DD209457A5 - Verfahren zur herstellung von 4-piperazinyl-4-phenyl-chinazolin-derivaten - Google Patents
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Piperazinyl-4-phenyl-chinazolin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit antidepressiven Eigenschaften. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Rtief3 Halogen, oder eine Nitrogruppe; Rtief4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Rtief5 ein Halogen bedeuten, in der Weise hergestellt, dass man als Ausgangsprodukt ein Chinazolin der FormelIII verwendet, worin Rtief3 und Rtief5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, das man mit einem Phosphorchlorid-Derivat umsetzt und das erhaltene chlorierte Derivat mit einem Amin der FormelH-N N-Rtief4 zur Reaktion bringt.
Description
Berlin, den 3Ο·6.1983 AP C 07 D/247 791/1 61 962/11
Verfahren aar Herstellung von 4-i>ipeilazinyl-4-phenylchinazolin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-?iperazinyl-4-phenyl-chinazolin-Derivaten mit wertvollen pharinakologischen Eigenschaften für die Anwendung als Arzneimittel*
In einer früheren Anmeldung (französischen Patentanmeldung Ir, 81/19 767) hat die Anmelderin 4-Phenyl-chinazolin-Derivate beschrieben, die der folgenden allgemeinen Pormei I entsprechen:
(D, Gl
in der R^ eine cyclische oder nicht-cyclische tertiäre Atninogruppe bezeichnet, die selbst eine Hydroxylgruppe trägt und H2 ein Chlor- oder I'luor-Atom darstellt·
Die Verbindungen (I) weisen antikonvulsive Eigenschaften auf und steigern die Harkosewirkung, wa3 ihre Verwendung als anxiölytische.,.^hypnotische ^„und antiepil3ptisciie_Eedikamente gestattet·
7 7 b 1 1 -1a- 30,6.1983
AP G 07 D/247 791/1 61 962/11
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen 4-Phenyl-chinazolin-Derivaten mit wertvollen pharmakologiachen Eigenschaften anderer Wirkungarichtung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 4-Phenyl-chinazolin-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß in Abänderung der Art des Substituenten R1, die erhaltenen,Produkte nicht mehr die pharmakologischen Eigenschaften der Produkte (I) aufweisen, sondern mit sehr interessanten antidepressiven
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24 77 9 1
- 2
Sigenschaf ten verseilen werden«
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel II
Ή - E,,
(II)
in der
ein Halogen» vorzugsweise Chlor,; oder eine JTitrogruppe bezeichnet,
Ru Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
Et- ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Fluor, bedeutet.
Die Verbindungen (II) liefern mit Mineralsäuren oder organischen Säuren lösliche Salze. Diese Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden einen we sentliehen Bestandteil der Erfindung.
Man wird feststellen, daß im spanischen Patent 453 982 ein Verfahren zur Herstellung von 2-imino-chinazolin-Derivaten beschrieben wird, die unter anderem in Stellung 4 durch ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-Radikal substituiert sind. Die gemäß dissem Verfahren hergestellten und in dem genannten Patent beschriebenen Produkte sind von den in der vorliegenden Anmeldung beschrieb enen Produkten verschieden, außerdem liefert das spanische Patent keinen brauchbaren Hinweis, der die pharmakologischen Eigenschaften der Produkte betrifft, die dort hergestellt werden»
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47791
Die Verbindungen können erfindungsgemäß ausgehend τ on einem entsprechend substituierten 4~Phenyl-2~chinazolin (1) gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
(2)
Ή - E,
(II)
Durch Umsetzung des Ghinazolons (J) mit einem chlorierten Phosphorderivat erhält man das in Stellung 2 chlorierte Derivat (2)· Man verwendet meistens PhosphoroxyChlorid» Man kann in einem inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol oder Toluol) arbeiten, aber meistens bevorzugt man die Verwendung eines Überschusses an Oxychlorid als Lösungsmittel. Die Reaktion findet statt bei einer Temperatui/zwiscken 60 ° und 120 0C und meistens bei der Siedetemperainir~~de:s verwendetenvLösung-smittels,- - ·-
Ausgehend vom chlorierten Derivat (Z) erhält man durch
30.6.1983
AP C 07 D/247 791/1
Umeetsucg mit einem Amin der Formel H-K /~R4 ** Über-
schaß eines inerten Lösungsmittels wie Ethanol, die entsprechende Verbindung (II)· Man arbeitet im allgemeinen in der Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels,
Die Salze der Verbindungen (II) werden nach üblichen Methoden der Salzbildung erhalten, ausgehend von der Base, die unter Erwärmung mit einer stöchiometrischen Menge Säure in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei das Lösungsmittel unter dem Gesichtspunkt ausgewählt wird, daß das gebildete Salz durch Abkühlung kristallisiert*
Die Ausgangs-Chinazolone Q) sind bekannte Verbindungen. Wenn R- » Halogen ist, können die Verbindungen insbesondere durch Umsetzung von Kaliurneyanat mit einem entsprechend substituierten 2-Amino-5-halogen-benzophenon hergestellt werden.
Wenn IU die Uitrogruppe darstellt, können die Verbindungen (J-) durch Reaktion von Harnstoff mit einem entsprechend substituierten 2-.Amino-5-nitro-benzoph.enon erhalten werden.
Die folgenden Beispiele zur Herstellung der Verbindungen (II) gemäß den vorstehend gezeigten Methoden werden zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben.
2-(i-Meth:/l-4-Piperazinyl)-4-(2-chlor-phenyl)-6-nitrochinazolin (GM 40 498) '
Formel II 'R- * HO2; R4 = CH3; R5 = Gl
a) 2-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-6-nitro-chinazolin .
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247791 1 .5- -
Man erhitzt eine Mischung von 40 g 4-(2-Chlor~phen;7l)-6~ nitro~2-chinazolon und 600 ml Phosphorosychlorid 4 Standen lang unter Bückfluß. Dann verdampft man das Phosphoroxy- chlorid unter Yakuum bis zur Trockne und gießt den Bückstand anschließend in eine Eis-Wasser-Mischung. Dann stellt man die Mischung durch Zugabe von 10%iger Sodalösung alkalisch ein. Man zentrifugiert .den Nieders-chlag--und wäscht ihn. mit,.- Acetonitril. Dann reinigt man das Produkt durch Chromatographie über eine Silica-Kolonne.· lan eluiert mit einer : ;-Chloroform-Methanol-Mischung (95/5» v/v) und isoliert das erwartete Produkt.
Gewicht: 27 g, Fp: 228 0C (Isopropanol) b) GM 40 4-98
Man erhitzt eine Mischung von 3.2 g des wie oben erhaltenen chlorierten Derivats und 3 g H-Methyl-piperazin in 120 ml absei» Ethanol 3 Stunden lang unter Bückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel bis'zur Trockne unter Yakuum und nimmt anschließend den Eückstand in Ethylacetst auf. Man wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Hatriumkarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat und dampft dann bis zur Trockne ein· Man rekristallisiert den Huckst and aus einer Methanol-Dichlormethan· Mischung und erhält Kristalle.
Gericht: 3»1 St ^p: 204 0C Beispiele 2 bis 6
a) Man arbeitet wie in Beispiel 1a),jedoch in Modifizierung des eingesetzten Chinazolons, und erhält in gleicher :
"'Weise' "" '"". " -" " "— - - — — --— --- — —
- 2-Chlor-4-(2-fluor-phenyl)-6-nitro-chinazoliii9:-Fp;- . / -höher als 260 0C (Isopropanol);
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- 2 9 6-DicMor-4-(2-chlorphenyl) -chinas el in* Fp: 175 0G bis 176 .0C (Ethanol);
- 2>6<-Dichlor-4·-(2-fluor~phenyl)-chinazolin, Fp Γ 208 ° - 210 0G (Acetonitril).
b) Ausgehend von der vorstehend ermähnten, verschiedenen in Stellung 2 chlorierten Derivaten und unter Modifizie« rung des verwendeten Amins
H-IT
erhält man, wie in Beispiel 1b) gezeigt, die verschiedenen Verbindungen der Formel II, zusammengefaßt in der nachfolgenden Tabelle I. " . Die erfindungsgemäßen Produkte wurden hinsichtlich der Bestimmung ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem pharmakologisch Untersuchungen unterzogen.
Weiter unten werden verschiedene Prüfungen dargestellt, denen die Produkte unterworfen wurden. In allen Fällen wurden die zu untersuchenden· Produkte per os verabreicht.
A - Test von POHSOLT
Dieser Test wurde an weiblichen Mäusen, GDI (Charles Rivers» Frankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g» gemäß der von POESOLT (Archives Internationales de Pharmacologie, 1977» 229, 327-336) beschriebenen Methode durchgeführt.
Dem Test liegt folgendes Prinzip zugrunde:
Wenn eine Maus in einen engen« mit Wasser gefüllten Behälter gebracht wird, sträubt:sie.sich,J dann,-nach:Ablauf von 2 bis.; 4 Hinutena rührt, sie. ...sich-.nicht.-..mehr.,,und...treibt mit sekrümm-
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24 77 91 I-,-
tem Bücken auf dem Bauch, die Hinterpfoten unter dem Körper* und sie macht nur einige notwendige Bewegungen, um den Kopf über Wasser zu halten. Das ist die genannte Reaktion der "Verzweiflung" (despair reaction).
Einige psychotrope Mittel, insbesondere die Antidepressiva, verlängern die Zeit» während der sich die Maus- sträubt. ..- --. -
Es wurde dielfolgende 7erSuchsdurchführung gewählt: :
Die zu untersuchenden Produkte wurden oral;an. gruppen zu ^·. 10 Mäusen verabreicht. Eine Stunde später wurden die Tiere in einen engen Behälter gebracht (10 χ 10 χ 10 cm), gefüllt mit Wasser von 24· 0C bis zu einer Höhe von 6 cm. Die Tiere wurden 6 Minuten lang im V/asser belassen und man mißt dabei die Zeit, bei der das Tier zwischen der zweiten und sechsten Minute unbeweglich bleibt» Je kürzer die Zeit, desto -wirksamer ist die Substanz. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als Verringerung der Zeit der Unbeweglichkeit im Verhältnis zu den unbehandelten Vergleichstieren.
B - Antagonismus der durch Reserpin induzierten. Ptosis.
Der größte Teil der Antidepressiva antagonisiert die durch Reserpin induzierte Ptosis. Dieser von Gouret (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973» 4 (D, 105-128) beschriebene Test wurde an weihlichen Mäusen CDI (Charles Rivers, Frankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g durchgeführt. Das Reserpin ruft eine Ptosis 1 Stunde nach seiner intravenösen Verabreichung hervor; einige Antidepressiva, insbesondere die imipraminisehen, widersetzen sich dieser Ptosis.
Is wurde die folgende Versuchsdurchführung gewählt-; - ..·...._· :.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden'per as'"an Gruppen zu 10 Mäusen verabreicht« Gleichzeitig wurde das Reserpin
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247791 1-8-
auf intravenösem Weg in einer Dosis von 2 mg/kg verabfolgt. Sine Stunde nach Verabreichung des Reserpine stellt man die Anzahl der Tiere fest, die keine Ptosis aufweisen.
C - Antagonismus der durch Reserpin induzierten Hypothermie
Der größte Teil der Antidepressiva antagonisiert die durch Eeserpin induzierte Hypothermie. Dieser Test wurde gemäß der von HIlTO et Coil. (öhem. Phärm. Bull. 28 (9), 2618-2622,. 1980) beschriebenen Methode .an -weiblichen-Mäusen :: ' " . CDI (Charles Rivers, Frankreich) mit eiüem"Gewicht von bis 23 g durchgeführt.
Die zu untersuchenden Substanzen werden per os an Gruppen von 10 Mäusen verabreicht, die· Vergleichstiere erhalten nur das Lösungsmittel, gleichzeitig wird Reserpin zu einer Dosis von 5 mg/kg i.p. verabreicht. Die Temperatur jeden Tieres wird unmittelbar vor der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte und 4 Stunden danach ermittelt. Für jedes Tier wird die Temperaturdifferenz zwischen den .Zeitpunkten, vor und nach der Behandlung errechnet. Die Ergebnisse werden ausgedrückt im Prozentsatz des. anhand der Yergleichstiere beobachteten Hypothermie-Antagonismus.
D - Steigerung der Toxizität von Yohimbin
Der größte Teil der Antide/pressiva steigert die Toxizität von Yohimbin. Dieser Test wurde gemäß der von MALICK (in Antidepressants: Heurochimical Behavioural and Clinical Perspectives, eds S.J. EMTA, J. B. MALICK, S. RICHELSOIT, -Raven Press, -ITew-York, -Seiten--141-155) beschriebene-S- -Methode-, an weihlichen Mäusen CDI (Charles Rivers, Frankreich), durchgeführte
477
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Die zu untersuchenden Substanzen werden per os an Gruppen zu 10 Mäusen verabreicht· Das Yohimbin wird eine Stunde später in einer Dosierung von 30 mg/kg i.p. verabreicht. Die Mortalität wird 18 Std. später ermittelt.
S - Antagonismus von Zitterbewegungen bei Oxotremorin -
Die cholinergischen Wirkungen, von Imipramin werden als ver>antwortlich für einige hinderliche Sekundäreffekte dieser Substanz angesehen, Diese Wirkungen werden durch den Inta-' " ' gonismus von Zitterbewegungen bei Oxotremorin augenscheinlich, Dieser Test wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charlee Rivers, Prankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g durchgeführt.
Die zu untersuchenden Produkte werden zur Zeit 0 auf oralem Weg an Gruppen zu 10 Mäusen verabreicht. Bei der Zeit 60 min wird Oxotremorin per os in einer Dosierung von 1 mg/kg verabreicht. Man notiert die Anzahl der Mäuse, die 30 Minuten nach der Verabreichung von Oxotremorin nicht zittern.
Die Gesamtheit der mit den verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen pharmakologischen Ergebnisse jst in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt. In dieser Tabelle sind einerseits gleichfalls die mit Imipramin erhaltenen Ergebnisse dargestellt, d. h. mit einer Verbindung, deren antidepressive Eigenschaften in der Therapeutik in breiter Form angewendet werden und andererseits die mit ClI 4-0 331 oder 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-(4·-hydroxy-1-piperidinyl)-chinazolin-Hydrochlorid erhaltenen Eesultate, --wobei diese Verbindung von der Anmelderin in ihrer Patentanmeldung .' 81/19" 767 beschrieben 'würde'". " :'"""" " ~ """" "
Die Ergebnisse der Tabelle II ζ eigen deutlich, daß die er-
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24779 1 1 _·,«,-
findungsgemäJßen Produkte eine starke antidepressive Wirkung aufweisen. Diese Aktivität ist in der überwiegenden Zahl der Fälle stärker als die von Imipramin und sie ist mit einer ToxLzität und Sekundäreffekten vom cholinergisehen Typ verbunden, die klar niedriger sind als diejenigen von ' Imipramin.
Außerdem kann-man feststellen, daß das- als Vergleich:.untere v:: suchte Produkt CM 40,331 bei den durchgeführten Tests.praktis< inaktiv ist.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in der Humantherapeutik zur Behandlung von neuropsychischen Störungen wie endogenen, rückwirkenden oder neurotischen depressiven Zuständen sowie bei der Involutions-Depression des Alterns verwendet werden.
Die Produkte können in den entsprechenden galenisehen Formen, für dia Verabreichung auf oralem Weg (Tabletten, Gele us^·) und auf parenteralem Yieg (Injektions-Ampullen), hergestellt werden.
Die Dosierung ist variabel und richtet sich nach der zu behandelnden Erkrankung .und dem. Weg der Verabreichung. Sie: wird progressiv sein und sich zwischen 50 und 300 mg pro ' Tag beim Erwachsenen bewegen.
Als Beispiel kann die folgende galen-ische-Zubereitung an- gegeben werden, die ein erfindungsgemäßes Produkt..enthält:
GEL GM 40 468 0,025 g
Stärke STA ΕΣ 1500 0,140 g
Aerosii 200 0,0005 g
Magnesiumstearat 0,0015 g · '
für ein Gel Nr. 3 - ' - --- -
Tabelle I
| Bei spiel Mr. | 5 | Gode-Nr, des Produkts | E3 | « | NO2 | R4 | GH. | V | « Base oder Salz Schmelzpunkt (Lösungsmittel) |
| 2 i:' | 40460 | Gl | Ol | HydroChlorid | |||||
| 6 ; j | 01 | OH. | Fp;>260 0G (Methanol) | ||||||
| 3 | 40468 | Gl | j | F | Base | ||||
| Gl | GHo | Fp; 146-148 0G (Methanol) | |||||||
| I 4 ; | 40 508 | F | Base | ||||||
| j | H | Fp; 220-222 0G (Ethanol) | |||||||
| 41125 | HydroChlorid | ||||||||
| -GH2GHpGHo | Fp;> 260 0G (Isopropanol) | ||||||||
| 41128 | * — Cm _^f | F | Base | ||||||
| Fps 130-132 0G (Ethanol) |
Tabelle II
| Produkt- Nr, | Toxizität | PORSOLT- Te st (Dosis in mg/kg) | Antagonismus der Ptosis bei Reserpin DE 50 (mg/kg) | Antagonismus der Hypothermie zu Reserpin (bei 10 mg/kg) | Steigerung der Wirkung von Yohimbin DB 50(mgAg) | Antago nismus von Oxo tremorin DE 50 (mg/kg) |
| 40498 | atoxisch bis 1g/leg | - 31 %++ (10) | 2,8 | + 6s %++ | 7,8 | 43*5 |
| 40460 | DL 80 = 1g/kg | - 11 %+ (10) | 2,1 | + 71 %++ (bei 20mgAg) | 5,4 | 142 |
| 40468 | atoxisch bis 1g/kg | - 61 %++ (10) | 0,98 | + 73 %++ | 1.65 | 50 |
| » DL 40 s IgAg | - 46 ++ (5) | 0,48 | + 81 %++ | 0,74 | 9,5 | |
| atoxisch bis 1g/kg | - 31++ (5) | 6»2 | + 62 %++ | 1,7 | MM·' | |
| DL 50 = 453mg/kg atoxisch bis 500mg/kg | ~ 30 %++ (10) | 2,4 0 % bei 100mg/kg | + 59 %++ - 20 % bei 100 mg Ag | 9,1 - 10 % bei 100 mg/kg | 12 | |
| i 41125 ! | ||||||
| 41128 : | ||||||
| Imipra» raine ; 40331 j |
+ P < 0,05
P <o,oi
Claims (1)
- ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von 4-Piperazinyl~4-phenylchinazolin-Derivaten der allgemeinen Formel IIH H-R(IDin derR- ein Halogen, vorzugsweise Chlor, oder eine ITitrogruppe "bezeichnet,R. Wasserstoff öder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt undRc ein Halogen, vorzugsweise Chlor und Fluor, bedeutetund den Salzen dieser -Derivate mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsprodukt ein Chinazolin der Formelverwendet, in dem R~ und R1- die oben angegebene Bedeutung besitzen, das man mit einem Phosphorchlorid-Derivat, vorzugsweise^, .mit Phosphoroxychlqrid umsetzt und man weiterhin das er« haltene chlorierte Derivat mit einem Amin .der FormelH-U Έ - R„zur Beaktion bringt·
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| EP1687002A4 (de) * | 2003-11-10 | 2008-07-23 | Synta Pharmaceuticals Corp | Kondensierte heterozyklische verbindungen |
| CN101155787B (zh) * | 2005-04-11 | 2010-11-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | (3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3305553A (en) * | 1965-10-18 | 1967-02-21 | Parke Davis & Co | 2-aminoquinazoline derivatives |
| US3509141A (en) * | 1966-09-15 | 1970-04-28 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-quinazolines |
| US3646028A (en) * | 1966-09-15 | 1972-02-29 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-amino-4-phenyl-3 4-dihydroquinazolines |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3635979A (en) * | 1969-09-29 | 1972-01-18 | Pfizer | Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines |
| JPS5692875A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-aminoquinazoline derivative |
| JPS56118421A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-17 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Heat-shrinkable polyimide film and production thereof |
| FR2514765A1 (fr) * | 1981-10-21 | 1983-04-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la phenyl-4 quinazoline actifs sur le systeme nerveux central |
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
-
1982
- 1982-02-08 FR FR8201988A patent/FR2521144A1/fr active Granted
-
1983
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