DD209451A5 - Verfahren zur herstellung von octahydrobenz(f)isochinoline - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Octahydrobenz (f) isochinoline mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden allgemeinen Formel oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, worin R tief1 Wasserstoff, C tief1-C tief4-Alkyl oder C tief1-C tief12 Alkanoyl ist, R tief2 fuer C tief 1-C tief2-Alkyl, C tief2-C tief6-Alkenyl oder Phenylalkyl steht, R tief3 Wasserstoff, C tief1-C tief8-Alkyl, C tief2-C tief6-Alkenylmethyl, (C tief3-C tief8-Cycloalkyl)methyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest oder aehnlichen Rest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen 5-Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom enthaelt, bedeutet, und R tief4 fuer C tief1-C tief8-Alkyl oder Wasserstoff steht, durch an sich bekannte Reduktion einer entsprechenden Verbindung, die in Stellung 4 eine Doppelbindung aufweist, oder sonstige an sich bekannte Umsetzungen entsprechender Ausgangsmaterialien. Bevorzugte hiernach erhaeltliche Verbindungen sind cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b- Octahydro-3,10b-dimethyl-benz(f)isochinolin-9-ol und cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-3-methyl-10b-propylbenz(f)isochinolin-9-ol. Die neuen Verbindungen sind analgetische Antagonisten mit aehnlichen Eigenschaften wie Meperidin, machen jedoch im Gegensatz dazu weniger abhaengig.

Description

25 452 7 L

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Octahydrobenz_/f/isochinoline.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es ist seit langem bekannt, daß geringfügige chemische Abwandlungen des Morphinmoleküls zu analgetischen Agonisten führen, die sich in ihrer Stärke und in ihren abhängig machenden Eigenschaften stark unterscheiden.

So ist beispielsweise Codein, nämlich der Methylether von Morphin, ein. verhältnismäßig milder analgetischer Agonist, bei dem die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Sucht (Abhängigkeit) nur gering ist. Im Gegensatz dazu ist Heroin, nämlich das Diacetylderivat von Morphin, ein starker Agonist mit einem äußerst hohen Abhängigkeitspotential. Ferner wurde von Pohl bereits··-im-Jahre 1915 gefunden, daß die sich durch Ersatz der N-Methylgruppe von Codein durch eine Allylgruppe ergebende Verbindung,

Ό ι* D

nämlich N-Allylnorcodein, ein Opiatantagonist" ist. Das im Jahre 1940 synthetisierte N-AlIylnormorphin oder Nalorphin verfügt über ein hohes spezifisches Vermögen zur Umkehr der Depressorwirkungen von Morphin. Andere einfache chemische Abwandlungen des Morphinmoleküls haben zu einer Reihe interessanter Arzneimittel geführt. Ein fruchtbares Forschungsgebiet auf der Suche nach besseren Analgetika mit hoher Wirkungsstärke und niedriger Suchtneigung war daher auf die chemische Abwandlung des Morphinmoleküls gerichtet.

Zusätzlich zur chemischen Abwandlung der Morphinringstruktur haben die Chemiker ein zweites verwandtes Forschungsgebiet entwickelt, nämlich die Herstellung von Verbindungen, die lediglich Teilstrukturen von Morphin enthalten, wobei sie ebenfalls das gleiche Ziel wie oben im Auge hatten, nämlich die Synthese verbesserter analgetischer Agonisten und/oder analgetischer Antagonisten mit günstigeren Eigenschaften. So läßt sich beispielsweise Meperidin, bei dem es sich um ein häufig verwen-' detes Analgetikum handelt, auch als Morphinteilstruktur schreiben, und gleiches gilt auch für die Benzomorphane und die Prodine. Es wurden auch viele andere Verbindungen mit Morphinteilstrukturen hergestellt, von denen einige über verbesserte Eigenschaften als analgetische Agonisten verfügen und andere, insbesondere die mit einer Allylgruppe an einem Ringstickstoff, Eigenschaften als Opiatantagonisten aufweisen. Man hatte gehofft, daß die Arbeiten mit der Morphintei!struktur zu einer Verbindung führen

^OKJ würden, die sowohl Eigenschaften als Opiatagonist als auch Opiatantagonist hat, weil die Eigenschaft als Opiatantagonist sicherstellen würde, daß die Verbindung über eine stark verringerte Abhängigkeitsneigung verfügen würde. . Zwei seit kurzem auf dem Markt befindliche Analgetika, nämlich Pentazocin und Phenazocin, haben sich nun sowohl als Antagonisten _als_ auch Agonisten erwiesen, obwohl sie immer noch .über ein gewisses Ausmaß an Opiatabhängigkeitsneigung verfügen.

/ r Λ «7 ?

-3- ««·*„/ «ϊ W &. ί -a*?

Vor kurzem sind zwei Gruppen an Isochinolinanalogen der Prodine und/oder der Bezomorphane hergestellt worden. In Can. J. Chem. 52, 2316 -(1974) wird die Herstellung mehrerer Octahydrobenz_/f/isochinoline beschrieben, die über eine analgetische Wirksamkeit verfügen sollen. Alle hergestellten und untersuchten Verbindungen sind in Stellung 10 b durch Hydroxy oder Acyloxy substituiert.

In Arch. Pharm. 312, 472 (1979) wird über die Herstellung und analgetische Wirksamkeit von Octahydrobenz/f/isochinolinen berichtet, die im Benzolring des Moleküls nicht substituiert sind.

Aufgabe der Erfindung:

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, neue substituierte Octahydrobenz_/f7isochinolinderivate zu schaffen, die als analgetische Mittel brauchbar sind, die sowohl über Eigenschaften als narkotische Agonisten als auch Antagonisten verfügen, und die ferner auch psychotrope Eigenschaften aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch neue Octahydrobenz/f/isochinoline der Formel I

oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin

5 2 7

Wasserstoff, C -C^-Alkyl oder Cj-C^-Alkanoyl ist,

R„ für C -C.-Alkyl, C„-C,.-Alkenyl oder

λ 14 /α

steht, wobei m für 1, 2 oder 3 steht, R- Wasserstoff, C₁-C₀-AHCyI, C_-C,-Alkenylmethyl,

j I ο Ι. σ

(C₃-C₈-CyClOaIlCyI) methyl,

-(CHs)_p-/-*_x v^· oder

Xr₇

bedeutet, worin ρ für 0, 1 oder 2 steht, 0 OH y für -C-, -CH-, -CH--, -0-, -S- oder -NH- steht,

mit der Maßgabe, daß ρ nur 2 sein kann, falls Y für -0-, -S- oder -NH- steht, und daß ferner ρ nicht OH ο sein kann, falls Y für -CH- steht,

Z für 0 oder S steht, für Cj-C.-Alkylthio, Nitro, Amino, Trifluormethyl,

Halogen steht,

Hydroxy, Wasserstoff, C -C.-Alkyl, C -C -Alkoxy oder

R Wasserstoff, C -C.-Alkyl, C -C.-Alkoxy oder Halogen

ist, 35

R_ ' "Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R. für C -Cg-Alkyl oder Wasserstoff steht,

r* / Γ* O *7

D 4 O L /

5 a» v und diese Verbindungen sind wertvolle analgetische und psychotrope Mittel.

Die neuen Octahydrobenz_/f7isochinoline der obigen allgemeinen Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze lassen sich dadurch herstellen, daß man

(a) eine Verbindung der Formel II

/VV

RiO

reduziert und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R. Wasserstoff ist oder

(b) eine Verbindung der Formel III 20

worin R₁ für C.-C.-Alkyl steht, mit einem Organometallreagens umsetzt und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R₄ für C.-Cg-Alkyl steht, oder

(c) eine Verbindung der obigen Formel III reduziert und so eine Verbindung der Forn Wasserstoff bedeutet, oder

^JU so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R.

(d) eine Verbindung der Formel I, worin R für C-C-AIkγ1 oder C₁ ^-C₁--Alkanpyl steht, hydrolysiert oder

' ' '' '

reduziert und so eine Verbindung bildet, worin R Wasserstoff bedeutet, oder

4 b I 7

(e) eine Verbindung der Formel I, worin R für H steht, acyliert oder alkyliert und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R Alkanoyl oder Alkyl bedeutet, oder

(f) eine Verbindung der Formel I, worin R für -C-OW

steht, wobei W für C -C.-Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, mit einer Base behandelt und so eine . Verbindung der Formel I bildet, worin R- Wasserstoff ist, oder

(g) eine Verbindung der Formel I, worin R_n. Wasserstoff ist, mit einem Alkylhalogenid oder mit einem Acylhalogenid unter anschließender Reduktion umsetzt und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R_ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und

(h) eine gemäß einer der Umsetzungen (a) bis (g) erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Die Angabe C -Cg-Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, und hierzu gehören beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Hexyl oder Octyl, und diese Angabe schließt auch die Angaben C -C.-Alkyl und C^-C.-Alkyl ein. Die Angabe C„-C_fi-Alkenylbezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoff-

atomen, wie Vinyl, Allyl, 4-Methyl-3-pentenyl oder 5-Hexenyl. Die Angabe C₂-C_fi-Alkenylmethyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkenylreste. mit 2 bis Kohlenstoffatomen, die an einen Methylrest gebunden sind, wie 2-Propenyl (Allyl), 2-Butenyl, 3-Butenyl oder 2-Pentenyl.

Die Angabe fC^-Cg-Cycloalkyl)methyl bezieht sich auf einen

Methylrest, der durch gesättigte^ alicyclische Ringe mit' 3 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie Cyclo-

254527 4

propylmethyl, Methylcyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexy!methyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl oder Cycloocty!methyl

5

Die Angabe C.-C.-Alkoxy bezieht sich auf die geradkettigen und verzweigtkettigen aliphatischen Etherreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy oder t-Butoxy.

Die Angabe C..-C --Alkanoyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige aliphatische Acylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pentanoyl, 4-Butyloctanoyl oder Lauroyl.

Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze unter Einschluß der quaternären Ammoniumsalze der Aminbasen der obigen Formel werden mit Säuren gebildet, und hierzu gehören beispielsweise Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder Phosphorsäure, und ferner auch Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie von aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen Sulfonsäuren und aromatischen Sulfonsäuren. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbare Salze sind Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogen-

phosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, ' .· '. . . ·

Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-

-«- 25 4 52 7 4 1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate/ Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate. Unter pharmazeutisch annehmbaren Salzen werden solche Salze verstanden, die sich zur chemotherapeutischen Behandlung warmblütiger Tiere eignen.

Zu den üblichen nichtreaktionsfähigen Lösungsmitteln, die zur Herstellung des Salzes aus der Base verwendet werden, gehören Aceton, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Ethylacetat. Quaternäre Salze lassen sich im allgemeinen in der gleichen Weise herstellen, indem man die Base mit einem Alkylsulfat oder Alkylhalogenid umsetzt, beispielsweise mit Methylsulfat, Methyliodid, Ethylbromid oder Propyliodid.

Die anorganischen Säuresalze, insbesondere die Hydrochloridsalze, sind bevorzugt.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, worin die einzelnen Substituenten folgende Bedeutungen haben:

(c) R = Methyl,

(a)	R1
(b)	R1
(c)
(d)	R3
(e)	R3
(f)	R3
(g)

₁₄ insbesondere Methyl, = Wasserstoff,

= n-Propyl,

= Wasserstoff,

= C -C -Alkyl, insbesondere Methyl, = Cj-C^-Alkeny!methyl, insbesondere 2-Propenyl

(Allyl), (h) -R---- -Cyc-lopropyimethyl-, - -- ·-·- —.-.

(i) R = —(CH2) -y—*( Q* / insbesondere 2-Phenyl-

* * Ra

ethyl und

(j) R₄ = Wasserstoff.

Besonders bevorzugt ^sind die Verbindungen, worin sich R₁O in Stellung 9 des Moleküls befindet.

Die Brückenkopfsubstituenten, nämlich das Wasserstoffatom in Stellung 4a und der Substituent R₂ in Stellung 10b, können entweder in eis- oder trans-Stellung zueinander angeordnet sein, und dies bedeutet, daß sich die beiden Substituenten auf der gleichen Seite des Octahydroisochinolinringsystems (cis-Stellung) oder an entgegengesetzten Seiten (trans-Stellung) befinden können. Ferner ist sowohl das in Stellung 4a befindliche Kohlenstoffatom als auch das in Stellung 10b befindliche Kohlenstoffatom asymmetrisch, so daß es für jede Verbindung vier optische Isomere gibt, die in Form von zwei optischen Isomerengemischen vorkommen, welche man als das cis-dl-Paar und das trans-dl-Paar bezeichnet. Die Formel I umfaßt daher sowohl die optischen Isomeren, die cis-dl- und trans-dl-Gemische als auch ihre einzelnen Enantiomorphen, da - soweit bisher bekannt ist alle einzelnen Isomeren und Isomerengemische als psychotrope Mittel und als analgetische Agonisten oder analgetische Antagonisten geeignet sind, obwohl große quantitative Unterschiede in der Stärke als Agonist oder Antagonist zwischen einzelnen Isomeren oder Racematen bestehen können. Die Verbindungen der Formel I, die cis-Konfiguration haben, sind jedoch bevorzugt, nämlich das cis-dl-Paar und die einzelnen cis-Isomeren, wie die cis-1-Verbindungen und die eis-d-Verbindungen. Hat R. eine andere Bedeutung als

- Wasserstoff-,. dann gibt _es. ein zusätzliches....Chiralitäts- ......

Zentrum. Beide hierdurch möglichen Isomeren und ihre Gemische gehören ebenfalls zur Erfindung.

- 1 ο -

η

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgendem Reaktionsschema I hergestellt.

- 11 Reaktionsschema I

ε;

ΑΛ

CH

HsO-U il I

VV

U il I

VV

^ί0\

• ·

CHsO-4

VV

CHa

CH

HsO-J- ίΙ Γ

VVf γ*

VV

I Γ

VV

CHc

Ri

VV

F Rs=CHs

R:

ΑΛ/

V V

I P

VV

OW CHsO

/V

-I- Il

VV

rf-H

ηο

4- il

4 l

VV

/νγ*

CHsC-I- Ii |^ΧΗ

VV

V V

- 12 - J K Λ h / / 'L

Im Reaktionsschema I haben die Substituenten R und R die oben angegebenen Bedeutungen, während R'₁ für C„-C -Alkyl oder C -C₁₉-Alkanoyl steht und W G -C -Alkyl, Benzyl oder Phenyl ist

5

Zur Herstellung des Methoxy-1-hydroxy-1-methyl-1,2,3, 4-tetrahydronaphthaiins (B) behandelt man ein Methoxy-1-. tetralon (A) in üblicher Weise mit einem Methyl-Grignard-Reagens. Die Behandlung des HydroxyZwischenprodukts (B) mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Toluol oder dergleichen, unter gleichzeitiger Entfernung von Wasser, gewöhnlich bei erhöhten Temperaturen, führt zu einer Abspaltung von Wasser und zur Bildung eines Methoxy-1-methy1-3,4-dihydronaphthalins (C). Durch Aminomethylierung dieses Zwischenprodukts mit zwei Äquivalenten Formaldehyd und dem entsprechenden R -Amin erhält man ein Methoxy-3-R-substituiertes-1,2,3,4,5,· 6-hexahydrobenz/_f/isochinolin (D) , das das für alle an-

2" schließenden Umwandlungen erforderliche Zwischenprodukt darstellt.

Durch Behandlung des Methoxy-3-R_-substituierten-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz/f?isochinolins (D) mit einer ° starken Base, wie n-Butyllithium, Natriumamid oder Methyllithium ,in einem verträglichen Lösungsmittel, wie Ethern, Tetrahydrofuran, Alkanen, wie Hexan, und dergleichen, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei 0⁰C bis -78°C, und anschließende Zugabe des erhaltenen

Anions zu einer Lösung des gewünschten R -Halogenids wird das entsprechende Methoxy-1Ob-R -substituierte-3-R_-substituierte-1 ,2,3,4,5,6,1 0b-hexahydrobenz/_f7 isochinolin

(E) gebildet. Zu geeigneten Gruppen R„ gehören die bereits oben angegebenen Gruppen, und geeignete Halogengruppen sind

Chlor, Brom und Iod. Zu geeigneten R^-Halogeniden für obige Reaktion gehören daher Methy ibromid, n~-Butyl iodid, "I so"- "" propylchlorid, EthyIbromid, 5-HexenyIbromid oder Methy1-iodid.

-13- 25 452 7 4 Die Reduktion des obigen Hexahydroderivats zum entsprechenden Methoxy-1 Ob-R^substituierten-S-R^substituierten-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-octahydrobenz/f7isochinolin (F) läßt sich nach irgendeiner der vielen dem Fachmann bekannten Methoden erreichen. Insbesondere läßt sich diese Reduktion durch Umsetzung mit Hydridreagenzien, wie Natriumborhydrid, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid erreichen, und zwar unter Verwendung der Verbindung in Form der freien Base .oder eines geeigneten Salzes hiervon, wie des Perchloratsalzes. Die Hydridreduktionsreaktibnen werden im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise von Ethern, wie Diethylether, Dipropylether, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether,oder von Alkoholen, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Gewünschtenfalls können dem Reaktionsgemisch auch schwache Säuren zugesetzt werden, wie Ameisensäure oder Essigsäure, da hierdurch die Reduktion effizienter wird. Ein bevorzugtes Reduktionsverfahren besteht beispielsweise in einer Behandlung des Hexahydroderivats mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, und in Anwesenheit einer Säure, wie Essigsäure. Diese Reaktion ergibt vorwiegend die bevorzugten erfindungsgemäßen cis-Verbindungen. Die Menge an verwendetem Reduktionsmittel kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken. Im allgemeinen wird ein Überschuß an Reduktionsmittel gegenüber dem Hexahydroderivat verwendet, normalerweise ein Überschuß von etwa 1 bis etwa 10 Mol, wobei gewünschtenfalls jedoch auch mit einer größeren oder geringeren Menge

^^U gearbeitet werden kann. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von unter etwa 180⁰C durchgeführt, obwohl die genaue Temperatur nicht kritisch ist. Vorzugsweise werden die Reaktanten miteinander vermischt, während man die Temperatur auf etwa O⁰C bis etwa 20⁰C hält. Nach

Vereinigung der Reaktanten: wird die Temperatur erhöht,

vorzugsweise auf-eine Temperatur- von etwa 50 bis etwa-150⁰C.

Die Reduktion ist normalerweise innerhalb von etwa 1 bis

_ ₁₄ _ O4DZ/ 4

•j etwa 4 Stunden beendet- Das Produkt läßt sich gewinnen, indem man das Reaktionsgemisch alkalisch stellt, beispielsweise durch Zugabe einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, und das wässrige

c alkalische Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, wie Diethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan.

Die Reduktion der Hexahydroverbindung (E) läßt sich wahl-

IQ weise auch durch Hydrierung erreichen. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Methanol, Wasser oder Ν,Ν-Dimethylformamid, unter neutralen, sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt. Das jeweils verwendete Lösungs-

]5 mittel ist nicht kritisch, wobei jedoch vorzugsweise ein Lösungsmittel gewählt wird, in dem das Hexahydroderivat wenigstens teilweise löslich ist. Die Hydrierung wird in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators durchgeführt, wie beispielsweise Raney-Nickel, Platinoxid, Platin oder Palladium auf einem geeigneten Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat. Die besonderen Reaktionsbedingungen sind für das Verfahren nicht kritisch, wobei die Hydrierung im allgemeinen jedoch bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 200⁰C und einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis etwa 7 bar durchgeführt wird. Der für die Umsetzung jeweils verwendete besondere Katalysator kann in gewissem Ausmaß das erhaltene jeweilige Octahydroisomere bestimmen. Wird die Hydrierung in Anwesenheit von Palladium-auf-Kohle durchgeführt, dann handelt es sich bei der erhaltenen Octahydroverbindung vorwiegend um das cis-Isomere. Gemische aus eis- und trans-Verbindungen können gewünschtenfalls unter Anwendung herkömmlicher Techniken aufgetrennt werden, beispielsweise durch Destillation, Gasflüssigkeitschromatographie, Hochdruckflüssigkeitschromatographie,. Festflüssigkeitschromatographie oder Kristallisation. Auf diese .. Weise werden die Verbindungen hergestellt, bei denen R. und R_ jeweils Methyl bedeuten. Diese Verbindungen eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der anderen

ι erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Verbindungen der Struktur (G) werden beispielsweise hergestellt, indem man die Methoxygruppe unter Anwendung bekannter Methoden, beispielsweise mit Bromwasserstoff säure und Essigsäure oder Bortribromid, abspaltet und so das entsprechende Phenol bildet- Solche Methoden zur Etherspaltung sind allgemein bekannt, und es wird hierzu beispielsweise auf US-PS 3 324 139 hingewiesen. Die Phenol-

]q verbindungen eignen sich als analgetische Mittel und dienen ferner auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der C₁-C.-Alkyletherderivate. Diese Phenole können mit C₁-C.-Alky!halogeniden, worin die Angaben C₁-C.-Alkyl und Halogen die bereits genannten Bedeutungen haben, gegebenen-

]5 falls in Anwesenheit eines Säurebindemittels, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Magnesiumhydroxid, alkyliert werden, wodurch man zum entsprechenden R¹ -substituierten-3-methyl-iOb-R_-substituierten Produkt (H) gelangt. Hierzu verrührt man gewöhnlich äquimolare Mengen des Phenols und des Alkylierungsmittels miteinander, vorzugsweise in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, beispielsweise einem Amid, wie Diethy!formamid oder Diethylacetamid, oder einem SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von etwa 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur der Lösung, vorzugsweise etwa bei Umgebungstemperatur. Die Alkanoylderivate werden in ähnlicher Weise hergestellt durch Einwirkung eines geeigneten C₁-C₁^-Alkanoylhalogenids auf das Phenol, wodurch man ebenfalls zu Verbindungen der Struktur (H) gelangt.

Wahlweise kann man die entsprechenden Methoxy-3-methyl-1Ob-R₂-substituierten-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-octahydrobenz_/f 7-isochinoline (F, R = Methyl) auch zur entsprechenden 3-Wasserstof!verbindung (K) demethylieren, indem man die Verbindung F mit einem Halogenformiat behandelt und so ein Carbamat bildet (J, W = C -C.-Alkyl., Benzyl oder Phenyl), durch dessen Behandlung mit einer Base man ein sekundäres Amin (K) erhält. Diese Reaktionsart wird im

-16 - I b 4 b I I 4 einzelnen in J. Med. Chem. 15, 208 (1972) beschrieben. Hierzu setzt man beispielsweise ein Halogenformiat, wie Phenylchlorformiat, Ethylbromformiat oder Benzylchlorformiat, mit einem tertiären Amin/ beispielsweise im vorliegenden Fall einem 3-Methylisochinolinderivat, um, wodurch man ein Carbamat erhält. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton oder Ethylacetat. Die Temperatur wird gewöhnlich auf unter etwa 200⁰C gehalten, und die Umsetzung ist praktisch innerhalb von etwa 1 bis 5 Stunden beendet. Das als Produkt erhaltene Carbamat (J) kann durch einfache Verdampfung des Reaktionslösungsmittels isoliert werden, und eine weitere Reinigung des Produkts ist im allgemeinen nicht erforderlieh. Die Überführung des Carbamats (J) in die 3-WasserstoffVerbindung erfolgt durch Einwirkung einer geeigneten Base, wie wässrigem Natriumhydroxid oder wässrigem Kaliumcarbonat. Zum Auflösen des Carbamats versetzt man das Reaktionsgemisch normalerweise mit einem geeigneten organisehen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Ethanol oder Methanol, oder Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Hydrolysereaktion ist im allgemeinen innerhalb von etwa 12 bis 36 Stunden beendet, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 150.⁰C durchgeführt wird. Das Produkt kann durch Extraktion des wässrigen Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Methylenchlorid, isoliert werden. Die unsubstituierte Verbindung

(K) läßt sich durch Methoden weiter reinigen, wie durch

Chromatographie, Kristallisation oder Destillation.

Diese 3-Wasserstoffverbindungen (K) sind brauchbare analgetische Mittel. Sie können ferner auch in üblicher Weise in die entsprechenden Methoxy-3-R_,-substituierten-

-

10b-R₂-substituierten-1,2,3,4,43,5,6,1Ob-octahydrobenz/f/-

— -isochinoline (L)--überführt werden, oder man kann von ihnen

unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure/Essigsäure die Methoxyfunktion unter Bildung des Phenols (M) abspalten.

-17- 25 45 2? 4

^ Das Phenol (M) kann dann in der oben beschriebenen Weise in Stellung 3 mit einem R -Halogenid alkyliert werden, wodurch man zu einer Verbindung (N) gelangt, die sich gewünsentenfalls durch anschließende Alkylierung an der Phenolstellung mit einem R' -Halogenid in eine Verbindung (P) überführen läßt.'

Die Alkylierung eines Phenolderivats (R = Wasserstoff) und des Großteils der 3-Wasserstoffderivate (R^ = Wasser-

stoff) kann in üblicher Weise mit geeigneten Alkylhalogeniden in Anwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Hierzu werden die Reaktanten im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen,, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, miteinander vermischt. Zu normalerweise

'5 verwendeten Lösungsmitteln gehören Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch mit einer Base versetzt, die als Säurebindemittel wirkt. Zu typischen Basen gehören Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat,

^" Magnesiumhydroxid oder Triethylamin . Die Alkylierung ist im allgemeinen nach etwa 1 bis etwa 16 Stunden beendet, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 20 bis 120⁰C durchgeführt wird. Die Produkte werden unter Anwendung üblicher Methoden isoliert und gewünschtenfalIs weiter gereinigt. Bedeuten beide Substituenten R und R„ jeweils Wasserstoff, dann läßt sich die Stellung 3 mit einem Äquivalent eines Halogenids selektiv alkylieren, wobei es jedoch auch zu einer Alkylierung an der Phenolstellung kommt, wenn man

mit mehr als einem Äquivalent an Halogenid, arbeitet. 30

Bestimmte Substituenten R_ lassen sich zusätzlich einführen, indem man das 3-Wasserstofflerivat zuerst mit einem geeigneten Acy!halogenid behandelt und das erhaltene Carbamat dann reduziert. Dieses Verfahren kann dann angewandt werden, wenn man eine zum Stickstoffatom benachbar- --— ~te- "Methylengruppe"'"haben möchte. So" lassen'"sich' beispielsweise (C^-Cg-Cycloalkyl)methylverbindungen ausgehend von einem C^-Cg-Cycloalkylcarbonsäurehalogenid und durch an-

] schließende Reduktion herstellen. Die 2-Phenylethylfunktion kann unter Verwendung eines Phenylacetylhalogenids und durch anschließende Reduktion eingeführt werden. Hierzu setzt man das Carbonsäurechlorid normalerweise in Anwesenc heit eines Säurebindemittels, wie Triethylamin oder Natriumbicarbonat, in einem verträglichen Lösungsmittel, wie Benzol/ Dimethylformamid oder Dioxan, um. Das Carbamatzwischeriprodukt kann isoliert und unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran

IQ zur Methylenverbindung reduziert werden. In ähnlicher Weise lassen sich auch die R -Substituenten, worin Y für

-C- steht, durch teilweise oder gesamte Reduktion des Ketons in die entsprechenden Alkoholverbindungen und

J5 Methylenverbindungen überführen.

Beim Reaktionsschema I sind alle vier Methoxytetralone (A) im Handel erhältlich, so daß man hieraus zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Methoxyverbindungen (F) gelangt. Auf diese Weise hat man durch Spaltung zum entsprechenden Phenol und anschließende Alkylierung oder Acylierung ein wirksames Syntheseverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen R' -substituierten Verbindungen. Bei dieser Reaktionsfolge lassen sich als Ausgangsmaterialien selbstverständlich auch andere Alkoxytetralone verwenden, wodurch man direkt zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen gelangt. Die entsprechenden Hydroxy- oder Acyloxyverbindungen von (A) können nicht als Ausgangsmaterialien verwendet werden, weil hierbei Nebenreaktionen.auftreten.

Das Reaktionsschema I beschreibt die Herstellung der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R Wasserstoff bedeutet. Bei der bevorzugten Reduktion der Verbindungen der Struktur (E) mit Natriumbo.rhydrid verwendet man gewöhnlich die. Salzform...von..._.(. E )__Α. ..und_..zw.ar._insbesojnd.exa...das.._i

Perchloratsalz.. Diese Umsetzung geht formelmäßig aus dem folgenden Reaktionsschema II hervor.

Reaktionsschema II

11

N-Ra

CH

η=οΧ ι I

Säure

• c ·

>IöO-4- I I Ή Q

VY

NaBH-i.

R₄MgX oder R4L1

VV

Durch Behandlung der Verbindung (E) mit Säure kommt es zu einer Verschiebung der Doppelbindung unter Bildung der Iminiumverbindung (Q), durch deren Behandlung mit Natriumborhydrid in der oben beschriebenen Weise man zur Verbindung (F) gelangt. Wahlweise kann man die Verbindung (Q) auch mit einem Grignard-Reagens (R₄MgX) oder mit einem Lith'iumreagens (R.Li) , worin R. und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben, in üblicher Weise umsetzen,-wodurch man zu den erfindungsgemäßen 4-R₄-substituierten Verbindungen (S) gelangt- Diese Verbindungen können genauso weiterbehandelt werden, wie dies aus dem Reaktionsschema I hervorgeht (so daß sie beispielsweise einer Demethylierung, Etherspaltung, Alkylierung oder Acylierung unterzogen werden können),wodurch man zu den anderen R -substituierten . erfindungsgemäßen Verbindungen gelangt.

Beispiele für typische erfindungsgemäße Octahydrobenz^/f/-isochinoline sind folgende:

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-isopropyl-9-isopropoxy-1Ob-5. methylbenz_/f7isochinolin,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3,4-dimethyl-1Ob-propylbenz/f7-isochinolin-9-ol,

1/2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-S-cyclohexylmethyl-e-nbutoxy-10b-ethylbenz/f7isochinolin,

1 ,2,3,.4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(2-phenoxyethyl)-1Obmethylbenz_/f/isochinolin-7-ol,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-9-methoxy-iOb-n-butylbenz_/f7-isochinolin-hydrochlorid,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-4-butyl-9-acetoxy-1Ob-ethylbenz_/f /isochinoline . .

1,2,3,4,4a,5,6,TOb-Octahydro-3-(2-butenyl)-1Ob-isopropylbenz_/f /isochinolin-1 0-ol,

1 ,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-4-isopropyl-9-ethoxy-1Ob-(4-methyl-3-pentenyl)benz_/f7isochinolin,

1 ,2 ,3,4 ,4a, 5 , 6,1 Ob-Octahydrq-S-cyclopropylinethyl-S-s-

butoxy-1 0b-ethylbenz/_f7isochinolin-s.ulfat / 30

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-1O-ethoxy-10b-n-propylbenz_/f 7 isochinolin,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-cyclohepty!methyl-7-npropoxy-10b-n-butylbenz/f7isochinolin,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(3-butenyl)-T0b-s-butylbenz/f/isochinolin-9-ol,

1 ,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-hexyl-4-methyl-9-methoxy-1 Ob-ethylbenz/f/isochinolin-hydrochlorid,

1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-Octahydro-3-{4-methylcyclohexylmethyl)-10-ethoxy-10b-t-butylbenz_/f7isochinolin,

1,2,3,4,43,5,6,1Ob-Octahydro-3-/3-(3,4-dichlorphenyl)-propy 3./-9-methoxy-1 0b-propylbenz/f7isochinolin,

i,2,3,4,4ä,5,6,1Ob-Octahydro-1Ob-benzylbenz/f7isochinolin-8-ol,

1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-Octahydro-1 0-acetoxy-1 Ob-methylbenz_/f 7~ isochinolin,

15- . - - ·- · .

1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-Octahydro-10b- (3-phenylpropyl) benz/f ~/-isOchinolin-9-ol,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-/2- (2,4-dihydroxyphenyl)-ethyl/-1Ob-(3-phenylpropyl)benz/f7isochinolin-7-ol,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(4-trifluormethylbenzyl)-8-ethoxy-10b-methylbenz/f7isochinolin,

1,2,3, 4,4a ,5,6,1 Ob-Octahydro-3-/2- (5-methyl-2-furyl) ethy]./-1Ob-hexylbenz/f7isochinolin-9-ol,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-methyl-4-ethyl-1Ob-hexylbenz/f 7isochinolin-8-ol, 30

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-benzy1-10-acetoxy-1Oboctylbenz/f7isochinolin,

1 , 2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-/2-(2-furylmercapto)ethyl/-

or _

7-propionyloxy-10b-ethylbenz/f7isochinolin,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-4-methyl-9-methoxy-1Ob-(2-phenylethyl)7

17 4

- 22 - £ O 4

j 1,2,3,4,4a ,5,6,1 0b-Octahydro-3-/3- (3-methoxy-4-chlorphenyl)-propy_l/-8-formoyl-10b-(5-hexenyl) benz_/f7isochinolin,

1,2,3,4,4a,5,6,1 0b-Octahydro-3-/2- (4-chloranilino)-ethyl/-c 4 ,1 Ob-dimethylbenz_/f /isochinolin-7-ol,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-/2-(2—hhienyl)ethyl/-4-ethyl-7-methoxy-1 Ob-methylbenz_/f/isochinolin,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(3-methylbenzyl)-1Ob-methylbenz/f7isochinolin-9-O1,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-4-methyl-8-methoxy-1Ob-ally1-benz7f7isochinolin,

1 ,2 ,3, 4, 4a, 5, 6,1 Ob-Octahydro-3- {2-methoxy-.4-methylπιercaptobenzyl) -8-octanoyloxy-1 Ob- (3-butenyl) benz_/f7isochinolin,

1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-3-/2-(4-aminophenyl)ethyl/-9-ethoxy-10b^methylbenz_J/f7isochinolin,

1 ,2 , 3 , 4 , 4a, 5 ,6 ,1 Ob-Octahydro-3-/_ (2-f ury 1) methyjV-1 Obally lbenz_/f /isochinolin-9-ol,

1,2,3,4,43,5,6,1Ob-Octahydro-4-ethyl-1Ob-methylbenz/f7-isochinolin-7-ol-maleat,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-S-cyclobutylmethyl-g-propoxy-1 Ob-(2-propenyl)benz/_f7isochinolin-benzoat, 30

1,2,3,4,4 a, 5,6,1 Ob-Octahydro-4-propy 1-1 Ob-n-propylbenz/.f7~ isochinolin-8-ol-propionat,

1,2,3,4,4 a, 5,6,1Ob-Octahydro-3-benzyl-9-methoxy-1Ob-ethy1-benz/^f/isochinolin-lactat,

1 ,2,3,4,4 a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(2-pheny!ethyl)-10-isopropoxy-1 0b-propylbenz_/f7isochinolin,

-"- ^b4 b LI 4 1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-Ί Ob-methylbenz/f7isochinolin-9-ol-hydroiodid,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-S-cyclohexylmethyl^-ethyl-9-lauroyloxy-10b-propylbenz_/f7isochinolin,

1,2,3,4,43,5,6,1Ob-Octahydro-3->-octyl-4-hepty 1-8-(4-butyloctanoyloxy)-1 Ob- (5-hexenyl)benz_/f7isochinolin,

1,2,3,4,4 a, 5,6,1Ob-Octahydro-3-cyclopenty!methyl-10~butanoyioxy-1 Ob-n-butylbenz^/f /isochinolin,

1 ,2,3,4,43,5,6,1 Ob-Octahydro- 1.0b-propy lbenz_/f 7isochinolin-

9-ol, 15

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3,4-dimethyl-1Ob-ethylbenz/f7-isochinolin-8-ol-toluolsulfonat,

1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-4-methyl-9-methoxy-1Ob-n-2" butylbenz_/f7isochinolin,

1 ,2,3,4,4 a,5,6,1Ob-Octahydro-3,1Ob-diethyl-7-isopropoxybenz^f/isochinolin und

1,2,3,4,43,5,6,1Ob-Octahydro-4,1Ob-dimethylbenz_/f7isochinolin-9-ol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle psychotrope und analgetische Mittel zur Behandlung von Tieren,

die unter Schmerzzuständen leiden. Die analgetische Stärke der Verbindungen der Formel I ist mit der Stärke von Meperidin vergleichbar, wie sich beispielsweise anhand des üblichen Krütnmversuchs an der Maus zeigen läßt. Die Verbindungen sind bei der Untersuchung an der Maus nicht

morphinartig und zeigen narkotische antagonistenartige

- · Eigenschaften. · -

-²⁴ - 2 5 4 b Z / 4 Die analgetische Wirksamkeit einer Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen ist durch den üblichen Schwanzreflexversuch an der Ratte und Krümmversuch an der Maus gezeigt worden. Ein solches Krümmen äußert sich in einer Kontraktion der Abdominalmuskulatur, einem Strecken der Hinterpfoten und einer Drehung des Rumpfes, und für diese Versuche verwendet man übliche männliche weiße Mäuse vom Stamm Cox. Man läßt die Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 24 g über Nacht hungern und gibt ihnen dann mit einer Magensonde die zu untersuchende Verbindung in einer Akaziesuspension (5%-ig) 60 Minuten, bevor man das Krümmen durch intraperitoneale Verabreichung von Essigsäure (0,60%-ig) einleitet. Jede Behandlungsgruppe besteht aus fünf Mäusen. Die Gesamtanzahl an Krümmungen bei jeder Behandlungsgruppe bestimmt man während einer 10- Minuten dauernden Beobachtungszeit, die 5 Minuten nach Verabreichung der Essigsäure beginnt. Bei Kontrollgruppen ergeben sich während der Beobachtungsdauer insgesamt 40 bis 60 Krümmungen. Die unter Verwendung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Die beim Krümmversuch an der Maus erhaltenen Ergebnisse sind darin als die wirksame Dosis in mg/kg der jeweils untersuchten Verbindung angegeben, die für eine Hemmung des eingeleiteten Krümmens bei den Versuchstieren um 50 % (ED .-Wert) erforderlich ist. Die Ergebnisse sind sowohl für eine subkutane als auch eine orale Verabfolgung der jeweils untersuchten Verbindung im Vergleich zur Bezugsverbindung Meperidin dargestellt.

Verbindung von Beispiel Nr.

Tabelle I Krümmversuch an

der Maus .

ED -Werte subkutan oral

1	10	15
2	10	11
3	2,3	7,2
4	4,5	13
5	62	80
6	> 80	>80
7	80	>80
8	15	>80
9	32	>80
10	' 5,2	38,2
11	62	>80
12	12	45
13	34	73·
14	78	>80
Meperidin	2,8	21

Zur Erfindung gehören ferner auch pharmazeutische Formulierungen, die Verbindungen mit der obigen Formel enthalten« Solche Formulierungen eignen sich zur Behandlung von, Schmerzzuständen bei warmblütigen Tieren. Formulierungen dieser Art enthalten eine analgetisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit irgendeiner Anzahl an pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen

QQ und Trägern. Zu typischen, bei solchen Formulierungen gewöhnlich verwendeten Verdünnungsmitteln gehören Lactose, Saccharose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Calciumsulfat oder Natriumbenzoat. Typische Formulierungen enthalten etwa 1 bis etwa 30 Gewichtsprozent Wirkstoff. Die Formulierungen können zu Tabletten verpreßt oder in

-- " " Gelatine-kapseln abgefüllt sein, damit sie sich bequem oral verabreichen lassen. Wahlweise können die Formulierungen auch in sterilem Wasser oder in Kochsalzlösung

4 S Z- /

gelöst und in einem geeigneten Fläschchen abgefüllt sein, so daß sie sich bequem intravenös oder intramuskulär verabreichen lassen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichen sich durch eine wertvolle analgetische Wirksamkeit aus, und sie eignen sich daher zur Behandlung von Schmerζzuständen. Zur Erfindung gehört demnach auch ein Behandlungsverfahren zum Schmerzfreimachen von Tieren durch Verabreichung einer analgetisch wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung. Typische herkömmlich verabreichte Dosen betragen etwa 0,5 bis. etwa 350 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Tieres. Eine bevorzugte Dosis liegt zwischen etwa 1,0 und etwa 50 mg/kg. Zur Durchführung der Behandlung kann man eine analgetische erfindungsgemäße Verbindung oral oder parenteral verabreichen. Zu den bevorzugten Verabreichungsarten gehören die oralen und intramuskulären Verabreichungen. Gewünschtenfalls lassen sich die geeignet formulierten Wirkstoffe auch durch subkutane Verabreichung anwenden. Für eine solche Behandlung verabreicht man beispielsweise eine Formulierung aus etwa 50 mg 1 ,2 ,-3,4,43,5,6 ,IOb-Octahydro-9-methoxy-i Ob-n-propyl— benz_/f7isochinolin-hydrochlorid in Form einer Lösung in etwa 1 ml einer Kochsalzlösung ein- bis viermal täglich an den jeweiligen Rezipienten, der unter Schmerzzuständen leidet und mit einem Analgetikum behandelt werden muß.

Ausführungsbeispiele.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, die jedoch nicht als beschränkend aufzufassen sind.

Herstellung T

1-Hydroxy-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Eine Lösung von 208,8 g (1,2 Mol) 7-Methoxy-1-tetralon in 1800 ml wasserfreiem Ether wird tropfenweise zu einer Lösung von 178,8 g (1,5 Mol) Methylmagnesiumbromid in 500 ml wasserfreiem Ether gegeben. Nach Zusatz der gesamten Lösung erhitzt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf Rückflußtemperatur, worauf man die Umsetzung durch Zugabe von 250 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung abbricht. Die erhaltenen Schichten werden voneinander getrennt,, und die organische Schicht wird zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich

]_5 über Kaliumcarbonat, getrocknet. Durch anschließendes Eindampfen der Lösung zur Trockne gelangt man zu 198,0 g eines lohfarbenen Feststoffes. Die Umkristallisation dieses ; Feststoffs aus Hexan ergibt 189,4 g des Titelprodukts in Form eines lohfarbenen Feststoffs, der bei etwa 75 bis 77°C

. schmilzt.

Analyse f.ür G. ₂H-JgQ₂ ^: - - ·

Berechnet: C 74,97; H 8,39; Gefunden: C 74,68; H 8,12.

Herstellung 2 3Q 1-Methyl-7-methoxy-3,4-dihydronaphthalin

Eine Lösung von 367,2 g (1,9 Mol) 1-Hydroxy-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 4,0 g p-Toluolsulfonsäure in 4 1 Toluol wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei man das entstehende Wasser mit · — -einer- -Dean—Stark-Fa-lle- auf fängt;. Das -Reaktionsgemi-sch- wird dann mehrmals mit Wasser gewaschen, worauf sich ein Waschen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung anschließt.

Die organische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 345,8 g einer braunen Flüssigkeit gelangt. Durch. Vakuumdestillation dieser Flüssigkeit bei 84 bis 86°C und einem Druck von 0,1 mm Hg gelangt man zu 310,1 g des Titelprodukts in Form einer farblosen Flüssigkeit.

Analyse für C-H .0:

Berechnet: C 82,72; H 8,10; Gefunden: C 83,02; H 7,98.

Herstellung 3

' ...

1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-9-methoxybenz_/f 7isochinolin

Eine Lösung von 141,1 g (0,81 Mol) 1-Methyl-7-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und 263,0 g einer 37%-igen Lösung von Formaldehyd '{3,24 Mol) in 700 ml Essigsäure wird unter Rühren 30 Minuten auf 65 bis 70⁰C erhitzt. Man hält die Temperatur auf unter 70⁰C und gibt während dieser Zeit 125,8 g (1,86 Mol) Methylaminhydrochlorid zu, worauf man das Gemisch noch 3 Stunden bei 70⁰C rührt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 1 Eis-Wasser verdünnt und dreimal mit je 500 ml Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit etwa 50 0 ml 50%-igem Natriumhydroxid basisch gestellt und dann mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 163,8 g eines gelben Öls gelangt. Durch Vakuumdestillation des Öls bei 0,01 mm Hg zwischen 150 und 205⁰C gelangt man zu 96,2 g des Titelprodukts in Form eines gelben Öls. Unter Verwendung von etherischem Chlorwasserstoff wird das Hydrochloridsalz hergestellt. Nach Verdampfung des

Lösungsmittels und - ümkristallisation -aus-Ether/Ethano-l _-

gelangt man zum Hydrochlorid des Titelprodukts, das bei etwa 229 bis 232°C schmilzt.

Analyse für C₁₅H₁₉NO-HCl:

Berechnet: C 67,99; H 7,59; N 5,27; Gefunden: C 67,99; H 7,39; N 5,07.

Herstellung 4

1,2,3,5,6,1Ob-Hexahydro-3,10b-dimethyl-9-methoxybenz_/f7-isochinolin

Eine. 1,6-molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan. (118,8 ml, 0,190 Mol) gibt man langsam zu einer Lösung von 29,2 g (0,127 Mol) trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Die erhaltene Lösung wird .langsam., zu einer Lösung von 24,1 g (0,25 4 Mol) Methylbromid gegeben, das man vorher in 400 ml Ether von -75⁰C kondensiert hat. Die Temperatur während der Zugabe wird über die einstündige Umsetzungszeit auf unter -6O⁰C gehalten. Das

2Q Reaktionsgemisch wird dann mit 50 0 ml Ether und 500, ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt. Das Gemisch wird mehrmals mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden mit "Wasser gewaschen- Die organische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet.und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 23,4 g eines gelbbraunen Öls gelangt. Durch Vakuumdestillation des Öls bei 0,03 mm Hg zwischen 117 und 135⁰C erhält man 19,2 g (Ausbeute = 62 %) des Titelprodukts als gelbes Öl. Man bildet das Per-

QQ chloratsalz und löst dieses in Ethylacetat/Ethanol. Nach Abkühlen erhält man durch Filtration 16,2 g des Perchloratsalzes als grauen Feststoff, der bei etwa 172 bis 174°C schmilzt.

Analyse für

Berechnet: C 56,06; H 6,18; N 4,09; Gefunden: C 56,30; H 6,42; N. 3,84.

- 30 - / h h D £ / 4

Herstellung 5

cis-1,2,3,5,6,1Ob-Hexahydro^-methyl-g-methoxy-i Obpropylbenz_/f/isochinolin

Unter Anwendung des Verfahrens der Herstellung 4 gibt man 122,0 ml 1,6-molares n-Butyllithium in Hexan zu 30,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-9-methoxybenz_/f/isochinolin in 540 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5⁰C. Diese Lösung gibt man dann zu einer Lösung von 32,0 g Propylbromid in 1 1 wasserfreiem Ethylether von -60⁰C. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gelangt man zu 34,4 g eines braunen Öls. Durch Vakuumdestillation bei 0,05 mm Hg und 124 bis 151⁰C erhält man 28,9 g des Titelprodukts als

ig gelbes Öl. Man bildet das Perchloratsalz und kristallisiert dieses aus Ethylacetat/Ethanol um, wodurch man zu 22,1 g eines lohfarbenen Feststoffs gelangt, der bei etwa 166 bis 168°C schmilzt.

Analyse für C.gH-^NO-HClO.:

Berechnet: C 58,14; H 7,05; N 3,77; Gefunden: C 57,89; H 6,88; N 3,55.

Beispiel 1

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3,1Ob-dimethyl-9-methoxybenz/_f7isochinolin-hydrochlorid

Eine Lösung von 3,0 g (8,7 mMol) cis-1,2,3,5,6,10b-Hexahydro-9-methoxy-3,1Ob-dimethylbenz/f/isochinolin-perchlorat in 150 ml Ethanol wird mit 3,0 g (79 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei gg Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit Ether extrahiert, und die" ox"ganische~"" Schicht wird zuerst mit Wasser gewaschen und dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Verdampfung des Lösungs-

54527

mittels erhält man 2,5 g eines gelben Öls. Man bildet das Hydrochloridsalz in etherischem Chlorwasserstoff, wodurch man zu 3,0 g eines weißen Feststoffs gelangt, der aus Ethylacetat/Ethanol kristallisiert wird. Die erste Ernte ergibt 1,6 g des Titelprodukts, während die zweite Ernte zu 0,13 g des Titelprodukts führt, wobei beide Ernten bei etwa 239 bis 240⁰C schmelzen. Die zwei Ernten werden zur Analyse zusammengefaßt.

Analyse für

Berechnet: C 68,19; H 8,58; N 4,97; . Gefunden: C 68,00; H 8,43; N 4,76.

Beispiel 2

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-methyl-9-methoxy-1Obpropylbenz_/f/isochinolinr-hydrochlorid · . : .- .-..

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 behandelt man 3,9g cis-1,2,3,5,6,1Ob-Hexahydro-S-methyl-g-methoxy-10b-propylbenz_/f/isochinolin-perchlorat mit 3,9 g Natriumborhydrid, wodurch man zu 2,9 g eines gelben Öls gelangt. Durch Herstellung und Auskristallisation des Hydrochloridsalzes erhält man 133 g des Titelprodukts als weißen Feststoff, der bei etwa 260 bis 261⁰C schmilzt.

Analyse für C ^₂ 30

Berechnet: C 69,77; H 9,11; N 4,52; Gefunden: C 69,50; H 8,90; N 4,59.

,Beispiel 3

eis- 1,2,3,4,43,5,6,1 Ob-Octahydro-3 ,1 Ob-dimethylbenz_/f 7isochinolin-9-ol

4527 Eine Lösung von 5,1 g (20,8 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-3,1 0b-dimethyl-9-methoxybenz_/f7isochinolin in 50 ml Essigsäure und 50 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt.. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 50%-igem Natriumhydroxid neutralisiert. Die Lösung wird mit 1n Natriumhydroxid~auf einen pH-Wert von 10,2 gebracht und in 400 ml eines 3:1-Gemisches aus Butanol und Toluol extrahiert. Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat

IQ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 4,8geines gelben Feststoffs gelangt.· Durch Kristallisation dieses Feststoffs aus Ethylacetat/Ethanol erhält man zwei Ernten des Titelprodukts als lohfarbenen Feststoff in einer Gesamtausbeute von 2,69 g mit einem Schmelzpunkt

von etwa 218 bis· 220⁰G. ·

Analyse für C₁₁-H-

Berechnet: C 77,88; H 9,15; N 6,05; .Gefunden: C 78,16; H 9,17; N 6,.25.

Beispiel 4

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-methyl-i0b-propylbenz_/f7isochinolin-9-ol-hydrochlorid

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 erhitzt man 3,1 g cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-methyl-9-methoxy-„Q 1 0b-propylbenz_/f7isochinolin-hydrochlorid mit 50 ml Essigsäure und 50 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure. Auf diese Weise gelangt man zur freien Base des Titelprodukts in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 195 bis 196⁰C, die man in das im Titel genannte Hydrous- chloridsalz überführt. Durch Kristallisation aus Ethanol/

— ·- · -11--'HeSCa¹It--erhäiir-man—1 ,2 g--des-"TitreIprodukts- mit einem - -

Schmelzpunkt von etwa 222 bis 224⁰C.

Analyse für C₁₇H₂₅NO-HCl:

Berechnet: C 69,01; H 8,86; N 4,74; Gefunden: C 68,93; H 8,75; N 4,61.

Beispiel 5

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-9-methoxy-1Ob-methylbenz/f /isochinolin-^-hydrochlorid

Man löst 11 mMol (2,7 g) cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3 ,1 0b-dimethyl-9-methoxybenz_/f /isochinolin in 40 ml Methylenchlorid und versetzt diese Lösung langsam mit einer

]_5 Lösung von 1,7 g (11,0 mMol) Phenylchlorformiat in 10 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das Gemisch zur Trockne eindampft und das erhaltene Öl in 50 ml 5%-igem Natriumhydroxid löst. Das Produkt wird,in Ether extrahiert und der Ether mit Wasser, 10%-iger Chlorwasserstoffsäure und erneut mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Kaliumcarbonat wird die Lösung zur Trockne eingedampft, wodurch man 3,3 g eines farblosen Öls erhält. Das Öl wird in 100 ml Ethanol und 27 ml 50%-igem wässrigem Kalium-

2Q hydroxid gelöst. Die Lösung wird 60 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Ethanol wird verdampft und die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Ether gewaschen und dann mit 50%-igem Natriumhydroxid

₃Q basisch gestellt. Die basische Lösung wird mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 1,7 g eines gelben Öls gelangt. Das Öl wird in das Hydrochloridsalz überführt und dieses aus Ethylacetat/Ethanol kristallisiert, wodurch man 1,5 g des Titelprodukts als weißen Feststoff" erhalt, "der "Bei""" etwä^r'21 9""BTs' 220⁰XT'schmilzt.

-34- f ^\ ix^*\ / ] J*

Analyse für C₁₅H₂₁NO-HCl:

Berechnet: C 67,28; H 8,28; N 5,23; Gefunden: C 67,03; H 8,41; N 5,09. 5

Beispiel 6

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-9-methoxy-iOb-propyl-15enz_/f7isochinolin-hydrochlorid

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5 setzt man 5,0 g (i8mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-methyl-9-methoxy-1 Ob-propylbenz/^f/isochinolin entsprechend um, X5 wodurch man 1,24 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 198 bis 200⁰C erhält. ,

Analyse für C₁₇H NO-HCl:

Berechnet: C 69,02; H 8,68; N 4,73; Gefunden: C 68,82; H 8,81; N 4,53.

Beispiel 7

cis-1,2,3,4,4 a, 5,6,1 Ob-Octahydro-1 Ob-methylbenz_/f 7 isochinolin- 9-0I

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 erhitzt man 8,8 g (38 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-9-methoxy-10b-methylbenz/f7isochinolin über Nacht in 100 ml Essigsäure und 100 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure auf Rückflußtemperatur. Nach Aufarbeitung und Kristallisation aus Ethylacetat/Ethanol gelangt man zu 2,64 g des Titelprodukts als lohfarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von —25-5-C. —--' - -- -

Analyse für C₁₄H NO:

Berechnet: C 77,38; H 8,81; N 6,45; Gefunden: C 77,08; H 8,55; N 6,19.

Beispiel 8

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(2-propenyl)-1 Obmethylbenz_/_f /isochinolin-9-ol

Eine Lösung von 2,0 g (9 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,ΊOb-Octahydro-1 0b-methylbenz_/f7isochinolin-9-ol, 1,2 g (10 mMol) Allylbromid und 1,9 g {22 mMol) Natriumbicarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das' Ganze abkühlt und in 500 ml Wasser gießt. Die Lösung wird mit 1 1 Ether extrahiert und die Schichten werden voneinander getrennt. Die Etherschicht Wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand Wird aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch man 1,07 g des Titelprodukts in Form gelblichweißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 164 bis 165⁰C erhält.

Analyse für C₁₇H₂₃NO:

Berechnet: C 79,33; H 9,01; N 5,44; Gefunden: C 79,60; H 9,26; N 5,23.

Beispiel 9

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(cyclopropylmethyl)-1 0b-methylbenz/_f7isochinolin-9-ol

Eine Lösung von 2,0 g (10 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-10b-methylbenz/_f7isochinolin-9-ol, 2,5 g (25 mMol) Triethylamin und 2,1 g (20 mMol) Cyclopropancarbon-

4 5 2 7 4

säurechlorid in 45 ml Dimethylformamid wird 90 Minuten auf 70⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 30 0 ml Wasser gegossen und mit 50 0 ml~Ether extrahiert. Die Etherschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu einem lohfarbenen Schaum gelangt. Der Schaum wird in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung tropfenweise zu 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit 10 ml Ethylacetat versetzt. Die anorganischen Salze werden durch Zusatz von gesättigter Ammoniumchloridlösung ausgefällt. Die organische Schicht wird dekantiert und die Salze werden mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuranschicht und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand in Ether aufnimmt. Die Etherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml In Chlorwasserstoff säure gelöst und mit Ether gewaschen. Die saure Schicht wird mit 50%-igem Natriumhydroxid basisch gestellt und in Ether extrahiert. Die Etherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 0,5 g eines weißen Feststoffs gelangt. Durch UmkristalIisation dieses Feststoffs aus Ethylacetat erhält man 0,26 g des Titelprodukts als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 202 bis 204⁰C.

Analyse für C₁₈H₃₅NO:

Berechnet: C 79,36; H 9,62; N 5,14; Gefunden: C 79,32; H 9,49; N 4,98.

Beispiel 10

eis-1,2,3,4,43,5,6,1Ob-Octahydro-3-(2-phenylethyl)-1Qb-

methylbenz/f7isochinolin-9-ol ~~ --— - --

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 9 überführt man 2,75 g (13 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-10b-methylbenz_/f/isochinolin-9-ol in das Titelprodukt, indem man diese Verbindung zuerst mit 3₇24 g (32 mMol) Triethylamin und 4,94 g (32 mMol) Phenylacetylchlorid in 90 ml Dimethylformamid erhitzt. Das erhaltene Öl wird in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 140 ml Tetrahydrofuran gegeben. Durch Kristallisation des erhaltenen Produkts aus Ethylacetat/Ethanol gelangt man zu 0,5 6 g des Titelprodukts als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 220 bis 222°C.

Analyse für C₂₂H₃₇

Berechnet: C 82,20; H 8,47; N 4,36; Gefunden: C 81,98, H 8,70; N 4,69.

Beispiel 11

cis-1 ,2,3,4, 4a,5,6,1 Ob-Octahydro-1 Qb-propylbenz_/f7isochinolin-9-ol

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 7 behandelt man 3,5 g (13 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-9-methoxy-1Ob-propylbenz/f/isochinolin mit 30 ml Essigsäure und 30 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure, wodurch man 1,4 g des Titelprodukts (Kristallisation aus Ethylacetat/

QQ Ethanol) als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 202 bis 203⁰C erhält.

Analyse für C₁₆H₂₃NO:

Berechnet: C 78,32; H 9,45;'N 5,71; Gefunden:. C 78,04; H 9,24; N 5,61.

-³⁸- 25 452 7 4 Beispiel 12

cis-1 , 2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-3- (2-propenyl)-1 Obpropy lbenz/_f 7isochinolin- 9-ol 5

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 8 überführt man 2,0 g (8 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-1Obpropylbenz/f/isochinolin-9-ol in 1,1 g des Titelprodukts als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 148 bis 149°C.

Analyse für C₁₉H₂₇NO:

Berechnet: C 79,95; H 9,54; N 4,91; Gefunden: C 80,16; H 9,80; N 4,70.

Beispiel 13

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-S-cyclopropylmethyl-iObpropylbenz_/f/isochinolin-9-ol

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 9 überführt man 2,0 g (10 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-1Obpropylbenz_/f7isochinolin-9-ol in 2,1 g des Titelprodukts als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 182 bis 183°C.

Analyse für C₂₀H₉NO: 30

Berechnet: C 80,22; H 9,76; N 4,68; Gefunden: C 79,97; H 9,51; N 4,61.

Beispiel 14

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(2-phenylethyl)-1Obpropylbenz/f7isochinolin-9-0I

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10 überführt man 4,0 g (15 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-1Obpropylbenz/f7isochinolin-9-ol in 0,3 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 214 bis 216⁰C.

Analyse für

Berechnet: C 82,47; H 8,94; N 4,01; Gefunden: C 82,21; H 9,11; N 3,91.

Beispiel 15

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(2-methyl-2-propenyl)-10b-methylbenz_/f/isochinolin-9-ol

Unter Befolgung des Verfahrens'von Beispiel 8 erhitzt man 1,18 g (5 mMol) cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-1Obmethylbenz/_f7isochinolin-9-ol, 0,62 g Natriumbicarbonat 2Q und 0,60 g 3-Chlor-2-methylpropen. in 25 ml Dimethylformamid eine Stunde auf 65 bis 70⁰C und arbeitet das Reaktionsgemisch dann genauso auf, wodurch man zu 320 mg des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 138,5 bis 140,5⁰C gelangt.

Analyse für C₁₃H₂

Berechnet: C 79,66; H 9,29; N 5,16; Gefunden: C 79,43; H 9,05; N 4,96.

Beispiel 16

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-(3-buteny1)-1 Ob gg methylbenz/_f/isochinolin-9-ol

254527 L

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 8 erhitzt man 0,63 g cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-1Ob-methylbenz/f7-isochinolin-9-ol,' 0,35 g Natriumbicarbonat und 0,46 g 4-Brom-1-but en in 25 ml Dimethylformamid eine Stunde auf 75 bis 85⁰C und arbeitet das Ganze dann in der beschriebenen Weise auf. Durch Kristallisation aus 25 ml n-Hexan und 12 ml Ethylacetat gelangt man zu 496 mg des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 166,5 bis 168⁰C.

Analyse für C. 0H₂₅NO:

Berechnet: C 79,66; H 9,29; N 5,16; Gefunden: C 79,42; H 9,23; N 4,96.

Beispiel 17

cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-propyl-1Ob-methylbenz/f/isochinolin-9-ol .

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 8 erhitzt man 0,6 3 g cis-1 ,2,3,4,4a,5,6,1 0b-Octahydro-1 Ob-methylbenz/f~/-isochinolin-9-ol, 0,35 g Natriumbicarbonat und 0,42 g Propylbromid in 25 ml Dimethylformamid eine Stunde auf 65 bis 70⁰C. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Kristallisation aus 25 ml η-Hexan und 15 ml Ethylacetat erhält man 269 mg des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 172 bis 174⁰C.

Analyse für C₁₇Hp₁-NO:

Berechnet: C 78,72; H 9,71; N 5,40; Gefunden: C 78,52; H 9,62; N 5,25.

Claims (5)

-41- ΔΟ 4 Ό I / A Erfindungsansprüche

1. Verfahren'zur Herstellung von Octahydrobenz_/f/isochinolinen der Formel I

m /-V I \ * V-/ I U I Pi

VV

7 6

oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon, worin

R Wasserstoff, C..-C₄-AIkY 1 oder C.-C ₂~Alkanoyl ist,

R für C -C.-Alkyl, C„-C_Ä-Alkenyl oder

S \-(CHa} -

steht, wobei m für 1, 2 oder 3 steht,

R₃ Wasserstoff, C^-Cg-Alkyl, C^Cg-Alkeny!methyl, {C₃-Cg-Cycloalkyl)methyl,

-(CHa) -/-«χ (V oder

-(CHs)-Y-*

bedeutet, worin ρ für 0, 1 oder 2 steht, O OH

H I . . .. ·..·

Y für -C-, -CH-, -CH-, -0-, -S- oder -NH- steht,

2. Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R

Wasserstoff oder C.-C^-Alkyl bedeutet, R_₂ für C^-C^-Alkyl steht, R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-AIkVl, C ₂-C g-Alkeny !methyl, (C₃-C Cycloalkyl)methyl oder ein Rest der Formel

β · R₆

ist, worin p, Y, R₁. und R_g die im Punkt 1 angegebenen
Bedeutungen haben, oder R. Wasserstoff bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R

Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R_ Methyl oder n-Propyl ist, R₃ Wasserstoff, Methyl, 2-Propenyl, Cyclopropylmethyl oder Phenethyl darstellt oder R. Wasserstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon _:herstellt.

4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man cis-1 , 2, 3 ,4,4a,5 ,6 ,1 Ob-Octahydro-3 ,1 Ob-dimethylbenz_/f/-isochinolin-9-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

4 Wasserstoff bedeutet, oder

(d) eine Verbindung der Formel I, worin R für C-C-Alkyl oder C₁-C₁₂-Alkanoyl steht, hydrolysiert oder reduziert und so eine Verbindung bildet, worin R Wasserstoff bedeutet, oder

(e) eine Verbindung der Formel I, worin R für H steht,

acyliert oder alkyliert und so einer Verbindung der Formel I bildet, worin R₁ Alkanoyl oder Alkyl bedeutet, oder

(f) eine Verbindung der Formel I, worin R, für -C-OW

J Il

steht, wobei W für C -C^Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, mit einer Base behandelt und so eine . Verbindung der Formel I bildet, worin R- Wasserstoff ist, -j oder

(g) eine Verbindung der Formel I, worin R_ Wasserstoff ist, mit einem Alkylhalogenid oder mit einem Acyl-

_n halogenid unter anschließender Reduktion umsetzt und 30

so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R- eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und

(h) eine gemäß einer der Umsetzungen (a) bis <g) erhaltene Verbindung gewünschten!alls in ein Salz überführt. . ...

4 5 2 7 4

mit der Maßgabe, daß. ρ nur 2 sein kann, falls Y für -0-, -S- oder -NH- steht, und daß ferner ρ nicht

OH

0 sein kann, falls Y für -CH- steht, Z für 0 oder S steht,

R_ für C.-C.-Alkylthio, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Halogen steht,

R Wasserstoff, C -C.-Alkyl, C -C.-Alkoxy oder Halogen ist,.

R_ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und

R. für C -Cg-Alkyl oder Wasserstoff steht, „₀ dadurch gekennzeichnet , daß man

(a) eine Verbindung der Formel (II)

9 . N-Rs

y*\ /*\ y*

R.o-fl- jf 1 (H)

VV

reduziert und so eine Verbindung der Formel I 2Q bildet, worin R Wasserstoff ist oder

(b) eine Verbindung der Formel III

/\/\/ {III)

- « - ibhb'l 7

worin R₁ für C₁-C₄-AIkYl steht, mit einem Organometallreagens umsetzt und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R₄ für Cj-Cg-Alkyl steht, oder

(c) eine Verbindung der obigen Formel III reduziert und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R

5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man cis-1,2,3,4,4a,5,6,1Ob-Octahydro-3-methyl-1Ob-propylbenz_/f7isochinolin-9-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.