IT8320428A1 - Procedimento per la preparazione della 2-(F)-fenilmetilen-cicloeptan-1-one-(E)-ossima - Google Patents

Procedimento per la preparazione della 2-(F)-fenilmetilen-cicloeptan-1-one-(E)-ossima Download PDF

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Description

D E S CR I ZIO NE
dell'invenzione avente il titolo:
"Procedimento per la preparazione della 2-(E)--fenilmetilen-cicloeptan- 1-one-(E)-ossima"
RIASSUNTO ' DELI'INVENZIONE
L'invenzione si riferisce ad un procedimento per
la preparazione della 2-(E)-fenilmetilen-cicloeptan--1-one- (E)-ossima di formula (I)
esente da isomeri.
Secondo l'invenzione il composto di formula (I) si prepara facendo reagire il 2-(E)-fenilmetilen--cicloeptan- 1-one di formula, (II)
con idrossilammina ottenuta "in situ." da un sale dell 'idrossilammina in presenza di una base. La rea zione si effettua in acqua e/o in un alcool alifati co inferiore miscibile illimitatamente con acqua, e successivamente si 'aggiusta il contenuto in alcool del miscuglio di reazione al 40-60 Il composto di formula (I) viene isolato dal miscuglio di reazione con metodi noti.
La 2-(E)-fen?lmetilen-cicloeptan- 1-one- (E)--ossima di formula (I) serve come intermedio per la sintesi di composti aventi propriet? farmaceutiche pregevoli .
SPIEGAZIONE DELL'INVENZIONE
L'invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione della 2-(E)-fenilmetilen-c?clceptan--1-one- (E)-ossima di formula (I)
esente da altri isomeri. Il composto di formula (I) serve come intermedio utile nella sintesi di deriva ti aventi propriet? farmaceutiche pregiate, per esem pio dalla sintesi dei composti descritti nel brevet to ungherese R? 163?2^9-Finora non ? stato descritto nella letteratura nessun metodo per la preparazione del composto di formula (I).
E' noto che i chetoni interagiscono con la idros_ siiammira ottenuta "in situ" da un sale dell'idrossilammina in presenza di una base. La reazione d? come risultato un'ossima. Tenuto conto delle propriet? strutturali del chetone di partenza, si possono formare nella reazione due isomeri. Rei casi pi? semplici vengono chiamati "sin" ed "anti", rispettivamente, mentre in caso di composti di struttura pi? complicata si usano le designazioni "ZM ed "E", rispettivamente.
E' noto che i differenti isomeri posseggono propriet? biologiche differenti. Ecco perch? in molti casi ? necessario prepararli in forma pura, la qual cosa si pu? fare soltanto partendo da intermedi esen ti da isomeri.
La meta delle nostre ricerche era di elaborare un metodo utile per la produzione della 2-(E)-fenil--metilen-ciclceptan- 1-one-(E)-ossima esente da altri isomeri.
E; stato trovato che se si fa reagire il 2-(E)--fenilmetilen-ciclceptan- 1-one di formula (II)
con idrossilammina ottenuta "in situ" da un saie dell' idressilammina in presenza di una "base in acqua e/o in un alcool alifatico inferiore illimitata mente miscibile con acqua e si aggiusta il contenuto in alcool del miscuglio di reazione al 40-60 %, preferibilmente al 50 %, si ottiene in pratica esclu sivamente l'isomero (E,E) desiderato. Il prodotto contiene al massimo il 5 % di altri isomeri, percen tuale che pu? essere eliminata, se lo si desidera, con metodi di per s? noti.
Il composto di partenza di formula (II) ? noto e si pu? preparare con metodi descritti nella,lette, ratura (per esempio: Gazz. Chim. Ital. 9J_> 326-348 /1S6 1/). I sali di idrossilammina (solfato, cloridrato) sono prodotti commerciali.
La reazione del 2-(E)-fenilmetilen-cicloeptan- 1--one con la idrossilammina ottenuta in situ da un sale di idrossilammina (preferibilmente dal solfato o dal cloridrato) si effettua in acqua e/o in un alcool acquoso quale ambiente di reazione. Per tale scopo si possono impiegare alcoli alifatici a ca tena diritta o ramificata, miscibili illimitatamente con acqua, come per esempio il metanolo, l'etanolo, il n-propanolo, 1'isopropanolo e cosi via. La reazione si effettua preferibilmente in miscuglio di un alcool con acqua, preferibilmente in un miscu glio (50-98):(2:50) di questi solventi. A reazione terminata, si aggiusta la concentrazione di alcool al 40-60 %. preferibilmente a circa,il 50 %, median te l'aggiunta di acqua (ghiaccio) o alcool.
Si effettua la reazione in presenza di una base. Per questo scopo si possono impiegare basi organiche (la piridina o basi derivate dalla piridina, va le a dire i miscugli di 2-picolina, di 3-picolina e di 4-picolina e di lutidine rispettivamente) o basi inorganiche (idrati di metalli alcalini, carbonati o bicarbonati di metalli alcalini).
La temperatura di reazione non influisce in misu ra essenziale sulla resa e pu? essere fatta variare in un ampio intervallo. Si procede generalmente fra 20?C e 90?C, preferibilmente fra 75?C e 85?C.
la purezza stereochimica della 2-(E)-fenilmetilen--cicloeptan- 1-one-(E)-ossima cos? ottenuta dipende da quella del 2-(E)-fenilmetilen-ciclceptan- 1-one adoperato per la reazione. Vale a dire che se quest'ultimo composto ? contaminato con una buona quan tit? del suo isomero 2-(Z), il numero delle possiti, li contaminazioni di isomeri aumenta del doppio, e l'impurezza del prodotto cos? ottenuto pu? superare il limite sopra assegnato.
Quando occorra un prodotto particolarmente puro, il prodotto greggio ottenuto nella reazione pu? essere purificato con metodi di per s? noti (per esem pio cromatografia in colonna, distillazione, fusione a zone, cristallizzazione da etere di petrolio o da etanolo).
L'invenzione ? illustrata dai seguenti esempi, dati a titolo non limitativo:
ESEMPIO 1
Si fanno sciogliere 20 g (0,1 mol) di 2-(E)--fenilmetilen-cicloeptan- 1-one e 7,65 g (0,11 mol) di idrcssilammina cloridrato in 100 cc di etanolo al 96 % e si aggiungono al miscuglio di reazione, agitando, 5,94 g (0,056 mol) di carbonato sodico. Poi il miscuglio di reazione viene riscaldato fino all'ebollizione e viene tenuta alla stessa temperatura fintantoch? non cessi lo sviluppo di gas (anidride carbonica). Indi si aggiungono al miscuglio di reazione 98 g di ghiaccio tritato e la 2-(E)--fenilmetilen-ciclceptan- 1-one-(E)-ossima separatasi in forma di cristalli viene filtrata.
ESEMPIO 2
Ad una soluzione di 20 g (0, 1 mol) di 2- (E)--fenilmetilen-cicloeptan- 1-one in 100 cc di metanolo , si aggiungono 7, 64 g (0 , 1 1 mol) di cloridrato di idrossilammina e 8 , 7 g (0 , 1 1 mol ) di piridina. Si agita il miscuglio di reazione a temperatura ambiente per due ore e si aggiungono 100 g di ghiaccio tritato. Il composto desiderato si separa in for ma di cristalli bianchi.
Resa: 16,55 g (il 76,97 %) .
Punto di fusione: 66-67?C.
Analisi: i dati sono identici a quelli forniti nell'Esempio 1.
ESEMPIO 3
Si fanno reagire 20 g (0,1 mol) di 2-(E)-fenil--metilen-cicloeptan- 1-one, 7,64 g (0,11 mol) di clo ridrato di idrossilammina e 5,83 g (0,055 mol) di carbonato sodico in 200 cc di un miscuglio 1:1 di etanolo ed acqua al punto di ebollizione del miscuglio di reazione; poi si raffredda quest'ultimo fino ad una temperatura fra 5?C e 10?C, agitando vigo_ rosamente. La 2-(E)-fenilmetilen-cicloeptan- 1-one--(E)-ossima cristallina viene isolata mediante filtrazione dal restante miscuglio di reazione.
Resa: 17,65 g (1? 82 fio) .
Punto di fusione: 66-67?C.
ESEMPIO 4
Si agitano vigorosamente a 80?C per alcune ore, 20 g (0,1 mol) di 2-(E)-fenilmetilen-ciclceptan-1--one, 100 cc di acqua, 8,7 g (0,11 mol) di piridina e 7,64 g (0,11 mol) di idrossilammina cloridrato; poi al miscuglio di reazione si aggiungono 100 cc di etanolo e si agita fino a cristallizzazione, raffred dando lentamente.
Resa: 15,7 g (il 72,92 %) di 2-(E)-fenilmetilen--cicloeptan- 1-one~(E)-ossima cristallina, bianca. Punto di fusione: 66-67?C.
ESEMPIO 5
Si aggiungono 20 g (0,1 mol) di 2-(E)-fenil--metilen-ciclceptan- 1-cne e 21,43 g (0,11 mol) di idrossilammina solfato ad un miscuglio di 35 cc di propanolo e di 5 cc di acqua . Poi si aggiungono, agitando, 10,94 g (0,056 mol) di carbonato potassico, dopo aver fatto bollire il miscuglio per alcune ore la reazione termina. Poi s? raffredda il miscuglio fino a circa 50?C, si aggiungono 100 g di ghiaccio tritato, e si filtrano e si essiccano i cristalli .
ESM PIO 6
Si riscaldano 20 g (0,1 mcl) di 2-(E)-fenil--metilen-cicloeptan- 1-cne e 7,65 g (0,11 mol) di idro ssilammina cloridrato, fino all'ebollizione in 100 cc di etanolo, agitando vigorosamente, e si aggiunge a gocce, al miscuglio di reazione, una soluzione di 6,17 g (0,11 mol) di idrato di potassio in 100 cc di acqua. Poi si lascia reagire il miscuglio per mezz' ora, si raffredda lentamente, e si filtra la 2-(E)-fenilmetilen-cicloeptan- 1-one- (E)-ossima separatasi .
Resa: 20,3 g (il 94,3 %) .
Punto di fusione : 67? C .
ESMPIO 7
Si fanno bollire per 3 ore, agitando, 20 g (0,1 mol) di 2-(E)-fenilmetilen-ciclceptan- 1-one, 7,65 g (0,11 mol) di idrossilammina cloridrato, 90 cc di etanolo, 10 cc di acqua e 9,24 g (0,11 mol) di bicarbonato sodico. Poi al miscuglio di reazione si aggiungono 80 g di ghiaccio tritato e la 2-(E)--f enilmetilen-cicloeptan- 1-one-(E)-ossima separatasi in forma di cristalli bianchi viene filtrata ed essiccata.
Resa: 20, 2 g ( il 93 , 8 %) .
Punto di fusione : 67? C .

Claims (7)

R I V E N D I C A Z I O N I
1) Procedimento per la preparazione della 2-(E) -fenilmetilen-cicloeptan- 1-one- (E) -ossima di formu la (I)
esente da altri isomeri, facendo reagire il 2-(E)? -fenilmetilen-cicloeptan- 1-one di formula (II)
con idrossilammina ottenuta "in situ" da un sale dell 'idrossilammina in presenza di una base, caratterizzato dal fatto che si effettua la reazione in acqua e/o in un alcool alifatico inferiore miscibile illimitatamente con acqua, si aggiusta successivamente il contenuto in alcool del miscuglio di reazione al 40-60 %, e si isola la 2T(E)-fenil--metilen-cicloeptan- 1-one- (E)-ossima con metodi noti.
2) Procedimento secondo la rivendicazione 1,? caratterizzato dal fatto che si effettua la reazione in un alcool a catena diritta o ramificata avente da 1 a 3 atomi di carbonio, preferibilmente etanolo.
3) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatte che si effettua la reazione in un miscuglio di un alcool ed acqua.
4) Procedimento secondo la rivendicazione 3, -caratterizzato dal fatto che quale ambiente di reazione si impiega un miscuglio (50-98):(2-50) di un alcool ed acqua.
5) Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4,
caratterizzalo dal fatto che si aggiusta il contenuto in alcool del miscuglio di reazione al 40-60 fa, preferibilmente al 50 % circa, aggiungendo acqua (ghiaccio) o un alcool alifatico illimitatamente miscibile con acqua.
6) Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5,
caratterizzato dal fatto che si effettua la reazio? ne ad una temperatura fra 20?C e 90?C, preferibi mente fra 75?C e 85?C.
7) Procedimento in tutto o in parte sostanzia mente come descritto, con particolare riferiment agli Esempi.
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