DD210264A5

DD210264A5 - Verfahren zur herstellung von hexahydrobenz(f)isochinolinen

Info

Publication number: DD210264A5
Application number: DD83254528A
Authority: DD
Inventors: Zimmermann
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1982-09-07
Filing date: 1983-09-05
Publication date: 1984-06-06
Also published as: DK404883A; GB8323702D0; KR840006211A; PT77268A; FI833163A0; GR81301B; PT77268B; GB2126583A; AU1870383A; EP0106487A2; FI833163A7; DK404883D0; JPS5965078A

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Hexahydrobenz(f)isochinoline mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden allgemeinen Form.o.von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon,worin R tief1 Wasserstoff,Hydroxy, C tief1 -C tief4 -Alkoxy o.C tief1 C tief12 -Alkanoyloxy ist,R tief2 Wasserstoff,C tief1 -C tief8 -Alkyl,C tief2 -C tief6 -Alkenoylmethyl,(C tief3-C tief8-Cycloalkyl)methyl o.einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest o.aehnl.Rest o.einen gegebenenfalls substituierten aromatischen 5-Ring,der gegebenenfalls ein Heteroatom enthaelt,bedeutet,R tief3 fuer C tief1 -C tief8 -Alkyl oder Wasserstoff steht und n fuer 1 oder 2 steht, durch an sich bekannte Reduktion einer entsprechenden Verbindung, die in Stellung 3 eine Doppelbindung aufweist,oder durch sonstige an sich bekannte Umsetzungen entsprechender Ausgangsmaterialien. Bevorzugte hiernach erhaeltliche Verbindungen sind 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-4a,10b-propanobenz(f)isochinolin-9-ol,1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-9-methoxy-4a,10b-propanobenz(f)isochinolin und 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(cyclopropylmethyl)-4a,10b-propanobenz(f)isochinolin-9-ol. Die neuen Verbindungen sind analgetische Agonisten und/oder analgetische Antagonisten mit aehnlichen Eigenschaften wie Meperidin, machen jedoch im Gegensatz dazu weniger abhaengig.

Description

259 528

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Hexahydrobenz/_f/isochinoline.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es ist seit langem bekannt, daß geringfügige chemische Abwandlungen des Morphinmoleküls zu analgetischen Agonisten führen, die sich in ihrer Stärke und in ihren abhängig machenden Eigenschaften stark unterscheiden.

So ist beispielsweise Codein, nämlich der Methylether von Morphin, ein verhältnismäßig milder analgetischer Agonist, bei dem die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Sucht (Abhängigkeit) nur gering ist. Im Gegensatz dazu ist Heroin, nämlich das Diacetylderivat von Morphin, ein starker Agonist mit einem äußerst hohen Abhängigkeitspotential. Ferner wurde von Pohl bereits im Jahre 1915 gefunden, daß die sich durch Ersatz der N-Methylgruppe von Codein durch eine Allylgruppe ergebende Verbindung,

- α α c γ! 1 ά d ο · - ± ± ^- ·->

nämlich N-Allylnorcodein, ein Opiatantagonist ist. Das im Jahre 1940 synthetisierte" N-Allylnormorphin oder Nalorphin verfügt über ein hohes spezifisches Vermögen zur Umkehr der Depressorwirkungen von Morphin. Andere einfache chemische Abwandlungen des Morphinmoleküls haben zu einer Reihe interessanter Arzneimittel geführt. Ein fruchtbares Forschungsgebiet auf der Suche nach besseren Analgetika mit hoher Wirkungsstärke und niedriger Suchtneigung war daher auf die chemische Abwandlung des Morphinmoleküls gerichtet.

Zusätzlich zur chemischen Abwandlung der Morphinringstruktur haben die Chemiker ein zweites verwandtes Forschungsgebiet entwickelt, nämlich die Herstellung von Verbindungen, die lediglich Teilstrukturen von Morphin enthalten, wobei sie ebenfalls das gleiche Ziel wie oben im Auge hatten, nämlich die Synthese verbesserter anal- getischer Agonisten und/oder analgetischer Antagonistsn mit günstigeren Eigenschaften. So läßt sich beispielsweise Meperidin, bei dem es sich um ein häufig verwendetes Analgetikum handelt, auch als Morphinteilstruktur schreiben,- und gleiches gilt auch für die Benzomorphane und die Prodine. Es wurden auch viele andere Verbindungen mit Morphinteilstrukturen hergestellt, von denen einige über verbesserte Eigenschaften als analgetische Agonisten verfügen und andere, insbesondere die mit einer Allylgruppe an einem Ringstickstoff, Eigenschaften als Opiatantagonisten aufweisen. Man hatte gehofft, daß die Arbeiten mit der Morphinteilstruktur zu einer Verbindung führen

^ou würden, die sowohl Eigenschaften als Opiatagonist als auch Opiatantagonist hat, weil die Eigenschaft als Opiatantagonist sicherstellen würde, daß die Verbindung über eine stark verringerte Abhängigkeitsneigung verfügen würde.

Zwei seit kurzem auf dem Markt befindliche Analgetika,

nämlich Pentazocin und Phenazocin, haben sich nun sowohl als Antagonisten als auch Agonisten erwiesen, obwohl sie immer noch über ein gewisses Ausmaß an Opiatabhängigkeitsneigung verfügen.

Vor kurzem sind zwei Gruppen an Isochinolinanalogen der Prodine und/oder der Bezomorphane. hergestellt worden. In Can. J. Chem. 52, 2316 (1974) wird die Herstellung mehrerer Octahydrobenz/f/isochinoline beschrieben, die über eine analgetische Wirksamkeit verfügen sollen. Alle hergestellten und untersuchten Verbindungen sind in Stellung 10 b durch Hydroxy oder Acyloxy substituiert.

In Arch. Pharm. 312, 472 (1979) wird über die Herstellung und analgetische Wirksamkeit von Octahydrobenz_/f / isochinolinen berichtet, die im Benzolring des Moleküls nicht substituiert sind.

Aufgabe der Erfindung:

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, neue substituierte Hexahydrobenz_/f7isochinolinderivate zu schaffen, die als analgetische Mittel brauchbar sind, die sowohl über Eigenschaften als narkotische Agonisten als auch Antagonisten verfügen, und die ferner auch psychotrope Eigenschaften aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch neue Hexahydrobenz_/f7isochinoline der Formel I

oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin

R₁ Wasserstoff, Hydroxy, C -C -Alkoxy oder C₁-C₁ . Alkanoyloxy ist,

^R2 Wasserstoff, C-C_o-Alkyl, C_o-C_r-Alkeny!methyl,

Ιο Δ Q ~

(C,-C„-Cycloalkyl)methyl,

O O

p-

-(CHa)_p-Y-*x Q* oder

*-

i! —L

bedeutet, worin ρ für 0, 1 oder 2 steht, 0 OH

γ für -C-, -CH-, -CH--, -O-, -S- oder -NK- steht,

mit der Maßgabe,, daß ρ nur 2 sein kann, falls Y für -0-, -S- oder -NH- steht, und daß ferner ρ nicht OH 0 sein kann, falls Y für -CH- steht,

Z für 0 oder S steht,

R^ für C -C^-Alkylthio, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Wasserstoff, C -C^-Alkyl, C -C^-Alkoxy oder Halogen steht,

R_r Wasserstoff, C -C^-Alkyl, C -C^-Alkoxy oder Halogen ist, -

R₄ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

^R3 C^-Cg-Alkyl oder Wasserstoff ist und η für 1 oder 2 steht,

— D -

j_ und diese Verbindungen sind wertvolle analgetische und psychotrope Mittel.

Die neuen Kexahydrobenz/f/isochinoline der obigen allgec meinen Formel I oder ihre oharmazeutisch annehmbaren Salze lassen sich dadurch herstellen, daß man

(a) eine Verbindung der Formel II

(ID

reduziert und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R_ Wasserstoff ist oder

(b) eine Verbindung der obigen Formel II, worin R₁ für _nn Wasserstoff oder C -C .-Alkoxv steht, mit einem Organometallreagens umsetzt und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R_ für C.-C„-Alkyl steht, oder

(c) eine Verbindung der Formel I, worin R für C₁-C₁ -

1 Ί 4

Alkoxy oder C -C._-Alkanoyloxy steht, hydrolysiert oder reduziert und so eine Verbindung bildet, worin R. Hydroxy bedeutet, oder

eine Verbindung der Formel I, worin R für Hydroxy steht, acyliert oder alkyliert und so eine Verbindung der Formel I bildei oder Alkoxy bedeutet, oder

bindung der Formel I bildet, worin R Alkanoyloxy

eine Verbindung der Formel I, worin R für -C-OW

2 Μ O

steht, wobei W für C -C -Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, mit einer Base behandelt und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R Wasserstoff ist, oder

,Q (f) eine Verbindung der Formel I, worin R_ Wasserstoff ist, mit einem Alky!halogenid oder mit einem Acylhalogenid unter anschließender Reduktion umsetzt und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und

(g) eine gemäß einer der Umsetzungen (a) bis (f) erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt. '

„_o Die Angabe C -C_o-Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und hierzu gehören beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Hexyl oder Octyl, und diese Angabe schließt auch die Angaben C -C^-Alkyl und C-C -Alkyl ein.

Die Angabe C_-C_fi-Alksny!methyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an einen Methylrest gebunden sind, wie 2-Propenyl (Allyl), 2-Butenyl, 3-Butenyl oder 2-Pentenyl Die Angabe (C-j-Cg-Cycloalkyl) methyl bezieht sich auf einen Methylrest, der durch gesättigte alicyclische Ringe mit bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie Cyclo-

propy!methyl, Msthylcyclopropylmethyl, Cyclobuty!methyl, Cyclopenty!methyl, Cyclchexy!methyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl oder Cycloocty!methyl

5

Die Angabe C -C.-Alkoxy bezieht sich auf die geradkettigen und verzweigtkettigen aliphatischen Etherreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy oder t-Butoxy, und schließt 'die Angabe C2~C4-Alkoxy ein.

Die Angabe C -C --Alkanoyloxy bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige aliphatische Acyloxyreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Fonroyl, Acetoxy, Propionyloxy, Pentanoyl-

oxy, 4-3utyloctanoyloxy oder Lauroyloxy. 15

Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze unter Einschluß der quaternären Ammoniumsalze der Aminbasen der obigen Formel werden mit Säuren gebildet, und hierzu gehören beispielsweise Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder Phosphorsäure, und ferner auch Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie von aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren, alipha-^ου tischen Sulfonsäuren und aromatischen Sulfonsäuren.

Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbare Salze sind Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyropliosphate, Chloride, Bromide,

iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-

1,6-dIoate, Be.nzoate, Chlorbenzoats, Methylbenzoate _t Di- nitrobenzoate, Hydroxybenzoats, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phsnylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxy- butyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.^:

unter pharmazeutisch annehmbaren Salzen werden solche Salze verstanden, die sich zur chemotherapeutischen Behandlung warmblütiger Tiere eignen.

Zu den üblichen nichtreaktionsfähigen Lösungsmitteln, die 1'5 zur Herstellung des Salzes aus der Base verwendet werden, gehören Aceton, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Ethylacetat. Quaternäre Salze lassen sich im allgemeinen in der gleichen Weise herstellen, indem man die Base mit einem Alkylsulfat oder Alkylhalogenid umsetz-,- beispielsweise _mit Methylsulfat, Methyliodid, Ethylbroraid oder Propyliodid.

Die anorganischen Säuresalze, insbesondere die Hydrochloridsalze, sind bevorzugt

25

-~^/' Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, worin die einzelnen Substituenten folgende Bedeutungen haben:

30

- = C₁-C₄-AIkOXy, insbesondere Methoxy,

(b) R = Hydroxy,

(c) R~ = Wasserstoff,

(d) R = C-C₄-AIkVl, insbesondere Methyl,

(e) R₂ = C-'C^-Alksnylmethyl, insbesondere 2-Propenyl ' (Allyl),

(f) R₉ = Cyclopropy!methyl,

(g) R = -(¹CrIa) —Υ—*_N ^^β , insbesondere 2-Phenyi-

.Ch) R_ = Wasserstoff und

ethyl, Wa (i) η = 1.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin sich R in Stellung 9 des Moleküls befindet.

Der Brückenkopfring an den Stellungen 4a und 10b hat eine cis-Beziehung, wobei beide Kohlenstoffatome in den Stellungen 4a und 10b asymmetrisch sind, so daß die Verbindungen als optische Isomerengemische vorkommen, die man als das cis-dl-Paar bezeichnet. Die Formel I umfaßt daher sowohl das cis-dl-Gemisch als auch die einzelnen Enantiomorphen, nämlich die cis-1- und cis-d-Verbindungen, da - soweit bisher bekannt ist - alle einzelnen Isomeren und Isomerengemische als psychotrope Mittel und als analgetische Agonis'tan oder analgetische Antagonisten geeignet sind, obwohl große quantitative unterschiede in der Stärke als Agonist oder Antagonist zwischen einzelnen Isomeren und Gemischen bestehen können. Hat R eine andere Bedeutung als Wasserstoff, dann gibt es ein zusätzliches ChiralitätsZentrum. Beide hierdurch möglichen Isomeren und ihre Gemische gehören ebenfalls zur Erfindung.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgendem Reaktionsschema I hergestellt.

- 10 Reaktionssenema I

	Q	ι	β 9 .-, , I :ί	B	>	,9	C	\ /	13	S
		a ο			β
	,9 β	* / \ /	Ν> / \			9 9 .-, - I -Ji
	' \ / \	9 β	9			' ' ' ·. *		^Χ3
—	9 ι	A			N^ / N		! a
			0'

l-Ra

' w v

XCHs(CHa) CHa j

J-Rs

VV

β. » β

Ν^.κ \ /

* ρ ^β

-ι ί .-IP I

• »

ΐ-·ρ, I

5 Γ

.Ri' =

Methoxv Rz=Cn

β. β

ho4

,9 9

4- Ü !

9. β - β

Rl ^y = Λ?

A /M/V-

• » · Κ

Methoxv

ir-

^X^ ^X

Ri'-4

rt1

VV

-Πι Ira Reaktionsschema I haben die Substituenten R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen, während R ' Wasserstoff oder Methoxy ist, R₁'' für C₃-C^-AIkOXy oder C -C -Alkanoyloxy steht, X Chlor, Brom oder Iod bedeutet und W C-C₁-Alkyl, Benzyl oder Phenyl ist.

Zur Herstellung des entsprechenden R '-Substituierten-1-hydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins (B) behandelt man ein 1-Tetralon (A) (^₁' - Methoxy oder Wasserstoff)

-,Q in üblicher Weise mit einem Methyl-Grignard-Reagens . Die Behandlung des HydroxyZwischenprodukts (B) mit einem Denydratisierungsmittel, wie Polyphosphorsäuren Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Toluol oder dergleichen, unter gleichzeitiger Ent-

-[C fernung von Wasser, gewöhnlich bei erhöhten Temperaturen, führt zu einer Abspaltung von Wasser und zur Bildung eines R.. ' -Substituierten-1-methyl-3 , 4-dihydronaphthalins (C) . Durch Aminomethylierung dieses Zwischenprodukts mit zwei Äquivalenten Formaldehyd und dem entsprechenden R_-Amin erhält man ein R '-Substituiertes-3-R^-substituiertes-1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahydrobenz_/f7isochinolin (D), das das für alle anschließenden Umwandlungen erforderliche Zwischenprodukt darstellt.

Durch Behandlung des R '-Substituierten-3-R_?-substituierten-1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahydrobenz_/f7isochinolins (D) mit einer starken 3ase, wie n-Butyllithium, Natriumamid oder Methyllithium, in einem verträglichen Lösungsmittel, wie Ethern, Tetrahydrofuran, Alkalien, wie Hexan, und dergleichen,

^q vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei O⁰C bis -78°C, und anschließende Zugabe des erhaltenen Anions zu einer Lösung des gewünschten Alkandihalögenids

X-CH--(CE.) -CH-X¹ wird das entsprechende R ' -Subs ti tu- I 2 η 2 " 1

ierte-1Ob-halogenalkyIsübstituierte-3-R₇ -substituierte-3=1,2,3,4,5,6 , 10b-hexahydrobenz/_f7isochinolin (E) gebildet.

In der Formel für das obige Dihalogenid steht η für 1 oder 2, während jeder der Substituenten X und X' unabhängig Chlor, Brom oder led ist. Die Reaktion läuft zwar auch ab,

wenn X und X' gleich sind/ wobei jedoch vorzugsweise ein Reaktanf verwendet wird, bei welchem X und X' verschieden sind, und zwar insbesondere ein Reaktant, bei welchem einer der Substituenten X und X' Chlor ist und der andere der δ Substituenten X und X'' Brom bedeutet. Die bevorzugten Reagenzien sind daher i-Brom-3-chlorpropan und 1-Brorri-4-chlorbutan. Sind X und X' verschieden, dann hat die erhaltene Verbindung der Struktur (E) den Kalogenrest X mit niedri- gerem Atomgewicht, so daß sich beispielsweise bei Verwendung eines Brorachloralkans als Verbindung (E) das Chlorderivat ergibt.

Zur Umwandlung des Halogenalkylzwischenprodukts (E) in das eine Brücke aufweisende Zwischenprodukt (F) erhitzt man das erstere in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel mit einem Alkalimetalliodid. Diese' Behandlung dient zur Bildung des Propane— oder Butanobrückenrings und verschiebt die Doppelbindung zur Iminiumverbindung, die mit dem Iodidion einen Komplex bildet. Zu geeigneten nichtreaktionsfähigen Lösungsmitteln gehören Acetonitril, Diöxan oder Diethylenglykoldimethylether. Kaliumiodid oder Natriumiodid lassen sich als Alkalimetalliodid verwenden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen durchgeführt, die von 40⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches reichen, wobei letztere zur Beschleunigung der Reaktion bevorzugt ist.

Unter Rückflußbedingungen ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb von 6 bis 48 Stunden beendet, und zwar in Abhängigkeit vom verwendeten Lösungsmittel und der Art des Alkandihalogenids.

Das Iminiumiodidzwischenprodukt (F) läßt sich in Abhängigkeit von der Art der einzuführenden Gruppe R₀ nach irgendeiner von mehreren Methoden in die Verbindung (G) überführen.. Ist das gewünschte Produkt der Formel I in Stellung 4 unsubstituiert (R_ = Wasserstoff), dann reduziert man das Zwischenprodukt (F) nach irgendeiner der vielen dem Fachmann bekannten Methoden. Insbesondere läßt sich diese Reduktion durch Umsetzung mit Hydridreagenzien, wie Natrium-

borhydrid, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid.oder Natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid erreichen. Die Hydridreduktionsreaktionen werden im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise eines Ethers, wie Diethylether, Dipropylether, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether, oder von Alkoholen, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Gewünschtenfalls können dem Reaktionsgemisch auch schwache Säuren zugesetzt werden, wie Ameisensäure oder Essigsäure, da hierdurch die Reduktion effizienter wird. Ein bevorzugtes Reduktionsverfahren besteht beispielsweise in einer Behandlung des Iminiumiodidderivats mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran. Die Menge an verwendetem Reduktionsmittel kann innerhalb eines breiten 3ereichs schwanken. Im allgemeinen wird ein Überschuß an Reduktionsmittel gegenüber dem Iminiumiodidderivat verwendet, normalerweise ein Überschuß von etwa 1 bis etwa 10 Mol, wobei gewünschtenfalls jedoch auch mit einer größeren oder geringeren Menge gearbeitet werden kann.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von unter etwa 180°C durchgeführt, obwohl die genaue Temperatur nicht kritisch ist. Vorzugsweise „r werden die Reaktanzen miteinander vermischt, während man die Temperatur auf etwa 0⁰C bis etwa 20⁰C hält. Nach Vereinigung der Reaktanten wird die Temperatur erhöht, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 150⁰C. Die Reduktion ist normalerweise innerhalb von etwa 1 bis

etwa 4 Stunden beendet. Das Produkt läßt sich gewinnen, indem man das Reaktionsgemisch 'alkalisch stellt, beispielsweise durch Zugabe einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, und das wässrige alkalische Rsaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, wie Diethylether, Ethylacstat oder Dichlormethan.

Die Reduktion der Sniniumiodidverbindung (F) läßt sich wahlweise auch durch Hydrierung erreichen. Die Hydrierung'wird vorzugsweise in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie 'Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Methanol, Wasser oder N₇N-Dimethylformamid, unter neutralen, sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt. Das jeweils verwendete Lösungsmittel ist nicht kritisch, wobei jedoch vorzugsweise ein Lösungsmittel gewählt wird, in dem das Iminiurriicdidderivat wenigstens teilweise löslich ist. Die Hydrierung wird in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators durchgeführt, wie beispielsweise Raney-Nickel, Platinoxid, Platin oder Palladium auf einem geeigneten Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat. Die besonderen Reaktionsbedingungen sind • für das Verfahren nicht kritisch, wobei die Hydrierung .

im allgemeinen jedoch bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 2 00⁰C und einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis etwa 7 bar durchgeführt wird.

Wahlweise kann man die Verbindung (F) auch mit einem Grignard-Reagens (R-MgX) oder einem Lithiumreagens (R-Li) worin R und X die oben genannten Bedeutungen haben, in üblicher Weise umsetzen, wodurch man die erfindungsgemäßen 4-R -substituierten Verbindungen erhält.

Die Verbindungen der Struktur (H) werden hergestellt, indem man die Methoxygruppe (G, R ' = Methoxy) unter Anwendung bekannter Methoden, beispielsweise mit Bromwasserstoffsäure und Essigsäure oder Bortribromid, abspaltet und so das' entsprechende Phenol bildet. Solche Methoden -zur Stherspaltung sind allgemein bekannt, und es wird hierzu beispielsweise auf US-PS 3 324 139 hingewiesen. Die Phenolverbindungen eignen sich als analgetische Mittel und dienen ferner auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der C -C^-Alkoxyderivate und C -C »-Acyloxyderivate (j, R ' = C-C,-Alkoxy oder C -C -Alkanoyloxy). Diese Phenole können mit C-C_-,-Alky!halogeniden, worin die Angaben C -C.-Alkyl und Halogen die bereits genannten Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines

Säurebindemittels, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Magnesiumhydroxid, alkyliert werden, wodurch man zum entsprechenden alkoxysubstituierten-3-R substituierten Produkt (Y, R " = C -C,,-Alkoxy) gelangt. Hierzu verrührt man gewöhnlich äquimolare Mengen des Phenols und des Alkylierungsmittels miteinander, vorzugsweise in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, beispielsweise einem Amid, wie Diethylformamid oder Diethylacetamid, . oder einem SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid, bei Tempera-

10. türen von etwa 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur der Lösung, vorzugsweise etwa bei umgebungstemperatur. Die Alkanoylderivate werden in ähnlicher Weise hergestellt durch Einwirkung eines geeigneten C -C.-,-Alkanoylhalogenids auf das Phenol, wodurch man ebenfalls zu Verbindungen der Struktur

(I) (R₁ ¹¹.= C₁-C ₂-Alkanoyloxy) gelangt.

Wahlweise kann man die geeignet substituierten 1,2,3,4,5,6-Hexahydrobenz/_f7isochinoline (G, insbesondere solche, worin R- für Methyl steht) auch zur entsprechenden 3-Wasserstoffverbindung (L) alkylieren, indem man die Verbindung mit einem Halogenformiat behandelt und so ein Carbamat bildet (K, W = C.-C -Alkyl, Benzyl oder Phenyl), durch dessen Behandlung mit einer Base man ein sekundäres Amin erhält. Diese Reaktionsart wird im einzelnen in J. Med. Chem. 15, 208 (1972) beschrieben. Hierzu setzt man beispielsweise ein Halogenformiat, wie Phenylchlorformiat, Ethylbromformiat oder Benzylchlorformiat, mit einem tertiären Amin, beispielsweise im vorliegenden Fall einem 3-Methylisochinolinderivat, um, wodurch man ein Carbamat erhält. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton oder Ethylacetat. Die Temperatur wird gewöhnlich auf unter etwa 200°C gehalten, und die umsetzung ist praktisch innerhalb von etwa 1 bis 5 Stunden beendet. Das als Produkt erhaltene Carbamat (K) kann durch einfache Verdampfung des ' Reaktionslösungsmittels isoliert werden, und eine weitere Reinigung des Produkts ist im allgemeinen nicht erforderlich. Die überführung des Carbamats (K) in die 3-Wasser-

stoffverbindung erfolgt durch Einwirkung einer geeigneten Base, wie wässrigem Natriumhydroxid oder wässrigem Kalium-, carbonat. Zum Auflösen des Carbamats versetzt man das Reaktionsgemisch normalerweise mit einem geeigneten organisehen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohols, wie Ethanol oder Methanol, oder Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Hydrolysereaktion ist im allgemeinen innerhalb von etwa 12 bis Stunden beendet, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 150⁰C durchgeführt 'wird. Das Produkt kann durch Extraktion des wässrigen Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Methylenchlorid, isoliert werden. Die unsubstituierte. Verbindung (L) läßt sich durch Methoden weiter reinigen, wie durch Chromatographie, Kristallisation oder Destillation.

Diese 3-Wasserstoffverbindungen (L) sind brauchbare analgetische Mittel. Sie können ferner auch in üblicher Weise in die entsprechenden Methoxy-R-j '-substituierten-3-P^-SUbstituierten-1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahydrcbenz_/f7isochinoline (M) überführt werden, oder man kann von Ihnen unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure/Essigsäure die Methoxyfunktion unter Bildung des Phenols (N) abspalten. Das Phenol In) kann dann in der oben beschriebenen Weise in Stellung 3 mit einem R -Halogenid alkyl ie.rt werden, wodurch man zu einer Verbindung (p) gelangt, die sich gewünschtenfalls durch anschließende Alkylierung an der Phenolstellung mit einem R^"-Halogenid in eine Verbindung (Q) überführen läßt.

Die Alkylierung eines Phenolderivats (R = Hydroxy) und^ des Großteils der 3-Wasserstoffderivate (R₉ = Wasserstoff) kann in üblicher Weise mit geeigneten Alkylhalogeniden in Anwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Hierzu werden die Reaktanten im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, miteinander vermischt. Zu normalerweise verwendeten Lösungsmitteln gehören Amide, wie Dimethylform-

amid oder Dimethylacetamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch mit einer Base versetzt, die als Säurebindemittel wirkt. Zu

typischen Basen gehören Natriuiabicarbonat, Kaliumcarbonat, 5

Magnesiumhydroxid oder Triethylamin . Dia Alkylierung ist im allgemeinen nach etwa 1 bis etwa 16 Stunden beendet, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 20 bis 120⁰C durchgeführt wird. Die Produkte werden unter Anwendung üblicher Methoden isoliert und gewünschtenfalls weiter gereinigt. Steht R₁ für Hvdroxv und R_ für Wasser-

I -¹ - 2.

stoff, dann läßt sich die Stellung 3 mit einem Äquivalent eines Halogenids selektiv alkylieren, wobei es jedoch auch zu einer Alkylierung an der Phenolstellung kommt, wenn man

mit mehr als einem Äquivalent an Halogenid arbeiter. 15

Bestimmte Substituenten R lassen sich zusätzlich einführen, indem man das 3-Wasserstof3erivat zuerst mit einem geeigneten Acy!halogenid behandelt und das erhaltene Carbamat dann reduziert. Dieses Verfahren kann dann ange-

wandt werden, wenn man eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe haben möchte. So lassen sich beispielsweise (C -Cn-Cycloalkyl)methy!verbindungen ausgehend von einem C,-C₀-Cvcloalkylcarbonsäurehalogenid und durch anschließende Reduktion herstellen. Die 2-Phenylethylfunk-

^° tion kann unter Verwendung eines Phenylacetylhalogenids und durch anschließende Reduktion eingeführt werden. Hierzu setzt man das Carbonsäurechlorid normalerweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels, wie Triethylamin oder Natriumbicarbonat, in einem verträglichen Lösungsmittel, wie Benzol, Dimethylformamid oder Dioxan, um. Das Carbamat Zwischenprodukt kann isoliert und unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in. Tetrahydrofuran zur Methylenverbindung reduziert werden. In ähnlicher Weise lassen sich auch die R -Substituenten, worin Y für ο

-C- steht, durch teilweise oder gesamte Reduktion des Xetons in die entsprechenden Alkoholverbindungen und Methylenverbindungen überführen.

Beim Reaktionsscherra I sind 1-Tetraion und alle vier Methoxytetralcne (A) im Handel erhältlich, so daß man hieraus zu den entsprechenden erzindungsgemäßen Methoxyverbindungen (G)

gelangt. Auf diese Weise hat man durch Spaltung zürn ent-5

sprechenden Phenol und anschließende Alkylierung oder Acylierung ein wirksames Syntheseverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen R₁"-substituierten Verbindungen. Bei dieser Reaktionsfolge lassen sich als Ausgangsmaterialien

selbstverständlich auch andere Alkoxvtetralone verwenden, 10

wodurch man direkt zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen gelangt. Die entsprechenden Hydroxy- oder Acyl oxyverbindungen von (A) können nicht als Ausgangsmaterialien verwendet werden, weil hierbei Nebenreaktionen auftreten.

Beispiele für typische erfindungsgemäße Kexahydrobenz_/f/-isochinoline sind folgende:

1 ,2,3,4, 5 , 6-Hexahydro-3-cyclopropylir_lethyi-8-ethoxy-4a , 1 Gb-

—

propanobenz/f/isochinolin,

1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6~Hexa.hydro-3-benzyl-4a , 1 Ob-propanobenz_/f /isochinolin- 9-ol,

^ —

1,2,3,4,5, 6-Hexahydro- 4a, 1 Ob-propanobenz/_f/isochinolin ,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro- 9-methoxy-4a , 1 Ob-propanobenz_/f /isochinolin,

1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-3,4-diethyl-7-methoxy-4a,1Obbutanobenz/f7isochinolin,

1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-3-acetoxy-4a,1Öb-butanobenz/f7isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-4-methyl-10-n-propoxy-4a,1Obpropanobenz/f7isochinolin,

1,2,3,4,5, 6-Hexahydro-4a, 1 Ob-butanobenz_/f 7isochinolin ,

1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-Hexahydro-3- ( 2-phenylethyl) - 4-octyl-8-acetoxy-4a, 1 Ob-butanobenz_/f 7isochinolin,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-t-butyl-4a, 1 Ob-butanobenz_/f 7isochinolin-7-ol,

1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-cyclopentylmethyl-4-ethyl-4a,1Obpropanobenz_/f/isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-octyl-9-methoxy-4a,1Ob-butanobenz- _/f 7 isochinolin,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-7-ethoxy-4a , 1 Ob-butanobenz_/f 7isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-cyclohexylmethyl-4a,1Ob-butano- · benz_/f/isochinolin-8-ol,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-4a,1 Ob-propanobenz/f7isochinolin-9-ol,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-isop.ropyl-4-hexyl-4a , 1 Ob-butanof7isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-cycioheptyimethyl-4-butyl-4a,1Obpropanobenz_/f 7isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-10-ethoxy-4a,1Ob-propanobenz/f7isochinolin,

1,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-T:ethoxy-4a , 1 Ob-propanobenz/f 7isochinolin,

1. 1,2,3,4,5, 6-Hexahydro~3- (4-methylcyclohexy litiethyl) -4a , 1 Obbutanobenz/f/isochinolin-10-ol,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-4-propyl-4a , 1 Ob-propanobenz_/f 7isochinolin,

1,2,3,4 ,5_/6-Hexahydro-4a, 1 0b-butanobenz/_f7isochinolin-9-ol,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3- (3-butenyl) -4a ,'1 Ob-butanobenz/_f/isochinolin,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-methyl-4a , 1 Ob-propanobenz_/£ /isochinolin-9-ol,

1,2,3,4,5, 6·-Hexahydro-4-methyl- 1 0-isopropoxy-4a , 1 Obpropanobenz_/f/isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-cyclobuty!methyl-4a,1Ob-propanobenz/_f 7isochinolin- 1 0-ol,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzy1-4-octy1-10-formoyl-4a,1 Ob- butanobenz_/f/isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-hexy1-7-(4-butyloctanoyloxy)-4a,1Obpropanobenz/f7isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-raethy1-4a,1Ob-butanobenz/f/isochinolin-9-ol,

1,2,3,4,5, 6-Hexahydro-1 0-methoxy-4a , 1 Ob-butanobenz_/f 7 isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-ethyl-4-heptyl-4a,1Ob-propanobenz/f7isochinolin-7-ol, 35

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-7-methoxy-4a , 1 Ob-propanobenz_/f /isochinolin ,

1,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-propyl-4a , 1 Ob-propanobenz_/f 7isochinolin,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3 , 4-dixnethyl-7-octanoyloxy-4a , 1 Obbutanobenz_/£ 7 isochinol in,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(4-ethylhexyl)-7-butanoyloxy-4a,10bbutanobenz_/f /isochinolin,

1/2,3,4,5, 6-Hexahydro- 3-/2- (3 , 4-dimethoxyphenoxy) ethy_l/-4-methy l-4a, 1 Ob-propanobenz_/f/ isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(5-methyl-2-fury!methyl)-7-formoyl-4a, 1 Ob-butanobenz_/f/isochinolin ,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-4-propyl-9-propoxy-4a,1Ob-propanobenz/_f7isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-10-lauroyloxy-4a,1Ob-butanobenz_/_f/isochinolin,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-_/2- (3-methyl-2-fury!mercapto) ethyl/-4-propyl-4a, 1 Ob-butanobenz_/f 7 isochinolin- 9-ol,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-cyclohepty!methyl-4-methyl-9-rnethoxy-4a, 1 Ob-butanobenz_/f 7 isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(3,4-dichlorbenzyl)-8-propionyloxy-4a , 1 Ob-propanobenz_/f 7isochinolin,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-hexyl-4a , 1 Ob-propanobenz^/f 7isochinolin-7-ol,

1,2,3,4,5 ,6-Hexahydro-3-/2- (4-chloranilino) ethy_l/-9-acetoxy-4a , 1 Ob-butanobenz_/f/isochinolin ,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-/(4-methyl-2-thienyl)methy1/-A-methyl-4a,1Ob-propanobenz/f7isochinolin-8-ol,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-7-butoxy-4a,1Ob-propanobenz/f7isochinolin,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-/3- (4-hydrcxyphenyl) propy_l/-4-ethyl-4a, 1 Ob-butanobenz_/f/isochinolin,

1 ,2 ,3, 4, 5, 6-Hexahydro-3-/3- (2-furyl) propy_l/-4a , 10bbutanobenz/f 7isochinolin-8-cl.,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-4-heptyl-10-butanoylcxy-4a,1Obbutanobenz/f7isochinolin-1 0-ol,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(3-methylbenzyl)-8-decanoyloxy-4a , 1 Ob-propanobenz_/f 7 isochinolin ,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(3-aminobenzyl)-4-(4-ethylhexyl)-9-ace toxy- 4a, 1 Ob-propanobenz_/f 7isochinolin ,

1,2,3,4,5 ,6-Hexahydro-3-/2- (2-thienyl) ethyl./-4a, 1 Obbutanobenz/f7isochinolin-9-ol,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-7-hexanoyloxy-4a,1Ob-propanobenz/f7isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(2-methoxy-4-methylmercaptobenzyl) 4a,1 Ob-butanobenz/f/isochinolin-7-ol,

1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(3-phenylpropy1)-4-methyl-4a,1Obpropanobenz/f7isochinolin,

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-/3- (4-trif luormethylphenyl) propy_l/-1 0-rnethoxy-4a , 1 0b-butanobenz/f 7isochinolin',

1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(4-fluorbenzyl)-4-isopropyl-7-acetoxy-4a,1Ob-butanobenz/f7isochinolin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-allyl-7-pentanoyloxy-4a,1Obpropanobenz/f/isochinolin und

1 ,2,3 ,4 ,5 , 6-Hexahydro-3-_/2- (3 , 4-diraethylphenyl) ethy_l/-4a , 1 Obpropanobenz_/f7isochinolin-8-ol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle psychotrope und analgetische Mittel zur Behandlung von Tieren, die unter Schinerzzuständen leiden. Die analgetische Stärke

in der Verbindungen der Formel I ist mit der Stärke von Meperidin vergleichbar, wie sich beispielsweise anhand des üblichen Krümmversuchs an der Maus zeigen läßt. Die Verbindungen sind bei der Untersuchung an der Maus nicht morphinartig und zeigen narkotische antagonistenartige

,r- Eigenschaften.

Die analgetische Wirksamkeit einer Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen ist durch den üblichen Schwanzreflexversuch an der Ratte und den Krümmversuch an der Maus gezeigt worden.

Krümmungshemmversuch an der Maus

Man leitet bei üblichen männlichen weißen Mäusen vom Stamm Cox ein Krümmen ein, das sich in einer Kontraktion der" Abdominalmuskulatur, einem Strecken der Hinterpfoten und einer Drehung des Rumpfes äußert.. Hierzu läßt man Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 24 g über Nacht hungern und gibt ihnen dann mit einer Magansende die zu untersuchende Verbindung in einer Akaziesuspension (5 %-ig) 6 0 Minuten bevor man das Krümmen durch intraperitoneale Verabreichung von Essigsäure (0,60 %-ig) einleitet. Jede Behandlungsgruppe besteht aus fünf Mäusen. Die Gesamtanzahl an Krümmungen bei jeder Behandlungsgruppe bestimmt man während einer 10 Minuten dauernden Beobachtungszeit, die 5 Minuten nach Verabreichung der Essigsäure beginnt. Bei Kontrollgruppen ergeben sich während der Beobachtungsdauer insgesamt 40 bis 60 Krümmungen.

Die unter Verwendung der erf indungsgernäßer. Verbindungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Die beim Krümmversuch an der Maus erhaltenen Ergebnisse sind darin als die wirksame Dosis in mg/kg der jeweils untersuchten Verbindung angegeben, die für · eine Hemmung des eingeleiteten Krümmens bei den Versuchstieren um 50 % (ED__n-Wert) erforderlich ist. Die Ergebnisse sind sowohl für eine subkutane als auch eine orale Verabfolgung der jeweils untersuchten Verbindung im 10' Vergleich zur Bezugsverbindung Meperidin dargestellt.

Tabelle I

15

25

Verbindung von Beispiel Nr.

1 2 3

4 6 7 8 Meoeridin

Krümmen der Maus, ED -Wert (mg/kg) ^5U

subkutan	oral
17	23
2,4	17
56	66
52	78
60	>80
> 80	>eo
23	68
2,8	21

Zur Erfindung gehören ferner auch pharmazeutische Formulierungen, die Verbindungen mit der obigen Formel enthalten. Solche Formulierungen eignen sich zur Behandlung von Schmerzzuständen bei warmblütigen Tieren. Formulierungen dieser Art enthalten eine analgetisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit irgendeiner Anzahl an pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und Trägern. Zu typischen, bei solchen Formulierungen gewöhnlich verwendeten Verdünnungsmitteln gehören Lactose, Saccharose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Calciumsulfat oder Natriumbenzoat. Typische Formulierungen ent-

0- Gewi

Formulierungen können zu Tabletten verpreßt oder in Gelatinekapseln abgefüllt sein, damit sie sich bequem oral verabreichen lassen. Wahlweise können die Formulie- ° rungen auch in sterilem Wasser oder in Kochsalzlösung gelöst und in einem geeigneten Fläschchen abgefüllt sein, so daß sie sich bequem intravenös oder intramuskulär verabreichen lassen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichen sich durch eine wertvolle analgetische Wirksamkeit aus, und sie eignen sich daher zur Behandlung von Schmerzzuständen. Zur Erfindung gehört demnach auch ein Behandlungsverfahren zum Schmerzfreimachen von Tieren durch Verabreichung einar analgetisch wirksamen Dosis einer erfindungsgamäßen Verbindung. Typische herkömmlich verabreichte Dosen betragen etwa 0,5 bis etwa 150 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Tieres. Eine bevorzugte Dosis liegt zwischen etwa 1,0 und etwa 5 0 mg/kg. Zur Durchführung der Behandlung kann

man eine analgetische erfindungsgemäße Verbindung oral oder parenteral verabreichen. Zu den bevorzugten Verabreichungsarten gehören die oralen und intramuskulären Verabreichungen. Gewünschtenfalls lassen sich die geeignet formulierten Wirkstoffe auch durch subkutane Verabreichung

anwenden. Für eine solche Behandlung verabreicht man .

beispielsweise eine Formulierung aus etwa 50 mg

1/2,3,4,5,o-Hexahydro-9-methoxy-4a,10b-n-propanobenz_/f/isochinolin-hydrochlorid in Form einer Lösung in etwa 1 ml einer Kochsalzlösung ein- bis viermal täglich ° an den jeweiligen Rezipienten, der unter Schmerzzuständen leidet und mit einem Analaetikum behandelt werden muß.

Ausführungsbeispiele 35

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, die jedoch nicht als beschränkend aufzufassen sind.

Herstellung 1

1-Hydroxy-1-methyl-7-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Eine Lösung von 208,8 g (1,2 Mol) 7-Methoxy-1-tetralon in 1800 ml wasserfreiem Ether wird tropfenweise zu einer Lösung von 178,8 g (1,5 Mol) Methylmagnesiumbromid in 500 ml wasserfreiem Ether gegeben. Nach Zusatz der gesamten Lösung erhitzt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf Rückflußtemperatur, worauf man die Umsetzung durch Zugabe von 250 ml' gesättigter Ammoniumchloridlösung abbricht. Die erhaltenen Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch anschließendes .Eindampfen der Lösung zur Trockne gelangt man zu 198,0 g eines lohfarbenen Feststoffes. Die Umkristallisation dieses Feststoffs aus Hexan ergibt 189,4 g des Titelprodukts in Form eines lohfarbenen Feststoffs, der bei etwa 75 bis 77⁰C schmilzt.

Analyse für C._H _gO_:

Berechnet: C 74,97; H 8,39; Gefunden: C 74,68; H 8,12.

Herstellung 2 1-Methyl-7-methoxy-3,4-dihydronaphthalin

Eine.Lösung von 367,2 g (1,9 Mol) 1-Hydroxy-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 4,0' g p-Toluolsulfonsäure in 4 1 Toluol .wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei man das entstehende Wasser mit einer Dean-Stark-Falle auffängt. Das Reaktionsgemisch wird dann mehrmals mit Wasser gewaschen, worauf sich ein Waschen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung anschließt.

Die organische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampfte wodurch -man. zu 345,8 g einer braunen Flüssigkeit gelangt. Durch Vakuumdestillation dieser Flüssigkeit bei 84 bis 86°C und einem Druck von

δ 0,1 nun Hg gelangt man zu 310,1 g des Titelprodukts in Form einer farblosen Flüssigkeit.

Analyse für C _H O:

Berechnet: C 82,7 2; H 8,10; Gefunden: C 83,02; H 7,98.

Herstellung 3

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-methyl-9-methoxybenz_/f 7isochinolin

Eine Lösung von 141,1 g (0,81 Mol) 1-Methyl-7-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und 263,0 g einer 37%-igen Lösung von Formaldehyd (3,24 Mol) in 700 ml Essigsäure wird unter Rühren 30 Minuten auf 65 bis 70⁰C erhitzt. Man hält die Temperatur auf unter 70⁰C und gibt während dieser Zeit 125.,8 g (1,86 Mol) Methylaminhydrochlorid zu, worauf man das Gemisch noch 3 Stunden bei 7 0⁰C rührt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 1 Eis-Wasser verdünnt und dreimal mit je 5 00 ml Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit etwa 500 ml 50%-igem Natriumhydroxid basisch gestellt und dann mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 163,3 g eines gelben Öls gelangt. Durch Vakuumdestillation des Öls bei 0,01 nun Hg zwischen 150 und 2 05⁰C gelangt man zu 96,2 g des Titelprodukts in Form eines gelben Öls. Unter Verwendung von etherischem Chlorwasserstoff wird das Hydrochloridsalz hergestellt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels und ümkristallisation aus Ether/Ethanol gelangt man zum Hydrochiorid des Titelprodukts, das bei etwa 229 bis 232°C schmilzt.

Analvse für C,^H.„NO-HCl: " -¹ ι ο 19

Berechnet: C 67,99; H 7,59; N 5,27; Gefunden: C 67,99; H 7,39; N. 5,07.

Beispiel 1

1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methy1-9-methoxy-4a,1Ob-propanobenz/f/isochinolin-hydrochlorid

Man gibt eine 1,6-molare Lösung von n-3utyllithium in Hexan (81,9-ml, 0,131 Mol) langsam zu einer Lösung von 30,0 g 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-Hexahydro-3-methyl-9-methoxybenz_/f 7isochinolin in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran von -10⁰C.

Diese Lösung gibt man dann zu einer Lösung von 67,8 g (0,432 Mol) 1-Brom-S-chlorpropan in 400 ml wasserfreiem, Diethylether bei -60 bis -70°C. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit etwa 500 ml einer gesättigten.Natriumchloridlösung abgeschreckt und mit 1 1 Diethylether weiter

2Q. verdünnt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf etwa Q-C erwärmen, worauf man die wässrige Schicht abtrennt und mit

2 1 Diethylether extrahiert. Die vereinigten Stherschichten werden dreimal mit jeweils 500 ml kaltem Wasser gewaschen. Der Ether wird dann dreimal mit jeweils 60 0 ml kalter In 5 Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Schichten werden vereinigt und mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 50%-igem Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und bei 5 bis 15°C zur Trockne einge-

2Q dampft. Der erhaltene orange Schaum wird in 2 1 Acetonitril gelöst. Die Acetonitrillösung wird mit 5 4 g (0,52 4 Mol) Natriumiodid versetzt und das Gemisch 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2/5 1

g^ Ethanol gelöst, wodurch man zu einer grüngefärbten Lösung gelangt. Die Lösung wird mit 52,0 g (1,38 Mol) Natriumborhydrid versetzt, wodurch das Reaktionsgemisch gelborange wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt

und dann mit 1 1 Wasser verdünnt. Die Lösung wird dreimal mit jeweils 1 1 Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 22,2 g eines gelborangen Öls gelangt. Durch Vakuumdestillation dieses Öls bei 0,4 mm Hg und 192 bis 2 20⁰C erhält man 15,0 g des Titelprodukts (freie Sase) als gelbes Öl. 2g des Titelprodukts (freie Base) überführt man in etherisehern Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz, wodurch man nach Kristallisation aus 100 ml Ethylacetat und 150 nil Ethanol zu 1,1 g des Titelprodukts (Hydrochloridsalz) als weißem Feststoff gelangt, der bei etwa 285 bis 285°C schmilzt.

Analyse für C₁₈H₀₅NO-HCl:

Berechnet: C 70,22; H 8,51; N 4,55; Gefunden: C 70,18; H 8,38; N 4,31.

Beispiel 2

1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-methyl-4a, 1 0b-propanobenz_/f 7isochinolin-9-ol-maleat

Eine Lösung von 4,0 g (15 mMol) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-9-methoxy-4a,1Ob-propanobenz/f/isochinolin in 40 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure und 40 ml Essigsäure wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 400 ml Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 10,1 eingestellt und in 700 ml Butanol/Toluol (3:1) extrahiert. Der organische Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 4,2 g eines lohfarbenen Feststoffs erhält. Der Feststoff wird aus 120 ml Ethylacetat kristallisiert, wodurch man zu 1,75 g des Titelprodukts (freie Base) als lohfarbenem Feststoff gelangt, der bei etwa 210 bis 215°C schmilzt. Man bildet das Maleatsalz in Ethanol, -wodurch man nach Kristallisation aus Ethylacetat/Sthanol zu 0,55 g des im Titel genannten

Malsatsalzes in Form weißer Nadeln gelangt, die bei etwa 93 bis 96°C schmelzen.

Analyse für C₁₇H₂₃NO-C₄H₄O₄:

Berechnet: C 67,54;. H 7,29; N 3,75; Gefunden: C 67,30; H 7,03; N 3,61.

Beispiel 3

1 ,2,3,4,5 , 6-Hexahydro-9-methoxy-4a, 1 0b-propanobenz_/f7isochinolin-hydrochlorid

Man löst 5 g (13 TnMoI) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-9-methoxy-4a, 1 Ob-propanobenz_/f/isochinolin in 80 ml Methylen— chlorid. Die_ Lösung wird mit einer Lösung von 2,9 g (18· mMol) Phenylchlorformiat in 20 ml Methyienchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in 100 ml 5%-igem Natriumhydroxid gelöst und die Lösung in Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser, 10%-iger Chlorwasserstoffsäure und erneut mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Kaliumcarbonat wird die Etherlösung zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 7,2 g eines gelben Öls gelangt. Das Öl wird in-50 ml einer 50%-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und 200 ml 2B Ethanol gelöst.. Die Lösung wird 60 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Ethanol wird verdampft und die zurückbleibende Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wässrige Lösung wird mit Diethylether gewaschen und dann mit 50%-igem Natriumhydroxid basisch gestellt. Die basische Lösung wird mit Diethylether extrahiert-. Die Etherschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 3,2 g eines gelben Öls erhält. Man bildet das Hydrochloridsalz und kristallisiert dieses aus 50 ml Ethylacetat

und 15 ml Ethanol, wodurch man zu 3,0 g des Titelprodukts (Hydrochlorid) in Form weißer Nadeln gelangt, die bei etwa 204 bis 206⁰C schmelzen.

Analyse für

Berechnet: C 69,49; H 8,23; N 4,77; Gefunden: C 69,29; H 7,98; N 5,04.

Beispiel 4

1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-Hexahydro-4a, 1 0b-propanobenz_/f7isochinolin-•9-0I

Eine Lösung von 3,6 g (14 mMol) 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-Hexahydro-9-methoxy-4a , 1 0b-propanobenz_/f/isochinolin in 50 ml 48%-ige.r Bromwasserstoffsäure und 5 0 ml Essigsäure wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das'Gemisch wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 50%-igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9,0 basisch gestellt. Der pH-Wert wird dann mit 1n Natriumhydroxid auf 10,2 angehoben, worauf man die Lösung in 800 ml Butanol/Toluol (3:1) extrahiert. Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 2,5 g' eines gelben Feststoffs gelangt. Durch ümkristallisation aus 50 ml Ethylacetat und 150 ml Ethanol erhält man 155 g des Titelprodukts als lohfarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 240 bis 242°C.

Analyse für C.gH NO:

Berechnet: C 7 3,97; H 3,70; N 5,76; Gefunden: C 78,74; H 8,85; M 5,59.

Beispiel 5 .

1 ,2,3,4,5-, 6-Hexahydro-3- (2-phenylethyl) -4a , 1 Ob-propanobenz_/f 7isochinolin-9-ol δ

Man gibt Phenylacetylchlorid (4,3 g, 28 mMol) zu einer Lösung von 2,7 g (11 mMol) 1,2,3,4,5,o-Kexahydro-4a,1Obpropanobenz_/f7isochinolin-9-ol und 2,8 g (28 mMol) Triethylamin in 45 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch

10. wird 2 Stunden auf 70⁰C erhitzt und dann in Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 3,3 g eines lohfarbenen Schaums gelangt. Der Schaum wird in 4 0 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung tropfenweise zu einer Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml .trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit Ethylacetat abgeschreckt.. Die anorganischen Salze werden mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung ausgefällt, und die organische Schicht wird dekantiert. Die Salze werden mit Tetrahydrofuran-gewaschen, und die organischen Schien-ten werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man 1,7 g eines weißen Feststoffs erhält. Der Feststoff wird 5 aus 50 ml Ethylacetat und 20 ml Ethanol kristallisiert, wodurch man zu 0,6 5 g des Titelprodukts in Form eines weißen Feststoffs gelangt, der bei etwa 214 bis 215°C schmilzt.

Analyse für C₂₄XH₂₉NO:

Berechnet: C 32,95; H 8,41; N 4,03; Gefunden: C 82,71; H 8,27; N 3,83.

Beispiel 6

1/2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-cyclopropylmethyl-4a , 1 Ob-propanobenz_/f7isochinolin-9-ol

unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 5 erhitzt man 1,8 g (7 mMol) 1 , 2 , 3 , 4 ,5 , 6-Hexahydro-4a, 1 Ob-propanobenz/_f /-isochinolin-9-ol, 1,8 g (18 mMol) Triethylamin und 1,5 σ (14 mMol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid in insgesamt 50 ml

IQ Dimethylformamid 1,5 Stunden auf 70⁰C. Durch anschließende Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man 1,7 g eines gelben Feststoffs, den man mit 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 190 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur

2g erhitzt und dann aufgearbeitet, wodurch man 1,1 g eines weißen Schaums erhält. Durch Kristallisation aus Ethylacetat gelangt man zu 0,82 g des Titelprodukts in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177°C.

Analyse für Ο,.Η NO:

Berechnet: C 80,76; H 9,15; N 4,71; Gefunden: C 80,96; H 9,18; N 4,45.

Beispiel 7

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3- (2-propenyl)-4a,1Ob-propanobenz/f/-isochinolin-9-ol

Eine Lösung von 2,5 g (10 mMol) 1 , 2 , 3 ,4 , 5 , 6-Hexahydro-4a, 1 Ob-propanobenz_/f/isochinolin-9-ol und 1,4 g (11 mMol) Allylbromid in 40 ml Dimethylformamid wird mit 1,8 g (22 rriMol) Natriumbicarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wässrige Lösung 'wird mit Diethylether extrahiert. Der Ether wird mehrmals mit Wasser

gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 2,5 g eines braunen Schaums gelangt. Der Schaum wird aus 80 ml Ethylacetat kristallisiert, wodurch man 0,76 g des Titelprodukts in Form eines lohfarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 150⁰C erhält.

Analyse für C.'H-,.NO:

Berechnet: C 80,52; E 8,89; N 4,94; Gefunden: C 80,28; H 8,63; N 4,73.

Beispiel 8 15

1,2,3,4,5, 6 -Hexahydro- 3 -me thy lpropanobenz/jf/i soc hinolinhydrobromid

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 löst man 11,1 g (56 mMo 1) 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-Hexahydro-3-methylbenz/f J-. isochinolin, hergestellt nach dem Verfahren der Herstellung 3, in 180 ml trockenem Tetrahydrofuran. Die Lösungwird auf -7⁰C gekühlt und tropfenweise mit 35 ml (56 mMol) einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Diese Lösung wird 10 Minuten gerührt und dann zu einer Lösung von 29 g (18,5 mMol) 1 -Brom-3-chlorpropan in 135 ml wasserfreiem Diethylether von -60⁰C gegeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 240 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung und 1 1 Diethylether unterbrochen. Die Schichten werden getrennt, und die Etherschicht wird dreimal mit jeweils 150 ml Tn Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Dia saure Schicht wird mit Ether gewaschen und dann mit 50%-igem Natriumhydroxid basisch gestellt. Die wässrige Schicht wird mit Diethylether extrahiert, worauf man die Etherschicht über Kaliumcarbonat trocknet und bei 5 bis 15⁰C zur Trockne eindampft. Der erhaltene gelbe Schaum wird in 2,4 1 Acetonitril gelöst, worauf man die Lösung mit 2 4,5. g Natriumiodid versetzt und das Gemisch

2 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch man 34,9 g eines grünen Öls erhält. Das öl wird zuerst mit 1 1 Ethanol und dann mit 20,6 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt 1 . Stunde bei Raumtemperatur, gibt 500 ml Wasser zu und extrahiert die Lösung mit 2 1 Diethylether. Der Ether wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 8,5 g

IQ eines gelbbraunen Öls erhält. Durch Vakuumdestillation dieses Öls bei 0,1 mm Hg und 123 bis 130⁰C gelangt man zu 5,6 g eines gelben öls, bei dem es sich um die freie Base des Titelprodukts handelt. Ein Teil dieses Materials wird in das Hydrobromidsalz überführt, das nach Kristalli-

]_5 sation aus Ethylacetat/Sthanol zum Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs führt, der bei 258 bis 259°C schmilzt.

Analyse für C, -,H₀.,N 'HBr:

Berechnet: C 63,36; H 7,51; N 4,35; Gefunden: C 63,13; H 7,75; N 3,93.

5 Beispiel 9

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(cyclopropylmethyl)-4a,1Obpropanobenz^/f /isochinolin-hydrochlorid

3Q A. Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-4a,10b-propanobenz_/f 7isochinolin

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 3 setzt man 21,5 g {89 mMol) 1 , 2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-4a,1Obpropanobenz/_f/isochinolin mit 16,61 g (106 mMol) Phenylchlorformiat in 3 50 ml Methylenchlorid um. Zur Hydrolyse verwendet man 190 ml einer 50%-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und 727 ml 2B Ethanol. Durch Vakuumdestilla-

tion des erhaltenen Öls bei 105 bis 110⁰C und 0,02 mm Hg gelangt man zu 12,26 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-4a,1Ob-propanobenz/f/isochinolin.

B. Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(cyclopropylmethyl) -4a, 1 Ob-propanobenz/_f/isochinolin-hydrochlorid

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 6 setzt man 2,27 g (10 mMol} 1,2,3_;4,5,6-Hexahydro-4a,1Ob-propanobenz/_f/isochinolin, 2,93 g Triethylamin und 2,85 g Cyclopropylcarbonsäurechlorid in 4 2 ml Dimethylformamid um und reduziert das Ganze dann mit 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach Um-

Wandlung in das Hydrochloridsalz und Kristallisation aus Hexan/Isopropanol gelangt man zu 0/87 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 211 bis 213°C.

Analyse für C-qH^-N-HCI:

Berechnet: C 75,56; H 8,88; N 4,41; Gefunden: C 75,51; H 8,90; N 4,32.

Beispiel TO

1 ,2,3,4,5 ,6-Hexahydro-3- (cyclopropy line thy!) -9-methoxy-4a , 1 0b-propanobenz/_f /isochinolin-hydrochlorid

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 6 setzt man 2,5 g (10 mMol) 1,2,3,4,5,5-Hexahydro-9-methoxy-4a,1Obpropanobenz_/f/isochinolin, 2,93 g Triethylamin und 2,85 g Cyclopropylcarbonsäurechlorid in 4 2 ml Dimethylformaiuid um und reduziert das Ganze dann mit 1,6 g" Lithiumaluminium- ^⁰ hydrid in 75 ml Tetrahydrofuran. Nach umwandlung zum Hydrochloridsalz und Kristallisation aus Hexan/Isopropanol gelangt man zu 1,57 g des Titelprodukts mit einem Schmelz-

punkt von etwa 258,5 bis 26 0⁰C.

Analyse für C₂₁H₂₉NO-HCl:

δ Berechnet: C 72,49; H 8,59; N 4,03; Gefunden: C 72,26; H 8,55; N 3,77.

Beispiel 11 10

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(2-propenyl)-4a,1Ob-propanobenz/_f 7isochinolin-hydrochlorid

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 7 setzt man 2,27 g (10 mMol) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-4a,1Ob-propanobenz_/f7isochinolin mit 1,24 g Allylbromid und 1,20 g

Natriumbicarbonat in 35 ml Dimethylformamid um. Nach . Überführung in das Hydrochloridsalz und Kristallisation aus Hexan/Isopropanol erhält man 0,75 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von über 2 25⁰C unter Zersetzung.

Analyse für C₁ „Η_ ,-N. HCl: · ·

Berechnet: C 7 5,10; H 8,62; N 4,61; Gefunden: C 74,91; H 8,31; N 4,59.

Beispiel 12

1,2,3,4,5,6 -Hexahydro-3-ethyl-4a, 1 Ob-propanobenz_/f 7isochinolin-9-ol

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 7 setzt man 0,5 g 1 , 2 , 3 , 4 ,5 ,6-Hexahydro-4a, 1 Ob-propanobenz/_f 7isochinolin-9-ol, 0,31 g Ethyliodid und 0,26 g Natriumbicarbonat in 10 ml Dimethylformamid um. Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man 320 mg des Titelprodukts

1 mit einem Schmelzpunkt von etwa 181 bis 183°C

Analyse für C_iaH„,NO:

5 Berechnet: C 79,66; H 9,29; N 5,16; Gefunden: C 79,73; H 9,49; N 5,05.

Claims

Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydrobenz/f/isochinolinen der Formel I

,* 1OO«

i 9

Sf »10a #43

^R'TT I is

7 β

oder eines pharmazeutisch unedenklichen Salzes hiervon, worin

. .

R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Cj-C^-Alkoxy oder C-C-Alkanoyloxy ist,

^R2 Wasserstoff, C.-C_Q-Alkyl, C_o-C^-Alkenvlmethyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl)methyl,

=» R₅

oder

·-

Il

bedeutet, worin ρ für 0, 1 oder 2 steht,

O OH ·

Y für -C-, -CH-, -CH₉-, -O-, -S- oder -NH- steht,

mit der Maßgabe, daß ρ nur 2 sein kann, falls Y für -O-, -S- oder -NH- steht, und daß ferner ρ nicht OH 0 sein kann, falls Y für -CH- steht,

Z für 0 oder S steht,

R_ für C -C_-1-Alky lthio, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Wasserstoff, C -C^-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy odei Halogen stent,

R Wasserstoff, C -C -Alkyl, C -C^-Alkoxy oder Halogen ist,

R₄ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R-,. C -C -Alkyl oder Wasserstoff ist und -3 ι σ

η für 1 oder 2 steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man 15

(a) eine Verbindung der Formel II

(ID

reduziert, und so eine Verbindunc der Formel I

bildet, worin R_ Wasserstoff ist oder

{b) eine Verbindung der obigen Formel II, worin R₁ für Wasserstoff oder C₁-C₄-AJJiOXy steht, mit einem Organo-

metallreagens umsetzt und so eine Verbindung der 30

Formel I bildet, worin R für C -Cg-Alkyl steht, oder

(c) eine Verbindung der Formel I, worin R₁ für C₁-C₄-Alkoxy oder C -C₁--Alkanoyloxy steht, hydrolysiert oder reduziert und so eine Verbindung bildet, worin R Hydroxy bedeutet, oder

(d) eine Verbindung der Formel I, worin R für Hydroxy steht, acyliert oder alkyliert und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R₁ Alkanoyloxy oder Alkoxy bedeutet, oder

(e) eine Verbindung der Formel I, worin R für -C-OW

2 Il

steht, wobei W für C -C^-Alkyl, Benzyl oder Phenyl 10- steht, mit einer Base behandelt und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R Wasserstoff ist, oder

(f) eine Verbindung der Formel I, worin R_ Wasserstoff . ist, mit einem Alkylhalogenid oder mit einem Acylhalogenid unter anschließender Reduktion umsetzt und so eine Verbindung der Formel I bildet, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und

(g) eine gemä3 einer der Umsetzungen (a) bis (f) erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R₁ Hydroxy oder C₁-C₄-AIkOXy ist, R Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl, C₂~Cg-Alkenyimethyl, (C -Cg-Cycloalkyl)methyl oder einen Rest der Formel

\_e===ex_R£

pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.

bedeutet, R- Wasserstoff ist und η für 1 steht, oder ein
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Punkt 1 oder 2, worin R Methoxy oder Hydroxy ist und R₂ für Methyl, 2-Propenyl, Cyclopropy!methyl oder 2-Phenylethyl steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro-3-methyl-4a , 1 Ob-propanobenz_/f J-isochinolin-9-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.
5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-methyl-9-methoxy-4a,1Obpropanobenz/_f/isochinolin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.
6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(cyclopropy!methyl)-4a,1Obpropanobenz_/f7isochino!in-9-ol oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.