäur© in 60 ml Ethanol!, wurde 17 Stunden mit 2,5 ml 85 %igem Hydrazln-hydrat in 60 ml Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wurde abgedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und filtriert. Das rohe Produkt wurde schließlich aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 3,5 g 4,5-Dihydro-6~ /4-(lH-imidazol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon :
Fp 206 - 207 JC (Zers.) 2N40: H 5, 00; N 23, 33
15 Analyse ,00; H 5, 35; N 23, 39
berechnet für C1 3H1 ,06;
C 65
gefunden C 65
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4-(2-MethyllH-imidazol-l-yl)-}T-oxobenzol-buttersäure mit Hydrazin-hydrat nach dem Verfahren dieses Beispiels 4,5-Dihydro-6-^f-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon (3b).
25
Ahnlich erhielt man durch Umsetzung von 4-(2~PhenyllH-imidazol-1-yl)-y~oxobenzol-buttersäure mit Hydrazin-hydrat nach dem Verfahren dieses Beispiels 4,5-
30. (2H)-pyridazinon (3c).
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4-(2-Ethyl-4-methyl-lH-imidazol-l-yl)-/"-oxobenzol-buttersäure
/10
243270 7
mit Hydrazin-hydrat nach dem Verfahren dieses Beispiels 4,5-Dihydro-6-/A-(2-ethyl-4-.methyl-lH-imidazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon (3d).
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4-(lH-Imidazol-1-yl)- ^f-oxobenzol-buttersäure mit Methylhydrazin und 2-Hydroxethyl-hydrazin nach dem Verfahren dieses Beispiels 4,5-Dihydro-6~/?f--(lH-imidazol-l- -yl)phenyl7-2-methyl-3(2H)-pyridazinon (3e) bzw. 4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-ethyl)-6-/4-(IH-imidazol-l«- yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon (3f).
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4-(4-Hydroxymethyl-lH-imidazol-l-yl)~ )f-oxobenzol-buttersäure mit Hydrazin-hydrat, nach dem Verfahren dieses Beispiels 4,5-Dihydro~6-/4"~ (4-hydroxymethyl-lH-imidazol-l-yl)phenyl/-3(2H)-pyridazinon (3g), Fp 213,5 - 215 0C
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4-(4,5-Diethyl-lH-imidazol-1-yl)- ^-oxobenzol-buttersäure mit Hydrazin-hydrat, nach dem Verfahren dieses Beispiels 4,5-Dihydro-6-/4-(4,5-diethyl-lH-imidazol-l-y-l)phenyl7-3(2H)-pyridazinon (3h).
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4-(lH-Benzimidazol-l-yl)-|<)xobenzol-buttersäure mit Hydrazinhydrat, nach dem Verfahren dieses Beispiels 4,5-Dihydro-6-i5-(lH-benzimidazol-l-yl)phenyl/-3(2H)-pyridazinon (3i), Fp 262 - 264 bC.
/11
243270 7 -
4,5-Dihydro-6-/4- (lH-imidazol-1-yl)phenyl7-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (3.j)
Eine Suspension von 6,6 g KCN in 8 ml Wasser wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung eines Gemisches von 17 g 4-(lH-Iraidazol-l-yl)benzaldehyd? 19 g p-Toluolsulfonsäure und 11,4 g Morpholln 1μ 1OÜ ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und in eine gesättigte KpCO^-Lösung gegossen. Das Öl wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein Öl, das durch ßilicagel filtriert wurde. Das öl wurde schließlich aus Ether auskristallisiert.
Zu einer Lösung des oben angegebenen /?!~(1H-Imidazoll-yl)phenyl7-4-morpholinaceto.nitrils in 120 ml THF wurden unter Rühren 30 Tropfen 30 %iges KOH in Methanol gegeben und anschließend langsam 4,2 g Crotonsäurenitril innerhalb von 15 Minuten und das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und das Öl mit CH2Cl2 extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein hochviskoses gummiartiges Produkt erhielt.
Dieses Produkt wurde in 30 ml 6n HCl gelöst und 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die rötliche Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft,- der Rückstand in 150 ml absolutem Ethanol aufgenommen, 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und gekühlt. Die anor-
/12
243270 7
ganischen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat direkt für die nächste Stufe verwendet. Das Filtrat wurde mit 4 ml 85 %igem Hydrazin-hydrat 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, Kit Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde aus Ethanol/Tetrahydro.furan vpkris.tallisiert. Man erhielt 2,8 g 4,5-Dihydro-6-/^-(lH-imidazol-l-yl)-phenyl7-5-methyl-3(2H)-pyridazinon:
Fp 197 - 198 0C. 4H14N4O: 5,55; N 22,04; (3k)
10 66,12; H 5,54; N 21,05.
Analyse: 66,12; H
berechnet für C1 -(2-methylthio-lH-imidazol-l-yl)-
C phenyl7~3(2H)-pyridazinon
gefunden C
15
4, 5-Dihydro-6-/4"
Eine Lösung von 10 g, (0,053 mol) 6-(4-Aminophenyl)~ 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in 200 ml N,N-Dimethylformamid wurde zu einer eiskalten Lösung von 10 g (0,056 mol) -1,4'-Thiocarbonyldiimidazol in 50 ml N, N-Dimethylformamid innerhalb von 3 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatür erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit 800 ml Wasser verdünnt, gekühlt, filtriert und das Produkt an der Luft getrocknet. Man erhielt 10,8 g rohes Isothiocyanat, Fp 181 - 182,5 0C
Eine Lösung von 10 g des oben erwähnten Isothiocyanat s in 60 ml Ν,Ν-Dimethylformainid wurde zu einer Lösung von 7,17 g Aminoacetaldehyd-diethyl-acetal in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugetropft und anschliessend 2 Stunden auf 80 0C erwärmt. Das DMF wurde unter
/13
243270 7
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml 10 % HCl 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand abfiltriert, mit Wasser gewaschen und schließlich umkristallisiert. Man erhielt 7 g 4,5-Dihydro-6-/4-(2-mercapto-lH-imidazol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon, Fp 310 - 312,5 0C (Zers.).
Eine Lösung von 2,97 g der obigen Verbindung :j.n 5Q ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 4,6 g CH^I behandelt. Das DMF wurde abdestilliert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die Lösung wurde dann basisch gemacht und das kristalline Produkt abfiltriert. Man erhielt 1,75 g 4,5-Dihydro-6-/4-(2-methylthio-lH-imidazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon, (3k), Fp 155 - 156 0C.
Eine Lösung von 2,08 g 4,5-Dihydro-6-/4— (2-methylthio-lH-imidazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon in 30 ml Chloroform wurde mit 1,56 g m-Chlor-perbenzoesäure bei 0 0C oxidiert. Man erhielt 1,45 g 4,5-Dihydro-6-/4-(2-methylsulfinyl-lH-imidazol-l-yl)-phenyl7-3(2H)-pyridazinon (31), Fp 187 - 188 0C.
Ähnlich wurde eine Lösung von 1,68g4,5-DLhydro-6-^i-(2-mefthylthio-lH-imidazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon in 15 ml Chloroform bei Raumtemperatur oxidiert mit 2,55 g m-Chlorperbenzoesäure. Man erhielt 1,54 g 4,5-Dihydro-6-/4-(2-methylsulfonyl-lH-imidazol-l-yl)-phenyl7-3(2H)-pyridazinon, (3nl), Fp 200 * -201· 0C.
/14
327 0 7
Beispiel 4
Methyl-3-(IH-imidazol-1-yl) -ß -oxobenzolpropionat
Eine Lösung von 53,4 g (0,28 mol) 3-(lH-Imidazol-1-yl)acetophenon in 300 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 11,6 g 60 %igem NaH in 90 ml Tetrahydrofuran unter Rühren hinzugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 70 ml Dimethylcarbonat zugegeben und anschließend das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, der Rückstand mit Wasser behandelt, mit Essigsäure neutralisiert und das Öl mit Ethylacetat extrahiert. Der Auszug wurde'Silica-Gel filtriert und eingedampft. Man erhielt 29,8 g Methyl-3-(IH-imidazol-iyl) -^-oxobenzolpropionat.
Beispiel 5 20
3- (IH-imidazol-1-yl) -^-oxobenzol-butter säur e
Eine Lösung von 29,1 g (0,12 mol) Methyl-3-(lH-imidazol-l-yl)-/3-oxobenzolprcp:bnat in 200 ml Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension von 5,1 g (0,12 mol) 60 %igem NaH in 75 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Lösung eine weite-
Ethyl-y
re Stunde gerührt. Dann wurden 21,1 g'bromacetat zugegeben und anschließend das Gemisch 7 bis 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Tetrahydrofuran wurde entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt und das' organische Produkt mit Ether extrahiert. Der nach Entfernung des Ethers erhaltene Rückstand wurde durch
/15
243270 7
8 Stunden langes Erhitzen mit 6n HCl hydrolysiert. Die rohe Säure wurde schließlich aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 12,3 g 3-(lH-Imidazol-l-yl)- f-oxobenzol-buttersäure,. Fp 140,5 - 142 0C.
5 Beispiel 6
4,5-Dihydro-6-/3-(lH-imidazol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon
Eine Lösung von 5,2 g 3-(lH-Imidazol-l-yl)- T-oxobenzol-buttersäure in 60 ml Ethanol wurde mit 1,8 g 85 % Hydrazin-hydrat 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wurde abgedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und filtriert. Das rohe Produkt wurde schließlich aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 2,9 g 4,5-Dihydro-6-J^3-(lH-imidazol-l-yl)-phenyl7-3(2H)-pyridazinon, Fp 190 - 190,5
0C
20 Analyse: C 13H1 2N4°i H 5 ,03; N . 39
berechnet für: C 64 ,98; H 5 ,08; N 33.
C 65 ,02; 23,
gefunden: 23,
Beispiel 7
4-(4,5,6,7-Tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl)- #"-οχο-benzol-buttersäure
Eine Lösung von 20 g (0,1 mol) 4-Fluor-"ö"-öxobenzolbuttersäure und 12,2 g (0,1 mol) 5,6,7,8-Tetrahydrobenzimidazol in 50 ml DMSOwurde zu einer Suspension von 9,6 g (0,2 mol) 50 % NaH in 20 ml Toluol unter
/16
24 3 27 0 7
Rühren zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 30 C gehalten wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 50 ml DMSO zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 18 Stunden auf 100 bis 110 0C erwärmt. Die Lösung vmrde gekühlt, mit Ether extrahiert und die wässrige Lösung auf pH ^5 eingestellt. Per εο erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus DMF umkristallisiert. Man erhielt 10 g 4-(4,5,6,7-Tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl)- S -oxobenzol-buttersäure, Fp 234 - 235 0C.
Beispiel 8
4,5-Dihydro-6-A-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon
Ein Gemisch aus 9 g 4-(4,5,6,7-Tetrahydro-lH-benz- imidazol-1-yl)-ά -oxobenzol-buttersäure und 3,5g Hydrazin-hydrat in 80 ml Ethanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen und wurde filtriert. Das rohe Produkt wurde schließlich aus 2-Methoxyethanol umkristallisiert. Man erhielt 4,5 g 4,5-Dihydro-6-/4-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyri- dazinon, Fp 296 - 297 0C
Analyse:
berechnet für: C1 30 C
gefunden: C
H18 r4 ' O, 1 H2O N- -18, 90;
68, 88; H 6, 14; N 18, 50.
68, 84; H 6, 40;
24 3 27 0 7
Beispiel Q
4, 5-Dihvdro-6-/4-(lH-1,2,4-tria.zol-l--vl)pheny]7-3-(2H)-pyri dazinon
Eine Lösung von 15 g 4-(lH-1,2,4-Triazol-l-yl)-y-oxobenzol-buttersäure /Fp 234 - 235 0C, erhalten aus 4-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)acetophenon nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 27 in 100 ml Ethanol wurde mit 5,4 g 85 % Hydrazin-hydrat 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen und der Feststoff wurde abfiltriert/ nacheinander mit verdünnter NaHCO^-Lösung und Wasser gewaschen und schließlich aus DMF umkristallisiert. Man erhielt 8,3 g 4,5-Dihydro-6-/7f-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon, Fp 311 - 312 °C (Zers.)
Analyse: für: C 59 1N5° ' ,43; 0,1 DMF H 4,74; N 28,74;
20 berechnet C 59 ,30; H 4,59; N 28,85.
gefunden: 10
Beispiel ro-6- Λ H-1,2, 4-triazol-4-yl )pheny]7-
25 4,5-Dihyd
3(2H)-pyridazinon
Ein Gemisch von 3,78 g (0,02 mol) 6-(4-Aminophenyl)_- 3(2H)-pyridazinon und 1,76 g (ο,Ό2 mol) .Di.formylhydrazin wurde 6 Stunden auf 220 0C erhitzt. Die feste Masse wurde (gelöst und) chromatographiert und schließlich aus Acetonitril/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4,5-Dihydro-6-/4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-phenyl7-3(2H)-pyridazinon, Fp 292,5 - 293 0C (Zers.)
/18
7 0 7
Analyse:
berechnet für C12H11N5O:
C 59,74; H 4,60; N 29,03;
gefunden: C 59,66; H 4,61; N 29,27. 5
Beispiel 11
4, 5-Dihydro~6-A-(lH-pyrrol-1-ylphenyl/-3(2H1-
pyridazinon 10
Ein Gemisch von 3,7 g 6-(4-Aminophenyl)-3(2H)-pyridazinon und 2,6 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 37 ml Eisessig wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert und der Feststoff mit Ethanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,2 g 4,5-Dihydro-6-/4-(IH)-pyrrol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon, Fp 222 - 223 0C.
20 Analyse: für: C 14H1 3N3O H 5, 48; N 17, 56;
berechnet C 70 ,27; H 5, 40; N 17, 60.
C 70 ,50;
gefunden: 12
25 Beispiel
4, 5-Dihydro-6-/4-/2- (lH-imidazol-1-yl) ethoxy7phenyl7-3(2H)-pyridazinon
0,56 g (0,5 mmol) Kalium-tert.-butoxid' wurden zu einer Lösung von 0,34 g (0,5 mmol) Imidazol in 10 ml trockenem DI-IF unter Np gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis es homogen war und dann noch 5 Minuten.
/19
24 327 0 7
Eine Lösung von 1,27 g (0,5 mmol) 4,5-Dihydro-6-(2-chlorethoxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon in 20 ml trockenem DMF wurde auf einmal zugegeben und das erhaltene Gemisch 12 Stunden bei 60 0C gerührt.
Das DMF wurde dann abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroform-Lösung wurde mit 5 %iger wässriger HCl-Lösung extrahiert. Der wässrige Auszug wurde mit 10 ?6iger wässriger Natriumcarbonat-Lösung· alkalisch gemacht und einige Male mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wurde abgedampft. Man erhielt 0,45 g 4,5-Dihydro-6-/4-/2-(lH-imidazol-1-yl)ethoxyjphenyl/-3(2H)-pyridazinon als amorphen Feststoff.
15 Beispiel 13
6-/4"- (lH-Imidazol-1-yl)phenvl7-3 (2H) -pyridazinon (13a)
1,6 ml Brom wurden zu einer Lösung von 3,5 g 4,5-Dihydro-6~/_4"-(lH-imidazol-1-yl)phenyl7-3 ( 2H) -pyridazinon in 25 ml Essigsäure bei 80 0C zugetropft. Das Gemisch wurde 6 Stunden erhitzt, um die Reaktion vollständig zu machen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in die freie Base umgewandelt, die aus Ethanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,1 g 6-/4-(IH-Imidazol-1-yl)phenyl7~ 3(2H)-pyridazinon, Fp 244 -.245 0C
Analyse: . _ berechnet für: C13H10N4O · 1/5 H2O
C 64,56; H 4,30; N 23,17; H2O 1,49;
gefunden: C 64,30; H 4,36; N 23,04; H2O 1,11.
/20
243270 7
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4,5-Dihy4ro~6-A-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)phenyi7-3-(2H)-pyridazinon mit Brom in Essigsäure entsprechend diesem Beispiel 6-/4-(2-Methyl-lH-imidazoll-yl)phenylJ-3(2H)-pyr:j4azijion (13b).
Ähnlich erhielt unan durch Umsetzung von 4,5-Dihydro-6- /4-(2-phenyl-lH-imidazol-l-yl )phenyjJ-3(2H)-pyridazinon mit Brom in Essigsäure entsprechend diesem Beispiel 6-/4"-(2-phenyl-lH-imidazol~l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon (13c).
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4,5-Dihydro-6-/4-(2-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-l-yl)phenyl^- 3(2H)-pyridazinon mit Brom in Essigsäure entsprechend diesem Beispiel 6-/4-(2-ethyl-4-methyl-lH-imidazoll-yl)pheny^-3(2H)-pyridazinon (13d).
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4,5-Dihydro-2-methyl-6-Z4-(lH-imidazol-1-yl)phenyl/-3(2H)- pyridazinon und 4,5-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-6-Z4r-(lH?7imidazol-l-yl)phenyl7-3( 2H)-pyridazinon mit Brom in! Essigsäure entsprechend diesem Beispiel 6-/4-(LH-imidazol-l-yl)phenyl7-2-methyl-3(2H)-pyridazinon (13e) bzw. 2-(2-Hydroxyethyl)-6-Ä-(lH-imidazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon (I3f).
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4,5-Dihydro-6-/4(4,5-diethyl-lH-imidazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon mT^Brom in Essigsäure entsprechend'diesem Beispiel 6-Z4-(4,5-Diethyl-lH-imidazol-l-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon (13g).
/21
24 3 27 0 7
Ähnlich erhielt man durch Umsetzung von 4,5-Dihydro-6-/4, - (lH-b enzimidazol-1-yl) phenyl7-3 (2H)-pyridazinon mit Brom in Essigsäure entsprechend diesem Beispiel 6-/4-1H-Benzimidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinon (13h).
6-A-(lH-Imidazol-l-yl)phenvl7-5-methvl-3(2H)-pyridazinon (I3i)
Eine Lösung von 3,6 g 4,5-Dihydro-6-/4-(lH-imidazoll-yl)phenyl7-5-methyl-3(2H)-pyridazinon in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan und 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 12 g MnO2 über Nacht auf 90 0C erwärmt. Die Temperatur wurde auf 105 0C erhöht und Stunden auf diesem Wert gehalten. Der anorganische Feststoff wurde abfiltriert und gründlich mit heißem Dioxan gewaschen. Das Filtrat und die Y/aschflüssigkeiten wurden zusammengegeben, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol uad Tetrahydrofuran umkristallisiert. Man erhielt 2,1. g 6-/4-(IH-Imidazoll-yl)phenyl7-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, Fp 284 -
286 0C. : C14H12N4O:
Analyse: C 66,65; H 4,79; N 22,21;
25 berechnet für C 66,22; H 4,59; N 22,06.
gefunden:
Beispiel 14 6-/3-(lH-Imidazol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon
30
Eine Lösung von 0,7 ml Brom in 20 ml Essigsäure wurde zu einer Lösung von 2,6 g 4,5-Dihydro-6-/3-(lH-imidazol-1-yl) phenyl/-3(2H)-pyri-
/22
24 3 27 0 7
dazinon in 85 ml Essigsäure bei 90 ·*· 95 0C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und in die freie Base übergeführt, die aus Ethanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,3 g 6-/3-(IH-Imidazol-1-yl)phenyl7-3-(2H)-pyridazinon, Fp 234,5 - 235,5 0C.
Analyse: C13H10N4O
10 berechnet für: C 65,53; H 4,23; N 23,52;
C 65,44; H 4,66; N 23,73.
gefunden:
Beispiel 15 Tetrahydro-lH-benzimidazol-1-yl)-
-Λ VJl 6-A-(4,5,6,7- phenyl7-3-(2H)-pyridazinon
Eine Lösung von 1 g Brom in 10 ml Essigsäure wurde zu einer Lösung von 1,6 g 4,5-Dihydro-6-^-(4,5,6,-7-tetrahydro-lH-benzimidazol-1-yl) phenyl/7-3(2H)-pyridazinon in 40 ml Essigsäure bei 86-88 0C zugetropft. Das Gemisch wurde anschließend 5 Stunden auf 100 0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene Hydrobromidsalz wurde in die freie Base umgewandelt, die aus Ethanol auskristallisierte. Man erhielt 0,6 g 6-/4" - (4,5,6,7-Tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl )phenyl7-3(2H)-pyridazinon, Fp 266 - 267 °C
Analyse: für: C1 7%N /O · O, 1H 2° N 19, 03;
berechnet C 69, 35; H 5 ,50; N 19, 03.
C 69, 25; H 5 ,36;
35 gefunden:
/23
243270 7
Beispiel 16
6-A-/2~(lH~Imidazol-l-vl)ethoxv7phenvl7-3(2H)-pyridazinon 5
Eine Lösung von 0,6 g Brom in 6 ml Essigsäure wurde zu einer Lösung von 2,84 g (0,01 mol) 4,5-Dihydro-6-/^-/2-(lH-imidazol-1-yl)ethoxy7phenyl7-3(2H)-pyridazinon in 56 ml Essigsäure bei 90 0C zugetropft.
Das Gemisch wurde anschließend 4 Stunden auf 100 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene Hydrobromidsalz wurde in die freie Säure umgewandelt, die aus Ethanol auskristallisierte. Man erhielt 1,2 g 6-/4-2.2- (lH-Imidazol-1-yl) ethoxy7phenyl7-3 (2H) -pyridazinon.
243270 7 ~2k
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als herzstärkende Mittel wird gezeigt durch ihre Wirksamkeit in pharmakologischen Standard-Testverfahren, 3, B, indem sie eine deutliche Zunahme 4er Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels (Myocard-Kontraktibilität) bei mit Pentobarbital anästhesierten Hunden hervorrufen,verbunden mit einer geringen oder minimalen Änderung der Herzschlaggeschwindigkeit und des Blutdruckes. Dieses Testverfahren ist im, folgenden näher beschrieben.
In-vivo-Test der inotropen Aktivität bei anästhesierten Hunden.
Diese Untersuchung (Screening Test) besteht darin, daß man die Wirkung zunehmender intravenöser Dosen der Verbindung auf die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels (Maximalwert für dP/dt des Blutdrucks in der linken Herzkammer), die Herzschlaggeschwindigkeit und den Blutdruck in der Aorta bei einem mit Pentobarbital anästhesierten Hund bestimmt.
Erwachsene Bastard-Hunde von beiderlei Geschlecht wurden mit 35 mg/kg Pentobarbital i.V. anästhesiert und anschließend durch kontinuierliche Infusion von 3,5 mg/kg · h Pentobarbital unter Anästhesie gehalten. Die Luftröhre wurde intubiert, aber die Tiere konnten spontan atmen. Eine Kanüle wurde in die Oberschenkelvene eingeführt, um die zu untersuchenden Wirkstoffe zu verabreichen. Ein Blutdruckübertragungselement (Millar catheter tip pressure transducer) oder ein mit einer Flüssigkeit gefüllter Katheter wurde zur Messung des Aorten-Drucks über die Oberschenkelarterie in die aufsteigende Aorta eingeführt. Ein
/25
243270 7
Blutdurck-Obertragungs-Element (Millar catheter tip pressure transducer)wurde über die linke Halsschlagader (Karotis) in die linke Herzkammer eingeführt,, um dort den Druck zu messen. Nadelelektroden wurden subkutan angelegt, um ein Elektrokardiogramm (EKG) mit Ableitungen II aufzuzeichnen.
Der Druck in der linken Herzkammer und in der Aorta wurde mit Hilfe eines Schreibers auf einem Papierstreifen aufgezeichnet. Die Herzschlaggeschwindigkeit wurle unter Anwendung eines Biotachometers, der von der R-Zacke des EKG's ausgelöst wird und eine erste Ableitung des linken Kammerdrucks (dP/dt) wuids mit einem Differential-Verstärker, der mit dem entsprechenden Druck-Verstärker gekoppelt war, aufgezeichnet. Es wurcte ein Zeitraum von mindestens 30 Minuten angewandt, um Kontrolldaten zu erhalten, bevor die zu untersuchende Verbindung verabreicht wurde.
Je nach der Löslichkeit wurden die Verbindungen in 0,9 %±ger Salzlösung oder verdünnter HCl oder NaOH Lösung (0,1 oder 1,0 n) gelöst und mit normaler, (physiologischer) Salzlösung auf das gewünschte Volumen gebracht. Ethanol oder Dimethylacetamid können als Lösungsmittel angewandt werden, wenn entsprechende Verdünnungen hergestellt wurden können. Entsprechende Träger wurden zum Vergleich verabmcht, wenn dies erforderlich war.
Jede Dosis der zu untersuchenden Verbindung" wurde in einem Volumen von 0,1 ml/kg über einen Zeitraum von 1 Minute verabreicht.
243270 7
Wenn sie nach dem oben beschriebenen Verfahren an anästhesierten Hunden untersucht werden, führen die. erfindungsgemäßen Verbindungen bei intravenöser Verabreichung mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 0,01-0,31 mg/kg· min zu einer deutlichen Zunahme der Kontraktionsfähigkeit des Herzens, verbunden mit mr einer geringen oder minimalen Änderung der Herzschlaggeschwindigkeit und des Blutdrucks.
Bei diesem Versuchsverfahren wurden die in den folgenden Tabellen angegebenen Ergebnisse erhalten.
4t^-DihvdroJ6-(lH-imidazol-l-vl)phenvl7-3(2H)-pyridazonon
Dosis mg /kg Änderung (%) Herz- schlagge- schwan- digkeit Blut- , druck ,
Beispiel 0, 01 Kontraktions fähigkeit des Herzmuskels -4,0 -2,0
3a 0 ,03 9 -4,0 -6,0
** » 0 ,10 32 -1,0 -10,5
7 0,31 57 2,0 -21,5
0 ,01 87 -2,0 1,0
6 0 ,10 6 -1,0 -1,0
0 ,30 36 2,0 -8 ,0
1,0 71 11,0 -20,0
0 ,01 114 -3,0 -2,5
8 0 ,03 10 -15,0 -7,0
0,10 21 -17,0 -11,0
?r. , * 0,31 51 -17,0
1,0 95 -7,0 -27,0
127
/27
2.43270 7
6-(1H-Imidazol-l~yl)phenyl -3(2H)-pyridazinon
- Dosis' mg/kg Änderung (%) Herz- schlagge- s ch win- digkeit Blut druck
Beispiel 0,01 0,03 0,10 0,31 Kontrakt!ons- fähigkeit des Herzmuskels 0,0 6,0 16,0 32,0 0,0 -1,5 -6,0 -9,0
13a 3 15 40 78
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als blutdrucksenkende (antihypertensive) Mittel wird gezeigt durch ihre Wirkung in phannakologisehen Standard-Test-Verfahren, z. B. indem sie eine deutliche Verringerung des mittleren arteriellen Blutdrucks bei nichtanästhesierten Mäusen zeigen. Das Testverfahren wird im folgenden näher beschrieben.
Verfahren zur direkten Überwachung des Aorten-Blutdrucks und der Herzschlaggeschwindigkeit bei nicht betäubten Ratten.
Die kontinuierliche Überwachung des pulsierenden Blutdrucks bei Ratten, die bei Bewußtsein und in ihrem Verhalten nicht eingeschränkt waren, denen "jedoch Polyethylen-Kanülen eingesetzt worden waren, wurde mit Hilfe eines Computer-Datenerfassungs-Systems /computer assisted data capture scheme (CADCS)/ durchgeführt. Die Grundelemente der Methodik sind das Verfahren der
/28
3 27 0 7 -2a-
Einsetzung der Kanülen und das CADCS. Methode· J? Einsetzung der Kanülen:
Ratten wurden mit Telazol (1:1 Tiletamin · HCl und 2blazepam · HCl; WL/PD, Ann Arbor, MI) 20 - 40 mg/kg i.m. anästhesiert und die absteigende Aorta durch einen Schnitt in der Mittellinie freigelegt. Kanülen aus Polyethylen-Schlauch (Clay Adams, Parsippany, NJ) wurden in die Aorta über eine zu kleine (undersize) punkförmige Öffnung unterhalb der renalen Arterien eingesetzt. Die punktförmige Öffnung wurde mit Hilfe einer wegwerfbaren 23 G-Nadel vorgenommen, wobei ein Teil der Aorta ober- und unterhalb der Einstichstelle abgeklemmt wurde. Die Kanüle bestand aus einem PE100 Körper (innerer Durchmesser 0,86 mm) und einer PE50
ZO,5B mm[_wuraej
Spitze (innererJDurchmesssri <£ή einem Trokar befestigt, durch den Lendenmuskel (Psoas) eingeführt und subkutan entlang der Mittellinie des Rückens geführt und zwischen den Ohren wieder nach außen geleitet. Die Kanülen wurden an den Lendenmuskel und zwischen den Schulterblättern verankert (3-0 Naht) (3-0 green braided suture; Deknatel, Queens Village, NY). Der Einschnitt an der Mittellinie wurde in zwei Stufen verschlossen (zunächst der Muskel, dann die Haut) mit Hilfe einer fortlaufenden Naht (4-0 chronic; Ethicon, Somerville, NJ). Jede Ratte erhielt dann 3000 Einheiten Penicillin subkutan (Penicillin G Procaine Sterile. Suspension; Parke-Davis, Detroit, MI).
/29
24 3 27 0 7
Die Ratten waren in einer Gurt-Feder-Gelenk-Vorrichtung eingespannt, um die Kanüle zu schützen und den Batten eine relative Bewegungsfreiheit zu gestatten. Der Gurt bestand aus einem Hakenverschluß (Velcro, Manchester, NH) aus Nylon, befestigt an einer Metallplatte mit der Messinggelenke (BRS/LVE, BeIlville, MD) über Federdrähte (18-8 stainless steel, Paragon Spring; Chicago, IL) verbunden waren. Jede Polyethylen-Kanüle führte durch eine Feder,und zwar über ein Gelenk mit einem Druck-Übertragungs-Element (Model P23Gb; Statham Instruments; Hato Rey, Puerto Rico) und einer Infusionspumpe (SAge model 234—7; Orion Research, Cambridge, MA) über einenPE100-
Schlauch verbunden. Während des Tests erhielt jede kontijiui^xLlche^
Ratte eine/jLangsameTnfusion von heparinisierter Salzlösung (ungefähr 400 IH oder 40 Einheiten Heparin/ 24 Stunden) um eine Gerinnselbildung zu vermeiden. In die Kanüle wurde zusätzlich (flushes) heparinisierte Salzlösung eingeleitet, wenn der Aortenpulsdruck (systolisch minus diastolisch) weniger als 25 mm Hg betrug.
CADCS: Der pulsierende Blutdruck und die Herzschlaggeschwindigkeit von jeweils 32 Ratten wurden jede Minute mit Hilfe von zwei Labor-Mikrocomputern aufgezeichnet, die direkt mit einem Datensammel-Computer in Verbindung standen. Die Daten wurden zunächst an dem Datensammel-Pult gespeichert und dann auf ein Magnetband übertragen zur Analyse und Ausarbeitung
3P des Ergebnisses durch den Hauptcomputer (Variäri V-74 ©der IBH). Das Gesamtschema umfaßte die Modulation des ersten Signals aus dem Druck-Übertragungs-Element, Bildung der ersten Datenreihe der 1-Minuten-Werte für den systolischen, diastolischen und mittleren
/30
243270 7
Blutdruck und die Herzschlaggeschwindigkeit durch den Laborcomputer und die Speicherung, Analyse und Ausarbeitung des Berichts durch den Hauptcomputer.
Die Druck-Übertragungs elemente waren mit Analogsignale verarbeitenden Modulen verbunden. Die Module sicherten ein© geregelte Anregungsspannung für die Übertragungselemente sowie eine für den Mikroprozessor notwendige Spannungsmessung.und einen Rauschfilter oder Tiefpaßfilter zum Entzerren oder zur Kom-
dsß/ pensation des Druckwellensignals,'durch die flexible, mit Flüssigkeit gefüllte enge Kanüle erzeugt worden war. Das Druckwellensigrial betrug 22 - 26 Hz und sicherte daher eine Bestimmung sowohl des systolisehen als auch des diastolischen Blutdrucks.
Die Mikrocomputer (einer für jede von zwei Gruppen von jeweils 16 Ratten) waren an Eingangsgeräte der Modul -Schnittstellen angeschlossen, die als analogdigital-Wandler für das Druckwellensignal und die digital-Dosis-Eingabe ausgebildet waren. Der Mikrocomputer steuerte die Aufnahme von Meßdaten von den ModuX-Schnittstellen durch einen synchronen Zeittaktgeber. Bei Anwendung des Zeittaktgebers als Bezug wurden die Blutdruckwerte und der Stand des Markierungsschalters für jede der 32 Stationen alle 10 ms gesammelt. Der Mikrocomputer verarbeitete jeden Blutdruckwert wie er einging unter Bildung eines "laufenden Mittelwertes" für die Herzgeschwindigkeit und eines Mittelwerts für den sy stolischen und diasteüisdiei Blutdruck.
/31
3 27 0 7 -
Bei Untersuchung nach dem oben beschriebenen Verfahren zeigte es sich, daß die Verbindungen der Formeln I - VIII oder deren pharmakologisch annehmbare Säure-Additions-Salze zum Beispiel entsprechend den Beispielen 3(a-m), 6, 8, 9, 10, 11, 12 in Dosen von 1, 3, 10 und 30 mg/kg eine deutliche Verringerung des Aortendrucks hervorriefen.
Wenn sie nach dem obigen Verfahren untersucht wurden, zeigte es sich, daß die Verbindungen der Formeln I - VIII oder deren pharmakologisch annehmbare Säure-Additions-Salze z. B. nach den Beispielen 13 (a-i), 14, 15, 16 in Dosen von 1,3, 10 und 30 mg/kg eine deutliche Verringerung des Aortenblutdrucks hervorriefen.
Die tatsächliche Bestimmung der Zahlenwerte für die herzstärkende Wirkung für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen kann leicht nach den oben angegebenen Standard-Testverfahren von jedem Fachmann, der sich in pharmakologischen Testverfahren auskennt, durchgeführt werden ohne daß es aufwendiger Versuche bedarf..
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind - wie erwähnt - geeignet zur Herstellung von herzstärkenden bzw. kardiotonischen Mitteln zur Erhöhung der Kontraktibilität des Herzmuskels. Diese Mittel umfassen pharmakologisch geeignete Träger und als Wirkstoff eine kardiotonisch wirksame Verbindung nach der Erfindung oder ein pharmakologisch verträgliches Säure-Additions-Salz davon. Mit Hilfe dieser Mittel ist es möglich, die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels bei einem Patienten zu erhöhen, der einer
/32
sdbhen Behandlung bedarf. Dazu wird dem Patenten eine wirksame Menge einer erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung oder eines pharmakologisch verträglichen Säure-Additions-Salzes davon verabreicht. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen üblicherweise oral oder parenteral in zahlreichen verschiedenen Do.sierungsformen verabreicht.
Es können feste Arzneimittel zur oralen Verabreichung wie Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate angewandt werden. Bei derartigen fasten Mittelnvdiü zumindest eine wirksame Verbindung mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel wie Stärke, Calciumcarbonat, Sacharose oder Lactose vermischt. Diese Mittel können auch zusätzliche Substanzen neben den inerten Verdünnungsmitteln !zum Beispiel Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Talkum und ähnliches enthalten.
Flüssige Mittel zur'oralen Verabreichung umfassen pharmakologisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten,wie sie üblicherweise angewandt werden wie Wasser oder flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Mittel auch Zusätze bzw. Adjuvantien enthalten, wie Netz- und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel. Ebenfalls zur oralen Verabreichung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen geeignet sind Kapseln aus einem absorbierbaren Material wie Gelatine, die den Wirkstoff'enthalten, zusammen mit weiteren Verdünnungsmitteln oder Exzipientien oder allein.
Mittel zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wässrige, wässrig-organische und organische Lö-
/33
3 27 0 7
sungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat. Diese Mittel können auch Adjuvatien wie Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Sie können sterilisiert werden zum Beispiel durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Zusatz von Sterilisationsmitteln zu dem Arzneimittel, durch Bestrahlung· oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Mitteln hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Anwendung gelöst werden.
Der prozentuale Gehalt an Wirkstoff in den Mitteln kann variieren, so daß eine geeignete Dosierung erreicht wi±*d. Die einem Patienten verabreichte Dosis ist variabel und hängt von der klinischen Beurteilung bzw. dem Zustand des Patienten ab, wobei die folgenden Kriterien berücksichtigt werden: Art der Verabreichung, Dauer der Behandlung,
Größe und Zustand des Patenten , Wirksamkeit der Verbindung und Ansprechen des Patienten auf die Verbindung. Eine wirksame Dosis der Verbindung kann so nur vom Arzt bestimmt werden, der alle diese Kriterien berücksichtigt.
/34
3 27 0 7-24-
Besonders günstige erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind neben den in den Beispielen angegebenen:
4,5-Dihydro-6-/4"-/2- (IH-imidazol-1 -yl) e thyl7 phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 4 ,5~Dihydro-6-/5- (1 H-inudazol-1 -yl-roethyl)phenyl7 -3 (2H)-pyridazinon; 4, 5-Dihydro-6-/Zi- (2-me thyl sulf iny 1-1 H-lmida zol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-/Zi-(2-m'ethylsulfonyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 6-^-^2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl7phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 6-/5_(iH-Imidazol-1-yl-methyl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 6-/5-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 6-/5_(4H-1,2,4-Triazol-4-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 6-/Zf-(IH-Eyrrol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 6_/2+_(4_Hydroxymethyl-1H-imidazol-1~yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 6-/5-(2-Methylthio-1H-imidazol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon; 6-/Zf-(2-Methylsulfinyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl7-3 (2H) -rpyridazinon; 6-/5-(2-Methylsulfonyl-IH-imidazol-1-yl)phenyl7-3(2H)-pyridazinon; und 6-/5- (1 H-Imidazol-1 -yl )phenyl7-2-me thyl-3 (-2H) pyridazinon.
622427

Claims (1)

  1. 24327
    Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von substituierten 4,5-Dihydro-6-(substituierten)phenyl-3(2H)-pyridazinon-Verbindungen
    in der eine Doppel- oder Einfach-Bindung zwi-
    sehen zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp und FU jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind, Y ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe ist und A eine der unter a) bis e) angegebenen Bedeutungen hat und sich in 3- oder 4-Stellung des Phenylringes befindet:
    R1
    wobei
    /2
    3 27 0 7
    X = (CH2)n oder O(CH2)n+1 ist, η 1 - 4 bedeutet und R1, R1 und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeuten oder eine Gruppe der Formeln CHpOH, SCHx, SOCHx, SO0CHx (CH9)^NR11R1", wobei k 0 bis 2 ist und R'· und R1'' unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei die niedere Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; oder wenn sie an die 4- oder 5-Stellung des Imidazolringes gebunden sind, zusammen genommen werden können unter Bildung von i) einem 5-,6-, oder 7-gliedrigen Ring, der außerdem ein Stickstoffatom enthalten kann; ii) einem Benzolring, der gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy-, niederAlkyl- und niederAlkoxy- substituiert ist und iii) einem Pyridinring^ und deren pharmakologisch verträglichen Salze
    /2X
    R4
    wobei m + η = 3, R. ein Wass er stoff atom oder eLne niedere Alkylgruppe bedeutet, Z-CH2 oder NR^ ist, wobei R(- ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe oder CORr bedeutet, wobei R^ eine niedere Alkyl-ooder Arylgruppe ist, und deren pharmakologisch verträgliche Salze
    R.
    c) A =
    3 27 0 7
    in 3-Stellung des Phenylringes,
    wobei R1, R^ und R die unter a) angegebene Bedeutung haben, und deren pharmakologisch verträgliche Salzei
    5
    d) A=
    wobei i) X = L = Z = CH
    il) X = Z = N und L = CH
    iii) L=Z=N und X = CH
    und deren pharmakologisch verträgliche Salze:
    e) A hat die gleiche Bedeutung wie unter c) angegeben und befindet sich in 4-Stellung an dem Phenylring(und deren pharmakologisch verträgliche Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man eine substituierte j-Oxobenzol-buttersäure der Formel,
    ι R
    ({/ y—c c=o
    a ^=/ I Ah
    in der A, Y und.-R, die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel
    2A3 27 0 7
    H2N-NH R2
    in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls dehy-· drierte
    6227
DD82243270A 1981-09-17 1982-09-15 Verfahren zur herstellung von substituierten 4,5-dihydro-6-(substituierten)-phenyl-3(2h)-pyridazinon- und 6-(substituierten)phenyl-3(2h)-pyridazinon-verbindungen DD208615A5 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/302,181 US4353905A (en) 1981-09-17 1981-09-17 Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US40248882A 1982-07-27 1982-07-27
US40797382A 1982-08-13 1982-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD208615A5 true DD208615A5 (de) 1984-04-04

Family

ID=27404868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD82243270A DD208615A5 (de) 1981-09-17 1982-09-15 Verfahren zur herstellung von substituierten 4,5-dihydro-6-(substituierten)-phenyl-3(2h)-pyridazinon- und 6-(substituierten)phenyl-3(2h)-pyridazinon-verbindungen

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0075436B1 (de)
KR (1) KR880001623B1 (de)
AT (1) ATE18909T1 (de)
AU (1) AU563448B2 (de)
CA (1) CA1190548A (de)
DD (1) DD208615A5 (de)
DE (1) DE3270274D1 (de)
DK (1) DK414482A (de)
ES (1) ES8400414A1 (de)
FI (1) FI76084C (de)
GR (1) GR76999B (de)
HU (1) HU190412B (de)
IE (1) IE54101B1 (de)
IL (1) IL66815A (de)
NO (1) NO159595C (de)
NZ (1) NZ201929A (de)
PH (1) PH19332A (de)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3212304A1 (de) * 1982-04-02 1983-10-06 Nattermann A & Cie Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3241102A1 (de) * 1982-11-06 1984-05-10 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
DE3321012A1 (de) * 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4599332A (en) * 1983-12-07 1986-07-08 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds
DE3401911A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3407509A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue arzneimittelkombination zur behandlung von bluthochdruck und thromboembolischen erkrankungen
US4584299A (en) * 1984-05-21 1986-04-22 Warner-Lambert Company Method of treating heart failure and medicaments therefor
DE3425632A1 (de) * 1984-07-12 1986-01-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen (pyrrol-1-yl)-phenyl-dihydropyridazinone, ihre herstellung und verwendung
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
IL79280A (en) * 1985-07-05 1990-07-12 Smith Kline French Lab 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4783463A (en) * 1985-10-23 1988-11-08 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4826835A (en) * 1985-10-23 1989-05-02 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
DE3600275A1 (de) * 1986-01-08 1987-07-09 Basf Ag Substituierte pyrrol-1-ylphenyldihydropyridazinone, ihre herstellung und verwendung
DE3626865A1 (de) * 1986-08-08 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4888169A (en) * 1986-10-14 1989-12-19 Norden Laboratories, Inc. Bordetella Bronchiseptica vaccine
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
EP0326307B1 (de) * 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3804490A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3826855A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-15 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3913597A1 (de) * 1989-04-25 1990-11-08 Heumann Pharma Gmbh & Co Diazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1598348A1 (de) 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyridazinonderivate als CDK2-Inhibitoren
EP1604988A1 (de) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinonderivate, Methoden, um selbige herzustellen, und ihre Verwendung als Pharmazeutika
TWI375669B (en) 2006-03-17 2012-11-01 Sumitomo Chemical Co Pyridazinone compound and use thereof
HRP20130044T1 (hr) 2006-07-25 2013-02-28 Cephalon, Inc. Derivati piridizinona
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP4706758A3 (de) 2019-05-21 2026-05-06 Ardelyx, Inc. Verfahren zur hemmung des phosphattransports

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1383906A (en) * 1971-02-22 1974-02-12 Bdh Pharmaceuticals Ltd Pyridazinones
BE790106A (fr) * 1971-10-14 1973-04-13 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
DE3130251A1 (de) * 1981-07-31 1983-02-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0075436B1 (de) 1986-04-02
FI823184L (fi) 1983-03-18
FI823184A0 (fi) 1982-09-15
HU190412B (en) 1986-09-29
FI76084B (fi) 1988-05-31
ATE18909T1 (de) 1986-04-15
IL66815A (en) 1986-02-28
FI76084C (fi) 1988-09-09
CA1190548A (en) 1985-07-16
IL66815A0 (en) 1982-12-31
IE54101B1 (en) 1989-06-21
DE3270274D1 (en) 1986-05-07
EP0075436A1 (de) 1983-03-30
KR880001623B1 (ko) 1988-09-02
AU8840982A (en) 1983-03-24
NO823128L (no) 1983-03-18
ES515743A0 (es) 1983-10-16
AU563448B2 (en) 1987-07-09
NO159595B (no) 1988-10-10
NO159595C (no) 1989-01-18
GR76999B (de) 1984-09-04
PH19332A (en) 1986-03-20
ES8400414A1 (es) 1983-10-16
KR840001570A (ko) 1984-05-07
IE822250L (en) 1983-03-17
NZ201929A (en) 1985-11-08
DK414482A (da) 1983-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD208615A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 4,5-dihydro-6-(substituierten)-phenyl-3(2h)-pyridazinon- und 6-(substituierten)phenyl-3(2h)-pyridazinon-verbindungen
US4353905A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
EP0497852B1 (de) Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4397854A (en) Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
EP0196005B1 (de) Pyridazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4734415A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
US4602019A (en) Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents
DE69109090T2 (de) 2-substituierte 4,5-diphenylimidazole.
DE3789754T2 (de) Die Bildung von Lipid-peroxiden hemmende Zusammenstzung und dafür geeignete Verbindungen.
US4503061A (en) Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents
DE2427943A1 (de) Neue benzimidazole
EP0145019B1 (de) Pyridazinon-Derivate und deren Salze
EP0102227B1 (de) 2(1H)-Pyridinone, ihre Verwendung als cardiotonische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4847251A (en) Pyridazinone derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
EP0071102A1 (de) Neue Benztriazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0026321B1 (de) 6-Imidazol-1-yl-3-hydrazino-pyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4717730A (en) 4,5-dihydro-6-(substituted)phenyl-5-methyl-3-(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions containing the compounds as active components
DE69325934T2 (de) Substituierte Triazole als Angiotensin-II-Inhibitoren
US4971968A (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
EP0018542B1 (de) Phenothiazinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3605676A1 (de) Ergolinderivate und deren saeureadditionssalze
JPS63501218A (ja) ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途
US4607037A (en) Cardiotonic 2(1H)-pyridinones
WO1991002730A1 (de) Neue substituierte heterocyclische fünfringe, ihre herstellung und verwendung
AT358033B (de) Verfahren zur herstellung neuer imidazol- derivate und ihrer salze

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee