DD209576A5 - Verfahren zur herstellung synergistisch wirksamer entzuendungshemmender pharmazeutischer praeparate - Google Patents
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Abstract
DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON SYNERGISTISCHEN PHARMAZEUTISCHEN PRAEPARATEN DURCH VERMISCHEN EINER VERBINDUNG DER FORMEL (I), WORIN R HOCH 1 UND R HOCH 2 FUER NIEDERES ALKYL STEHEN UND R HOCH 3 FUER NIEDERES ALKOXYCARBONYL ODER CARBAMOYL STEHT, ODER DEREN SALZ ODER QUATERNAEREN SALZ MIT 1-P-CHLORBENZOYL-2-METHYL-5-METHOXY- INDOLYL-3-ESSIGSAEURE UND INERTEN NICHT TOXISCHEN TRAEGERSTOFFEN. DIE PRAEPARATE BEEINFLUSSEN DIE ABSORPTIONS- UND ENTLEERUNGSEIGENSCHAFTEN DES INDOMETHACINS GUENSTIG.
Description
Verfahren zur Herstellung synergistisch wirksamer entzündungshemmender pharmazeutischer Präparate
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Der Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung synergistisch wirksamer pharmazeutischer Präparate.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Zur Heilung der chronischen rheumatischen Krankheiten werden heutzutage praktisch ausschließlich nonsteroidale entzündungshemmende Mittel verwendet. Breit verwendet wird die l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl^-essigsäure der Formel II (Indomethacin) mit einer üblichen Tagesdosis von 75 mg. Obwohl Indomethacin am meisten verbreitet ist, wird die Verwendung von Indomethacin durch dessen unerwünschte Nebenwirkungen stark eingeschränkt. Diese Nebenwirkungen treten schon innerhalb einer kurzen Behandlungszeit auf. Als Beispiel dieser Nebenwirkungen kann erwähnt
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werden, daß Indomethacin in pharmazeutisch wirksamen Dosen die Schleimhaut des Magens schädigt, Ulcus hervorruft und das Blutbildungssystem negativ beeinflußt.
Das Ziel der Erfindung war die Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate, die die Absorptions- und Entleerungseigenschaften des Indomethacine günstig beeinflussen, wobei die pharmazeutisch wirksamen Dosen so reduziert werden, daß die unerwünschten Nebenwirkungen nicht mehr auftreten.
Das synergistisch wirksame entzündungshemmende Mittel wird erfindungsgemäß so hergestellt, daß man ein Pyrido/T,2-a7-pyrimidin Derivat der allgemeinen Formel I oder ein Salz
1 2 oder quatemäres Salz derselben - worin R und R ein niederes Alkyl bedeuten und R für niederes Alkoxycarbonyl oder Garbamoyl steht und die durch die gestrichelte Linie dargestellte chemische Bindung gegebenenfalls hydrogeniert sein kann - mit l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl- -3-essigsäure oder deren Salz und mit inerten, nicht toxischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt und in an sich bekannter Weise in eine in der Therapie unmittelbar verwendbare Form überführt.
Die Erfindung ruht auf der Erkenntnis, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, Salze und quaternäre Salze derselben (GB-PS Hr. 1 209 946 und HU-PS Hr. 158 085) die entzündungshemmende Wirkung des Indomethacine der Formel II synergisiert. Durch die Verwendung der Verbindungen der Formel I kann die Dosis des Indomethacine auf die Hälfte herabgesetzt werden wobei die therapeutische Wirkung erreicht wird und die Hebenwirkungen auf ein Viertel oder ein Sechstel vermindert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine anaigetische Wirkung.
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Die niedere Alkylgruppen können gradkettig oder verzweigt sein und können 1-4 Kohlenstoffatome enthalten (z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Butylgruppe). Das Anion in den Salzen und quaternären Salzen kann a'edes pharmazeutisch verträgliches Anion sein (z.B. Fitrat, Chlorid, Bromid, Sulfat oder ein organisches Anion, z.B. Methylsulfat, Ethylsulfat-Ion usw.). Als Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet man bevorzugt 1,6-Dimethyl-3-carbethoxy-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-homopyrimidazolium-methosulfat (Probon).
Die biologischen und pharmazeutischen Eigenschaften werden aufgrund von human klinischen Untersuchungen bestimmt. Um die Synergistisehe Wirkung zu bestimmen wurde das Blutniveau durch die UV spektrophotographische Methode bestimmt.
An den Untersuchungen nahmen Männer und Frauen mit einem Alter von 27-63 teil, die an mäßiger und mittel ernster Motilitätsstörung litten. Patienten die an Leber- und Hierenkrankheiten und schweren Kreislaufstörungen litten waren ausgeschlossen. Die an den Untersuchungen teilnehmenden Patienten bekamen normale Krankenhauskost.
Die Medikamente wurden während des Versuches wie folgt per os verabreicht:
Gruppe Ii 75 mg Indomethacin auf einmal.
Gruppe II: Patienten aus der Gruppe II bekamen drei Tage lang kein Medikament, worauf nach gleichzeitiger Verabreichung von 75 mg Indomethacin und 300 mg Probon das Blutniveau bestimmt wurde.
Gruppe III: 4 χ 25 mg Indomethacin wurden drei Tage lang verabreicht und gleichzeitig mit der ersten Dosis am vierten Tag wurden die ersten Blutproben genommen CO Minute-Probe)·
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Gruppe IVj Die Patienten aus der Gruppe III bekamen drei Tage lang kein Medikament, worauf wie oben die Verabreichung der ersten Testsubstanz-Dosis erfolgte, man verabreichte aber gleichzeitig auch 300 mgProbon·
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in den Tabellen 1. und 2. zusammengefaßt.
| 60· | 75 mg | Indomethacin | Blutniveau | yumol/1 | 60' | mg mg | Indomethacin + Probon | 660' | 960' | |
| Dosie rung | 150· | 300· 480' | 75 300 | 120» | 150' 300· 480· | |||||
| Blutent nahme— zeit Nr. | 660' 780· | |||||||||
| 1. | 0,96 | 5,73 | 3,52 | 0,89 | 0,87 |
| 2. | 1,35 | 2,88 | 1,90 | 2,24 | 0,00 |
| 3. | 1,88 | 2,91 | 2,74 | 0,17 | 0,17 |
| 4. | 2,88 | 1,20 | 2,57 | 0,36 | |
| 5. | 1,45 | 1,87 | 0,48 | 0,42 | |
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1,82 1,90 0,00
1.20 1.45 2,38
| Durch- 1 schnitt '» | 40 | 2,58 | 2 | ,03 | 1 | ,08 | 0,36 | 0,00 | 0,72 | 1 | ,09 | 1 | ,20 | 1 | ,70 | 1,70 | 1,25 | 0,00 |
| Streuung vom Durch schnitt 0, | 27 | 0,43 | 0 | t27 | O | ,.27 | 0,15 | 0,13 | 0 | ,06 | 0 | τ 21 | 0 | ,16 | 0.35 | 0 31 |
Dosierung
.3 Tage lang 4x25 mg Indomethacin
Tage lang 4x25 mg Indomethacin + mg Probon
Blutentnahmezeit Hr.
150
300'
480· 660' 840·
150'
300
480
960· 1440'
0,76 1,03 1,25 0,98 0,81 0,00 2,68 2,12 1,12 2,01 2. 0,92 1,72 1,34 1,03 0,50 0,00 1,03 0,89 1,03 1,48
1,83 3,07 0,89 2,12 0,70 2,46
2,15 1,37 0,49 0,29 0,00 1,37 0,98 2,52 1,34
3,55 2,32 1,45 2,88 2,46
2,68 2,24 2,01 1,79 1,57
1,57 1,68 0,70 2,32 1,_68
1,57 1,57 0,73 0,73
| 1,42 | 2,65 | 1,42 | 2,60 | 0,60 | 0,00 |
| 1,52 | 2,44 | 2,44 | Q,W | 0,39 | 0,29 |
| 1,72 | 2,44 | 2,65 | 1,01 | 0,29 | 0,00 |
| 0,70 | 1,72 | 1,49 | 2,70 | 0,18 | 0,00 |
Durchschnitt 1,59 2,20 1,78 1,31 0,53 0,00 1,50 1,85 1,68 1,57 0,37 0,07
Streuung
Durch- °·33 0,28 0,18 0,22 0,15 0,20 0,24 0,27 0,28 0,08 0,07
schnitt
247 165 8
Zur Auswertung der Ergebnisse wurde ein in den pharmakokinetischen Untersuchungen oft angewendetes mathematisches Modell mit zwei Kompartmenten verwendet. (Kinetics of Drug Action, Ed. 3. van Rossum Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1977). Die Meßwerte wurden durch die folgende Punktion ausgedrückt:
y β P3 (e
Die Auswahl der optimalen Parameterwerte erfolgte durch die Minimierung der Quadratsummen der Abweichungen.
Einige Angaben wurden aus den Berechnungen weggelassen, wenn aufgrund der einzelnen Blutniveaukurven der Verdacht eines Meßfehlers auftrat und wenn gleichzeitig mit der Dixon-Probe nachgewiesen werden konnte (Dixon W.I.: Processing data for outliners, Biometrics <J (1953) 74-89 Appendix 89), daß die Angabe in einer zur gleichen Blutentnahme geordneten Gruppe außerhalb der charakteristischen Verteilung fällt.
Bei der kontinuierlichen Dosierung muß derjenige Zeitpunkt bestimmt werden, von dem die Kurve ausgeht (theoretischer Wert bei 0 Blutniveau). Der durch die Verwendung von annähernden Parametern geschätzte Wert ergab sich in beiden Fällen nach ungefähr 90 Minuten, also bei der Rechnung wurde die Transformation t = t * + 90 Minuten verwendet.
Zum Vergleich der biologischen Verwertung wurden die geeigneten Parameter graphisch bestimmt. (Charakteristische Parameter vom Gipfelmaximum, Fläche unter der Kurve). Die Halbierungszeit wurde aus dem folgenden Verhältnis berechnet:
47 165 8
In der Abbildung 1. sind die Durchschnittswerte der Blutniveauwerte, deren Streuung und die annähernde Punktion bei der Dosierung von 75 mg Indomethacin (I~e) und 75 mg Indomethacin + 300 mg Probon (I + lye) aufgeführt.
In der Abbildung 2. sind die gleichen Angaben zu sehen, die Werte wurden bei kontinuierlicher Dosierung von Indomethacin (I4.55.25) und Indomethacin + Probon (I + 1Yx^5^ gemessen.
Die von den Kurven ablesbaren charakteristischen Parameter sind in Tabelle III zusammengefaßt (die Dimension der Werte kann aus den Abbildungen festgestellt werden):
| Max.Blut niveau | T | abelle III | 115,5 | Fläche unter der Kurve | Blut- t-Probe niveau in der 8.h. | 110 | 86,6 | 96 | 1,10 | |
| 2,29 | 210,0 | 131 | 1,14 ρ 5 55 | 180 | 126,0 | 117 | 1,41 ρ 5 % | |||
| Dosie rung | 1,66 | Max.Zeit- Halbie- punkt rungs- zeit | 148 | 1,54 | ||||||
| I75 | 180 | css=33nea=se=e=s3==sss=ss=ass=s=s=sas8=sss=a33S=a== | ||||||||
| I+P75 | 330 | 2,24 | ||||||||
| SS SSS SS SS SSB SS S3 | 2,02 | |||||||||
| I4^25 | ||||||||||
| I+P4x25 | ||||||||||
Aufgrund der Tabelle III kann festgestellt werden:
1. Die Zugabe von Probon ergibt, daß das maximale Indomethacin Blutniveau niedriger wird, und bei Betrachtung der Erhöhung der Plächen unter der Kurve, weist dies auf eine gleichmäßigere Arzneimittelverteilung.
2. Die gleichmäßigere Blutniveauänderung des Indomethacine wird auch dadurch bestätigt, daß der zum Konzentrationsmaximum gehörende Zeitpunkt - infolge des Probons - später erscheint.
247165 8
3. Die infolge von Probon erhöhte Halbierungszeit und die Erhöhung der Flächen unter der Kurve zeigen den Vorteil der gleichmäßigeren Verteilung des Indomethacine im Blut, weil das Blutniveau länger in dem wirksamen Bereich ist.
4. Die Möglichkeit der täglich dreimaligen Dosierung wurde untersucht indem man in der 8. Stunde nach der Dosierung Die Blutniveauwerte verglich und es wurde festgestellt, daß bei der gemeinsamen Dosierung der Wirkstoffe das Indomethacin Blutniveau signifikant war.
Das Synergismus zwischen Indomethacin und Probon wurde durch humane klinische Versuche bestimmt. Am Versuch nahmen 50 Patienten mit der folgenden Diagnose teil: spondylarthritis ankylopoetica 21, coxarthrosis 11, polyarthritis chronica progressive 3> spondylosis universajLis 12, status post laminectomia 2, cervicalis syndroma 1.
Die Arzneimittel-Dosierung erfolgte aufgrund des Prinzips des sogenannten Doppelkontrollversuches. Die Patienten wurden wie folgt behandelt: I. Woche 100 mg Indomethacin, II. Woche 50 mg Indomethacin und 900 mg Probon, III. Woche 50 mg Indomethacin und 150 mg Ifovamidazophen /2,3-Dihydro- -1,5-d:^nθthyl-3-oxo-2-phenyl-(4-pyrazol-4-yl)-methylamino-
80 % der Patienten beurteilten die Indomethacin-Probon-Kombination als günstig. In 3 Fällen wurde die Dosis von Indomethacin täglich auf 25 mg abgesetzt und in einem Fall wurde das Indomethacin ganz weggelassen. In keinem Fall mußte die Indomethacin-Dosis erhöht werden.
In Vier Fällen versuchten wir das Probon auf einige Tage wegzulassen. Die untersuchten Patienten berichteten ausnahmslos von Mangelsymptomen. Bei der Dosierung der als Kontrolle verwendeten Indomethacin und Bovaraidazophen-
*.
247 16 5- 8
- ίο -
Kombination wurden in 6 Fällen gastrointestinale Störungen, in 2 Fällen Hautsymptome beobachtet und in 3 Fällen wollten die Patienten wegen Schmerzsteigerung die vorige Kombination wieder bekommen.
Die Synergistisehe Wirkung wurde weiter durch die folgenden dreiwöchigen Doppelkontroll-Humanversuche untersuöht:
I.: 41 Patienten erhielten täglich 75 mg Indomethacin. II.: 39 Patienten erhielten täglich 25 mg Indomethacin
und 3 x 500 mg Nbvamidazophen. III.: 46 Patienten erhielten täglich 15 mg indomethacin
und 200 mg Probon.
Die Versuche wurden mit chronischen Patienten durchgeführt, die an den folgenden Krankheiten leiden: rheumatoid Arthritis, Morbus Bechterew, Spondylosis, Spondylarthrosis, Arthrosis, Periarthritis, Humeroscapularis, Myalgia.
Am Anfang und Ende der Behandlung wurden laboratorische objektive Untersuchungen wie Blutsenkung, komplettes Blutbild, Leberfunktion, Harnuntersuchung, Latex-Probe bei rheumatoid Arthritis - durchgeführt, und die Patie'nten wurden auch subjektiv beurteilt. Aufgrund der objektiven laboratorischen Untersuchungen ist der folgende Anteil der Patienten in den einzelnen Gruppen geheilt oder erholt (in Prozenten der Behandelten)
I. 26,5 56 II. 38,5 % III. 43,5 %*
Subjektive Schmerzlinderung in der ersten halben Stunde nach der Arzneimitteldosierung in den einzelnen Gruppen (in Prozenten der Behandelten):
247165 8
I. 37 %
II. 33 % III. 48 %
Die anaigetische Wirkung hört nach 4 Stunden auf (in Prozenten der Behandelten in den einzelnen Gruppen):
I. 73 %
II. 74,5 %
III. 80,5 %
Es kann also festgestellt werden, daß in Gruppe III die analgetische Wirkung durchschnittlich schneller auftritt und langer dauert als in den anderen Gruppen. Mit den Nebenwirkungen wurden folgende Erfahrungen erhalten (in Prozenten der Behandelten in den einzelnen Gruppen):
Nebenwirkung Daraus starke insgesamt Nebenwirkung
I. 34 % 50 %
II. 29. % 27,2 56
III. 30,5 % 7,8 %
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß ein weiterer Vorteil der synergistischen Kombination darin besteht, daß die Kombination die ungünstigen Nebenwirkungen des Indomethacine nicht synergisiert, sondern mildert.
Da der sparing effect des Probons und Indomethacine auch durch klinische Untersuchungen nachgewiesen werden konnte, kann die Dosis des Indomethacine auch auf die Halfte reduziert werden. Durch diese Lösung können auch die Nebenwirkungen auf ein Vierteil oder Sechstel reduziert werden, und diese Tatsache bedeutet einen wesentlichen Portschritt in der rheumatologischen Therapie.
247165 8
In den erfindungsgemäß hergestellten synergistischen Präparaten kann der Gewichtsanteil der Komponenten in einem breiten Bereich variiert werden. Auf einen Gewichtsteil der Verbindung der Formel II kann man 10-50 % Gew. Teile, bevorzugt 12-30 Gew. Teile der Verbindung der Formel I, deren Salz oder quaternäres Salz einsetzen.
Die synergistischen Präparate werden bevorzugt in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Retardtabletten, Zäpfchen oder Kapseln hergestellt.
Die pharmazeutischen Präparate werden vorzugsweise durch das vollständige Vermischen der zweckmäßig fein pulverisierten kristallinen Verbindung der Formel I mit der ähnlich pulverisierten Verbindung der Formel II und mit inerten, nicht toxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt.
lan kann ein Pulvergemisch von einem geeigneten Gewichtsverhältnis der Verbindungen der Formel I und II zweckmäßig mit ein-Zehntel Vol. Lösungsmittel, bevorzugt mit Chloroform oder Isobutanol in einer geeigneten Vorrichtung unter Kneten-Rühren benetzeen und das benetzte Gemisch trocknen und in an sich bekannterweise formulieren.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Wirkstoffgemisch so gewonnen werden, daß man die zwei Komponenten in einem entsprechenden Verhältnis auflöst oder in der Lösung der einen Komponente die andere in kristalliner Phase löst oder vermischt.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind in den nachstehenden Beispielen dargestellt, ohne sich auf diese zu beschränken.
247.165. /8 -13-Ausf iüirungsbeispiele: Beiapi el, 1 Tabletten
Man vermischt ein Gemisch von 25 kg Probon und 1,5 kg Indomethacin in kristalliner Pulverform mit einer Teilchengröße von 0,1 mm in einem Betriebsrührer mit 6,9 kg kristalliner Cellulose, 0,1 kg hydrophober und 0,2 kg hydrophiler kolloidalen Kieselsäure in Pulverform und man benetzt das Gemisch mit einer Lösung von 0,3 kg Polyvinylpyrrolidon in 3 kg Isopropanol und homogenisiert. Sie nasse Masse wird an einer Granulierungsmaschine formuliert und getrocknet. Nach Regranulierung wird das Gemisch mit 0,3 kg Stearinsäure und 0,7 kg Talk homogenisiert und man tablettiert unter mittlerem Druck bei trockener Atmosphäre, und man erhält 350 mg Tabletten.
Auf nach Beispiel 1 hergestellte Tabletten (100 000 Stück, 35 kg) trägt man bekannterweise in einem Überdruck-Apparat durch Atomisierung eine Suspensionsflüssigkeit folgender Zusammensetzung auf: eine 2 kg Kunstharz enthaltende Lösung, 500 g Titandioxyd, 100 g hydrophile kolloidale Kieselsäure ergänzt mit Propylalkohol auf 10 1.
Beispiel 3 Suppositorium
Ein Pulver von 3 kg Probon und 0,3 kg Indomethacin einer Teilchengröße von 0,1-0,06 mm wird mit 0,25 kg hydrophiler
47 165 8
kolloidaler Kieselsäure homogenisiert wonach das Gemisch mit 21450 g einer synthetischen geschmolzenen Suppositoriummasse homogenisiert wird. Man formuliert die warme und homogene Masse in 2,5 g Zäpfchen.
Beispiel 4 Kapseln
Das Granulat gemäß Beispiel 3 wird nach Regranulierung mit einem Gemisch von 0,6 kg Stearinsäure und 0,4 kg Talk homogenisiert und in 350 mg Kapseln verkapselt. Bei der Verpackung der Kapseln muß die Feuchtigkeit ausgeschlossen werden.
Claims (1)
- Erfindungsans pruch:Verfahren zur Herstellung eines synergistischen pharmazeutischen Präparates, gekennzeichnet dadurch, daß man eine1 2Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R fürniederes Alkyl stehen und R"^ für niederes Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl steht und die durch die gestrichelte Linie dargestellte Bindung gegebenenfalls hydrogeniert werden kann - oder dessen Salz oder dessen quaternären Salz mit l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-3-essigsäure der Formel II und mit inerten nicht toxischen Trägerstoffen vermischt und bekannterweise zweckmäßig in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Retardtabletten oder Zäpfchen formuliert.- Hierzu 3 Blatt Zeichnungen -
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